JP2947298B2 - リン脂質高分子からなるバイオセンサー被覆膜用材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜 - Google Patents
リン脂質高分子からなるバイオセンサー被覆膜用材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、バイオセンサー表面の
被覆膜に用いる高分子材料及びそれを用いたバイオセン
サー被覆膜に関するものである。
被覆膜に用いる高分子材料及びそれを用いたバイオセン
サー被覆膜に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、いろいろな分野において、センサ
ーによる化学物質の計測や検出が行われている。様々な
形式のセンサーの中で、分子識別機能を利用したバイオ
センサーは、物質選択性が非常に優れているため、発酵
工業のみならず医療・生化学分野にも広く応用されてい
る。
ーによる化学物質の計測や検出が行われている。様々な
形式のセンサーの中で、分子識別機能を利用したバイオ
センサーは、物質選択性が非常に優れているため、発酵
工業のみならず医療・生化学分野にも広く応用されてい
る。
【０００３】現在、医療に使用されているバイオセンサ
ーは、センサー表面の被覆膜としてセルロース系及びポ
リウレタン系の高分子を利用している。このようなセン
サーを生体内の化学物質の計測に使用する場合、センサ
ー表面へのタンパク質及び血液細胞などの吸着による被
覆膜の物質透過性の低下が生じるため、生体内において
長期間使用することは不可能である。しかしながら、最
近ではバイオセンサーを人工臓器などに組み込んだ、体
内埋込型センサーの必要性が高まってきている。体内埋
込型センサーは、長期間体内に留置できなければなら
ず、この開発には、センサー表面に優れた生体適合性を
付与するという困難な課題が残されている。
ーは、センサー表面の被覆膜としてセルロース系及びポ
リウレタン系の高分子を利用している。このようなセン
サーを生体内の化学物質の計測に使用する場合、センサ
ー表面へのタンパク質及び血液細胞などの吸着による被
覆膜の物質透過性の低下が生じるため、生体内において
長期間使用することは不可能である。しかしながら、最
近ではバイオセンサーを人工臓器などに組み込んだ、体
内埋込型センサーの必要性が高まってきている。体内埋
込型センサーは、長期間体内に留置できなければなら
ず、この開発には、センサー表面に優れた生体適合性を
付与するという困難な課題が残されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、長期間にわ
たり体内に埋入し、生体内微量成分の変動を連続的かつ
鋭敏に計測することのできるバイオセンサーの開発にお
いて最重要課題である生体適合性の付与に不可欠な被覆
用高分子膜材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜
を提供することを目的とする。
たり体内に埋入し、生体内微量成分の変動を連続的かつ
鋭敏に計測することのできるバイオセンサーの開発にお
いて最重要課題である生体適合性の付与に不可欠な被覆
用高分子膜材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜
を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のバイオセンサー
被覆膜材料は、リン脂質極性基を有する単量体である２
−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下
「ＭＰＣ」という。）と疎水性の単量体であるメタクリ
ル酸ｎ−ブチル（以下「ＢＭＡ」という。）の共重合体
（以下「Poly(MPC-co-BMA)」という。）からなることを
特徴とするものである。
被覆膜材料は、リン脂質極性基を有する単量体である２
−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下
「ＭＰＣ」という。）と疎水性の単量体であるメタクリ
ル酸ｎ−ブチル（以下「ＢＭＡ」という。）の共重合体
（以下「Poly(MPC-co-BMA)」という。）からなることを
特徴とするものである。
【０００６】該 Poly(MPC-co-BMA) は、例えば、 Poly
m. J., 22, 355(1990) 記載の方法に従い合成すること
ができる。即ち、ＭＰＣ及びＢＭＡを、好ましくは２：
98〜50：50、更に好ましくは５：95〜40：60のモル比で
用い、好ましくはテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」
という。）及びエタノールの混合溶媒中、開始剤、好ま
しくはα, α'−アゾビスイソブチロニトリルの存在下
で、好ましくは60〜65℃で４〜20時間反応させることに
より合成することができる。
m. J., 22, 355(1990) 記載の方法に従い合成すること
ができる。即ち、ＭＰＣ及びＢＭＡを、好ましくは２：
