DE69232072T2 - Endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Endothelin-rezeptor-antagonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indan- und Inden-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung von Endothelin-Rezeptoren.
    • HINTERGRUND
  • Endothelin (ET) ist ein äußerst wirksames Vasokonstriktor-Peptid, das vom Gefäßendothel synthetisiert und abgegeben wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Es ist gefunden worden, dass von diesen bei Säugersystemen nur ET-1 und ET-3 exprimiert wird. [Sofern nicht anders angegeben, soll "Endothelin" irgendeine oder alle der Isoformen von Endothelin bedeuten]. Endothelin weist tiefgreifende Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und insbesondere den Koronar-, Nieren- und Gehirnkreislauf auf. Erhöhte oder anomale Abgabe von Endothelin ist mit einer Kontraktion glatter Muskeln verbunden, was an der Pathogenese der kardiovaskulären, zerebrovaskulären, respiratorischen und renalen Pathophysiologie beteiligt ist. Erhöhte Endothelinspiegel sind im Plasma von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, Subarachnoidalblutung, Atherosklerose und Patienten mit einer Urämie, die einer Dialyse unterzogen werden, beschrieben worden.
  • In vivo weist Endothelin ausgeprägte Wirkungen auf den Blutdruck und das Herzminutenvolumen auf. Eine intravenöse Bolusinjektion von ET (0,1 bis 3 nmol/kg) bei Ratten verursacht eine vorübergehende, mit der Dosis zusammenhängende Depressorreaktion (0,5 bis 2 Minuten dauernd), worauf ein anhaltender, dosisabhängiger Anstieg des arteriellen Blutdrucks folgt, der 2 bis 3 Stunden nach der Dosierung erhöht bleiben kann. Dosen über 3 nmol/kg erweisen sich bei einer Ratte oft als tödlich.
  • Endothelin scheint eine bevorzugte Wirkung im Nierengefäßbett zu erzeugen. Es erzeugt eine deutliche, langandauernde Abnahme der Nierendurchblutung, die von einer signifikanten Abnahme der GFR, des Harnvolumens, der Natrium- und Kaliumausscheidung im Harn begleitet ist. Endothelin erzeugt trotz signifikanter Anstiege des atrialen natriuretischen Peptids eine anhaltende antinatriuretische Wirkung. Endothelin regt auch die Plasmareninaktivität an. Diese Befunde legen nahe, dass ET an der Steuerung der Nierenfunktion beteiligt ist und an den verschiedensten Nierenerkrankungen einschließlich akuten Nierenversagens, Cyclosporinnierentoxizität und chronischen Nierenversagens beteiligt ist.
  • Untersuchungen haben gezeigt, dass das Hirngefäßsystem in vivo sowohl für die vasodilatatorischen als auch vasokonstriktorischen Wirkungen des Endothelins äußerst empfindlich ist. Deshalb kann ET ein bedeutender Vermittler eines Hirngefäßkrampfes, einer häufigen und oft tödlichen Folge einer Subarachnoidalblutung sein.
  • ET zeigt auch direkte Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie schwere Apnoe und ischämische Schädigungen, was nahelegt, dass ET zur Entwicklung von Hirninfarkten und neuronalem Tod beitragen kann.
  • ET ist auch mit Myokardischämie (Nichols et al. Br. J. Pharm. 99: 597-601, 1989 und Clozel und Clozel, Circ. Res., 65: 1193-1200, 1989), Koronargefäßkrampf (Fukuda et al., Eur. J. Pharm. 165: 301-304, 1989 und Lüscher, Circ. 83: 701, 1991), Herzversagen, Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (Takagi, Biochem. & Biophys. Res. Commun.; 168: 537-543, 1990, Bobek et al., Am. J. Physiol. 258: 408 - C415, 1990) und Atherosklerose (Nakaki et al., Biochem. & Biophys. Res. Commun. 158: 880-881, 1989 und Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325: 997-1001, 1991) in Verbindung gebracht worden. Erhöhte Endothelinspiegel sind nach einer Koronarballonangioplastik gezeigt worden (Kadel et al., Nr. 2491 Circ. 82: 627, 1990).
