JP2003024430A

JP2003024430A - 体内埋め込み医療材料及び体内埋め込み医療器具

Info

Publication number: JP2003024430A
Application number: JP2002128060A
Authority: JP
Inventors: Ryota Sugimoto; 良太杉本
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2003-01-28

Abstract

(57)【要約】【課題】血管等の傷害部位に直接、局所的に適用するこ
とが可能で、かつ平滑筋細胞の増殖を確実に抑制し、血
管等の再狭窄を防止することができる体内埋め込み医療
材料、及びこれを用いた体内埋め込み医療器具の提供。【解決手段】アンジオテンシンII受容体拮抗剤と生体適
合性材料もしくは生分解性材料から構成される体内埋め
込み医療材料、及び前記体内埋め込み医療材料と前記体
内埋め込み医療材料を保持する保持体とを備える体内埋
め込み医療器具。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血管、胆管、気
管、食道、尿道などの生体内に生じた狭窄部の改善に使
用される体内埋め込み医療材料及びこれを用いた体内埋
め込み医療器具に関する。

【０００２】

【従来の技術】体内埋め込み医療材料を保持する保持体
の一つにステントがある。ステントは、血管あるいはそ
の他の生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張させた状態に
維持するために使用され、例えば経皮的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）後の狭窄部の改善に用いられる。ステント
は、機能及び留置方法によってセルフエクスパンダブル
ステントとバルーンエクスパンダブルステントに区別さ
れる。

【０００３】バルーンエクスパンダブルステントは、ス
テント自体に拡張機能はなく、ステントを目的部位に挿
入した後、目的部位のほぼ正常な管径までステント内に
配置したバルーンを拡張させ、バルーンの拡張力により
ステントを拡大（塑性変形）させ、目的部位の内面に密
着状態で固定するのに用いられている。しかし、ステン
ト留置後は２０〜４０％という割合で再びステント内が
狭窄する再狭窄現象が起こる。

【０００４】再狭窄が起こる原因については、以前より
諸説が提案されているが、現在は、ステントを留置した
後、血管中膜の平滑筋細胞が、内膜側へ遊走・増殖する
ことにより内膜肥厚が起こり、結果再狭窄現象が起こる
ものと考えられている。

【０００５】そこでこの平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制
し得る薬剤をステントに搭載することにより、再狭窄を
予防する検討が種々なされている。

【０００６】例えば、特表平９−５０３４８８号公報に
記載されている、タキソールを含有させて再狭窄を抑制
する方法や、特開平９−５６８０７号公報に記載されて
いる、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ゲニステ
イン、チルフォスチンなどを含有させて再狭窄を抑制す
る方法や、特表平１１−５００６３５号公報に記載され
ている、サイトカラシンを含有させて再狭窄を抑制する
方法等がある。

【０００７】一方、アンジオテンシンII受容体拮抗剤
は、レニン−アンジオテンシン（ＲＡ）系の効果ホルモ
ンであるアンジオテンシンIIの受容体拮抗剤であり、降
圧剤として使用されている。アンジオテンシンIIは特異
的受容体を介して中枢系・末梢系に循環動態を維持させ
る最も強力な昇圧物質である。組織ＲＡの存在やアンジ
オテンシンIIの細胞増殖作用に加え、アンジオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の心血管病態への作用が明ら
かになるにつれて、アンジオテンシンII作用を阻止する
ことが高血圧・心血管病態の治療の第一選択となってき
ている。

【０００８】アンジオテンシンII受容体には現在の所、
四つのサブタイプがあることが明らかにされていて、特
にＡＴ１受容体とＡＴ２受容体の作用がおおよそ明らか
になっている。ＡＴ１受容体は、血管・肝臓・副腎皮質
・腎臓に主に存在し、血管収縮、アルドステロン分泌、
心筋肥大、細胞増殖、カテコールアミン遊離など従来よ
り認識されている古典的アンジオテンシンII作用の全て
に介在することが分かっている（Inagami, T. and Kita
mi, Y.：Hypertens. Res. 17: 87-97,1994.)。

【０００９】特に、心血管系では、心筋細胞・血管平滑
筋細胞の肥大、繊維芽細胞の増殖促進、フィブロネクチ
ン・コラーゲンの産生刺激等に関与しており、心血管再
構築時にはＡＴ１の発現がさらに増加する。現在開発さ
れているアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、このＡＴ
１受容体を選択的に拮抗する薬剤であり、これの使用に
より本来の降圧効果を示すのであるが、このＡＴ１受容
体を拮抗することにより、血管平滑筋細胞増殖が抑制さ
れ、ひいては内膜肥厚の抑制が期待される。

