KR20000011088A - 전기화학적 바이오센서 - Google Patents

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Abstract

생물학적 유체에 들어있는 목적 화학물질의 수준을 측정하는 전기화학적 센서가 상기 목적 화학물질과 반응하는 효소물질을 포함하여 상기 목적 화학물질의 생물학적 유체에서의 농도와 관련된 시스템 신호를 제공하는 전기화학적 시스템을 포함한다. 바이오센서는 상기 효소 기질을 부동화하는 제1 막을 포함한다. 제1 막은 목적 화학물질을 통과시켜 상기 효소 기질과 반응하도록 하나 단백질 및 피브린이 부착하기 쉬운 전자 주개 자리로 특징되는 표면이 생물학적 유체에 노출되어 있어 시스템 신호를 손상한다. 제2 막은 상기 제1 막의 전자 주개 자리에 결합된다. 제2 막은 제1 막에서 제공되는 다공성의 현저한 변화없이 생물학적 유체에 노출된 제1 막의 외부 표면을 형성하기에 충분하게 전자 주개 자리에 결합하는 연결 수소 원자 주개를 가지는 페닐링으로 이루어진 페닐계 폴리머로 형성된다.

Description

전기화학적 바이오센서
실험실 내와 생체내 모두에서 생물학적 유체에 들어 있는 화학물질의 수준을 측정하기 위해 전기화학적 바이오센서가 사용된다. 예를 들면, 혈당 센서는 혈청에서 포도당의 농도를 측정하기 위해 사용된다. 산소 센서는 혈액 내에서 산소 수준을 측정하기 위해서 사용된다. 다른 일례로는 칼륨, 칼슘, pH, CO2, 나트륨, 염화물 센서 등이 있다. 이와 같은 센서는 전기화학적 시스템에 효소를 결합하여 이용하기 위해서 세포막으로 피막하여 부동화한다. 생물학적 유체에 들어있는 목적 화학물질은 상기 효소와 반응하여 목적 화학물질의 농도에 관련된 전류 신호를 발생하고, 이에 해당하는 결과를 제공하도록 상기 신호를 시스템에 의해 처리한다.
실험실 내의 테스트용으로 잘 정의되어 일상적으로 사용되기는 하지만, 본 발명의 기술분야에서는 생물학적 과대 성장(biological overgrowth) 및 부착으로 초래된 드리프트(drift) 또는 기준 재조정(recalibrate)이 없이 신뢰성 있게 작용할 수 있는 이식성 또는 내재성 바이오센서에 대한 오랜 필요성이 있어 왔다. 이식성 포도당 센서는 1960년대에 처음으로 제안되었다(Gough 등, Diabetes, Vol. 44, pp. 190-198). 그러나, 실험실내에서는 어느 정도 연장된 기간동안 작동하는 데에는 성공하였지만 생물학적 과대 성장 및 오염(fouling)되는 경향이 있기 때문에, 지금까지 성공적인 바이오센서는 개발되지 않았다. 이러한 바이오센서는 본 발명의 기술분야에서 잘 특정되었고, 일반적으로 과산화수소계 효소 전극 센서, 산소계열 효소 전극 센서, 매계자계열 효소 전극 센서, 막으로 덮인 촉매계 전극 등으로 분류될 수 있다.
바이오센서는 생체내에서 장기간 신뢰성 있게 작동하지 못하는 가장 분명한 이유는 전극 막의 생물학적 오염으로 감지 영역이 점진적으로 감소하여 전기신호의 드리프트(drift)가 발생하게 되어, 궁극적으로 상기 막이 완전히 봉쇄되어 유의적인 신호를 손실하게 되기 때문이다. 일반적으로 이들 막은 대부분의 경우에서 적절하게 작용한다. 이러한 막의 일례로는 폴리우레탄, 셀룰로즈 아세테이트, 퍼플루오로술폰산 폴리머(NafionR), 및 기타 막 물질을 포함한다. 이러한 막은 호스트에서 염증 반응을 일으키지 않는다는 점에서 생물학적 상용성(biocompatible)이 있는 것으로 고려된다. 그러나 이들 막 물질은 생물학적 과대 성장을 위한 부착 자리를 제공하여 상기에서 언급한 막의 오염을 초래하는 반응기를 가진다.
