KR100331667B1 - 엔도텔린수용체길항제 - Google Patents

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KR100331667B1
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루셀 도노반 쿠진스
존 던컨 엘리오트
마리아 암패로 라고
잭 데일 레버
캐써린 엘리자베쓰 페이쇼프
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Abstract

본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제인 신규한 인단 및 인덴 유도체이다.

Description

엔도텔린 수용체 길항제
발명의 분야
본 발명은 신규한 인단 및 인덴 유도체, 이 화합물들을 함유하는 제약 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
엔도텔린(ET)는 혈관 내피에 의해 합성 및 분비되는 매우 잠재적인 혈관 수축 펩티드이다. 엔도텔린은 세 가지 동일 형태, 즉 ET-1, ET-2 및 ET-3로서 존재한다[달리 언급하지 않는 한 "엔도텔린"은 동일 형태의 엔도텔린 중 어느 것 또는 모두를 의미할 것이다]. 엔도텔린은 심장 혈관계, 특히 관상 동맥, 신장 및 대뇌 순환계에 상당한 영향을 미친다. 엔도텔린의 과다 분비 또는 이상 분비는 심장 혈관, 대뇌 혈관, 호흡 및 신장의 병리생리학의 병인에 포함되는 평활근 수축과 관련된다. 엔토텔린의 과다 분비는 본태성 고혈압, 급성 심근 경색, 지망막 출혈, 동맥경화증 환자, 및 투석 치료 중인 요독증 환자의 혈장에서 보고되어 왔다.
생체 내에서, 엔도텔린은 혈압 및 심장 혈액 박출량에 상당한 영향을 미친다. ET(0.1 내지 3 nmol/kg)을 쥐에 정맥내 거환 주사하면 투약량에 의존하는 일시적 감압 반응(0.5 내지 2 분간 지속)에 이어서 투약량 의존적인 지속적 동맥 혈압 상승을 유발하며, 이는 투약량에 따라 2 내지 3 시간 동안 상승된채 유지될 수 있다. 쥐에게 3 nmol/kg을 넘는 투약량은 종종 치명적인 것으로 밝혀진다.
엔도텔린은 신장 혈관층에 우선적인 영향을 미치는 것으로 보인다. 엔도텔린은 신장 혈액 흐름의 장기 지속적인 현저한 감소를 일으키며, 이것은 GFR, 뇨의 부피, 뇨의 나트륨 및 칼륨 배출의 상당한 감소를 수반한다. 엔도텔린은 동맥의 나트륨뇨 펩티드가 현저하게 상승하더라도 지속적인 항나트륨뇨 효과를 발생시킨다. 또한, 엔도텔린은 혈장 레닌 활성을 자극한다. 이 발견은 ET가 신장 기능 조절에 포함되고, 급성 신장 부전증, 시클로스포린 신장 독성, 방사선 콘트라스트(contrast) 유발 신장 부전중 및 만성 신장 부전증을 포함하는 각종 신장 기능 장애에 포함된다는 사실을 제시한다.
연구 결과, 생체 내에서 대뇌 혈관계는 엔토텔린의 혈관 확장 효과 및 혈관 수축 효과 모두에 대해 매우 민감한 것으로 보여져 왔다. 따라서, ET는 종종 지망막 출혈의 치명적 결과를 낳는 대뇌 혈관 경련의 중요한 조정기가 될 수 있다.
ET는 또한 심각한 무호흡 및 허혈 병변과 같이 중추 신경계에 직접적인 영향을 미치며, 이는 ET가 심근 경색 및 신경성 사망의 유발에 기여할 수 있다는 사실을 제시한다.
또한, ET는 심근 허혈[니콜스(Nichols) 등, Br. J. Pharm. 99: 597-601, 1989 및 클로젤(Clozed) 및 클로젤, Circ. Res., 65: 1193-1200, 1989], 관상 혈관 경련[푸쿠다(Fukuda) 등, Eur. J. Pharm. 165: 301-304, 1989 및 뤼쉐르(L*scher), Circ, 83: 701, 1991], 심부전, 혈관 평활근 세포 증식[다가끼(Takagi), Biochem & Biophys. Res. Commun. ; 168: 537-543, 1990, 보베크(Bobek) 등, Am. J. Physiol. 258: 408-C415, 1990] 및 동맥 경화증[나가끼(Nakaki) 등, Biochem. & Biophys. Res. Commun. 158: 880-881, 1989 및 러만(Lerman) 등, New Eng. J. of Med. 325997-1001, 1991]에 포함되어 왔다. 관상 걸출(balloon) 혈관 형성술 후에 엔도텔린의 양이 증가된 것이 관찰되어 왔다[카델(kadel) 등, No. 2491 Circ. 82: 627, 1990].
추가로, 엔도텔린은 사람 기관지를 포함하는 단리된 포유동물 기도 조직의 잠재적인 수축제인 것으로 밝혀져 왔다[우키다(Uchida) 등, Eur J. of Pharm. 154: 227-228, 1988, 라젠트(LaGente), Clin. Exp. Allergy 20: 343-348, 1990: 및 스프린걸(Springall) 등, Lancet, 337: 697-701, 1991]. 엔도텔린은 간질성 폐동맥 섬유증 및 이와 관련된 폐동맥 고혈압[글라드(Glard) 등, Third International Conference on Endothelin, 1993, 제34면] 및 ARDS(성인 호흡 장애 증후군)[새니(Sanai) 등, Supra, 제112면]의 병인에 기여할 수 있다.
엔도텔린은 위장 점막에서의 출혈 및 괴사 손상의 유발[위틀(Whittle) 등, Br. J. Pharm. 95: 1011-1013, 1988]; 레이노드(Raynaud's) 현상[신니니엘로(Cinniniello) 등, Lancet 337: 114-115, 1991]; 크론(Crohn's)병 및 궤양성 대장염[문크(Munch) 등, Lancet, Vol. 339, 제381면]; 편두통[에드미즈(Edmeads), Headache, 1991년 2월, 제127면]; 폐혈증[바이쯔버그(Weitzberg) 등, Circ. shock 33: 222-227, 1991: 피테트(Pittet) 등, Ann. Surg. 213: 262-264, 1991]; 시클로스포린 유발 신장 부전 또는 고혈압[Eur. J. Pharmacol, 180 191-192, 1990, Kidney Int, 37: 1487-1491, 1990] 및 내생 독소 쇼크 및 다른 내생 독소 유발 질환[Biochem. Biophys. Res. Commun., 61: 1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand. 137: 317-318, 1989]및 염증 피부 절환[Clin Res. 41: 451 및 484, 1993]과 관련되어 왔다.
엔도텔린은 또한 임신의 자간전증에 포함된다[클라크(Clark) 등, Am. J. Obstet. Gynecol, 1992년 3월, 제962-968면: 카모르(kamor) 등, N. Eng. J. of Med., 1990년 11월 22일, 제1486-l487면; 데커(Dekker) 등, Eur J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40 (1991) 215-220; 쉬프(Schiff) 등, Am. J. Ostet. Gynecol, 1992년 2월, 제624-628면], 당뇨병 멜리투스(mellitus)[다까하시(Takahashi) 등, Diabetologia (1990) 33: 306-310] 및 신장 이식 후의 급성 혈관 거부[왓싱거(Watschinger) 등, Transplantation Vol. 52, No. 4, 제743-746면]에 포함되어 왔다.
엔도텔린은 골 흡수 및 동화 작용을 자극하며, 골 리모델링(remodeling)의 커플링에 기여할 수 있다[타트레이(Tatrai) 등, Endocrinology, Vol. 131, 제603-607 면].
엔도텔린은 자궁내 정자의 이동을 자극하는 것으로 보고되어 왔고[케시(Casey) 등, J, Clin, Endo and Metabolism, Vol. 74, No. 1, 제223-225면], 따라서 엔도텔린 길항제는 남성 피임제로서 유용할 수 있다. 엔도텔린은 배란/월경 주기를 조절하고[케네그스버그(kenegsberg), J. of Clin. Endo. and Met., Vol. 74, No. 1, 제12면], 또한 남성의 음경 혈관 상태의 조절에 기여할 수 있다[로우(Lau) 등, Asia Pacific J. of Pharm., 1991, 6: 287-292 및 테자다(Tejada) 등, J. Amer. Physio. Soc. 1991, H1078-H1085]. 또한, 엔도텔린은 사람 전립선 평활근의 잠재적 수축을 매개한다[란겐스트로에(Langenstroer) 등, J.Urology, Vol. 149, 제495-499면].