【００１０】さらに、アンジオテンシンII受容体拮抗剤
はＡＴ２受容体にも作用することがわかってきている。
ＡＴ２受容体の作用は完全には解明されていないが、Ａ
Ｔ１受容体に拮抗する働きがあると考えられており、細
胞増殖抑制、アポトーシス促進、血管拡張作用等がある
ものと考えられている（Nakajima, M. et al., Proc.Na
tl. Acad. Sci. USA. 82: 10663-10667, 1995. ）。

【００１１】そして最近では、ステントを狭窄部に留置
した後、アンジオテンシンII受容体拮抗剤の一つである
バルサルタンを服用することによって、再狭窄のリスク
が低減されることが報告されている。

【００１２】しかし、前記報告はアンジオテンシンII受
容体拮抗剤を経口投与することによって再狭窄のリスク
を低減させたという結果に留まっており、アンジオテン
シンII受容体拮抗剤を血管等の傷害部位に直接、局所的
に適用する手段は未だ知られていない。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明の目的
は、血管等の傷害部位に直接、局所的に適用することが
可能であり、なおかつ平滑筋細胞の増殖を確実に抑制
し、血管等の再狭窄を防止することができる体内埋め込
み医療材料、及びこれを用いた体内埋め込み医療器具を
提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】このような目的は、下記
（１）〜（７）の本発明により達成される。

【００１５】（１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤と
生体適合性材料もしくは生分解性材料から構成されてい
ることを特徴とする体内埋め込み医療材料。

【００１６】（２）前記アンジオテンシンII受容体拮抗
剤が生体適合性材料もしくは生分解性材料中に含有され
ていることを特徴とする前記（１）に記載の体内埋め込
み医療材料。

【００１７】（３）前記アンジオテンシンII受容体拮抗
剤がロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチ
ル、バルサルタン、テルミサルタン、ゾラサルタン、イ
ルベサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、エン
ブサルタンのいずれかであることを特徴とする前記
（１）ないし（２）に記載の体内埋め込み医療材料。

【００１８】（４）前記生体適合性材料がシリコーンで
あることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに
記載の体内埋め込み医療材料。

【００１９】（５）前記生分解性材料がポリ乳酸、ポリ
グリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合
体、ポリヒドロキシ酪酸のいずれかであることを特徴と
する前記（１）〜（３）のいずれかに記載の体内埋め込
み医療材料。

【００２０】（６）前記（１）〜（５）のいずれかに記
載の体内埋め込み医療材料と、前記体内埋め込み材料を
保持する保持体とを備えていることを特徴とする体内埋
め込み医療器具。

【００２１】（７）前記保持体がステントであることを
特徴とする前記（６）に記載の体内埋め込み医療器具。

【００２２】

【発明の実施の形態】初めに、本発明の体内埋め込み医
療材料について説明する。

【００２３】本発明の体内埋め込み医療材料は、アンジ
オテンシンII受容体拮抗剤と生体適合性材料もしくは生
分解性材料から構成されている。

【００２４】本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗剤
は、アンジオテンシンIIの受容体拮抗剤であれば特に限
定されないが、例えば、ロサルタンカリウム、カンデサ
ルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、
ゾラサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、オル
メサルタン、エンブサルタンなどが挙げられる。好まし
いのはカンデサルタンシレキセチル、バルサルタンであ
る。

【００２５】本発明の生体適合性材料は、本質的に血小
板が付着し難く、組織に対して刺激性を示さず、前記ア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤の浸出が可能なものであ
れば特に限定されないが、例えば、ポリエーテル型ポリ
ウレタンとジメチルシリコーンのブレンドもしくはブロ
ック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレ
タン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、
ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネー
ト等のポリカーボネート、シリコーン、ポリメトキシエ
チルアクリレート等の各種合成ポリマーが挙げられる。
好ましいのはシリコーンである。

【００２６】本発明の生分解性材料は、生体内で酵素
的、非酵素的に分解され、分解物が毒性を示さず、前記
アンジオテンシンII受容体拮抗剤の放出が可能なもので
あれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポ
リヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、
コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチ
ン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン
酸、キチン、キトサンなどが挙げられる。好ましいのは
ポリ乳酸、ポリグリコール酸である。