98〜50：50、更に好ましくは５：95〜40：60のモル比で
用い、好ましくはテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」
という。）及びエタノールの混合溶媒中、開始剤、好ま
しくはα, α'−アゾビスイソブチロニトリルの存在下
で、好ましくは60〜65℃で４〜20時間反応させることに
より合成することができる。
【０００７】Poly(MPC-co-BMA) を用いて高分子膜、例
えばセルロース系又はポリウレタン系の高分子膜をコー
ティングすることにより、生体適合性に優れたバイオセ
ンサー被覆膜を得ることができるが、その方法として
は、例えば、溶媒留去法が挙げられる。
えばセルロース系又はポリウレタン系の高分子膜をコー
ティングすることにより、生体適合性に優れたバイオセ
ンサー被覆膜を得ることができるが、その方法として
は、例えば、溶媒留去法が挙げられる。
【０００８】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
【実施例１】 Poly(MPC-co-BMA) の合成ＭＰＣとＢＭ
Ａ、溶媒としてＴＨＦ及びエタノール、開始剤にα,
α'−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）を、表１の
割合で調製した。
Ａ、溶媒としてＴＨＦ及びエタノール、開始剤にα,
α'−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）を、表１の
割合で調製した。
【０００９】この溶液を重合用ガラス管に入れ、容器内
をアルゴンで置換した後、封管し、60〜65℃にて15時間
重合させた。得られた反応混合物をヘキサンとエーテル
の混合溶媒中にて再沈し、濾過後、乾燥して共重合体を
得た。合成した Poly(MPC-co-BMA) の組成を決定するた
めに、ポリエチレンシート上にポリマーのエタノール溶
液を流延し、溶媒を留去して膜を作成した。この膜の表
面組成をＸ線光電子分光計（以下「ESCA」という。）に
て、分析し、結果を表１に示した。
をアルゴンで置換した後、封管し、60〜65℃にて15時間
重合させた。得られた反応混合物をヘキサンとエーテル
の混合溶媒中にて再沈し、濾過後、乾燥して共重合体を
得た。合成した Poly(MPC-co-BMA) の組成を決定するた
めに、ポリエチレンシート上にポリマーのエタノール溶
液を流延し、溶媒を留去して膜を作成した。この膜の表
面組成をＸ線光電子分光計（以下「ESCA」という。）に
て、分析し、結果を表１に示した。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【実施例２】 セルロース膜への Poly(MPC-co-BMA)の
コーティングPoly(MPC-co-BMA) の１％エタノール溶液
に約３cm×３cmに切ったキュプロファン（ENKA（独）製
セルロース膜）を30秒間浸した後、１時間自然乾燥し、
その後、１晩真空乾燥を行った。そしてコーティングし
た膜はESCAにて表面組成を分析し、結果を表３に示し
た。 試験例１ コーティング膜からの被覆ポリマーの溶出試
験 キュプロファンに Poly(MPC-co-BMA) の組成比の異なる
共重合体それぞれ２種ずつをコーティングした。
コーティングPoly(MPC-co-BMA) の１％エタノール溶液
に約３cm×３cmに切ったキュプロファン（ENKA（独）製
セルロース膜）を30秒間浸した後、１時間自然乾燥し、
その後、１晩真空乾燥を行った。そしてコーティングし
た膜はESCAにて表面組成を分析し、結果を表３に示し
た。 試験例１ コーティング膜からの被覆ポリマーの溶出試
験 キュプロファンに Poly(MPC-co-BMA) の組成比の異なる
共重合体それぞれ２種ずつをコーティングした。
【００１２】乾燥する過程で自然乾燥後、直ちに真空乾
燥したものと、自然乾燥後、 100℃で５分間熱処理して
から真空乾燥したものとの２つの方法を行った。コーテ
ィングしたキュプロファン膜を（２cm×２cm）に切り出
し、下記の４種の液3.０ml中にそれぞれ一定時間浸漬し
た。 水 （３時間） 熱水（約90℃） （30分） 40％エタノール水溶液 （３時間） エタノール （３時間） 終了後、それぞれの溶出液についてリンの定量分析を行
い、キュプロファン膜は真空乾燥後、ESCAによる表面分
析を行った。
燥したものと、自然乾燥後、 100℃で５分間熱処理して
から真空乾燥したものとの２つの方法を行った。コーテ
ィングしたキュプロファン膜を（２cm×２cm）に切り出
し、下記の４種の液3.０ml中にそれぞれ一定時間浸漬し
た。 水 （３時間） 熱水（約90℃） （30分） 40％エタノール水溶液 （３時間） エタノール （３時間） 終了後、それぞれの溶出液についてリンの定量分析を行
い、キュプロファン膜は真空乾燥後、ESCAによる表面分
析を行った。
【００１３】溶出液中に含まれるリンの定量分析の結果
を表２に示した。
を表２に示した。
【００１４】
【表２】
【００１５】このとき、キュプロファンにコーティング
されたポリマーの全量を知るためにコーティング膜を