  • Ferner ist gefunden worden, dass Endothelin ein starker Konstriktor von isoliertem Säugerluftwegegewebe einschließlich des menschlichen Bronchus ist (Uchida et al., Eur. J. of Pharm. 154: 227-228, 1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy 20: 343-348, 1990 und Springall et al., Lancet, 337: 697-701, 1991).
  • Endothelin ist mit der Induktion einer hämorrhagischen und nekrotischen Schädigung in der Magenschleimhaut (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95: 1011-1013, 1988), dem Raynaud-Phänomen (Cinniniello et al., Lancet 337: 114-115, 1991), Migräne (Edmeads, Headache, Feb. 1991 S. 127), Sepsis (Weitzberg et al., Circ. Shock 33: 222-227, 1991; Pittet et al., Ann. Surg. 213: 262-264, 1991), Cyclosporin-induziertem Nierenversagen oder Hypertonie (Eur. J. Pharmacol., 180: 191-192, 1990, Kidney Int, 37: 1487-1491, 1990) und Endotoxinschock und anderen Endotoxin-induzierten Erkrankungen (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand. 137: 317-318, 1989) in Verbindung gebracht worden.
  • So würden Endothelin-Rezeptor-Antagonisten einen einzigartigen Zugang zur Pharmakotherapie der Hypertonie, des Nierenversagens, der zerebrovaskulären Verschlußkrankheit, der Myokardischämie, der Angina, des Herzversagens, des Asthmas, der Atherosklerose, des Raynaud-Phänomens, von Geschwüren, der Sepsis, der Migräne, des Glaukoms, des Endotoxinschocks, des Endotoxin-induzierten Multiorganversagens oder der disseminierten intravasalen Koagulation, des Cyclosporin-induzierten Nierenversagens und als Hilfsmittel bei einer Angioplastik und Vorbeugung einer Restenose bieten.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung umfasst durch Formel (I) wiedergegebene Indan- und Inden-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, die bei der Behandlung der verschiedensten Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen einschließlich Hypertonie, akuten und chronischen Nierenversagens, Cyclosporin-induzierter Nierentoxizität, Schlaganfall, zerebrovaskulären Gefäßkrampfes, Myokardischämie, Angina, Herzversagen und Atherosklerose, aber nicht darauf beschränkt, verwendbar sind.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung von Endothelin-Rezeptoren bereit.
  • Das Beilstein Handbook of Organic Chemistry, General Compound Index, Bd. 28(6), G-I, Springer Verlag, Berlin, 1991 offenbart 1,3-Diphenylinden, 1,3-Diphenylindan und (cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-Diphenylindan-2-carbonsäure. C. F. Koelsch et al., J. Org. Chem., 1960, 25(12), 2088-2091 offenbaren (1RS)-1,3-Diphenylinden-2-carbonsäure. A. Arcoleo et al., Chem. Ind. (London), 1967, 15, 651 offenbaren 1,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethoxyindan.