【００２７】本発明の体内埋め込み医療材料は、アンジ
オテンシンII受容体拮抗剤と生体適合性材料もしくは生
分解性材料から構成されている。構成の形態は特に限定
されず、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が生体適合性
材料もしくは生分解性材料中に含有（混合）されていて
も良く、またアンジオテンシンII受容体拮抗剤と生体適
合性材料もしくは生分解性材料が混合されておらず別個
の層として存在していても良い。

【００２８】アンジオテンシンII受容体拮抗剤が生体適
合性材料もしくは生分解性材料中に含有されている場
合、その形態は特に限定されず、アンジオテンシンII受
容体拮抗剤が生体適合性材料もしくは生分解性材料中に
均一または不均一に存在しても良く、また局所的に存在
していても良いが、アンジオテンシンII受容体拮抗剤の
平滑筋細胞の増殖を抑制する作用を大きくするために
は、生体適合性材料もしくは生分解性材料の血管等の傷
害部位に接触する部分に、アンジオテンシンII受容体拮
抗剤が均一に分散していることが好ましい。アンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤の含有量は特に限定されず、適宜
決定される。

【００２９】本発明の体内埋め込み医療材料の製造方法
は特に限定されない。例えば生分解性材料としてポリ乳
酸を、アンジオテンシンII受容体拮抗剤としてバルサル
タンを、それぞれ用いる場合は、ポリ乳酸をジクロロメ
タンに溶解した溶液と、バルサルタンをエタノールに溶
解した溶液とを混合した後、混合液を高速撹拌した水中
に滴下することによって、バルサルタンが均一に分散し
た状態で含有されているポリ乳酸の微粒子の懸濁液を
得、これから微粒子を抽出することによって本発明の体
内埋め込み医療材料を得ることができる。

【００３０】本発明の体内埋め込み医療材料の使用方法
は、血管等の傷害部位に直接適用する方法であれば、特
に限定されない。例えば、本発明の体内埋め込み医療材
料を表面に設けたカテーテルやバルーンを用いて、狭窄
部を拡張させた後の傷害部位に直接塗布する方法、本発
明の体内埋め込み医療材料を保持した保持体を狭窄部を
拡張させた後の傷害部位に留置する方法等が挙げられ
る。

【００３１】本発明の体内埋め込み医療材料を設けたカ
テーテルやバルーンを用いて直接塗布する方法は、ステ
ント等の保持体を留置するのが困難である複雑な傷害部
位を治療するのに好適である。一方、本発明の体内埋め
込み医療材料を保持した保持体を留置する方法は、血管
内腔が狭小化する血管リモデリングに対して好適であ
る。

【００３２】本発明の体内埋め込み医療材料は、アンジ
オテンシンII受容体拮抗剤と生体適合性材料もしくは生
分解性材料で構成されているため、血管等の傷害部位に
直接適用することができる。

【００３３】アンジオテンシンII受容体拮抗剤が生体適
合性材料に含有されている場合は、アンジオテンシンII
受容体拮抗剤が生体適合性材料の外表面に浸出すること
によって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が血管等の
傷害部位に直接放出されるので、平滑筋細胞の増殖を抑
制し、再狭窄を防止することが可能になる。

【００３４】また、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を
生体適合性材料の内部にまで分散させることにより、ア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤の徐放性を持たせること
ができ、これにより少しずつアンジオテンシンII受容体
拮抗剤を長期的、持続的に浸出させることができる。

【００３５】アンジオテンシンII受容体拮抗剤が生分解
性材料に含有されている場合は、生分解性材料が分解さ
れることによって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が
血管等の傷害部位に直接放出されるので、平滑筋細胞の
増殖を抑制し、再狭窄を防止することが可能になる。

【００３６】また、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を
生分解性材料の内部にまで分散させることにより、アン
ジオテンシンII受容体拮抗剤の徐放性を持たせることが
でき、これにより少しずつアンジオテンシンII受容体拮
抗剤を長期的、持続的に放出させることができる。

【００３７】アンジオテンシンII受容体拮抗剤と生体適
合材料もしくは生分解性材料が、混合ではなく、２層も
しくは多層構造状態に構成されている場合、例えば下層
にアンジオテンシンII受容体拮抗剤、上層に生体適合材
料もしくは生分解性材料が層状に存在する場合は、アン
ジオテンシンII受容体拮抗剤が上層の生体適合材料もし
くは生分解性材料中を通過して浸出されるため、少しず
つアンジオテンシンII受容体拮抗剤を長期的、持続的に
放出させることができる。

