JPH0339309A - 生体適合性医療デバイス用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生体適合性に優れた高分子、２−メタクリロ
イルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性のモノマー
とから得られる共重合体に関する。

〔従来の技術〕

近年、合成高分子材料は、人工臓器をはじめとして医用
高分子材料に広く用いられている。

その代表的なものは、医用高分子材料としてはポリ塩化
ビニル、ポリスチレン、シリコーン樹脂、ポリメタクリ
ル酸エステル及び含フツ素樹脂などの疎水性高分子やポ
リビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキ
シエチル）及びポリアクリルアミドなどの親水性高分子
である。

リン脂質は生体内に広く存在し、生体膜の主要な構成成
分であり、細胞の膜様構造部分に特異的に存在しており
、膜機能の発現に及ぼすリン脂質の役割が解明されつつ
ある。

リン脂質の極性基と同一の構造を有するモノマーのいく
つかについてはすでに知られている。また２−メタクリ
ロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）および
メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体についても
一部報告されている〔高分子論文集（Ｋｏｂｕｎｓｈｉ
　Ｒｏｎｂｕｎｓｈｕ）、Ｖｏｌ、３５．Ｎｏ、７．Ｐ
Ｐ４２３−４２７（Ｊｕｌｙ１９７８））。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年、医療技術の進歩に伴って、生体組織や血液と材料
が接触する機会が増加している。この場合、常に材料の
生体親和性が問題となる。中でも蛋白質や血球などの生
体成分が材料表面に吸着し。

変性することは、血栓形成、炎症反応などの２通常では
認められない悪影響を生体側に引き起こすばかりではな
く、材料の劣化にもつながり、医用材料の根本的かつ緊
急に解決しなければならない重要な課題である。

従来の前記のポリ塩化ビニル、ポリスチレンなどの疎水
性高分子材料やポリビニルアルコール、ポリ（メタクリ
ル酸２−ヒドロキシエチル）などの親水性高分子材料は
、いずれも生体親和性において満足できるものではない
、又、ＭＰＣのモノマー及びポリマーは水溶性であり、
医用材料として利用することはできない、またＭＰＣと
ＭＭＡの共重合体については、ＭＰＣ組成を高＜シ１Ｍ
ＰＣの特徴を発現させようとすると、水に溶解するかあ
るいは著しく膨潤し機械的強度が低下するため安全性が
重視される医用材料への利用は極めて困難である。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、生体中の組織を構成している生体膜の表
面が極めて良好な生体適合性、特に生体成分の非吸着性
、非活性化特性を示すことに着目し、従来のリン脂質ポ
リマーが有する欠点を改善し、医用材料への応用可能な
ポリマーの検討を行なった結果、新たに合成された、生
体膜の主成分であるリン脂質（ホスファチジルコリン）
の極性基と同一の構造を有するモノマー、２−メタクリ
ロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）と疎水
性のモノマーから得られる共重合体、即ち、ＭＰＣと共
重合するメタクリル酸エステルの共重合体において、メ
タクリル酸エステルの置換基の選定及び組成の制御によ
り、リン脂質ポリマーの特性を維持したまま、良好な機
械的強度ならびに成型性を有する共重合体が得られ、前
記の問題点が解決できることを見出し、本発明に到達し
たものである。

即ち、本発明は　−数式 〔ただし、ａ　ｌｔ　０　、０３〜０　、７０　、　ｂ
は０．３０”０．９７．ｎは２以上の整数、ＲはＨ，Ｏ
Ｒ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基）を
示す〕で示される繰り返し単位を有し９分子量５０００
以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリ
ルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体に関する。

本発明の共重合体において、２−メタクリロイルオキシ
エチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）は以下の化学構成式
を有する化合物である。

このＭＰＣは１例えば、２−ブロモエチルホスホリルジ
クロリドと２−ヒドロキシエチルメタクリレートを反応
させ、２−メタクリロイルオキシエチル２′−ブロモエ
チルリン１（ＭＢＰ）を得、このＭＢＰをトリメチルア
ミンのメタノール溶液中で反応させて得ることができる 共重合成分であるメタクリル酸エステルは、〔ただし、
ｎ：２以上の整数、ＲはＨ又はＯＲ’（Ｒ′　：脂肪族
炭化水素基、芳香族炭化水素基）を示す〕であり、脂肪
族炭化水素基はアルキル基、アルケニル基等、芳香族基
はフェニル基等である。