  • Keines dieser Dokumente offenbart Indan- oder Inden-Derivate als Arzneimittel oder Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Strukturformel (I) wiedergegeben:
  • in der:
  • R&sub1; für X(CH&sub2;)nAr, eine Dihydrobenzofuranyl-, Benzodioxanyl-, Cyclohexylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht;
  • R&sub2; eine Einheit der Formel (a) oder (b), einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Indolylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • R&sub3; und R&sub5; unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine -OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenylgruppe, R&sub1;&sub1;CO&sub2;R&sub7;, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, N(R&sub6;)&sub2;, NH(CO)CH&sub3;, X(CH&sub2;)nR&sub8;, -X-R&sub9;-Y, eine Pyridyl-, Phenylgruppe oder einen S(O)qC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest stehen;
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, N(R&sub6;)&sub2;, NH(CO)CH&sub3; oder einen S(O)qC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest bedeutet;
  • P&sub1; und P&sub2; unabhängig für ein Wasserstoffatom, CO&sub2;H oder eine Tetrazolylgruppe stehen;
  • R&sub6; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
  • R&sub7; unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder (CH&sub2;)nAr bedeutet;
  • R&sub8; für einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylrest, die alle unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen OH, CH&sub2;OH, N(R&sub6;)&sub2; oder ein Halogenatom substituiert sein können, ein Wasserstoffatom, CO&sub2;H, PO&sub3;H&sub2;, P(O)(OH)R&sub7; oder eine Tetrazolgruppe steht;
  • R&sub9; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylenrest oder eine Phenylengruppe bedeutet, die alle unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen OH, N(R&sub6;)&sub2;, COOH, ein Halogenatom oder einen -XC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest substituiert sein können;
  • R&sub1;&sub0; für ein Wasserstoffatom steht;
  • R&sub1;&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylenrest bedeutet, die alle unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen OH, CH&sub2;OH, N(R&sub6;)&sub2; oder ein Halogenatom substituiert sein können;
  • X für (CH&sub2;)n oder ein Sauerstoffatom steht;
  • Y für eine Gruppe CH&sub3; oder -X(CH&sub2;)nAr steht;
  • Ar:
  • oder eine Pyridylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R&sub3; oder R&sub4; substituiert ist;
  • A für C=O oder [C(R&sub6;)&sub2;]m steht;
  • B für -CH&sub2;- oder -O- steht;
  • Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; unabhängig für -X-R&sub9;-Y, eine Benzylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, -N(R&sub6;)&sub2;, einen S(O)qC&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, NHCOR&sub6;, X(CH&sub2;)nR&sub8; oder ein Halogenatom stehen oder Z&sub1; und Z&sub2; zusammen an benachbarten Kohlenstoffatomen -O-A-O- sein können;
  • q für 0, 1 oder 2 steht;
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet;
  • m für 1, 2 oder 3 steht und die gepunktete Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung angibt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • mit der Maßgabe, dass a) wenn die fakultative Doppelbindung vorhanden ist, nur ein R&sub1;&sub0; und kein P&sub1; vorhanden ist; und b) die Verbindung der Formel (I) nicht:
  • (1RS)-1,3-Diphenylinden-2-carbonsäure,
  • (cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-Diphenylindan-2-carbonsäure,
  • 1,3-Diphenylinden,
  • 1,3-Diphenylindan oder
  • 1,3-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethoxyindan ist.
  • In der Erfindung sind auch pharmazeutisch verträgliche Salzkomplexe eingeschlossen.
  • Alle Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen können unverzweigt oder verzweigt sein. Der Begriff "Halogenatom" wird verwendet, um ein Jod-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu bedeuten. Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Halogenatome bis zur Perhalogenierung substituiert sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischer und optisch aktiver Form vorliegen. Alle diese Verbindungen und Diastereoisomere werden als im Bereich der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen R&sub3; für ein Wasserstoffatom, -X(CH&sub2;)nR&sub8; oder R&sub1;&sub1;CO&sub2;R&sub7; steht, R&sub4; und R&sub5; unabhängig ein Wasserstoffatom, eine OH- Gruppe, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, einen SC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest, F, Br, einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest oder NH&sub2; bedeuten und Z&sub1; und Z&sub3; für ein Wasserstoffatom stehen und Z&sub2; ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, X(CH&sub2;)nRg, NH&sub2;, eine Benzylgruppe, NH(CO)CH&sub3; bedeutet oder Z&sub1; und Z&sub2; zusammen an benachbarten Kohlenstoffatomen O-A-O sein können.