따라서, 엔도텔린 수용체 길항제는 고혈압, 신장 부전증, 허혈 유발 신장 부전증, 폐혈증-내생 독소 유발 신장 부전증의 약물 요법, 방사선-콘트라스트 유발 신장 부전증, 급성 및 만성 시클로스포린 유발 신장 부전증, 뇌혈관 질환, 심근 허혈, 앙기나, 심부전증, 천식, 동맥 경화증, 레이노드 현상, 궤양, 폐혈증, 편두통, 백내장, 내생 독소 쇼크, 내생 독소 유발 다발성 장기 부전중 또는 전염성 맥관내응고, 시클로스포린 유발 신장 부전증의 예방 및/또는 치료, 그리고 재협착의 치료를 위한 혈관 형성술에서의 보조제로서, 또한 당뇨병, 임신의 자간정증, 골 리모델링, 신장 이식, 남성 피임, 불임 및 지속 발기 및 양성 전립선 비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 유일한 방법을 제공할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 일반식 (1)로 표시되는 인단 및 인연 유도체 및 이 화합물들을 함유하는 제약 조성물, 및 고혈압, 급성 및 만성 신장 부전증, 시클로스포린 유발 신장 독성, 발작, 대뇌 혈관 경련, 지망막 허혈, 앙기나, 심부전, 동맥 경화를 포함하는(이에 한정되는 것은 아님) 각종 심장 혈관 및 신장 질환의 치료에서, 그리고 재협착의 치료를 위한 혈관 형성술에서의 보조제로서 유용한 엔도텔린 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 일반식 (1)의 화합물을 엔도텔린 수용체의 길항을 필요로 하는 사람을 포함하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물내 엔도텔린 수용체의 길항 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
식 중,
R1은 -X(CH2)nAr 또는 -X(CH2)nR8또는 하기 식 (c)의 기이고
R2는 수소, Ar, C1-4알킬 또는 상기 식 (c)의 기이며:
P1은 -X(CH2)nR8이고;
P2는 -X(CH2)nR8또는 -X-R9-Y이며;
R3및 R5는 독립적으로 수소, R11, OH, C1-6알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3NHCOR6, R11CO2R7, -X-R9-Y 또는 -X(CH2)nR8(여기서, -X(CH2)nR8중의 각 메틸렌기는 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 -(CH2)nAr기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R4는 수소, R11, OH, C1-5알콕시(이 C1-5알콕시는 치환되지 않거나, 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음), S(O)qR11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl 또는 NHCOR6이며 ;
R6는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R7은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐 또는 XC1-5알킬 중 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 (CH2)nAr이며;
R9은 (CH2)n, 2가 C1-10알킬, 2가 C2-10알케닐 또는 페닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 OH, N(R6)2, COOH, 할로겐 중 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 >C=0 또는 XC1-5알킬일 수 있으며;
R10은 R3또는 R4이고;
R11은 수소, Ar, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이며,
R12는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-7알키닐이고;
X는 (CH2)n, 0, NR6또는 S(O)q이며;
Y는 CH3또는 X(CH2)nAr이고;
Ar은 하기 식 (a) 또는 (b)의 기, 또는 나프틸, 인돌릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴 또는 피리미딜(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 R3 또는 R4기에 의해 치환될 수 있음)이며;
A는 C=0 또는 [C(R6)2]m이고;
B는 -CH2- 또는 -O-이고;
Z1및 Z2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, OH, C1-8알콕시, S(O)qC1-8알킬, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X-R9-Y, -X(CH2)nR8, 페닐, 벤질 또는 C3-6시클로알킬(이들 기 중, C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐은 COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2또는 할로겐에 의해 임의 치환될 수 있음)이거나; 또는 Z1및 Z2는 함께 인접한 탄소 상에서 -O-A-O-일 수 있으며;
Z3는 Z1또는 -X-R9-Y이고;
q는 0, 1 또는 2이며;
n은 0 내지 6의 정수이고;
m은 1, 2 또는 3이며;
점선은 임의의 이중 결합이 존재하는 것을 나타내고:
단,
X가 S(O)q일 때 R2는 수소가 아니며;
임의의 이중 결합이 존재할 때, 단 1개의 R10이 존재하고 P1은 존재하지 않으며 P2는 NR6R9Y가 아니고,
임의의 이중 결합이 존재하고 X-R2가 이 이중 결합에 결합될 때, X는 NR6가 아니며;
임의의 이중 결합이 존재하고 R1이 이 이중 결합에 직접 결합될 때, R1은 NR6AR이 아니고;
R3, R5, Z1, Z2또는 Z3가 X(CH2)nR6이고 n이 0이 아닐 때, R8이 OR6또는 CO2H인 경우 X는 산소 또는 NR6이고;
R8이 [CO(CR11)2O(CO)XR7]CO2C(R11)2O(CO)XR7일 때, X는 S(O)q가 아니며;
일반식 (1)의 화합물은 (1RS)-1,3-디페닐인덴-2-카르복실산: (시스,시스)-1,3-디페닐인단-2-카르복실산; (1RS)-3-[3-메틸-1-페닐-(1H)-인드-2-엔-1-일]프로피온산; 또는 (1RS)-2[1,3-디페닐-(1H)-인드-2-엔-2-일]에탄산; 1,3-디페닐-1-에톡시인덴-2-카르복실산; 1,2,3-트리페닐인덴; 1,3-디페닐인덴 1-(2,3-디메틸-2-부텐-일)-1,3-디페닐인덴: 1,3-디페닐-2-메틸인덴; 1,3-디페닐-2-메틸인단: 1,3-디페닐인단; 5,6-디메톡시-1,3-디메톡시인덴; 1,3-비스(4,5-디메톡시-2-히드록시페닐)-5,6-디메톡시인단 1,3-비스(3,4-디메톡시페닐 )-5,6-디메톡시인단; 1,3-디페닐-2-메톡시인덴; 1,3-디페닐-2-에톡시인덴; 5-플루오로-2-메틸인덴-3-아세트산이 아니고; 또한,
단,
R1이 -X(CH2)nAr 또는 -X(CH2)nR8또는 하기 식 (c)의 기이고;
R2가 수소, Ar 또는 상기 식 (c)의 기이며;
P1이 -X(CH2)nR8이고;
P2가 -X(CH2)nR6또는 -X-R9-Y이며;
R3및 R5가 독립적으로 수소, R11, OH, C1-8알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -X-R9-Y 또는 -X(CH2)nR8(여기서, -X(CH2)nR8의 메틸렌기는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 -(CH2)nAr기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R4가 수소, R11, OH, C1-5알콕시(이 C1-5알콕시는 치환되지 않거나, 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음), S(O)qR11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl 또는 NHCOR6이며;
R6가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R7이 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 (CH2)nAr이며;
R8이 수소, R11, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7또는 테트라졸이고;
R9이 C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 페닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 OH, N(R6)2, COOH, 할로겐 중 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있음)이거나 또는 XC1-5알킬이며;
R10이 R3또는 R4이고;
R11이 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-6알키닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나 또는 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐 중 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있음)이며;
X가 (CH2)n, 0, NR6또는 S(O)q이며;
Y가 CH3또는 -CH2X(CH2)nAr이고;
Ar이 하기 식 (a) 또는 (b)의 기, 또는 나프틸, 인돌릴, 피리딜 또는 티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 또는 피리미딜(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 R3또는 R4기에 의해 치환될 수 있음)이며;
A가 C=0 또는 [C(R6)2]m이고;
B가 -CH2-또는 -O-이고,
Z1및 Z2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, OH, C1-8알콕시, S(O)qC1-8알킬, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, 페닐, 벤질 또는 C3-6시클로알킬(이들 기 중, C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐은 COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2또는 할로겐에 의해 임의 치환될 수 있음)이거나; 또는 Z1및 Z2가 함께 인접한 탄소 상에서 -O-A-O-일 수 있으며;
Z3가 Z1또는 -X-R9-Y이고;
q가 0, 1 또는 2이며;
n이 0 내지 6의 정수이고;
m이 1, 2 또는 3인 화합물은 제외한다.
또한, 제약학적으로 허용되는 염 착화합물도 본 발명에 포함된다.