ｎが２未満の場合は、ＭＰＣとの共重合体とした際に疎
水性及びガラス転移温度が低いためにＭＰＣの効果を発
現させるためにＭＰＣの組成を高くすると、水に溶解す
るか、著しく膨潤し、強度が低下する。メタクリル酸エ
ステルの具体例としてはメタクリル酸エチル、メタクリ
ル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ペン
チル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘプチル、
メタクリル酸オクチル、メタクリル酸トリデシル。

メタクリル酸２−エトキシエチル、メタクリル酸２−エ
トキシプロピル、メタクリル酸２−フェノキシエチル、
メタクリル酸２−ブトキシエチル等である。

共重合体の製造は１例えばＭＰＣとメタクリル酸エステ
ルを溶媒中で開始剤の存在中下、反応させて得られる。

溶媒としては、モノマーが溶解すればよく、具体的には
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタ
ノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、クロロホルム及びこれらの混合物
等である。

開始剤としては、通常のラジカル開始剤ならばいずれを
用いても良く、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩＢＮ）、アゾビスマレノニトリル等の脂肪族アゾ
化合物や、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、過硫
酸アンモニウム、過硫酸カリウム等の有機過酸化物を例
示することができる。

共重合体中のＭＰＣ成分（ａ）とメタクリル酸エステル
成分（ｂ）との比は０．０３から２．３３の範囲であり
、ａ　／　ｂが０．０３未満ではＭＰＣの効果が発現し
ないため好ましくなく、一方ａ／ｂが２．３３を超える
場合は共重合体が水中で過度に膨潤するために強度低下
をまねく。

本発明のポリマーはその目的に応じて分子量を種々に変
化させることができるが、得られる共重合体の材料とし
ての強度の観点より５ｏｏｏ以上、好ましくは１０００
０以上である。

〔作用〕

本発明のリン脂質ポリマーは共重合体表面にＭｐｃ由来
のリン脂質極性基が存在するため生体内由来のリン脂質
分子と強く相互作用し、材料表面に生体膜類似の配向し
たリン脂質吸着層を安定に形成するため、優れた生体適
合性を獲得できるという、これまでにない全く新しい概
念により分子設計されている。したがって、蛋白質や血
球などの生体成分の吸着が極めて少なく、また血栓形成
を誘引する血小板の活性化を抑制することができる。そ
れ故１本発明のリン脂質ポリマーの利用分野としては、
医用材料、臨床検査用材料、製剤用材料、光学材料など
直接生体成分と接触して用いることが主たる目的となる
材料として有用であり、例えば人工血管、血液バッグ、
血液透析膜、カテーテル、カプセル化材料、酵素電極、
コンタクトレンズ等に用いることができる。　そして、
このような材料として本発明のリン脂質ポリマーを用い
る場合、ポリマー自体を材料として用い成型する方法の
みならず、ポリマーを溶剤に溶解し、この溶液を材料表
面に塗布し表面を改質することも可能である。

〔実施例〕

以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。

実施例１ ＭＰＣとＢＭＡのモノマー仕込みモル比がＭＰＣ／ＨＭ
Ａ＝１０／９０．総モノマー濃度が工。

Ｏｍｏｌ／１及び開始剤濃度１０　ｍｍｏｌ／　１とな
るように１ＭＰＣ０，５６２ｇ　（１，９ｍｍｏｌ）、
ＢＭＡ２．４４　ｇ　（１７，１ｍｍｏｌ）を重合用ガ
ラス反応管に秤取し、これに重合開始剤として２，２′
−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０３２７ｇ
１重合溶媒としてメタノール（ＭｅＯＨ）５璽ｌ及びテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍｌを加えた０反応管
内に充分にアルゴン置換した後。