  • Am stärksten bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R&sub1; (b) ist und R&sub2; (a) oder (b) ist, A für CH&sub2; steht, B für -O- steht, keine fakultative Doppelbindung vorhanden ist, R&sub1; und XR&sub2; in trans-Stellung zu P&sub1; stehen, Z&sub2; für OH, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, -OCH&sub2;CH=CH&sub2; oder ein Wasserstoffatom steht, Z&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, R&sub3; für ein Wasserstoffatom, X(CH&sub2;)nCOOH oder CH=CHCO&sub2;H steht, R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxyrest steht und R&sub5; und P&sub2; für ein Wasserstoffatom stehen.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
  • (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2RS,3SR)-5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2RS,3SR)-5-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-1,3-Bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-hydroxyindan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (1RS,2SR,3SR)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
  • Bisdicyclohexylaminsalz der (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-Carboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-C arboxyethen-1-yl]-methoxyphoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-Carboxyeth-1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)- 5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) oben bereit
  • die durch ein Verfahren hergestellt werden können, das umfasst:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2), in der X für einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest steht,
  • mit einem substituierten Benzaldehyd oder Aldehyd der Formel (3):
  • D-CHO (3)
  • in der D Ar oder (c), wie in Formel (I) definiert, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, mit einem Katalysator, wie Piperidiniumacetat, unter Rückfluß, wobei eine Verbindung der Formel (4) bereitgestellt wird:
  • Cyclisierung der Verbindung (4) in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid, oder alternativ Trifluoressigsäure, wenn Z&sub1; für 3-OR (meta) (wobei R einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet) steht, stellt ein Indanon der Formel (5) bereit:
  • Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in einem geeigneten Lösungsmittel oder alternativ Bromierung mit Pyridiniumhydrobromidperbromid in Dichlormethan, worauf Behandlung mit 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en folgt, stellt Indenone der Formel (6) bereit:
  • b) Alternativ kann eine Verbindung der Formel (6), in der Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; für ein Wasserstoffatom stehen und
  • durch Behandlung von 2-Brombenzoesäure mit zwei Äquivalenten n-Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Argon bei -78ºC, worauf die Zugabe eines Säurechlorids der Formel (7) folgt:
  • wobei eine Verbindung der Formel (8):
  • bereitgestellt wird, hergestellt werden.
  • Behandlung von Verbindungen des Typs (8) mit Thionylchlorid unter Rückfluß ergibt ein Säurechlorid, das durch Einengen unter vermindertem Druck isoliert werden kann. Dieses Säurechlorid kann dann mit Magnesiummalonsäurediethylester in einem Lösungsmittel, wie Ether, behandelt werden, wobei eine Verbindung der Formel (9) erhalten wird:
  • Umsetzung einer Verbindung des Typs (9) unter Rückfluß mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ergibt Verbindungen der Formel (10):
  • c) Behandlung eines Indenons der Formel (II):
  • in der Z&sub1;, Z&sub2;, Z&sub3; und R&sub1; wie für Formel (I) definiert oder eine in diese umwandelbare Gruppe sind, mit einer Organomagnesium-Verbindung der Formel (12):
  • R&sub2;(CH&sub2;)nMgBr (12)
  • in der R&sub2; wie für Formel (I) definiert oder eine darin umwandelbare Gruppe ist, in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0ºC stellt Verbindungen der Formel (13) bereit:
  • Verseifung von Verbindungen der Formel (13) unter Verwendung von Natriumhydroxid in wässrigem Methanol, worauf Reduktion mit Triethylsilan und Bortrifluoridetherat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0ºC folgt, liefen racemische Verbindungen der Formel (14):
  • Nachfolgende Zugabe von Nucleophilen zu einem von Formel (14) abgeleiteten Ester, gefolgt von Verseifung liefert Verbindungen der Formel (I), die einen von einem Wasserstoffatom verschiedenen Rest R&sub1;&sub0; aufweisen. Wiedereinführung einer Doppelbindung in einen von solchen Säuren abgeleiteten Ester, gefolgt von einer konjugierten Zugabe einer anderen nucleophilen Spezies und anschließende Verseifung liefert Verbindungen der Formel (I), in der kein Substituent R&sub1;&sub0; für ein Wasserstoffatom steht.