모든 알킬, 알케닐 알키닐 및 알콕시기는 직쇄 또는분지쇄일 수 있다. 용어 "할로겐"은 요오도, 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미하는데 사용된다. 알킬기는 과할로겐화될 때까지 1개 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이 화합물들 및 디아스테레오머는 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
바람직한 화합물은 R1이 X(CH2)nAr[여기서, Ar은 (a) 또는 (b)임], 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥사닐, 시클로헥실, C1-4알킬이고, R2가 (a), (b), C1-4알킬, 인돌릴 또는 수소이며; R3및 R5가 독립적으로 수소, OH, C1-5알콕시, 할로겐, -OC1-4할킬, 페닐, R11CO2R7, C1-4알킬, N(R6)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, -XR9피리딜, 페닐 또는 S(O)pC1-5알킬이고, R4가 수소, OH, C1-5알콕시, 할로겐, C1-4알킬, N(R6)2, NH(CO)CH3또는 S(O)pC1-5알킬이며; Z1, Z2및 Z3가 독립적으로 XR9Y, 벤질, 수소, OH, C1-5알콕시, N(R6)2, S(O)pC1-8알킬, NHCOR6, X(CH2)nR8또는 할로겐이거나, 또는 Z1및 Z2가 함께 인접한 탄소 상에서 -O-A-O-일 수 있고; P1및 P2가 독립적으로 수소, CO2H 또는 테트라졸이며: Ar이 (a), (b), 페닐 또는 피리딜이고; X가 (CH2)n또는 산소인 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R3가 수소, -X(CH2)nR8또는 R11CO2R7이고; R4및 R5가 독립적으로 수소, OH, C1-5알콕시, SC1-5알킬, F, Br, C1-3알킬 또는 NH2이며; Z1및 Z3가 수소이고 Z2가 수소, OH, C1-5알콕시, 할로겐, X(CH2)nR8, NH2, 벤질, NH(CO)CH3이거나, 또는 Z1및 Z2가 함께 -O-A-O-일 수 있는 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R1이 (b)이고 R2가 (a) 또는 (b)이며 A가 CH2이고, B가 -O-이며; 임의의 이중 결합이 존재하지 않고; R1및 XR2가 P1에 대해 트랜스이며; Z2가 OH, C1-5알콕시, -OCH2CHCH2또는 수소이고: Z1이 수소이며; R3가 XAr, 수소, X(CH2)qCOOH X(CH2)qCONR7SO2R11또는 CH=CHCO2H이고; R4가 수소, 치환된 페닐 또는 C1-2알콕시이며; R5, R10및 P2가 수소인 화합물이다.
하기 화합물들도 포함된다.
(+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산;
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-카르복시피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시 )인단-2-카르복실산 이나트륨염,
(+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 디시클로헥실아민염;
(1S,2R,3S)-3-[(2,2-디메틸프로파노일옥시메톡시카르보닐메톡시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염.
본 발명은 하기 방법으로 제조될 수 있는 상기 일반석 (1)의 화합물을 제공한다.
(a) X가 C1-5알킬인 하기 일반식 (2)의 화합물을 벤젠과 같은 적당한 용매 중에서 피페리디늄 아세테이트와 같은 촉매를 사용하여 환류 하에 치환된 벤즈알데히드 또는 하기 일반식 (3)의 알데히드와 함께 반응시켜서 하기 일반식 (4)의 화합물을 제조한다.
(식 중, D는 일반식 (1)에서 정의된 바와 같은 Ar또는 (c)임)
화합물 (4)를 사염화티탄 또는 염화알루미늄과 같은 적당한 루이스산, 또는 Z1이 3-OR(메타)(여기서, R은 C1-5알킬 또는 벤질임)일 때 트리플루오로아세트산의 존재하에 환화시켜서 하기 일반식 (5)의 인다논을 제조한다.
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 적합한 용매 중에서 탈수소화시키거나, 또는 디클로로메탄 중에서 브롬화수소산 피리디늄 과브롬화물로 브롬화시킨후 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔으로 처리하여 하기 일반식 (6)의 인데논을제조한다.
(b) 별법으로, Z1, Z2및 Z3가 수소이고 D가
인 일반식 (6)의 화합물은, 2-브로모벤조산을 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 아르곤 하에 -78 ℃에서 2 당량의 n-부틸리튬으로 처리한 후 하기 일반식 (7)의 산 염화물을 첨가하여 하기 일반식 (8)의 화합물을 제조한다.
일반식 (8)의 화합물을 환류하에 염화티오닐로 처리하여 산 염화물을 제조하고, 이것은 감압하에 농축하여 단리시킬 수 있다. 이어서, 이 산 염화물을 에테르와 같은 용매 중에서 디에틸마그네슘 말로네이트로 처리하여 하기 일반식 (9)의 화합물을 제조한다.
일반식 (9)의 화합물을 환류하에 5 % 탄산나트륨 수용액과 반응시켜서 하기 일반식 (10)의 화합물을 얻는다.
c) 하기 일반식 (11)의 인데논을 적당한 용매 중에서 하기 일반식 (12)의 유기 마그네슘 화합물로 처리하여 하기 일반식 (13)의 화합물을 제조한다.
(식 중, Z1, Z2, Z3및 R1은 일반식 (1)에서 정의한 바와 같거나 또는 그들로전환될 수 있는 기임)
(식 중, R2는 일반식 (1)에서 정의한 바와 같거나 또는 그들로 전환될 수 있는 기임)
일반식 (13)의 화합물을 메탄올 수용액 중에서 수산화나트륨을 사용하여 감화시킨 후, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에 0 ℃에서 트리에틸실란 및 삼불화붕소 에테레이트로 환원시켜서 하기 일반식 (14)의 라세미 화합물을 제조한다.
일반식 (14)로부터 유도된 에스테르에 친핵제를 공액 첨가 반응시킨 후 감화시켜서 R10이 수소가 아닌 일반식 (1)의 화합물을 얻는다. 상기 산으로부터 유도된 에스테르에 이중 결합을 다시 도입시킨 후 다른 친핵제 종류를 공액 첨가 반응시킨 후 감화시킴으로써 R10 치환체가 수소가 아닌 일반식 (1)의 화합물을 얻는다.
일반식 (13)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에 0 ℃에서 트리에틸실란 및 삼불화붕소 에테레이트로 환원시킨 후, 10% 팔라듐 상의 목탄과 같은 적당한 촉매의 존재하에 약 60 psi에서 가압하에 수소 기체로 수소 첨가시켜서 하기 일반식 (15)의 화합물을 얻는다.
일반식 (15)의 화합물로부터 유도된 에스테르 에놀레이트를 알킬화 또는 아실화시켜서 P1및 P2가 일반식 (1)에서 정의한 바와 같은 화합물을 얻는다.
별법으로, 일반식 (13)의 화합물을 에틸 아세테이트, 또는 1 내지 5 % 아세트산을 함유하는 메탄올과 같은 적당한 용매 중에서 10 % 팔라듐 상의 목탄과 같은 적당한 촉매의 존재하에 약 60 psi에서 가압하에 수소 기체로 수소 첨가시켜서 일반식 (15)의 화합물을 얻는다. 이 화합물들을 수성 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 하기 일반식 (16)의 라세미 화합물을 제조한다.
(식 중, Z1, Z2및 Z3는 수소이고, R1은 R2이며, n은 0임)
일반식 (13)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에 0 ℃에서 트리에틸실란 및 삼불화붕소 에테레이트로 처리한 후, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 요오드화사마륨(II)와 함께 반응시키고, 이어서 감화시켜서 하기일반식 (17)의 화합물을 제조한다.
일반식 (1)의 다른 화합물들의 합성은 모든 화학 관능기들의 적합한 처리법 및 보호법을 사용하여 상기와 동일한 방법 및 실시예에 기재된 방법에 의해 달성된다.
사람 및 다른 포유 동물의 치료용으로 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 사용하기 위해서, 이것은 통상적으로 제약학적 실시 기준에 따라 제약 조성물로서 제형화된다.
일반식 (1)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 흡입 또는 구강 투여 등과 같은 특정 질환 치료를 위한 표준 투여 방식으로 투여될 수 있다.