容封した。これを１６時間６０℃に加温することにより
重合反応を行なった９反応混合物を水冷した後、１００
Ｃ）＋１のヘキサン−ジエチルエーテル（３：　２）混
合液に滴下することによりポリマーを沈殿した。これを
濾別し、充分にヘキサン−ジエチルエーテルＣ３：　２
）混合液にて洗浄した後減圧乾燥して白色粉末状のポリ
マーを得た。収量１．１７ｇ、重合率３７．２％。

ＩＲ（Ｃ！１″″”）３２００−２９００　（ＣＭ、、
ＣＨ，）１７２０　（Ｃ＝Ｏ）、１１００−１２００　
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、１２５０　（Ｐ＝Ｏ） 分子量はポリマーのＴＨＦ溶液をＧＰＣを用いて分析す
ることにより測定した結果、ポリスチレン換算にて３７
０００であった。

ポリマー０．５ｇを５−１のＭ　ｅ　ＯＨ−Ｔ　ＨＦ（
１：　１）混合溶媒に溶解し、これを２５ｃｄのテフロ
ン板上に流延した。溶媒を室温にて留去した後、減圧乾
燥することにより厚さ１００μｍのポリマー膜を作製し
た。膜の表面をＥＳＣＡ（Ｘ線光電子分光計）にて分析
し、リン原子と炭素原子の分析値よりポリマー中のＭＰ
Ｃモル組成を算出した結果、１１．０％であった。

予め重量を測定しておいたポリマー膜を３０℃の水中に
１０日間浸漬して含水した膜の重量を測定した。重量の
増加より膜中に含まれる水の重量を算出し、含水した膜
の重量との比を求めることにより含水率を求めたところ
３５．７％であった。

実施例２−７ ＭＰＣとＢＭＡの仕込みモノマー組成比を種々に変化さ
せた以外は実施例１と同様の方法でＭＰＣ−ＢＭＡ共重
合体を得た。結果を表工に示す。

実施例８−８ 一９Ｈをメタクリル酸トリデシル（ＴＤＭＡ）に替え１
ＭＰＣとＴＤＭＡとの仕込みモノマー組成比を変化させ
て実施例１と同様の方法でＭＰＣ・−ＴＤＭＡ共重合体
を得た。結果を表１に示す。

実施例１０１０− １１Ｈをメタクリル酸２−フェノキシエチル（ＰＥＭＡ
）に替えＭＰＣとＰＥＭＡとの仕込みモノマー組成比を
変化させて実施例１と同様の方法でＭＰＣ−ＰＥＭＡ共
重合体を得た。結果を表１に示す。

表１ リン脂質ポリマーの合成結果 総モノマー濃度：１．Ｏｍｏｌ／１１Ｉ。

ＡＩＢＮ濃度：１０ｍｍｏｌ／Ｕｐ 反応温度二６０℃ 皇沙遣課目１１如Ｌｉ ウサギ新鮮血を遠心分離することにより血小板を１　ｘ
　ｌ　Ｑ”コ／ｍｌ含む血小板多血Ｍｌ　（ＰＲＰ）を
調製した。リン脂質ポリマーの０．５％（ＭｅＯＨ−Ｔ
ＨＦＩ　：　１）溶液をｍ製し、これにアクリルビーズ
（直径２００−６００μｍ）を浸漬した。１０分後、ビ
ーズを濾別して溶媒を留去することによりポリマー被覆
ビーズを調製した。このビーズ０．５２ｇを長さＬｏａ
ｍ、内径３１１１１１４７）ポリ塩化ビニル製のチュー
ブに最密充填し、カラムとした。このカラムに１　ｍｏ
ｌ／　Ｑの塩化カルシウム溶液１１９μｍを加えたＰＲ
Ｐを流速０．２３ｍ１／ｍｉｎで２０分間通過させた。

カラムから流出してくる血小板数をコールタ−カウンタ
ーにて計測し、血小板流出曲線を得た。結果を図１に示
す。

また血小板粘着率を次式により算出した。

血小板粘着率（％）＝ 結果を表２に示す、同様にポリ（ＨＭＡ）、ポリ（ＭＭ
Ａ）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、ＨＥ
ＭＡ）を被覆したビーズ及びガラスピーズを用いた場合
の結果を比較例として示す。