따라서, 성능을 저하하는 생물학적 과대 성장에서 막을 보호하도록 설계되는 전류에 기준한 전기화학적 바이오센서를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 혈액 또는 기타 생리적 유체에서 발견되는 광범위한 화학물질 및 생물학적 기질을 측정하기 위한 수단에 관한 것으로, 생물학적 유체(biological fluid)에 들어있는 화학물질의 수준을 측정하기 위한 전기화학적 바이오센서, 특히 혈당의 농도를 생체 내에서 측정하기 위한 이식성 포도당 센서를 포함한다.
본 발명의 상기 및 기타 특징 및 장점은 첨부된 도면과 연계된 바람직한 실시예의 하기 상세한 설명을 참조하여 명확하게 될 것이다.
도 1은 본 발명에 따르는 바이오센서의 개략적인 도면이다.
본 발명은 상기 및 기타 목적을 달성하고 생물학적 과대 성장 및 막으로 부착되는 것은 억제하고 목적 생체 화합물의 내재된 측정기의 수명을 연장할 수 있는 개량된 전기화학적 바이오센서를 제공한다. 이는 막의 기능특성, 즉 다공성, 확산에 현저한 영향없이 막의 생물학적 활성자리를 불활성화하여 달성된다. 이는 제1 막 상에 제2 막―여기서 제2 막은 제1 막의 특성에 현저한 영향없이 제1 막의 활성자리에 결합되는 연결 수소 주개(connecting hydrogen donor)를 가진 페닐계 폴리머로 특징됨―을 적용하여 달성된다. 바람직하게, 상기 폴리머는 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로폴리-파라-크실릴렌, 디클로로-폴리-파라-크실릴렌 및 이의 동족체를 포함하는 파릴렌족(parylene family)에서 선택된다. 파릴렌 막은 생물학적 부착은 제한하면서 생물학적 활성자리를 차지하기에 충분하지만 바이오센서의 전기화학적 성능에 현저한 영향을 미치지 않는 정도로 제1 막의 외부 표면에 진공 증착된다.
예를 들면, 폴리우레탄 막은 포도당 센서를 위한 막으로 어느 정도 가능성을 보여준다. 그러나 이러한 막의 외부 표면이 생물활성 활성 자리, 즉 산소와 수소를 가지는 것으로 이들의 각각은 단백질 및 피브린 부착을 지지하는 것으로 잘 인식되어 있다. 본 발명에 사용된 파릴렌 폴리머는 연결 CH2기를 가지는 페닐계 폴리머이다. 다른 유사한 폴리머는 연결 -NH-기, -SH-기 또는 다른 제한된 수소 원자 주개를 가진다. 이들 폴리-파라-크실릴렌과 같은 페닐계 폴리머는 아래에 있는 막 물질에 있는 산소, 불소, 염소 및 기타 전자 주개와 연결 CH2기와 사이에서 수소결합하여 아래에 있는 막의 표면에 부착한다. 이러한 수소결합은 주위 환경에 페닐 링(phenyl ring)만을 노출하여 주위의 단백질이나 세포에서 부착되는 부착자리를 방해하고, 그렇지 않으면 부착자리에 부착하여 전기화학적 반응 및 결과 신호의 민감도 및 정확성을 저하시킨다.
이하에서 더 상세히 설명할 것이지만, 본 발명에 따라 개선된 부재를 가진 바이오센서는 생체내에서 이식되고 테스트를 위해 제거되면 단백질 또는 피브린 부착 없는 막이 제공되었다. 이식 전 측정과 이식 후의 측정은 높은 상관관계를 보였다. 반대로, 코팅되지 않은 비교 센서 막은 피브린 및 단백질 부착으로 봉쇄되어서 제거후의 측정을 방해하였다.