경구 투여시 활성화되는 일반식 (1)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 시럽, 정제, 캡슐제 및 로진제로서 제형화될 수 있다. 시립 제제는 일반적으로 액상 담체, 예를 들면 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중에 풍미제 또는 착색제와 함께 화합물 또는 염을 함유하는 현탁제 또는 용제로 이루어질 것이다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고상 제제를 제조하는 데에 통상적으로 사용되는 모든 제약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산 마그네슘, 백도토, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오즈 및 수크로오즈가 있다. 조성물이 캡슐제 형태인 경우, 경질 젤라틴 외피의 캡슐 내에 상술한 담체를 사용하는 것과 같은 통상의 어느 캡슐화 방법도 적당하다. 조성물이 연질 젤라틴 외피의 캡슐 형태인 경우, 분산제 또는 현탁제를 제조하는 데에 통상 사용되는 모든 제약학적 담체, 예를 들면 수성 검, 셀룰로오즈, 실리케이트 또는 오일을 사용할 수 있고, 연질 젤라틴 외피의 캡슐 내에 혼입시킨다.
전형적인 비경구 조성물은 임의로 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참기름을 함유하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중의 화합물 또는 염의 용제 또는 현탁제로 이루어진다.
전형적인 흡입용 조성물은 건조 분말로서 투여되거나 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상의 포사약을 사용하여 에어로졸 형태로 투여될 수 있는 용제, 현탁제 또는 유제 형태이다.
전형적인 좌약 제제는 결합제 및/또는 윤활제, 예를 들면 고분자 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 다른 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 이들의 합성 유사물과 함께 직장 투여시 활성화되는 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진다.
전형적인 경피용 제제는 통상의 수성 또는 비수성 부형제, 예를 들면 크림, 연고, 로션 또는 페이스트로 이루어지거나, 또는 약제화된 경고, 첩제 또는 막 형태이다.
바람직하게는 조성물은 환자가 1회 투약량으로 복용할 수 있도록 단위 투약형태, 예를 들면 정제, 캡슐제 또는 계량된 에어로졸 투약량 형태를 갖는다.
경구 투여를 위한 각 투약량 단위는 적당하게는 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유리된 산으로서 산출하여 0.1 mg 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg/kg으로 함유하며, 비경구 투여를 위한 각 투약량 단위는 적당하게는 0.1 mg 내지 100 mg/kg으로 함유한다. 비강 투여를 위한 각 투약량 단위는 적당하게는 1 인당 1 내지 400 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg으로 함유한다. 국소 투여용 제제는 적당하게는 일반식 (1)의 화합물을 0.01 내지 1.0%로 함유한다.
경구 투여를 위한 1일 투약량은 적당하게는 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유리된 산으로서 산출하여 약 0.01 mg/kg 내지 40 mg/kg으로 함유한다. 비경구 투여를 위한 1일 투약량은 적당하게는 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유리된 산으로서 산출하여 약 0.001 mg/kg 내지 40 mg/kg으로 함유한다. 비강 투여 및 경구 흡입 투여를 위한 1일 투약량은 적당하게는 1 인당 약 10 내지 약 500 mg이다. 활성 성분은 1 일 1 내지 6회 투여할 수 있으며, 이는 소정의 활성을 나타내는 데에 충분하다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 때 독성적으로 허용될 수 없는 효과는 나타나지 않을 것이다.
일반식 (1)의 화합물의 생물학적 활성을 하기 시험을 통해 설명한다.
I. 결합 분석
A) 막 제조
쥐 소뇌 또는 신장 피질을 신속하게 절개하고, 사용하였거나 또는 새로 제조한 액체 질소 중에서 즉시 냉동시켰다. 1 내지 2 g의 소뇌 조직 또는 3 내지 5 g 의 신장 피질 조직을 20 mM 트리스 HCl 및 5 mM EDTA를 함유하는 완충액(pH 7.5)15 ml 중에 4 ℃에서 모터-구동 균질화기를 사용하여 균질화시켰다. 균질물을 무명천을 통해 여과시키고 4 ℃에서 20,000 x g으로 10분간 원심 분리시켰다. 상등액을 제거하고 4 ℃에서 40,000 x g으로 30분간 원심 분리시켰다. 얻어진 펠릿을 50 mM 트리스, 10 mM MgCl2을 함유하는 소량의 완충액(pH 7.5) 중에 재현탁시키고, 작은 바이알들에 분취하고, 액체 질소 중에서 냉동시켰다. 막들을 결합 분석용 소뇌 및 신장 피질의 각 관에 대해 1 내지 5 mg의 단백질을 제공하도록 희석시켰다.
새로 제조한 단리된 쥐 장간막의 동맥 및 부수적 혈관층을 (얼음 위의) 빙냉 염수 중에서 세척하고 림프 마디들을 주요 용기로부터 제거시켰다. 이어서, 조직을 20 mM 트리스 및 5 mM EDTA를 함유하는 완충액(pH 7.5) (장간막 동맥층 약 6 mg 당 15 ml) 중에서 폴리트론을 사용하여 4 ℃에서 균질화시켰다. 균질물을 무명천을 통해 거르고, 4 ℃에서 20,000 x g으로 10분간 원심 분리시켰다. 상등액을 제거하고 4 ℃에서 40,000 x g으로 30 분간 원심 분리시켰다. 얻어진 펠릿을 소뇌 및 신장 피질에 대해 상술한 바와 같이 재현탁시켰다. 결합 실험에서 각 관에 대해 약 10 mg의 막 단백질을 사용하였다.
B) [125I] ET-1 결합 프로토콜
쥐 소뇌(분석용 관 1개당 단백질 2 내지 5 mg) 또는 신장 피질(분석용 관 1개 당 단백질 3 내지 8 mg)으로부터 막에의 [125I] ET-1 결합은, 30 ℃에서 50 mM트리스 HCl, 10 mM MgCl2, 0.05 % BSA의 완충액(pH 7.5) 중에서 전체 부피 100 ml로 하여 60 분간 배양한 후 측정하였다. 막 단백질을 완충액 또는 특정 농도의 화합물을 함유하는 관에 첨가하였다. [125I] E7-1 (2200 Ci/mmol)을 BSA를 함유하는 동일한 완충액 중에 희석시켜서 최종 농도가 0.2 내지 0.5 nM ET-1이 되도록 하였다. 총 결합 및 비특이적 결합을 표지화되지 않은 100 nM의 ET-1의 부재 및 존재하에 측정하였다. 배양한 후, 50 mM 트리스 및 10 mM MgCl2를 함유하는 찬 완충액(pH 7.5) 3.0 ml로 반응을 중지시켰다. 와트만(Whatman) GF/C 여과지를 통해 여과시키고 여액을 브란델(Brandel) 세포 수확기를 사용하여 찬 완충액 3 ml로 5 회 세척함으로써 막 결합 방사선을 유리된 리간드로부터 분리시켰다. 여과지를 감마 계수기를 사용하여 75 %의 효율로 지수하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50은 0.1 nm 내지 50 mm 범위이다.
II. 시험관내 혈관 평활근 활성
쥐 대동맥에서 연결 조직 및 피착 지방을 세척해 내고, 길이가 약 3 내지 4 mm인 고리 세그먼트로 절단하였다. 혈관 고리들을 하기 조성(mmol)의 크렙스(krebs)-중탄산염 용액을 함유하는 기관조 챔버(10 ml) 중에 현탁시켰다: NaCl, 112.0; KCl, 4,7: KH2PO4, 1.2: MgSO4, 1.2: CaCl2, 2.5: NaHCO3, 25.0: 및 덱스트로스 11.0. 조직조 용액을 37 ℃에서 유지시키고, 95 % O2.5 % CO2로 연속적으로 폭기시켰다. 대동맥의 정지 장력(resting tension)을 1 g으로 유지시키고 2 시간 동안 평형화시키면서 그 시간 동안 수욕 용액을 15 내지 20 분마다 바꾸었다. 등척성(isometric) 장력들을 글라스(Glass) FTO3 힘-변환 유도기를 사용하여 베크만(Beckman) R-611 디오그래프(dynograph) 상에 기록하였다. ET-1 또는 다른 수축성 작용제에 대한 축적 농도-반응 곡선을 동근의 단계적 첨가 방법에 의해 작성하였다. ET-1 농도는 이전 농도가 정상 상태의 수축 반응을 나타낸 후에만 중가되었다. 각조직에서 ET-1에 대한 단 하나의 농도-반응곡선이 얻어졌다. 수축성 작용제에 대한 농도-반응이 개시되기 30 분 전 ET 수용체 길항제를 한 쌍의 조직에 첨가하였다.
ET-1 유발 혈관 수축은 각 실험의 초기에 측정한, 개개의 조직에 대해 60 mM KCl로 유발된 반응의 백분율로 나타내었다. 데이타는 평균 ± S.E.M.으로 나타내었다. 경쟁적 길항제의 분해 상수(Kb)를 아룬라크샤나(Arunlakshana) 및 쉴드(Schild)의 표준 방법으로 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 효능 범위는 0.1 nM 내지 50 mm이다.