【００３８】本発明の体内埋め込み医療材料は、アンジ
オテンシンII受容体拮抗剤に加えて、さらに他の肥厚抑
制あるいは再狭窄抑制が可能な薬剤を共存させることが
可能である。前記薬剤としは、抗ガン剤、免疫抑制剤、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ拮
抗剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤等が挙げられる。これ
によりアンジオテンシンII受容体拮抗剤との相乗的効果
により肥厚を抑制することが可能となる。

【００３９】次に、本発明の体内埋め込み医療器具につ
いて説明する。

【００４０】本発明の体内埋め込み医療器具は、前述し
た本発明の体内埋め込み医療材料と、前記体内埋め込み
医療材料を保持する保持体とを備えている。

【００４１】本発明の保持体は、体内埋め込み医療材料
を保持することができ、血管等の管腔内に安全に留置す
ることができれば、その材料、形状、大きさ等を特に限
定されない。

【００４２】保持体の材料としては、例えば、各種無機
化合物、各種有機化合物、及びこれらの複合材料等が挙
げられる。無機材料としては、例えば、ステンレス鋼、
Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル等の各種金属やセラミックス
等が挙げられる。有機化合物としては、例えば、ポリテ
トラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられる。

【００４３】保持体の形状は、血管等の管腔内に安定し
て留置するに足る強度を有するものであれば特に限定さ
れない。例えば、無機化合物のワイヤーや有機化合物の
繊維で構成されるネット状物により構成される円筒体等
の任意の形状体や、細孔を有した無機化合物や有機化合
物で構成される円筒体が好適に挙げられる。

【００４４】また、本発明の体内埋め込み医療器具は、
ステント、カテーテル、バルーン、血管補綴材、人工血
管等を保持体とすることができ、中でも、保持体がステ
ントであるのが好ましい態様の一つである。

【００４５】ステントは、例えばコイル状、網筒状の形
状とすることができる。また、バルーンエクスパンダブ
ルタイプ、セルフエクスパンダブルタイプのいずれであ
ってもよく、剛性ステント、屈曲性ステントのいずれで
あってもよい。また、ステントの大きさは適用箇所に応
じて選択すれば良い。通常、内径は１．０〜３．０ｍ
ｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。

【００４６】体内埋め込み医療材料の保持形態は、特に
限定されないが、血管等の傷害部位へ運搬する際の安定
性、傷害部位に留置した状態での安定性等の点で、体内
埋め込み医療材料と保持体とが一体化しているのが好ま
しい。

【００４７】体内埋め込み医療材料と保持体とを一体化
する方法は、特に限定されない。例えば、体内埋め込み
医療材料を構成する生分解性材料としてポリ乳酸を、ア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤としてバルサルタンを、
それぞれ用いる場合は、ポリ乳酸をジクロロエタンに溶
解した溶液と、バルサルタンをエタノールに溶解した溶
液とを混合した後、この混合溶液をステント等の保持体
の表面に噴霧して一体化する方法等が挙げられる（図
１）。

【００４８】また、例えば、体内埋め込み医療材料を構
成する生体適合材料としてシリコーンを、アンジオテン
シンII受容体拮抗剤としてカンデサルタンシレキセチル
を、それぞれ用いる場合は、カンデサルタンシレキセチ
ルをジメチルスルホキシドに溶解した溶液をステント等
の保持体の表面に噴霧した後、塩含有シリコーンをヘキ
サンに溶解した溶液を、カンデサルタンシレキセチルの
上に噴霧して２層状態で一体化する方法等が挙げられる
（図２）。

【００４９】これらの方法により得られた本発明の体内
埋め込み医療器具は、血管等の傷害部位に直接留置して
用いることができる。この時の留置方法は、特に限定さ
れず、例えばバルーンカテーテルを用いる方法等が挙げ
られる。

【００５０】そして、アンジオテンシンII受容体拮抗剤
が生体適合性材料に含有されている場合は、アンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤が生体適合性材料の外表面に浸出
することによって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が
血管等の傷害部位に直接放出されるので、平滑筋細胞の
増殖を抑制し、再狭窄を防止することが可能になる。