본 명세서에서 페닐링 폴리머의 사용은 함께 계류중인 본 출원인에게 양도된 1994년 11월 28일자 출원된 미국 특허 출원 제346,340호의 접근 방법과는 다르다. 여기에서 폴리머의 파릴렌족의 막이 반투막으로 사용되어 세포 영양분, 세포생산의 화학신호, 및 생성된 화학성분을 막을 통해서 흐르도록 허용하는 한편 환자의 면역체계에서 세포성분을 보호하였다. 폴리머의 두께는 막의 다공성 및 막의 강도의 주요한 결정자이고, 바람직한 막은 단일층 막에서 2,000 내지 5,000 Å으로 생산되는 것이다. 반대로, 본 발명에서 생물학적 불활성을 제공하는 막은 바람직한 다공성을 제공하기 위한 두께 또는 그 이하의 두께인 것으로 일반적으로 기저막 물질에 따라 1,000 Å이하인 것이다. 매우 얇은 막은 일반적으로 이식의 생물학적 힘을 저항하기에 충분한 기계적 강도를 가지지 않는다. 본 발명에서 기저막의 교차결합 네트워크 이외에도 막이 기저막의 부착자리에서 부합되고 바람직하게 증착되지 때문에 이는 달성된다. 즉, 기저막은 활성자리가 결합되어 있는 한 생물학적 불활성 막을 위한 주형으로 작용하는 것 같다. 소망하는 대략적 특성에 따라서 코팅은 자리의 일부분만이 소망하는 생물학적 불활성화를 제공하도록 결합되는 방법으로 적용될 것이다. 막은 또한 소망하는 막성능 특성이 부작용을 일으키지 않는 정도로 과도하게 적용될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 생물학적 유체에서 목적 화학물질의 수준을 측정하는 전기화학적 바이오센서를 제공하는 것으로 전기화학적 시스템은 상기 목적 화학물질과 반응하는 기질을 포함하여 상기 목적 화학물질의 생물학적 유체에서 농도와 관련된 시스템 신호를 발생한다. 상기 바이오센서에서 제1 막은 기질을 부동화시키고 목적 화학물질의 통과를 허용하는 다공성(porosity)을 가져서 기질과 반응하게 된다. 상기 제1 막은 단백질 및 피브린이 그 위에 부착되기 쉬운 전자 주개 자리로 특징되는 표면을 가져서 생물학적 유체에 노출되면 상기 시스템 신호가 손상되기 쉽다. 제2 막은 상기 제1 막의 상기 전자 주개 자리에 결합된다. 제2 막은 제1 막에 제공된 다공성에 현저한 변화가 없으면서 생물학적 유체에 노출된 제1 막의 외부 표면을 형성하기에 충분한 정도로 전자 주개 자리(electron donor site)에 결합된 연결 수소 원자 주개를 가지는 페닐계 폴리머로 형성된다.
또한, 본 발명은 예정된 다공성으로 특징되고 생물학적 활성 표면 자리를 가지는 물질로 형성되어 생물학적 유체에 노출된 경우 단백질 및 조직 부착을 지지할 수 있는 제1 막을 포함하는 생물학적 불활성 막 복합기질을 제공한다. 연결 수소 주개를 가지는 페닐계 폴리머로 이루어진 제2 막은 생물학적으로 활성인 표면 자리에 결합되어 제1 막의 예정된 다공성에 현저한 영향은 없으면서 상기 표면자리에 생물학적으로 불활성화하기에 충분하게 만든다.
또한, 본 발명은 생물학적 유체에 들어 있는 화학물질의 통과를 허용하는 다공성 및 단백질 및 피브린의 결합자리를 가진 표면을 가지는 막을 생물학적으로 불활성화하는 방법에 있어서, 연결 수소 결합 주개를 가지는 페닐계 폴리머가 생물학적으로 불활성인 표면을 제공하면서도 상기 화학물질이 상기 막을 통과하는 것은 저해하지는 않을 정도의 양으로 활성자리에 결합되어 막은 생물학적으로 불활성화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위한 도면을 참조하면, 도 1은 생물학적 유체에 들어있는 화학물질의 수준을 측정하기 위한 전기화학적 센서(10)의 개략적 도면이다. 상기 실시예는 혈청내 포도당의 농도를 측정하기 위한 이식성 포도당 센서를 참조하여 설명된다. 그러나 상기 유체에서 산소, 칼륨, 칼슘, 산, 염기, 단백질, CO2, 나트륨, 염화물 등을 포함하는 기타 목적 화학물질의 존재를 측정하는 전기화학적 바이오센서도 본 발명에 의해서 제공되는 특징과 이점의 범위 내에 있다는 것은 이해할 것이다.