하기 실시예들은 본 발명의 화합물을 예시하기 위한 것이며 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(+)(1S,2R.3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
a) 3-(포르프-1-일옥시)아세토페논
무수 DMF 50 ml 중의 NaH 13.84 g(0.58 mol)의 슬러리에 0 ℃에서 3-히드록시아세토페논 50g(0.37 mol)의 용액을 첨가하였다. 30 분간 교반시킨 후, 1-요오도프로판 70 ml(0.72 mol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 혼합물을 무수 DMF 50 ml로 희석시키고, 추가로 NaH 2.77 g(0.12 mol), 이어서 1-요오도 프로판 23 ml(0.24 mol)을 첨가하였다. 1 시간 후, TLC를 수행하여 반응이 완결되었음을 확인하고 생성물을 6 M HCl로 조심스럽게 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O, 10 % NaOH 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨 후 여과 및 증발시켜서 표제 화합물 65 g(98 %)를 추가의 정제없이 사용되는 담황색 오일로서 얻었다.
C11H14O2에 대한 분석치: C, 74.13; H, 7.89. 측정치: C, 73.85; H, 7.86.
b) 메틸-3-(프로프-1-일옥시)벤조일아세테이트
무수 디메틸카르보네이트 50 ml 중의 NaH 12 g(0.5mol)의 현탁액에 무수 디메틸카르보네이트 100 ml 중의 3-(프로프-1-일옥시)아세토페논 65g(0.37 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응의 발열량을 환류시켰다. 첨가 후 혼합물을 기계적으로 철야 교반시키고, 이어서 3 M HCl로 조심스럽게 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O, 5 % NaHCO3수용액, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨 후 여과 및 증발시켜서 추가의 정제없이 사용되는 황색 오일 82 g(정량 수득)을 얻었다.
c) 메틸 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[3-(프로프-1-일옥시)-벤조일]프로페노에이트
벤젠 50 ml 중의 메틸 3-(프로프-1-일옥시)벤조일아세테이트 10 g(4.2 mmol)의 용액에 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 6.36 g(4.2 mmol), 이어서 피페리딘 0.42 ml(0.42 mmol) 및 빙초산 약 8 방울을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 휘발물을 진공 중에서 제거시키고 메탄올로 연화 처리한 후, 메틸 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[3-(프로프-1-일옥시)벤조일]프로페노에이트 7.4 g(48 %)를 회색 고체로서 얻었다. 융점: 122내지 123 ℃.
C21H20O6에 대한 분석치: C, 68.47; H, 5.47. 측정치: C, 68.81: H, 5.49.
d) 메틸 (1RS,2SR)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)-3-옥소-인단-2-카르복실레이트
메틸 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[3-(프로프-1-일옥시)-벤조일]프로페노에이트 7.4 g(2.0 mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 50 ml에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반시켰다. 트리플루오로아세트산을 진공 중에서 제거시키고 따뜻한 이소프로판올로 연화 처리한 후 표제 화합물 6.4 g(87 %)를 백색 고체로서 얻었다. 융점: 106내지 108 ℃.
C21H20O6에 대한 분석치: C, 68.47: H, 5.47. 측정치: C, 68.12: H, 5.41.
e) 메틸 (3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(프로프-1-일옥시)-3-옥소-인덴-2-카르복실레이트
메틸(1RS,2SR)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)-3-옥소-인단-2-카르복실레이트 26.2 g(71 mmol)을 톨루엔 250 ml에 용해시키고 DDQ(디클로로디시아노-퀴논) 16.5 g(71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각 및 여과시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산, 20:80)로 정제하여 표제화합물 11.3 g(44 %)를 오렌지색 고체로서 얻었다. 융점: 125내지 126 ℃.
C21H18O6에 대한 분석치: C, 68.85; H, 4.95. 측정치: C, 68,45; H, 4.97.
f) 메틸 (1RS)-1-히드록시-1-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(프로프-1-일옥시)인덴-2-카르복실레이트
아르곤 분위기 하에서 무수 마그네슘 터어닝(turning) 1.7 g(69 mmol)에 5 % THF/에테르 120 ml 중의 1-브로모-4-메톡시-2-메톡시메톡시벤젠 16.8 g(68 mmol)의 용액을 부분 첨가하였다. 얻어진 4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐 마그네슘 브로마이드를 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 THF 400 ml 중의 메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(프로프-1-일옥시)-1-옥소-인덴-2-카르복실레이트 18.5 g(51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 10분간 교반시켰다. 혼합물을 3 M HCl 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 H2O, NaHCO3수용액, H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 순차적으로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산,10 내지 20 %)로 정제하여 표제 화합물 24.5 g(91 %)를 황색 오일로서 얻었다.
C30H30O9에 대한 분석치: C, 67.41; H, 5.66; 측정치: C, 67.21; H, 5.66.
분리
(+) 및 (-) 메틸 (1RS)-1-히드록시-1-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(프로프-1-일옥시)인덴-2-카르복실레이트의 분리는 실리카 겔 상에 도포된 셀룰로오즈 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 컬럼[다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) OD] 상에서 수행하였다.
(+)에 대한 체류 시간: 8.8분, [α]25 D= +87.5° (c=0.24, CH3OH).
(-)에 대한 체류 시간: 14.5 분, [α]25 D= .85.9° (c=0.21, CH3OH).
HPLC 데이타: 컬럼: 키칼셀 OD(다이셀), 내경 21.2 mm, 길이 250 mm; 용매: 에탄올:헥산 60:40: 유동 속도: 10 ml/분: 주입: 라세미체 1 g: 검출 UV = 405 mm.
g) (+) 메틸 (1S,2S,3S)-3-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
소량의 EtOAc (25 ml)에 용해시킨 (+) 메틸 (1RS)-1-히드록시-1-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-프로프-1-일옥시)인덴-2-카르복실레이트 1 g(1.8 mmol) 및 10 % 팔라듐 상의 활성탄 93 mg을 파아르 용기에 채웠다. 얻어진 용액을 수소 분위기 하에서 120시간 동안 교반시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:EtOAc/헥산, 5 내지 10 %)로 정제하여 표제 화합물 0.80 g(83 %)를 백색 포말로서 얻었다.
[α]25 D= +105.4° (C=0.13, CH3OH).
C30H32O8에 대한 분석치: C, 69.22; H, 6.20; 측정치: C, 68.95; H, 6.11.
h) (+) 메틸 (1S,2S,3S)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
메탄올 10 ml 중의 (1S,2S,3S)-3-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 0.7 g(1.3 mmol)의 용액에 진한 HCl 0.1 ml를 첨가한 후 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산, 10 내지 20 %)로 정제하여 표제 화합물 0.50 g(78 %)를 무색 유리로서 얻었다.
[α]25 D= +116.0° (C=0.18, CH3OH).
C28H28O7· 1/2 H2O에 대한 분석치: C, 69.27; H, 6.02; 측정치: C, 69.59; H, 5.99.
i) (+) 메틸(1S,2S,3S)-3-(2-카르보에톡시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
무수 DMF 2ml 중의 메틸 (1S,2S,3S)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 0.1 g(0.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 소량의 건조 DMF 중의 NaH 6 mg(0.24 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반시킨 후 에틸 브로모아세테이트 42 mg(0.25 mmol)을 첨가하였다. 얻어진혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 묽은 HCl로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물, 이어서 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산, 10 내지 15 %)로 정제하여 표제 화합물 82 mg (68 %)를 유리상 고체로서 얻었다.
[α]25 D= +116.0° (C=0.45, CH3OH).
C32H34O9에 대한 분석치: C, 68.32; H, 6.09; 측정치: C, 67.98; H, 6.09.
j) (+) (1S,2S,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
디옥산 1 ml 중의 메틸 (1S,2S,3S)-3-(2-카르보에톡시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 20 mg (0.04 mmol)의 용액에 3 M NaOH용액 0.3 ml(1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시키고 냉각시킨 후 용매를 진공 중에서 제거하고 물에 용해시키고 3 N HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과로 모으고 건조시켜서 백색 고체 15 mg(81 %)를 얻었다. 융점: 99 내지 102 ℃.
[α]25 D= +38.1° (C=0.22, CH3OH).
C29H28O9에 대한 분석치: C, 66.92; H, 5.42; 측정치: C, 67.37; H, 5.32.