（５mm×５mm）に切り出し、過塩素酸と反応させて、同
様にリンの定量を行った。得られた値から液中に溶け出
したポリマーの溶出率を算出した。次に、溶出試験後真
空乾燥させたコーティング膜をESCAにより膜表面分析し
た結果を表３に示した。
されたポリマーの全量を知るためにコーティング膜を
（５mm×５mm）に切り出し、過塩素酸と反応させて、同
様にリンの定量を行った。得られた値から液中に溶け出
したポリマーの溶出率を算出した。次に、溶出試験後真
空乾燥させたコーティング膜をESCAにより膜表面分析し
た結果を表３に示した。
【００１６】
【表３】
【００１７】表２及び３から、どのポリマーに対しても
40％EtOH、EtOH中においては溶出量も多く、溶出後の膜
表面の変化も明らかに認められるが、水中においてはリ
ンの溶出量も少なく、膜表面における組成の変化もほと
んどないことがわかる。またPoly(MPC-co-BMA) 試料４
（表１参照）について見ると、水中での溶出率が20％近
いのにもかかわらず、溶出後の膜表面組成の変化は、極
わずかである。このことから、水中においてポリマーは
確かに脱落するものの、その量は膜表面組成を大きく変
化させるには至らないものと考えられる。 参考例１ （１）グルコースオキシダーゼ (ＧＯＤ) 固定化膜の作
成 1.00mg／mlのＧＯＤ水溶液を調製し、その溶液をシリン
ジで２mlとり、直径25mmのセルロースアセテートのフィ
ルターで濾過した。そのフィルターを取り出し、直径６
mmに切り出してＧＯＤ固定化膜として使用した。GOD の
固定化量は1.8μg であった。 （２）キュプロファンを使用したグルコースセンサーの
作製 酸素電極に酸素透過性テフロン膜を取り付け、その外側
にＧＯＤ固定化膜、更にその外側をキュプロファン膜で
覆って図１に示すようなグルコースセンサーを作製し
た。 （３）グルコースセンサーの機能性評価 酢酸ナトリウム緩衝液を45ml計りとり、恒温槽にて37℃
に保ちながら酸素を10分間吸入し、その後、レコーダー
で出力電位を測定した。この測定を Poly(MPC-co-BMA)
でのコーティングの有無、それぞれの場合について行っ
た。
40％EtOH、EtOH中においては溶出量も多く、溶出後の膜
表面の変化も明らかに認められるが、水中においてはリ
ンの溶出量も少なく、膜表面における組成の変化もほと
んどないことがわかる。またPoly(MPC-co-BMA) 試料４
（表１参照）について見ると、水中での溶出率が20％近
いのにもかかわらず、溶出後の膜表面組成の変化は、極
わずかである。このことから、水中においてポリマーは
確かに脱落するものの、その量は膜表面組成を大きく変
化させるには至らないものと考えられる。 参考例１ （１）グルコースオキシダーゼ (ＧＯＤ) 固定化膜の作
成 1.00mg／mlのＧＯＤ水溶液を調製し、その溶液をシリン
ジで２mlとり、直径25mmのセルロースアセテートのフィ
ルターで濾過した。そのフィルターを取り出し、直径６
mmに切り出してＧＯＤ固定化膜として使用した。GOD の
固定化量は1.8μg であった。 （２）キュプロファンを使用したグルコースセンサーの
作製 酸素電極に酸素透過性テフロン膜を取り付け、その外側
にＧＯＤ固定化膜、更にその外側をキュプロファン膜で
覆って図１に示すようなグルコースセンサーを作製し
た。 （３）グルコースセンサーの機能性評価 酢酸ナトリウム緩衝液を45ml計りとり、恒温槽にて37℃
に保ちながら酸素を10分間吸入し、その後、レコーダー
で出力電位を測定した。この測定を Poly(MPC-co-BMA)
でのコーティングの有無、それぞれの場合について行っ
た。
【００１８】作製したグルコースセンサーは、浸漬され
た溶液中の酸素濃度に対応したある一定の値を示す。し
かし、グルコース溶液を注入すると（１）式で表わされ
るグルコース〜ＧＯＤ間の酵素反応により消費される酸
素量が電位の変化として図２のように示される。
た溶液中の酸素濃度に対応したある一定の値を示す。し
かし、グルコース溶液を注入すると（１）式で表わされ
るグルコース〜ＧＯＤ間の酵素反応により消費される酸
素量が電位の変化として図２のように示される。
【００１９】
【化１】
【００２０】この時の変化の仕方と最終的な電位差がグ
ルコース濃度に依存するため、37℃におけるグルコース
濃度と60秒後の電位の変化量との関係を測定し、図３に
示した。図３から明らかなように、グルコース濃度が50
〜３00mg／dlの範囲でグルコース濃度と電位差との間に
良好な直線関係が得られた。このことから、50〜３00mg
／dlの範囲においては未知のグルコース濃度を定量でき
ることがわかる。またPoly(MPC-co-BMA) をコーティン
グしたセルロース膜を適用しても、この電位応答が変化
しないことがわかった。 （４）擬似生体内環境下でのグルコースセンサーの機能
評価 リン酸緩衝液 (ＰＢＳ) にアルブミン（4.5g／dl）とγ
−グロブリン（1.6g／dl）を溶かし、生体内濃度に等し
いタンパク質溶液を調製した。その溶液20mlに酸素を吹
き込んだ後、1.25g/dlのグルコース溶液５mlを注入し、