바이오센서(10)는 상기 언급한 Gough 등의 문헌에서 개시된 바와 같이 어떠한 공지된 형태를 취할 수가 있고, 본 명세서에 참조문헌으로 인용되는 Gough 등, Diabetes Care, Vol. 5, No. 3, 1982 5월-6월, pp. 190-198에서 설정된 모델을 참고하여 설명될 것이다. 거기에서 생물학적 유체(11)에 담궈진 바이오센서(10)이 부동화된 효소 층(16)을 함유한 기저막(14)으로 포장된 산소 전극(12)을 포함한다. 상기 효소 층(16)은 포도당 산화효소 및 카탈라제를 포함한다. 포도당과 산소의 존재하에서 전극(12)은 포도당-조절되고 산소 의존 전류를 생산한다. 이 층은 효소 자체로 제한되는 것이 아니고 다른 적용에서는 예상가능하고 정성적으로 측정가능한 방법으로 다른 화합물과 반응하는 어떠한 화합물 즉, 특정 결합쌍도 될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 효소층(16)은 소수성, 산소투과성 층(18)으로 전극(12)에서 분리된다. 막은 아래에 있는 막으로 거대분자가 유통을 제한하는 투과성을 가진 폴리우레탄과 같은 생물학적 상용성을 가진 물질로 이루어진다. 상기 층(18)은 생물학적 용액에 있는 소수성 전기 활성 분자에 기인한 전극 오염을 방지하는 소수성, 산소투과성 막이다. 스페이서(20)는 전극(12)과 반대 전극(22)을 분리한다. 전극(12 및 22)은 리드(24 및 26)에 의해서 전기 시스템(23)에 연결되어 바이오센서 내에 전기화학적 반응에 관계된 전하 유동(current flux)을 운반한다. 또한, 전기 시스템은 비교전극(28)과 연결된다. 상기 문헌에서 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 상기 시스템(23)은 생물학적 유체에서 포도당의 농도에 관련된 정보를 출력한다. 다양한 층상이 도시되지 않은 하우징에 내장된다. 본 발명에서는, 상기 기저막(14)의 외부 표면은 생물학적으로 불활성 막(30)으로 포장되어 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 여러 가지 물질이 바이오센서 부재로 제안되었다. 더욱 우세한 막중에서 폴리우레탄, 셀룰로즈 아세테이트, 퍼블루오로술폰산 폴리머 등은 본 발명의 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 다수의 이들 물질은 물질이 이식되었을 때 염증을 일으키지 않는 생물학적으로 상용성이 있는 것이다. 그러나 이들 물질은 단백질 및 피브린이 생물학적 과대 성장을 하여 감지영역이 점진적으로 감소하고 전기적 신호에서 드리프트를 초래하여 궁극적으로 막의 완전한 봉쇄 및 의미 있는 신호를 손실하게 되는 생물학적 활성자리에 대해서도 잘 알려져 있다. 이들 사이트는 통상 산소, 불소, 염소 등을 포함하는 반복 전자 주개 자리를 가진다.
본 발명에 있어서, 생물학적 불활성 막(30)은 생물학적 활성 자리에 결합된 연결 수소 주개를 가지는 페닐계 폴리머에 의해서 특징된 물질로 형성되는 것으로, 생물학적 유체(11)에 노출된 비반응성 페닐 링을 포함한 표면을 제공한다. 바람직한 막 물질은 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로-파라-크실릴렌, 디클로로-파라-크실릴렌 및 이의 동족체에서 선택된다. 파릴렌 폴리머는 연결 CH2기를 가진다. 기타 유사한 폴리머는 -NH기, -SH-기 및 기타 제한된 수소 원자 주개를 가진다. 이들 폴리머는 연결기에서 수소결합을 통해 기저막 폴리머의 활성자리와 결합한다. 이는 불활성 막 물질의 매우 얇은, 통상 1000 Å 이하의 일반적으로 50-500 Å의 층으로 일반적으로 달성된다. 이 두께에서, 파릴렌 폴리머의 경우 진공 증착된 물질이 기본 폴리머의 활성자리에 바람직하게 적용되어 투과성 및 다공성과 같은 바람직한 막 특성에 영향을 미치지 않고 생물학적 불활성 복합물 막을 제공하는 방법으로 자체적으로 교차결합을 하는 것을 방지한다고 실질적으로 믿어진다.