  • Reduktion von Verbindungen der Formel (13) mit Triethylsilan und Bortrifluoridetherat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0ºC, gefolgt von Hydrierung mit Wasserstoffgas unter Druck bei etwa 60 psi in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 10% Palladium auf Kohle, liefert Verbindungen der Formel (15):
  • Alkylierung oder Acylierung des von Formel (15) abgeleiteten Esterenolats liefert Verbindungen, bei denen P&sub1; und P&sub2; wie in Formel (I) definiert sind.
  • Alternativ liefert Hydrierung von Verbindungen der Formel (13) mit Wasserstoffgas unter Druck bei etwa 60 psi in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 10% Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigester oder 1-5% Essigsäure enthaltendem Methanol, Verbindungen der Formel (15). Behandlung dieser Verbindungen mit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol, stellt racemische Verbindungen der Formel (16) bereit:
  • in der Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; für ein Wasserstoffatom stehen, R&sub1; = R&sub2; und n 0 ist. Behandlung von Verbindungen der Formel (13) mit Triethylsilan und Bortrifluoridetherat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0ºC, gefolgt von einer Umsetzung mit Samarium(II)jodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und danach Verseifung stellt Verbindungen der Formel (17) bereit:
  • Mit geeigneter Manipulation und Schutz beliebiger chemischer Funktionalitäten wird die Synthese der restlichen Verbindungen der Formel (I) durch Verfahren, die den vorstehenden und den im experimentellen Teil beschriebenen analog sind, erreicht.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu verwenden, wird sie normalerweise gemäß gängiger pharmazeutischer Praxis als Arzneimittel formuliert.
  • Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze können in einer zur Behandlung der angegebenen Erkrankungen üblichen Weise, zum Beispiel oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, über Inhalation oder über bukkale Verabreichung verabreicht werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger zum Beispiel Ethanol, Erdnußöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser mit einem Geschmackstoff oder Farbmittel bestehen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger, der routinemäßig zum Herstellen fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Kaolin, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist eine beliebige routinemäßige Verkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselschale. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatinekapsel vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger, der routinemäßig zum Herstellen von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, in Betracht gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gummen, Cellulosen, Silikate oder Öle, und sie werden in eine Weichgelatinekapselschale eingeschlossen.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl enthält, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die als Trockenpulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibgases, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können.
  • Eine typische Zäpfchenformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die wirksam ist, wenn sie auf diesem Weg verabreicht wird, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glycolen, Gelatinen, Kakaobutter oder anderen niedrigschmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten oder deren synthetischen Analoga.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nicht-wässriges Vehikel, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder liegen in Form eines medizinischen Pflasters, Flickens oder einer Membran vor.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung so in Einheitsdosierungsform, zum Beispiel einer Tablette, Kapsel oder abgemessenen Aerosoldosis, vor, dass der Patient sich selbst eine einzelne Dosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 500 mg/kg und vorzugsweise 1 mg bis 100 mg/kg, und jede Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 100 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Jede Dosierungseinheit zur intranasalen Verabreichung enthält geeigneterweise 1-400 mg und vorzugsweise 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 1,0% einer Verbindung der Formel (I).
  • Die tägliche Dosierungsvorschrift zur oralen Verabreichung ist geeigneterweise etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Die tägliche Dosierungsvorschrift zur parenteralen Verabreichung ist geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Die tägliche Dosierungsvorschrift zur intranasalen Verabreichung und oralen Inhalation ist geeigneterweise etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der wirksame Bestandteil kann 1 bis 6 Mal am Tag, ausreichend, um die gewünschte Wirkung zu zeigen, verabreicht werden.