【００５１】また、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が
生分解性材料に含有されている場合は、生分解性材料が
分解されることによって、アンジオテンシンII受容体拮
抗剤が血管等の傷害部位に直接放出されるので、平滑筋
細胞の増殖を抑制し、再狭窄を防止することが可能にな
る。

【００５２】また、アンジオテンシンII受容体拮抗剤と
生体適合材料もしくは生分解性材料が、混合ではなく、
２層もしくは多層構造状態に構成されている場合、例え
ば下層にアンジオテンシンII受容体拮抗剤、上層に生体
適合材料もしくは生分解性材料が存在する場合は、アン
ジオテンシンII受容体拮抗剤が上層の生体適合材料もし
くは生分解性材料中を通過して浸出するため、少しずつ
アンジオテンシンII受容体拮抗剤を長期的、持続的に放
出させることができる。

【００５３】さらに、本発明の体内埋め込み医療器具
は、体内埋め込み医療材料を保持する保持体を備えてい
るので、体内埋め込み医療材料を長期間、安定的に血管
等の傷害部位に適用することができ、アンジオテンシン
II受容体拮抗剤を長期間、傷害部位に放出することがで
きる。

【００５４】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるも
のではない。

【００５５】（実施例１）バルサルタン４０ｍｇをエタ
ノール１ｍｌに溶解した液と、ポリ乳酸４０ｍｇをジク
ロロエタン４ｍｌに溶解した液を混合した。そして、得
られた混合溶液を、直径５０μｍのステンレスワイヤー
を編むことによって作製した内径２ｍｍ、長さ１ｃｍの
円筒状のメッシュステントに噴霧して、バルサルタンを
含有するポリ乳酸とメッシュステントを一体化させ、本
発明の体内埋め込み医療材料とそれを保持する保持体と
を備える本発明の体内埋め込み医療器具を作製した。

【００５６】（比較例１）エタノール１ｍｌとポリ乳酸
４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解した液を混合し
た。そして、得られた混合溶液を、直径５０μｍのステ
ンレスワイヤーを編むことによって作製した内径２ｍ
ｍ、長さ１ｃｍの円筒状のメッシュステントに噴霧し
て、ポリ乳酸とステントを一体化させた。

【００５７】（実施例２）カンデサルタンシレキセチル
４０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解した液
と、ポリ乳酸４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解し
た液を混合した。そして、得られた混合溶液を、内径２
ｍｍ、長さ１．５ｃｍのステンレスの管状体に細孔を設
けることによって作製したステントに噴霧して、カンデ
サルタンシレキセチルを含有するポリ乳酸とステントを
一体化させ、本発明の体内埋め込み医療材料とそれを保
持する保持体とを備える本発明の体内埋め込み医療器具
を作製した。

【００５８】（比較例２）ポリ乳酸４０ｍｇをジクロロ
エタン４ｍｌに溶解した液を混合した。そして、得られ
た混合溶液を、内径２ｍｍ、長さ１．５ｃｍのステンレ
スの管状体に細孔を設けることによって作製したステン
トに噴霧して、ポリ乳酸とステントを一体化させた。

【００５９】（比較例３）ラパマイシン４０ｍｇをジク
ロロメタン１ｍｌに溶解した液と、ポリ乳酸４０ｍｇを
ジクロロエタン４ｍｌに溶解した液を混合した。そし
て、得られた混合溶液を、内径２ｍｍ、長さ１．５ｃｍ
のステンレスの管状体に細孔を設けることによって作製
したステントに噴霧して、ラパマイシンを含有するポリ
乳酸とステントを一体化させ、体内埋め込み医療材料と
それを保持する保持体とを備える体内埋め込み医療器具
を作製した。

【００６０】（評価試験１）ウサギ腸骨動脈バルーン擦過による血管傷害モデルを用
いた治療効果についての試験（実施例１／比較例１）Ｋｂｓ: ＪＷウサギ３匹にケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）
及びキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に投与し麻酔
した。左右両大腿動脈を組織より剥離し、耳介静脈より
ヘパリンを約１５０Ｕ／ｋｇ導入した後、Ｘ線透視下に
て、予めガイドワイヤーを装填したＰＴＣＡバルーンを
血管内に挿入し、腸骨動脈近位部まで運んだ。バルーン
を規定圧まで拡張した状態で腸骨動脈遠位部までバルー
ンを引き血管を擦過した。このバルーン擦過を３回繰り
返し実施した。バルーンを抜去後、大腿動脈を結紮し、
３層縫合した。擦過は１匹につき左右腸骨動脈の両血管
に処置した。術後２週間、１％コレステロール添加食を
ウサギに給餌した。これによりウサギ腸骨動脈内に内膜
肥厚を誘導した。