막(30)이 모든 활성자리를 완전하게 보호할 필요는 없는 것 같다. 덜 완전한 코팅은 막 적용에 충분한 생물학적 불활성화를 제공할 것이 라는 예도 있다. 또한, 막은 불활성화에 필요한 과잉의 양으로 적용될 수 있다. 그러나 두께는 막의 성능 저하를 방지하도록 조절되어야 할 것이다.
상기 언급한 막은 다음의 실시예에서 설명되는 바와 같이 센서 감지능의 저하없이 생물학적 불활성화를 제공한다.
실시예 1
pCO2막 (메사츄세츠주 waltham에 있는 NOVA Biomedical사에서 구입가능: 카탈로그 제07543호)은 폴리-파라-크실릴렌의 약 500 Å으로 코팅되어 그 위에 제2 막이 형성되었다. 코팅된 막은 혈액 가스와 결합된 NOVA Stat Profile 5 혈액 가스 분석기 및 실험실의 진단용 혈청, 플라즈마, 전혈 및 소멸된 가스(expired gas)의 stat 테스트로 RPMI 배지에서 테스트되었다. 바이오센서는 7번의 연속적인 시도로 테스트되어 32.04 STD 1.15의 pCO2수준을 지시하였다. 코팅되지 않은 막은 6번의 연속적인 시도로 테스트되어 28.63 STD 5.96의 pCO2를 지시하였다. 따라서, 제2 막은 바이오센서 탐독가능성 및 신뢰성에 영향을 미치지 않을 것 같다.
실시예 2
pO2막(메사츄세츠주 waltham에 있는 NOVA Biomedical사에서 구입가능: 카탈로그 제11099호)은 폴리-파라-크실릴렌의 약 500 Å으로 코팅되어 그 위에 제2 막 형성되었다. 코팅된 막은 혈액 가스와 결합된 NOVA Stat Profile 5 혈액 가스 분석기 및 실험실의 진단용 혈청, 플라즈마, 전혈 및 소멸된 가스의 stat 테스트로 RPMI 배지에서 테스트되었다. 바이오센서는 7번의 연속적인 시도로 테스트되어 247.94 STD 4.44의 pO2수준을 지시하였다. 유사한 코팅되지 않은 막이 6번의 연속적인 시도로 테스트되어 251.41 STD 16.39의 pO2를 지시하였다. 제1 실시예에서와 같이, 제2 막은 바이오센서 탐독가능성 및 신뢰성에 영향을 미치지 않는 것 같다.
실시예 3
포도당 막(메사츄세츠주 waltham에 있는 NOVA Biomedical사에서 구입가능: 카탈로그 제08469호)은 폴리-파라-크실릴렌의 약 500 Å 미만으로 코팅되어 그 위에 제2 막이 형성되었다. 코팅된 막은 혈액 가스와 결합된 NOVA Stat Profile 5 혈액 가스 분석기 및 실험실의 진단용 혈청, 플라즈마, 전혈 및 소멸된 가스의 stat 테스트로 RPMI 배지에서 테스트되었다. 바이오센서는 8번의 연속적인 시도로 테스트되어 207.7mg% STD 1.59의 포도당 수준을 가리켰다. 유사한 코팅되지 않은 막이 10번의 연속적인 시도로 테스트되어 200.5mg% STD 1.59의 포도당을 가리켰다. 제2 막은 바이오센서 탐독가능성 및 신뢰성에 영향을 미치지 않는 것 같다.