실시예 1A
1-브로모-4-메톡시-2-메톡시메톡시벤젠의 제조
a) 1-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤젠
3-브로모-2-히드록시-6-메톡시벤조산[폴리스(T. de Paulis) 등, J. Med. Chem., (1985), 28, 1263-1269] 5 gS(0.02 mol)을 160 °C에서 1 시간 동안 퀴놀린 200 ml 중에 가열하였다. 냉각시, 생성물을 Et2O 및 3 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시키고 5 % 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜서 표제 화합물 4 g(97 %)를 얻었다.
융점: 40내지 42 ℃.
C7H7BrO2에 대한 분석치: C, 41.41; H, 3.48. 측정치: C, 41.39; H, 3.37.
b) 1-브로모-4-메톡시-2-메톡시메톡시벤젠
건조 DMF 100 ml 중의 NaH 2.5 g(0.06 mol)의 현탁액에 0 ℃에서 1-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤젠 10.6 g(0.05 mol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30분간 교반시킨 후 브로모메틸 메틸 에테르 7.8 g(0.06 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20 분간 실온으로 가온시킨 후 2 시간 동안 교반시키고, 이어서 차가운 묽은 HCl을 첨가하여 조심스럽게 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O, 5 %NaHCO3수용액, H2O 및 최종적으로 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜서 액체를 얻었다. 생성물을 중류(85 ℃, 0.2 mmHg)에 의해 정제하여 표제 화합물 13.7 g(97 %)를 무색 오일로서 얻었다.
실시예 2
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 디스클로헥실아민염 융점: 182 내지 184 ℃.
C41H53NO8에 대한 분석치 C, 71.59; H, 7.77. N, 2.04. 측정치: C, 71.67; H, 7.66; N, 2.42.
실시예 2A
(+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
a) (+) 메틸-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-t-부틸디메틸실록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
무수 DMF 30 ml 중의 메틸-(1S,2S,3S)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 3 g(6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 소량의 무수 DMF중의 NaH 230 mg(7 mmol, 80 %)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반시킨 후 2-t-부틸디메틸실록시에틸브로마이드 1.65 g(8 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 묽은 HCl로 천칭시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc추출물을 물, 이어서 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산, 5 내지 10 %)로 정제하여 표제화합물 520 mg(18 %, 에피머화된 출발 물질의 회수량을 기준으로 함)을 무색 오일로서 얻었다.
b) 메틸-(+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
THF 10 ml 중의 (+) 메틸-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-t-부틸디메틸실록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 0.520 g(0.74 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중의 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 2.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼함물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 잔류물을 에테르/에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 20 내지 30 %, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.35 g(82 %)를 무색 포말로서 얻었다.
c) (+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
메탄올/THF (1/2) 15 ml 중의 메틸-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 0.35 g(0.67 mmol)의 용액에 0.5 9 LiOH용액 5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거시키고 생성물을 물에 용해시키고 3 N HCl로 산성화시켰다, 얻어진 침전물을 여과하여 모으고 건조시켜 서 백색 고체 0.31 mg(91 %)를 얻었다.
융점: 94 내지 98 ℃.
[α]23 D= +73.16° (C=0.19, CH3OH).
C29H29O8Na · 11/8H2O에 대한 분석치: C, 63,47; H, 5.74. 측정치: C, 63,39; H, 5.66.
실시예 3
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-카르복시피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 이나트륨염
a) 메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-포르밀피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산레이트
DMF 4 ml 중의 메밀 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 300 mg(0,63 mmol)의 용액에 K2CO3 109 mg(0.79 mmol) 및 3-플루오로-4-포르밀피리딘 150 mg(1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 3 N HCl과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 추출물을 물, NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리 구배: 10 %내지 20 % 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 128 mg(42 %)를 얻었다.
b) 메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-카르복시피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산레이트
t-BuOH 10 ml 중의 메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-포르밀피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 128 mg(0.24 mmol)의 용액에 물 6 ml 중의 NaClO234 mg(0.28 mmol) 및 NH2SO3H 40 mg(0.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 추출물을 물과 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아세트산을 5 %로 함유하는 25 % 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 90 mg(69 %)를 얻었다.
c) (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-카르복시피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 이나트륨염
이소프로판올 2 ml 중의 메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-카르복시피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시 )인단-2-카르복실레이트 90 mg(0.15 mmol)의 용액에 1M NaOH 수용액 0.3 ml(0.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 묽은 HCl 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아세트산을 5 %로 함유하는 30 % 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 65 mg(74 %)를 얻었다.
융점: 220 내지 222 ℃ (분해) (이나트륨염).
실시예 4
2,2-디메틸프로파노일옥시메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
a) 2,2-디메틸프로파노일옥시메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산레이트
(1RS,2SR,3RS)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 칼륨염[상응하는 산을 KHCO354 mg(0.54 mmol)으로 처리하여 얻음] 125 mg(0.54 mmol)를 DMF 3 ml 용해시키고 요오드화 피발로일옥시메틸 (0.54 mmol) [아세톤 중의 염화피발로일옥시메틸 73 mg(0.54 mmol) 및 과량의 요오드화나트륨으로부터 제조]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 철야 교반시킨후 묽은 HCl 및 에틸아세테이트로 세척하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 120 mg(77 %)를 무색 오일로서 얻었다.
b)2,2-디메틸프로파노일옥시메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르보벤질옥시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4--메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
무수 DMF 3 ml 중의 2,2-디메틸프로파노일옥시메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시 )인단-2-카르복실레이트 280 mg(0.5 mmol)을 소량의 무수 DMF중의 NaH 18 mg(0.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 후 벤질 브로모아세테이트 137 mg(0.6 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반시킨 후 생성물을 3 M HCl 수용액과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 240 mg(66 %)를 무색 오일로서 얻었다.
c) 2,2-디메틸프로파노일옥시메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
2,2-디메틸프로파노일옥시메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르보벤질옥시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 240 mg(0.3 mmol)을 에틸아세테이트와 에탄올의 2:1 혼합물 중에 용해시킨 후 10 % Pd/C 50 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고 용매를 진공 중에서 농축시키고, 얻어진 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 180 mg(86 %)를 무색 오일로서 얻었다.
MS (정확한 질량) (M+Na)+: 647.2335 (나트륨염)
(C33H38O11Na에 대한 D = -2.3 mDa)
융점: 190 내지 195℃ (분해, 나트륨염).
실시예 5
(1S,2R,3S)-3-[2-[카르보-(1RS)-1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐옥시)-에트-1-일옥시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
a) 알릴(1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
(1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 4.8 g(9.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 30 ml에 용해시키고 DBU 1.7 ml(11.4 mmol), 이어서 브롬화알릴 3.4 g(28 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반시킨 후 생성물을 3 M HCl 수용액 및 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후 건조(무수 MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5.7 g(정량 수득)을 담황색 오일로서 얻었다.
b) 알릴(1S,2R,3S)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
알릴(1S,2R,3S)-3-(4-메톡시-2-메톡시메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 1.7 g(3.11 mmol)을 알릴 알코올 20 ml에 용해시킨 후 진한 HCl 15 방울을 첨가하였다. 얻어진 용액을 65 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 5 % NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 후, 건조(무수 MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.26 g(81 %)를 담황색 오일로서 얻었다.
c) 알릴(1S,2R,3S)-3-(2-카르보-1-tert-부톡시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
무수 DMF 4 ml 중의 알릴(1S,2R,3S)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 1.0 g(2 mmol)을 소량의 무수 DMF 중의 NaH 57 mg(2.4 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 후, tert-부틸브로모아세테이트 974 mg(5 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간동안 교반시킨 후 생성물을 3 M HCl 수용액과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.1 g(93 %)를 담황색 오일로서 얻었다.
d) 알릴(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트
알릴(1S,2R,3S)-3-(2-카르보-tert-부톡시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 765 mg(1.24 mmol)을 아니솔 몇방울을 함유하는 TFA 5 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시키고 여과 및 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 575 mg(83 %)를 무색 오일로서 얻었다.
c) 알릴(1S,2R,3S)-3-[2-[카르보-(1RS)-1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐옥시)에트-1-일옥시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
알릴(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 287 mg(0.5 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시키고, CS2CO3333 mg(1 mmol), 이어서 (1S)-1-브로모에틸-2-메톡시-2-메틸프로피오네이트 225 mg(1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨후 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시키고 묽은 HCl 및 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 260 mg(74 %)를 무색 오일로서 얻었다.
f) (1S,2R,3S)-3-[2-[카르보-(1RS)-1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐옥시)에트-1-일옥시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
알릴(1S,2R,3S)-3-[2-[카르보-(1RS)-1-2-메톡시-2-메틸프로피오닐옥시에트-1-일옥시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 260 mg(0.37 mmol)을 CH2Cl22 ml에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 36 mg(0.037 mmol), 이어서 수소화 트리-n-부틸주석 0.11 ml(0.4 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 3 N HCl로 켄칭시키고 20 분간 교반시켰다. 유기층을 에틸아세테이트로 희석시키고 물, 이어서 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 210 mg(85 %)를 무색 오일로서 얻었다.