表２ ポリマー 実施例　１ ０ １ 血小板の粘着率 血小板の粘着率 （％） １９．１ ８．１ １９．９ １０．１ ２０．４ ９．３ １５．５ ポリ　（ＨＭＡ） ポリ　（ＭＭＡ） ポリ　（ＨＥＭＡ） ガラスピーズ ３４、４ ３２、８ ３０、１ ３７、０ 小　°　　に　えるＭＰＣの 血小板流出率に与えるＭＰＣ組成による効果をみるため
前記と同様にしてＭＰＣ組成の異なるポリマーを被覆し
たアクリルビーズをカラムに充填し、前記と同様に血小
板を通過させた。結果は第１図に示すとおりである。Ｍ
ＰＣ組成がＯであるポリ（ＢＭＡ）被覆ビーズでは血小
板を通過させ始めて１２分より流出率の低下が認められ
、１７分で流出が認められなくなった。ＭＰＣ組成の増
加に伴い血小板流出率の低下が抑制される傾向となり、
ＭＰＣ組成が０．３２０の共重合体においては血小板の
流出率がほぼ１．０の値を示した。

タンパク　　　　の。

リン脂質ポリマーの０．５％（ＭｅＯＨ−ＴＨＦｌ　：
　１）溶液を調製し、これに石英板（長さ４０ｍｍ５Ｉ
Ｎ　　９ｍｍ、厚さ　３ｍｍ）を浸漬した。１０分間放
置後１石英板を取り出し、室温にて一晩放置することに
より溶媒を揮散させ、ポリマーを被覆した。このポリマ
ー被覆石英板をアルブミン（０，４５ｇ／ｄｌｌ）、γ
−グロブリン（０゜１６　ｇ／ｄＱ）及びリゾチーＡ　
（０，４５ｇ／ｄＱ）のリン酸緩衝溶液（ｐＨ７，４）
に３０分間浸漬して蛋白質を吸着させた後、リン酸緩衝
溶液にて充分にリンスした。分光光度計にて石英板の吸
光度を測定することにより１表面に吸着した蛋白質の量
を定量した。結果を表３に示す。同様にポリ（ＢＭＡ）
、ポリ　（ＭＭＡ）、ポリ　（ＨＥＭＡ）を被覆した石
英板を用いた場合の結果を比較例として示す。

ＭＰＣ−ＢＭＡ　　　ム　ハイ′ロゲル　の実施例１と
同様にして得られた共重合体のクロロホルム溶液に１，
４−ジ（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（ＤＨＥＢ
）を加え、キャスト法により膜を作成した。

この膜よりｌ　ｃｍ　Ｘ　１　ｃｍのデバイスをつくり
、ｐＨ緩衝液に浸し、放出されたＤＨＥＢ量をＵＶを用
いて測定した。共重合体組成を変えて作成したデバイス
からのＤＨＥＢ放出特性を第２図に示す。

ＭＰＣ組成が増すにつれてＤＨＥＢ放出速度が増加した
。又第３図に温度を変化させた時のＤＨＥＢの放出量を
示す。これから明らかなように３０℃→４０℃→３０℃
と温度を変えることにより可逆的に放出速度が変化する
ことが認められる。これはデバイスの膨潤度変化に対応
する結果と考えられ、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体ハイドロ
ゲル膜が医薬用担体、カプセル用材料、カテーテル材料
等としての応用が可能であることを示すものである。

【図面の簡単な説明】

第１図はＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体中のＭＰＣ組戊組成す
る血小板流出曲線を示すグラフ、第２図は各種ＭＰＣ組
成のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体デバイスからのＤＨＢＥの
放出特性を示すグラフ、第３図は温度変化に応じたＭＰ
Ｃ−ＢＭＡ共重合体デバイスからのＤＨＢＥの放出特性
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、ａは０．０３〜０．７０、ｂは０．３０〜０
   ．９７、ｎは２以上の整数、ＲはＨ、ＯＲ’（Ｒ’は脂
   肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基）を示す〕で示され
   る繰り返し単位を有し、分子量５０００以上を有する２
   −メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタ
   クリル酸エステルの共重合体。