이후, 코팅된 막 및 코팅되지 않은 막이 피하에 노출된 막으로 4㎏의 뉴질랜드 흰토끼에 이식되었다. 막은 21시간 이후에 제거되었다. 코팅되지 않은 막은 반복되는 세척으로 제거되지 않는 기밀한 접착성의 헤마토크리트(hematocrit)로 봉색되고 과대 성장되어서 테스트를 위해 물리적으로 제거해야만 하였다. 막은 8번의 시도로 테스트되었고 188.25mg% STD 5.07의 포도당 수준을 가리켰다. 코팅된 막은 원칙적으로 어떠한 오염물도 없고 일반적인 식염수로 쉽게 세척된다. 코팅된 막은 8번의 시도로 테스트되었고 207.25mg% STD .7의 글루코오스 수준을 가리킨다. 이상의 값은 코팅되지 않은 막은 생물학적 오염으로 인해 단기간의 이식에서 부정적인 효과를 보이나, 반면 본 발명에 따라 코팅된 막은 생물학적으로 오염되지 않고 신호에서 어떠한 감소를 경험하지 않았다.
이상의 적용 외에도, 상기 복합 막은 바람직한 다공성 및 확산을 제공하면서 생물학적 오염에서 세포 성분 및 화학성분을 보호하는 것이 바람직한 다른 생물학적 적용에 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 적용의 일례로는 내재된 화학물질 센서, 내재된 전기적 센서, 생체내에서 발견되는 자극 성분에 반응하는 활성제를 분비하거나 활성성분을 분비하거나 피브린 또는 단백질 봉쇄가 없어야 하는 장기간 약물 운반 담체를 포함한다.
본 발명이 정상적, 비정상적 또는 병적으로 혈액내 또는 다른 생리수 내에 존재하는 화학물질 및 생물학적 물질의 연속적인 검출이 바람직하다고 개시되었지만, 이들 화학물질 또는 생물학적 기질은 바이오센서가 이식된 대상에서 천연적으로 발생하거나 병적인 스트레스에 관련된 질병 또는 반응으로 비정상적으로 발생할 수 있다. 이들 화학물질 및 생물학적 기질의 일례는 호르몬, 펩티드, 단백질, 당단백질, 트리글리세라이드, 지방, 지질, 다당류, 탄수화물, 비타민, 미네랄, 치료물질 및 금속을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "호르몬"은 특이 조직에서 분비되는 생물학적 물질로 정의되고 분비 및 이의 전구체의 자리와 다른 자리에서 활성을 가지는 물질 및 분비 자리에서 활성을 가지는 기질(종종 오토코이드(autocoids)로 칭함) 및 뇌하수체(또는 아데노하이포피시스)에서 분비되는 물질을 포함하고, 특히 성장 호르몬(GH), 색소 세포-자극 호르몬, 소마토메딘 및 리포트로핀을 포함한다.
본 발명의 바이오센서는 뇌 내에서 정상적으로 발견되고 신경학적으로 활성 성분을 분비하는 화합물을 검출하는데 유용할 것이다. 따라서, 뉴로펩티드의 검출은 엔돌핀, 글루카곤-분비 및 물질 P 뉴로펩티드의 뉴로펩티드 족의 검출을 포함하는 본 발명의 실시에 제공될 것이다. 엔돌핀은 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortins), 프로엔케팔린(proenkephalin), 프로디노르핀(prodynorphin) 및 이로부터 유도되는 호르몬을 포함한다. 글루카곤-세크레틴은 글루카곤, 바소액티브 소장의 폴리펩티드(둘 모두 췌장에 발견됨), 세크레틴 및 성장호르몬 관련 인자(GHRF)를 포함한다. 기질 P 뉴로펩티드는 바소토신, 바소프레신 및 옥시토신을 포함한다. 특히 뇌에 걸쳐 정상적으로 분포된 세포에 의해서 분비된 기질의 측정 뿐만 아니라 단일 거대 인자의 뉴론(옥시토신, 바소프레신, LHRH, GHRH 및 프로오피오멜라노코르틴)에 의해 분비되는 기질의 측정이 본 발명의 범주에 포함된 다는 것은 의도된 것이다.