  • Es werden keine unakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn Verbindungen der Erfindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Tests gezeigt:
    • 1. Bindungsuntersuchung A) Membranherstellung
  • Rattenkleinhirn oder Nierenrinde wurden schnell präpariert und sofort in flüssigem Stickstoff gefroren oder frisch verwendet. Die Gewebe, 1-2 g für Kleinhirn oder 3-5 g für Nierenrinde, wurden in 15 ml Puffer, der 20 mM Tris HCl und 5 mM EDTA enthielt, bei einem pH-Wert von 7,5 bei 4ºC unter Verwendung eines motorgetriebenen Homogenisators homogenisiert. Die Homogenisate wurden durch Käseleinen filtriert und bei 20000 · g 10 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt und bei 40000 · g 30 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde erneut in einem kleinen Volumen Puffer, der 50 mM Tris und 10 mM MgCl&sub2; enthielt, mit einem pH-Wert von 7,5 suspendiert, in kleine Fläschchen in Teilmengen aliquotiert und in flüssigem Stickstoff gefroren. Die Membranen wurden verdünnt, wobei 1 und 5 mg Protein für jedes Röhrchen für Kleinhirn und Nierenrinde in der Bindungsuntersuchung erhalten wurden.
  • Frisch isoliertes Rattenmesenterialarterien- und Kollateralgefäßbett wurden in eiskalter Kochsalzlösung (auf Eis) gewaschen und Lymphknoten wurden entlang der Hauptgefäß; entfernt. Dann wurde das Gewebe unter Verwendung eines Polytrons in Puffer, der 20 mM Tris und 5 mM EDTA enthielt, mit einem pH-Wert von 7,5 bei 4ºC in 15 ml Volumen für ~6 g Mesenterialarterienbett homogenisiert. Das Homogenisat wurde durch Käseleinen geseiht und bei 2000 · g 10 Min. bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt und bei 40000 · g 30 Min. bei 4ºC zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde erneut suspendiert, wie es vorstehend für Kleinhirn und Nierenrinde erklärt ist. Etwa 10 mg Membranprotein wurde für jedes Röhrchen in Bindungsversuchen verwendet.
    • B) [¹²&sup5;I]ET-1-Bindungsprotokoll
  • Die [¹²&sup5;I]ET-1-Bindung an Membranen aus Rattenkleinhirn (2-5 mg Protein/Probenröhrchen) oder Nierenrinde (3-8 mg Protein/Probenröhrchen) wurde nach 60 minütiger Inkubation bei 30ºC in 50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl&sub2; und 0,05% BSA enthaltendem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 in einem Gesamtvolumen von 100 ml gemessen. Membranprotein wurde Röhrchen zugesetzt, die entweder Puffer oder die angegebene Konzentration der Verbindungen enthielten. [¹²&sup5;I]ET-1 (2200 Ci/mmol) wurde in demselben Puffer verdünnt, der BSA enthielt, wobei eine Endkonzentration von 0,2-0,5 nM ET-1 erhalten wurde. Die gesamte und nicht-spezifische Bindung wurden in Abwesenheit und Anwesenheit von 100 nM nicht-markiertem ET-1 gemessen. Nach der Inkubation wurden die Umsetzungen mit 3,0 ml kaltem Puffer, der 50 mM Tris und 10 mM MgCl&sub2; enthielt, mit einem pH-Wert von 7,5 gestoppt. Membrangebundene Radioaktivität wurde von freiem Liganden durch Filtrieren durch Whatman GF/C-Filterpapier und fünfmaliges Waschen der Filter mit 3 ml kaltem Puffer unter Verwendung eines Brandel-Zellnavesters getrennt. Die Filterpapiere wurden in einem γ-Zähler mit einem Wirkungsgrad von 75% gezählt. Die IC&sub5;&sub0;- Werte ihr die Verbindungen dieser Erfindung liegen im Bereich von 0,1 nM bis 50 uM.