【００６１】２週間後、ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）及
びキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に投与し麻酔し
た。右総頸動脈を組織より剥離した。耳介静脈よりヘパ
リンを約１５０Ｕ／ｋｇ導入後、所定の方法でシースイ
ントロデューサーを導入した。予めガイドワイヤーを装
填したＰＴＣＡバルーンを血管内に挿入し、腸骨動脈遠
位部まで運んだ。バルーンを規定圧まで拡張した状態で
腸骨動脈近位部までバルーンを引き、血管を擦過した。
このバルーン擦過を３回繰り返し実施した。続いて、前
記実施例１で作製したバルサルタンを含有したステント
を右腸骨動脈に導入し、規定圧で拡張留置した。続いて
前記比較例１で作製したステントを、コントロールとし
て左腸骨動脈に導入し、規定圧で拡張留置した。術後４
週間、０．５％コレステロール添加食をウサギに給餌し
た。

【００６２】４週間後、ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）及
びキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に投与し麻酔し
た。左総頸静脈を組織より剥離した。耳介静脈よりヘパ
リンを約１５０Ｕ／ｋｇ導入後、所定の方法でシースイ
ントロデューサーを導入した。造影カテーテルを血管内
に導入し、左右腸骨動脈を造影後、開腹して腹部大静脈
を露出させた。頸動脈シースラインより２Ｕ／ｍｌのヘ
パリン加生理食塩水による灌流を開始し、同時に腹部大
静脈を切除し脱血死させた。ヘパリン加生理食塩水によ
る全身灌流後、１０％中性緩衝ホルマリン液にて全身灌
流し、標的血管を固定した。固定した試料を定法に従い
樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジ
ン染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供
し、内膜厚を測定した。

【００６３】その結果、比較例１で作製したステントを
留置した左腸骨動脈の肥厚厚さは５９３±８２μｍ（ｎ
＝３）であったのに対して、実施例１で作製したバルサ
ルタンを含有したステントを留置した右腸骨動脈の肥厚
厚さは２０７±４５μｍ（ｎ＝３）であった。この結果
より、バルサルタンをポリ乳酸に含有させることによっ
て、有意（ｐ＜０．０５）に血管内膜の肥厚を抑制でき
ることが確認された。

【００６４】（評価試験２）ウサギ腸骨動脈バルーン擦過による血管傷害モデルを用
いた他の薬剤との治療効果比較試験（実施例２／比較例
２、３）Ｋｂｓ：ＪＷウサギ３匹にケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）
及びキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に投与し麻酔
した。右総頸動脈を組織より剥離した。耳介静脈よりヘ
パリンを約１５０Ｕ／ｋｇ導入後、所定の方法でシース
イントロデューサーを導入した。予めガイドワイヤーを
装填したＰＴＣＡバルーンを血管内に挿入し、腸骨動脈
遠位部まで運んだ。バルーンを規定圧まで拡張した状態
で腸骨動脈近位部までバルーンを引き、血管を擦過し
た。このバルーン擦過を３回繰り返し実施した。続い
て、前記実施例２で作製したカンデサルタンシレキセチ
ルを含有したステント、または比較例２で作製したステ
ント、または比較例３で作製したラパマイシンを含有し
たステントを右腸骨動脈に導入し、規定圧で拡張留置し
た。バルーンを抜去後、総頸動脈を結紮し、３層縫合し
た。

【００６５】４週間後、ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）及
びキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に投与し麻酔し
た。左総頸動脈を組織より剥離した。耳介静脈よりヘパ
リンを約１５０Ｕ／ｋｇ導入後、所定の方法でシースイ
ントロデューサーを導入した。造影カテーテルを血管内
に導入し、左右腸骨動脈を造影後、開腹して腹部大静脈
を露出させた。頸動脈シースラインより２Ｕ／ｍｌのヘ
パリン加生理食塩水による灌流を開始し、同時に腹部大
静脈を切除し脱血死させた。ヘパリン加生理食塩水によ
る全身灌流後、１０％中性緩衝ホルマリン液にて全身灌
流し、標的血管を固定した。固定した試料を定法に従い
樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジ
ン染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供
し、内膜厚を測定した。