혈액 및 다른 액체내 존재하는 비타민의 연속 검출은 본 발명의 다른 양태이다. 이 양태는 특히 비타민 결핍의 우려가 있는 대상에서 비타민 수치를 감시하는데 유용하다. 이러한 비타민은 비타민 A, 티아민, 리보플라빈, 니코틴산, 비타민 B6, 비타민 D, 철, 엽산, 비타민 B12를 포함한다. 특정 효소와 이들의 반응으로 비타민을 측정하는 것은 공지되어 있다. 예를 들면, 티아민의 존재는 효소 적혈구 트렌스케톨라제(ETK)와 티아민 피로포스페이트(TPP)와 이의 반응으로 검출할 수 있다. 유사하게, 리보플라빈의 존재는 적혈구 글루타티온 환원효소(EGR)와의 공지의 반응으로 검출될 수 있다. 비타민 B6는 적혈구 글루타믹 옥살로아세틱 트렌스아미나제(EGOT)와의 반응으로 측정될 수 있고, 비타민 D는 혈청 알칼리의 포스파타제와의 반응으로 측정될 수 있다.
본 발명의 바이오센서로 측정될 수 있는 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM을 포함하는 면역글로블린 족을 포함한다. 다른 면역학적 화합물 및 세포의 검출은 본 발명의 다른 양태이다. 다른 면역학적 화합물 및 세포는 백혈구, 사이토킨, 주요 조직친화성 복합물(MHC), T 세포, 보완물, 및 대식세포를 포함한다.
약물, 다른 치료물 및 이들의 대사산물의 존재는 기지의 약물-특이적 효소 및 기타 반응성 화합물과의 개별적 반응으로 본 발명의 바이오센서에 의해 측정될 수 있다. 약물은 의도되고 기지의 치료학적 또는 진단적 가치를 가진 제약을 의미하는 것이지만, 또한, 불법적이거나 검출이 법정 또는 검사의 이유로 바람직한 제제 대상의 물질도 의미한다.
본 발명은 인체를 대상으로 치료하는 것에 관한 것이지만, 소, 돼지, 염소, 고양이 및 개와 같은 다른 포유류를 대상으로 치료하는 수의적인 목적 또는 바이오센서에 의해서 검출되는 화합물이 수집 등으로 동물내에서 생산되는 경우에도 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 동물에서 호르몬, 포도당, 약제 등과 같은 물질을 수의학적 및/또는 농학적 목적으로 검출하기 위한 전기화학적 바이오센서의 사용이다. 예를 들면, 성장호르몬은 때때로 육류 생산을 증가하기 위해서 동물에 투여된다. 그러나 과도하게 높은 농도에서, 호르몬은 소비자에게 부정적인 영양을 끼칠 수 있다. 따라서 호르몬과 반응하는 물질을 포함하는 본 발명에 의한 바이오센서는 육류를 생산하는 동물에서 이식되어 전진하는 수준을 감시하는 수단을 제공하게 된다.
상기 설명된 실시예에서 다양한 수정은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 첨부하는 청구의 범위에 의해서만 한정된다.

Claims (28)

  1. 생물학적 유체에 들어있는 목적 화학물질의 수준을 측정하는 전기화학적 바이오센서에 있어서,
    a) 목적 화학물질과 반응하는 기질을 포함하여 상기 목적 화학물질의
    생물학적 유체의 농도에 관한 시스템 신호를 제공하는 전기화학적
    시스템;
    b) 상기 기질을 부동화하고 상기 기질과 반응하는 상기 목적 화학물질의
    통과를 허용하는 다공성을 가지는 제1 막―여기에서 제1 막은 단백질
    및 피브린의 부착이 쉬운 전자 주개 자리(electron donor site)로
    특징되는 표면을 가져서 상기 시스템 신호를 손상함―; 및
    c) 상기 제1 막의 상기 전자 주개 자리에 결합되는 연결 수소 원자 주개―
    여기서 수소 원자 주개는 상기 제1 막에서 제공된 다공성에 현저한
    변화없이 상기 제1 막의 외부 표면을 형성하기에 충분하도록 결합하고
    생물학적 유체에 노출된 상기 외부 표면은 페닐링으로 이루어짐―를
    가지는 페닐계 폴리머로 형성되는 제2 막
    을 포함하는 전기화학적 바이오센서.
  2. 예정된 다공성으로 특징되나 생물학적 유체에 노출시 단백질 및 조직의 부착을 지지할 수 있는 생물학적 활성 표면 자리를 가지는 물질로 이루어진 제1 막; 및
    상기 제1 막의 예정된 다공성에 현저한 영향없이 상기 생물학적 활성 표면 자리를 생물학적으로 불활성화하기에 충분하게 상기 생물학적 활성 표면 자리에 결합되는 연결 수소 주개를 가지는 페닐계 폴리머로 이루어지는 제2 막
    을 포함하는 생물학적 불활성 막 복합체 기질.