グルコース濃度が 250mg／dlになるようにした。この時
の電位の変化を３分間測定した。
ルコース濃度に依存するため、37℃におけるグルコース
濃度と60秒後の電位の変化量との関係を測定し、図３に
示した。図３から明らかなように、グルコース濃度が50
〜３00mg／dlの範囲でグルコース濃度と電位差との間に
良好な直線関係が得られた。このことから、50〜３00mg
／dlの範囲においては未知のグルコース濃度を定量でき
ることがわかる。またPoly(MPC-co-BMA) をコーティン
グしたセルロース膜を適用しても、この電位応答が変化
しないことがわかった。 （４）擬似生体内環境下でのグルコースセンサーの機能
評価 リン酸緩衝液 (ＰＢＳ) にアルブミン（4.5g／dl）とγ
−グロブリン（1.6g／dl）を溶かし、生体内濃度に等し
いタンパク質溶液を調製した。その溶液20mlに酸素を吹
き込んだ後、1.25g/dlのグルコース溶液５mlを注入し、
グルコース濃度が 250mg／dlになるようにした。この時
の電位の変化を３分間測定した。
【００２１】30時間、常時センサーをタンパク質溶液中
に浸漬し、定時間ごとに上記のような測定をした。血液
中と等しい濃度のタンパク質溶液中に長時間センサーを
浸した時の電位の変化を図４に示した。また、この結果
と比較するために、センサーをＰＢＳだけに長時間浸し
た時の電位の変化も同様に測定した。
に浸漬し、定時間ごとに上記のような測定をした。血液
中と等しい濃度のタンパク質溶液中に長時間センサーを
浸した時の電位の変化を図４に示した。また、この結果
と比較するために、センサーをＰＢＳだけに長時間浸し
た時の電位の変化も同様に測定した。
【００２２】タンパク質溶液中において、 Poly(MPC-co
-BMA) でコーティングしたセルロース膜を被覆した方で
は、実験開始後４時間迄、全く電位変化量の低下が見ら
れなかったのに対し、コーティングをしていないセルロ
ース膜では、実験開始直後から、電位変化量が減少し、
Poly(MPC-co-BMA) コーティング膜とは明らかに違う挙
動を示した。ポリ（２−ヒドロキシエチル メタクリレ
ート）（以下「PHEMA」という。）コーティングした膜
を使った場合でも、やはり開始直後から電位変化量の低
下が見られた。30時間後の値を見ても、無コーティン
グ、 PHEMAコーティングの膜がそれぞれ12％、32％と落
ち込んだのに対し、Poly(MPC-co-BMA)コーティング膜で
は、65％以上を維持していた。
-BMA) でコーティングしたセルロース膜を被覆した方で
は、実験開始後４時間迄、全く電位変化量の低下が見ら
れなかったのに対し、コーティングをしていないセルロ
ース膜では、実験開始直後から、電位変化量が減少し、
Poly(MPC-co-BMA) コーティング膜とは明らかに違う挙
動を示した。ポリ（２−ヒドロキシエチル メタクリレ
ート）（以下「PHEMA」という。）コーティングした膜
を使った場合でも、やはり開始直後から電位変化量の低
下が見られた。30時間後の値を見ても、無コーティン
グ、 PHEMAコーティングの膜がそれぞれ12％、32％と落
ち込んだのに対し、Poly(MPC-co-BMA)コーティング膜で
は、65％以上を維持していた。
【００２３】これら電位変化量の減少の原因として考え
られることは、第一にセンサー被覆膜へのタンパク質の
吸着による物質透過性の低下が考えられる。また、もう
一つの原因として長時間ＧＯＤを37℃で維持したことに
よる酵素活性の低下が挙げられる。ここで、タンパク質
溶液中での測定値とＰＢＳ中における測定値との差をと
り、図５に示した。これらの値は、タンパク質溶液中で
の電位変化量の減少のうち、センサー表面へのタンパク
質吸着による物質透過性の低下だけに起因していると考
えられる。
られることは、第一にセンサー被覆膜へのタンパク質の
吸着による物質透過性の低下が考えられる。また、もう
一つの原因として長時間ＧＯＤを37℃で維持したことに
よる酵素活性の低下が挙げられる。ここで、タンパク質
溶液中での測定値とＰＢＳ中における測定値との差をと
り、図５に示した。これらの値は、タンパク質溶液中で
の電位変化量の減少のうち、センサー表面へのタンパク
質吸着による物質透過性の低下だけに起因していると考
えられる。
【００２４】この結果から、 Poly(MPC-co-BMA) コーテ
ィング膜を被覆したセンサーでは、血液中と等しい濃度
のタンパク質溶液中における被覆膜表面へのタンパク質
吸着を原因としたセンサー機能の低下は、皆無に等しい
ことがわかった。
ィング膜を被覆したセンサーでは、血液中と等しい濃度
のタンパク質溶液中における被覆膜表面へのタンパク質
吸着を原因としたセンサー機能の低下は、皆無に等しい
ことがわかった。
【００２５】
【発明の効果】本発明のバイオセンサー被覆膜材料を用
いることにより、センサー表面へのタンパク質吸着によ
る被覆膜の物質透過性の低下を防止することができ、長
時間体内に留置できる体内埋込型センサーを提供するこ
とができる。
いることにより、センサー表面へのタンパク質吸着によ
る被覆膜の物質透過性の低下を防止することができ、長
時間体内に留置できる体内埋込型センサーを提供するこ