【００６６】その結果、比較例２で作製したステントを
留置した右腸骨動脈の肥厚厚さは２１８±２６μｍ（ｎ
＝３）、また比較例３で作製したラパマイシンを含有し
たステントを留置した右腸骨動脈の肥厚厚さは２１２±
２２μｍ（ｎ＝３）であったのに対し、実施例２で作製
したカンデサルタンシレキセチルを含有したステントを
留置した右腸骨動脈の肥厚厚さは１３９±１９μｍ（ｎ
＝３）であった。

【００６７】この結果より、ラパマイシンを含有したス
テント（比較例３）は、コントロール（比較例２）と比
較して肥厚厚さに有意差はなかったが（２１８±２６対
２１２±２２μｍ）、カンデサルタンシレキセチルをポ
リ乳酸に含有させることによって、有意（ｐ＜０．０
５）に血管内膜の肥厚を抑制できることが確認された
（２１８±２６対１３９±１９μｍ）。

【００６８】

【発明の効果】以上述べたように、本発明の体内埋め込
み医療材料は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤と生体
適合材料もしくは生分解性材料から構成されていること
を特徴とするため、血管等の傷害部位に直接、局所的に
適用することが可能であり、なおかつ平滑筋細胞の増殖
を確実に抑制し、血管等に再狭窄を防止することができ
る。

【００６９】また、前記アンジオテンシンII受容体拮抗
剤が、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチ
ル、バルサルタン、テルミサルタン、ゾラサルタン、イ
ルベサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、エン
ブサルタンのいずれかであることを特徴とする場合は、
平滑筋細胞の増殖を抑制する作用効果が、より顕著に現
れる。

【００７０】また、前記生分解性材料がポリ乳酸、ポリ
グリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合
体、ポリヒドロキシ酪酸のいずれかであることを特徴と
する場合は、生体に対して優れた安全性を示すと共に、
長期間にわたってアンジオテンシンII受容体拮抗剤を放
出することが可能である。

【００７１】また、本発明が前記体内埋め込み医療材料
と、前記体内埋め込み医療材料を保持する保持体とを備
えていることを特徴とする場合は、体内埋め込み医療材
料を長期間、安定的に血管等の傷害部位に留置すること
が可能であるために、アンジオテンシンII受容体拮抗剤
を確実に傷害部位に放出することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係る体内埋め込み医療器具の断面
図。

【図２】本発明に係る別の体内埋め込み医療器具の断
面図。

【符号の説明】

１０ステント１１バルサルタンを含有したポリ乳酸層１２カンデサルタンシレキセチル１３塩含有シリコーン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｌ 31/00 Ａ６１Ｌ 31/00 ＢＰＡ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 Ｆターム(参考） 4C081 AB01 AB11 AB31 AC06 BA02 BA16 CA171 CA271 CE02 DC14 4C084 AA17 MA05 MA67 NA10 NA14 ZA392 4C086 AA01 AA02 BC39 BC62 MA03 MA05 MA67 NA10 NA14 ZA39 4C167 AA42 AA50 BB05 BB06 BB13 BB40 CC09 CC20 CC21 CC22 CC26 DD01 FF05 GG16 GG41 GG42 GG43 HH30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アンジオテンシンII受容体拮抗剤と生体適
合性材料もしくは生分解性材料から構成されていること
を特徴とする体内埋め込み医療材料。
【請求項２】前記アンジオテンシンII受容体拮抗剤が生
体適合性材料もしくは生分解性材料中に含有されている
ことを特徴とする請求項１に記載の体内埋め込み医療材
料。
【請求項３】前記アンジオテンシンII受容体拮抗剤がロ
サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バル
サルタン、テルミサルタン、ゾラサルタン、イルベサル
タン、エプロサルタン、オルメサルタン、エンブサルタ
ンのいずれかであることを特徴とする請求項１または２
に記載の体内埋め込み医療材料。
【請求項４】前記生体適合性材料がシリコーンであるこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の体内埋
め込み医療材料。
【請求項５】前記生分解性材料がポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリ
ヒドロキシ酪酸のいずれかであることを特徴とする請求
項１〜３のいずれかに記載の体内埋め込み医療材料。
【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の体内埋め
込み医療材料と、前記体内埋め込み材料を保持する保持
体とを備えていることを特徴とする体内埋め込み医療器
具。
【請求項７】前記保持体がステントであることを特徴と
する請求項６に記載の体内埋め込み医療器具。