  3. 생물학적 유체에 들어있는 화학물질을 통과하도록 하는 다공성 및 단백질 및 피브린을 위한 활성자리를 가진 표면을 가지는 막을 생물학적으로 불활성화하는 방법에 있어서,
    생물학적으로 불활성화하기에 충분하나 상기 화학물질이 상기 막을 통과하는 것을 저해하지 않을 정도로 상기 활성자리에 결합되는 연결 수소 결합 주개를 가지는 페닐계 폴리머를 상기 막에 적용하는 단계를 포함하는 막을 생물학적으로 불활성화하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 파릴렌 폴리머(parylene polymer)인 전기화학적 바이오센서.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로-파라-크실릴렌 및 디클로로-파라-크실릴렌으로 이루어진 군에서 선택되는 전기화학적 바이오센서.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제2 막이 약 1000 Å미만의 두께를 가지는 전기화학적 바이오센서.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제2 막이 약 50 Å 내지 약 500 Å의 두께를 가지는 전기화학적 바이오센서.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 목적 화학물질이 포도당인 전기화학적 바이오센서.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 물질이 포도당 산화효소를 포함하는 전기화학적 바이오센서.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 파릴렌 폴리머인 생물학적 불활성 막 복합체 기질.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 폴리-파라-크실릴렌, 모노클로로-파라-크실렌, 및 디클로로-파라-크실릴렌으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 불활성 막 복합체 기질.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 제2 막이 약 1000 Å 미만의 두께를 가지는 생물학적 불활성 막 복합체 기질.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 제2 막이 약 50 Å 내지 약 500 Å 두께를 가지는 생물학적 불활성 막 복합체 기질.
  14. 제3항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 파릴렌 폴리머인 막을 생물학적으로 불활성화하는 방법.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로-파라-크실릴렌 및 디클로로-파라-크실릴렌으로 이루어진 군에서 선택되는 막을 생물학적으로 불활성화하는 방법.
  16. 제3항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 상기 막에 진공 증착으로 적용되는 막을 생물학적으로 불활성화하는 방법.
  17. 페닐계 폴리머를 포함하는 생물학적 불활성화를 제공하는 막.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 폴리페닐, 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로-파라-크실릴렌 및 디클로로-파라-크실릴렌으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 불활성화를 제공하는 막.
  19. 제18항에 있어서, 상기 폴리머가 H, CH2, SH 및 NH로 이루어진 군에서 선택되는 연결기를 가지는 생물학적 불활성화를 제공하는 막.
  20. 제19항에 있어서, 상기 막이 약 1000 Å 미만의 두께를 가지는 생물학적 불활성화를 제공하는 막.
  21. 생물학적 오염으로부터 세포 및 화학 성분을 보호하는 방법에 있어서,
    페닐계 폴리머를 포함하는 막으로 상기 화학 성분을 포위하는 단계를 포함하는 세포 및 화학 성분을 보호하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 폴리페닐, 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로-파라-크실릴렌 및 디클로로-파라-크실릴렌으로 이루어진 군에서 선택되는 세포 및 화학 성분을 보호하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 폴리머가 H, CH2, SH, 및 NH로 이루어진 군에서 선택되는 연결기를 가지는 세포 및 화학 성분을 보호하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 막이 약 1000 Å 미만의 두께를 가지는 세포 및 화학 성분을 보호하는 방법.
  25. 페닐계 폴리머를 포함하는 막으로 코팅된 세포 또는 화학 성분.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 페닐계 폴리머가 폴리페닐, 폴리-파라-크실릴렌, 모노-클로로-파라-크실릴렌 및 디클로로-파라-크실릴렌으로 이루어진 군에서 선택되는 세포 또는 화학 성분.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 폴리머가 H, CH2, SH 및 NH로 이루어진 군에서 선택되는 연결기를 가지는 세포 또는 화학 성분.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 막이 약 1000 Å 미만의 두께를 가지는 세포 또는 화학 성분.
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