MS (정확한 질량) (M+Na)+: 687.2415 (나트륨염)
(C36H40O12Na에 대한 D = +0.3 mDa)
상기한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[3-카르복시피리딘-2-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
융점: 152 내지 155 ℃.
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[카르보-(N,N-디메틸카르바모일)메톡시]메톡시-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
융점: 181 내지 182 ℃.
트랜스,트랜스-1,3-비스(4-메톡시페닐)인단-2-카르복사미드
융점: 223 내지 225 ℃.
(1RS,2SR,3RS)-3-[4-메톡시2-[2-(메틸포스피닐)에트-1-일]페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 이나트륨염
(정확한 질량) M++Na: 619.1462 (C30H31O8PNa3에 대한 △ = -1.2 mDa)
실시예 6-30
인단-5-일(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
융점: 181 내지 183 ℃ (분해)
3,5-디메톡시페닐(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
융점: 185 내지 189 ℃ (분해).
(1RS)-1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐옥시)에트-1-일(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
융점: 178 내지 181 ℃ (분해).
N,N-디메틸카르바모일메틸 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
융점: 170 내지 174 ℃ (분해).
에톡시카르복시메틸(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
MS (정확한 질량) (M+NH4)+: 645.1959 (나트륨염)
(C33H34O12Na에 대한 D = -1.1 mDa)
벤조일옥시메틸((1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
MS m/e 672 (M+NH4)+
시클로헥실옥시카르복시메틸(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
MS (정확한 질량) (M+Na)+: 699.2453 (나트륨염)
(C37H40O12Na에 대한 D = -3.5 mDa)
에틸(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
MS (정확한 질량) M+: 548.2040 (유리된 산)
(C31H32O9에 대한 D = +0.6 mDa)
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[카르보-(2',6'-디메틸페녹시)메톡시]-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
MS (정확한 질량) (M+Na)+: 647.2264 (나트륨염)
(C37H36O9Na에 대한 D = -0.7 mDa)
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-(카르보시클로펜틸옥시메톡시)-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
MS (정확한 질량) (M+Na)+: 611.2282 (나트륨염)
(C34H36O9Na에 대한 D = -2.5 mDa)
(1S,2R,3S)-3-[2-[카르보(인단-5-일옥시)메톡시]-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
MS (정확한 질량) (M+Na)+: 659.2281 (나트륨염)
(C38H36O9Na에 대한 D = -2.4 mDa)
(1S,2R,3S)-3-[2-[카르보(에트-1-일옥시)메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
MS (정확한 질량) (M+2Na-H)+: 593.1769 (나트륨염)
(C31H31O9Na2에 대한 D = -0.6 mDa)
(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르보에톡시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산
융점: 148 내지 149 ℃.
(1RS,2SR,3RS)-2-트리플루오로메틸술폰아미도메틸-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단
융점: 184 내지 186 ℃.
인단-5-일(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
시클로펜틸(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
에톡시카르복시메틸(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
(1RS)-1-(1-메틸에톡시카르복시)에트-1-일(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
융점: 151 내지 155 ℃.
에틸(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실레이트 나트륨염
(1S,2R,3S)-3-[2-카르보메톡시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
(1S,2R,3S)-3-[2-카르보벤조일옥시메톡시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
(1S,2R,3S)-3-[2-(카르보에톡시카르복실옥시메톡시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
(1S,2R,3S)-3-[2-(카르보아세톡시메톡시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
(1S,2R,3S)-3-[2-(카르보프탈리딜메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염
(1S,2R,3S)-3-[2-카르보-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐옥시메톡시메톡시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염.
실시예 31
(1S,2R,3S)-3-[2-카르보-(2,2-디메틸프로파노일옥시메톡시메톡시-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 나트륨염.
DMF 4 ml 중의 (1S,2R,3S)-3-[2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 일칼륨염 170 mg(0.3 mmol)의 용액[상응하는 2가 산 156 mg(0.3 mmol)을 1 당량의 KHCO3 30 mg(0.3 mmol)로 처리하여 얻음]에 요오드화피발로일옥시메틸 74 mg(0.3 mmol)을 첨가하였다 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후 요오드화피발로일옥시메틸 20 mg(0.08 mmol)을 더 첨가시키고, 이어서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 묽은 HCl 수용액과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 추출물을 물과 염수로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트/헥산/HOAc 30/65/5)로 정제하여 목적하는 화합물 140 mg(73 %)을 백색 포말인 유리된 산으로서 얻었으며, 이를 그의 나트륨염으로 전환시켰다.
융점: 128 내지 133 ℃.
MS (정확한 질량) (M++Na) : 679.2116 (나트륨염)
(C35H37O11Na2에 대한 D = +1.2 mDa)
실시예 32
본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 용도의 제제는 다양한 부형제와 함께 여러가지 형태로 제조될 수 있다. 이러한 제제의 예는 다음과 같다.
흡입용 제제
일식석 (I)의 화합물 1 mg 내지 100 mg을 계량된 투약량 흡입기로부터 분무시켜서 소정량의 약제를 공급하였다.
정제의 제조 방법
단계 1: 제1번, 제2번, 제3번 및 제4번 성분들을 적당한 혼합기/배합기에서 배합한다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 배합물에 충분량의 물을 부분적으로 첨가하고, 첨가 후 조심스럽게 혼합한다. 이러한 물의 첨가와 혼합은 배합물이 습윤 과립으로 전환되도록 하는 점성을 뛸 때까지 계속한다.
단계 3: 습윤 배합물을 No. 8 메쉬(2.38 mm) 스크린을 사용하여 진동 제립기를 통해 통과시킴으로써 과립으로 전환시킨다.
단계 4: 습윤 과립을 건조될 때까지 오븐에서 60 ℃(140 °F)로 건조시킨다.
단계 5: 건조 과립을 제5번 성분과 함께 윤활시킨다.
단계 6: 윤활 과립을 적당한 정제 프레스 상에서 압축시켰다.