とができる。
【図１】本発明のバイオセンサー被覆膜材料でコーティ
ングされたセルロース膜を被覆膜として用いたグルコー
スセンサーを示す図である。
ングされたセルロース膜を被覆膜として用いたグルコー
スセンサーを示す図である。
【図２】グルコース注入時における電位の変化を示す図
である。
である。
【図３】グリコース濃度と電位変化量との関係を示す図
である。
である。
【図４】擬似生体内環境下におけるグルコースセンサー
の応答を示す図である。
の応答を示す図である。
【図５】センサー表面へのタンパク質吸着を原因とする
電位変化量の減少を示す図である。
電位変化量の減少を示す図である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61B 5/14 310 G01N 27/30 G01N 27/30 311 G01N 27/327 G01N 27/36 G01N 27/40 G01N 27/404
Claims (2)
- 【請求項１】 ２−メタクリロイルオキシエチルホスホ
リルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルの共重合体を含む
バイオセンサー被覆膜用材料。 - 【請求項２】請求項１記載のバイオセンサー被覆膜材料
でコーティングされた高分子膜からなるバイオセンサー
被覆膜。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3046639A JP2947298B2 (ja) | 1991-03-12 | 1991-03-12 | リン脂質高分子からなるバイオセンサー被覆膜用材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3046639A JP2947298B2 (ja) | 1991-03-12 | 1991-03-12 | リン脂質高分子からなるバイオセンサー被覆膜用材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04283653A JPH04283653A (ja) | 1992-10-08 |
| JP2947298B2 true JP2947298B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=12752876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3046639A Expired - Lifetime JP2947298B2 (ja) | 1991-03-12 | 1991-03-12 | リン脂質高分子からなるバイオセンサー被覆膜用材料及びそれを用いたバイオセンサー被覆膜 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2947298B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137222A1 (ja) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Tokyo Medical And Dental University | 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2180364A1 (fr) * | 1994-11-07 | 1996-05-17 | Michel Uzan | Appareil automatique de dosage immunologique |
| JP2005006704A (ja) * | 2003-06-16 | 2005-01-13 | Chisso Corp | 生体適合性材料及びこれを用いた医療用品 |
| JP5011530B2 (ja) * | 2006-12-05 | 2012-08-29 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 化学センサ及びバイオセンサ |
| JP2009281879A (ja) * | 2008-05-22 | 2009-12-03 | Keio Gijuku | 吸着防止方法、吸着防止材、内壁コートキャピラリ、その製造方法、及び、リン酸化合物とアニオンの同時分析方法 |
-
1991
- 1991-03-12 JP JP3046639A patent/JP2947298B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137222A1 (ja) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Tokyo Medical And Dental University | 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04283653A (ja) | 1992-10-08 |
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