비경구용 제제
적당량의 일반식 (I)의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜에 가열하면서 용해시킴으로써 비경구 투여용 제약 조성물을 제조한다. 이어서, 이 용액을 Ph Eur. 주입을 위해 물로 희석시킨다(100 ml까지). 이어서, 이 용액을 0.22 미크론 막 여과기를 통해 여과시켜서 살균하고 무균 용기에 밀봉시킨다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    식 중,
    R1은 -X(CH2)nAr 또는 -X(CH2)nR8또는 하기 식 (c)의 기이고;
    R2는 수소, Ar, C1-4알킬 또는 또는 상기 식 (c)의 기이며(단, R1및 X-R2는 동시에 둘다 페닐일 수 없다);
    P1은 수소이고;
    P2는 COOR7이며;
    R3및 R5는 독립적으로 수소, R11, OH, C1-8알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, R11CO2R7, -X-R9-Y 또는 -X(CH2)nR8(여기서, -X(CH2)nR8중의 각 메틸렌기는 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 -(CH2)nAr기에 의해 치환될 수 있음)이고;
    R4는 수소, R11, OH, C1-5알콕시(이 C1-5알콕시는 치환되지 않거나 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음), S(O)qR11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl 또는 NHCOR6이며;
    R6는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R7은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐 또는 XC1-5알킬에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 (CH2)nAr이며;
    이고;
    R9은 (CH2)n, 2가 C1-10알킬, 2가 C2-10알케닐 또는 페닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 OH, N(R6)2, COOH, 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 >C=0 또는 XC1-5알킬일 수 있으며;
    R10은 수소이고;
    R11은 수소, Ar, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 OH, CH2ON, N(R6)2또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이며;
    R12는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-7알키닐이고;
    X는 (CH2)n, 0, NR6또는 S(O)q이며:
    Y는 CH3또는 X(CH2)nAr 이고;
    Ar은 하기 식 (a) 또는 (b)의 기,
    또는 나프틸, 인돌릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴 또는 피리미딜(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 R3또는 R4기에 의해 치환될 수 있음)이며;
    A는 C=0 또는 [C(R6)2]m이고;
    B는 -CH2- 또는 -O-이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, OH, C1-8알콕시, S(O)qC1-8알킬, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X-R9-Y, -X(CH2)nR8, 페닐, 벤질 또는 C3-6시클로알킬(이들 기 중, C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐은 COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나; 또는 Z1및 Z2는 함께 인접한 두 개의 탄소에 연결되는 -O-A-O-일 수 있으며;
    Z3는 Z1또는 -X-R9-Y 이고;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    n은 0내지 6의 정수이고;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    점선은 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내고;
    단,
    X가 S(O)q일 때 R2는 수소가 아니며;
    S(O)qR11또는 S(O)qR7중의 q가 1 또는 2일 때 R11및 R7은 수소가 아니고;
    임의적인 이중 결합이 존재하고 X-R2가 이 이중 결합에 결합될 때, X는 NR6가 아니고;
    임의적인 이중 결합이 존재하고 R1이 이 이중 결합에 직접 결합될 때, R1은 NR6AR이 아니며;
    R3, R5, Z1, Z2또는 Z3가 X(CH2)nR8이고 n이 0이 아닐 때, R8이 OR6또는 CO2H인 경우 X는 산소 또는 NR6이고;
    R8이 CO2C(R11)2O(CO)XR7일 때, X는 S(O)q가 아니며,
    일반식 (1)의 화합물은 (1RS)-1,3-디페닐인덴-2-카르복실산; (시스,시스)-(1RS,3SR)-1,3-디페닐인단-2-카르복실산: (1RS)-3-[3-메틸-1-페닐-(1H)-인드-2-엔-1-일]프로피온산: 또는 (1RS)-2[1,3-디페닐-(1H)-인드-2-엔-2-일]에탄산; 1,3-디페닐-1-에톡시인덴-2-카르복실산; 1,2,3-트리페닐인덴: 1,3-디페닐인덴; 1-(2,3-디메틸-2-부텐-일)-1,3-디페닐인덴; 1,3-디페닐-2-메틸인덴; 1,3-디페닐-2-메틸인단; 1,3-디페닐인단; 5,6-디메톡시-1,3-디메톡시인덴; 1,3-비스(4,5-디메톡시-2-히드록시페닐)-5,6-디메톡시인단; 1,3-비스(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디메톡시인단; 1,3-디페닐-2-메톡시인덴, 1,3-디페닐-2-에톡시인덴, 5-플루오로-2-메틸인덴-3-아세트산; 또는 메틸 1,3-디페닐인덴-2-카르복실레이트가 아니고; 또한,
    일반식 (I)에서
    R1이 X(CH2)nAr 또는 -X(CH2)nR8또는 하기 식 (c)의 기이고:
    R2가 수소, Ar 또는 상기 식 (c)의 기이며;
    P1이 수소이고;
    P2가 -COOR7이며,
    R3및 R5가 독립적으로 수소, R11, OH, C1-8알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -X-R9-Y 또는 -X(CH2)nR8(여기서, -X(CH2)nR8의 메틸렌기는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 -(CH2)nAr기에 의해 치환될 수 있음)이고;
    R4가 수소, R11, OH, C1-5알콕시(이 C1-5알콕시는 치환되지 않거나, 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음), S(O)qR11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl 또는 NHCOR6이며;
    R6가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R7이 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 (CH2)nAr이며;
    R8이 수소, R11, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7또는 테트라졸이고;
    R9이 C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 페닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 OH, N(R6)2, COOH, 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나 또는 XC1-5알킬이며;
    R10이 수소이고;
    R11이 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이며;
    X가 (CH2)n, 0, NR6또는 S(O)q이며;
    Y가 CH3또는 -CH2X(CH2)nAr이고;
    Ar이 하기 식 (a) 또는 (b)의 기,
    또는 나프틸, 인돌릴, 피리딜 또는 티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아조릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 또는 피리미딜(여기서, 이들 모두는 치환되지 않거나 1개 이상의 R3또는 R4기에 의해 치환될 수 있음)이며;
    A가 C=0 또는 [C(R6)2]m이고;
    B가 -CH2- 또는 -O-이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, OH, C1-8알콕시, S(O)qC1-8알킬, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, 페닐, 벤질 또는 C3-6시클로알킬(이들 기 중, C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐은 COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나: 또는 Z1및 Z2가 함께 인접한 두 개의 탄소에 연결되는 -O-A-O-일 수 있으며;
    Z3가 Z1또는 -X-R9-Y이고;
    q가 0, 1 또는 2이며;
    n이 0 내지 6의 정수이고:
    m이 1, 2 또는 3인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 X(CH2)nAr, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥사닐, 시클로헥실 또는 C1-4알킬이고; R2가 식 (a) 또는 (b)의 기, C1-4알킬, 인돌릴 또는 수소이며 (단, R1및 X-R2는 동시에 둘다 페닐일 수 없다); R3및 R5가 독립적으로 수소, OH, C1-5알콕시, 할로겐, -OC1-4알킬 페닐, R11CO2R7, C1-4알킬, N(R6)2, NH(CO)CN3, -X(CH2)nR8, -X-R9-Y, 피리딜, 페닐 또는 S(O)pC1-5알킬이고; R4가 수소, OH, C1-5알콕시, 할로겐, C1-4알킬, N(R6)2, NH(CO)CH3또는 S(O)qC1-5알킬이며, Z1, Z2및 Z3가 독립적으로 X-R9-Y, 벤질, 수소, OH, C1-5알콕시, -N(R6)2, S(O)qC1-8알킬, NHCOR6, X(CH2)nR6또는 할로겐이거나, 또는 Z1및 Z2가 함께 인접한 두 개의 탄소에 연결되는 -O-A-O-일 수 있고; P2는 CO2H이며: Ar이 식 (a) 또는 (b)의 기, 페닐 또는 피리딜이고; X가 (CH2)n또는 산소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 수소, -X(CO2)nR8또는 R11CO2R7이고: R4및 R5가 독립적으로 수소, OH, C1-5알콕시, SC1-5알킬, 치환된 페닐, F, Br, C1-3알킬 또는 NH2이며, Z1및 Z3가 수소이고 Z2가 수소, OH, C1-5알콕시, 할로겐, X(CH2)nR8, NH2, 벤질 또는 NH(CO)CH3이거나, 또는 Z1및 Z2가 함께 인접한 두 개의 탄소에 연결되는 -O-A-O-일 수 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 식 (b)의 기이고 R2가 식 (a) 또는 (b)의 기이며; A가 CH2이고, B가 -O-이며: 임의적인 이중 결합이 존재하지 않고; R1및 XR2가 P1에 대해 트랜스이며: Z2가 OH, C1-5알콕시, -OCH2CH2-CH3또는 수소이고; Z1이 수소이며; R3가 수소, XAr, X(CH2)qCO2H, X(CH2)qCONR7SO2R11또는 CH=CHCO2H이고; R4가 수소, 치관된 페닐 또는 C1-2알콕시이며; R5가 수소인 화합물.
  5. (+)(1RS,2SR,3SR)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시 )인단-2-카르복실산;
    (+)(1RS,2RS,3SR)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산; 및
    (1RS,2RS,3SR)-3-[2-[(4-카르복시피리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 이나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 엔도텔린 과다에 기인한 질병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제5항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 울형성 심부전을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제5항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 고혈압, 신부전 또는 뇌혈관 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 하기 일반석 (II)의 화합물을 적당한 용매 중에서 하기 일반식 (III)의 유기 마그네슘 화합물과 반응시켜서 하기 일반식 (IV)의 화합물을 제조하고, 환원시키고, 이어서 필요한 경우,
    a) R10(수소가 아닌 경우)을 공액 첨가 반응을 통해 도입시키고(거나);
    b) 알킬화 또는 아실화시켜 P1및 P2가 CO2H가 아닌 화합물을 얻고(거나);
    c) R1, R2, Z1, Z2및 Z3를 전환시켜서 일반식 (I)의 화합물을 얻는 것으로 이루어지는, 제1 항 또는 제5항 기재의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    식 중,
    Z1, Z2, Z3, R1및 R2는 제1항에 정의한 바와 같거나, 그로 전환시킬 수 있는 기이고, X' 은 C1-C5알킬이다.
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