    • II. In Vitro-Wirkung auf glatten Gefäßmuskel
  • Rattenaorta wird von Bindegewebe und anhaftendem Fett gereinigt und in Ringsegmente von etwa 3 bis 4 mm Länge geschnitten. Die Gefäßringe werden in Organbadkammern (10 ml) suspendiert, die Krebs-Bicarbonatlösung der folgenden Zusammensetzung (millimolar) enthalten: NaCl: 112,0; KCl: 4,7; KH&sub2;PO&sub4;: 1,2; MgSO&sub4;: 1,2; CaCl&sub2;: 2,5; NaHCO&sub3;: 25,0 und Dextrose: 11,0. Die Gewebebadlösungen werden bei 37ºC gehalten und kontinuierlich mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet. Die Ruhespannungen der Aorta werden bei 1 g gehalten und 2 Stdn. äquilibrieren gelassen, währenddessen die Badlösung alle 15 bis 20 min gewechselt wird. Isometrische Spannungen werden auf Beckman R-611-Dynographen mit Grass FT03-Kraft-Weg-Meßwandler aufgezeichnet. Kumulative Konzentrations-Reaktions- Kurven für ET-1 oder andere zusammenziehende Agonisten werden durch das Verfahren der schrittweisen Zugabe des Agonisten konstruiert. Die ET-1-Konzentrationen werden nur erhöht, nachdem die vorherige Konzentration ein steady state der zusammenziehende Reaktion erzeugt. In jedem Gewebe wird nur eine Konzentrations-Reaktions-Kurve für ET-1 erzeugt. ET-Rezeptor-Antagonisten werden paarweise angeordneten Geweben 30 min vor Einleitung der Konzentrations-Reaktion für zusammenziehende Agonisten zugesetzt.
  • ET-1-induzierte Gefäßkontraktionen werden als Prozentsatz der durch 60 mM KCl ihr jedes einzelne Gewebe ausgelösten Reaktion ausgedrückt, die zu Beginn jedes Versuchs bestimmt wird. Die Daten werden als Mittelwert ± S.E.M. ausgedrückt. Die Dissoziationskonstanten (Kb) kompetitiver Antagonisten wurden durch das Standardverfahren von Arunlakshana und Schild bestimmt. Der Wirksamkeitsbereich fit Verbindungen dieser Erfindung liegt im Bereich von 0,1 nM bis 50 uM.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung und sind keine Beschränkung der Verbindungen dieser Erfindung.
    • BEISPIEL 1 (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure a) (1RS)-[1-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)]-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester:
  • Trockenen Magnesiumspänen (0,88 g, 36 mmol) unter einer Argonatmosphäre wurde portionsweise eine Lösung aus p-Bromanisol (5,4 ml, 36 mmol) in 5% THF/Et&sub2;O (37 ml) zugesetzt. Die erhaltene p-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung wurde einer Lösung aus 1-Oxo-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester (5,0 g, 18 mmol) in Et&sub2;O (300 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde 10 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 M HCl (100 ml) und EtOAc (200 ml) ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl geliefert wurde, das mit Et&sub2;O/Hexan behandelt wurde. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt (3,47 g). Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das Material, das isoliert wurde, wurde mit Et&sub2;O/Hexan behandelt, und der zusätzliche Feststoff, der sich bildete, (1,76 g, 75% Gesamtausbeute) wurde durch Filtration gesammelt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde.
  • b) (RS)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-[1-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)]-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester (4,65 g, 12,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylsilan (2,34 ml, 14,6 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (8,8 ml, 71 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 10 min gerührt, nach welcher Zeit langsam 3 M HCl (50 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 10% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,2 g, 95%) als Gemisch aus Δ1 und Δ2-Doppelbindungsisomeren geliefert wurde.
  • c) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester (5,75 g, 15 mmol) in EtOAc (150 ml) wurde 5% Palladium an Aktivkohle (600 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 1 Tag unter einer H&sub2;-Atmosphäre gerührt, dann wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäureethylester (5,5 g, 14,8 mmol) in EtOH (70 ml) wurde 5 M NaOH (9 ml, 45 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Tag unter einer Argonatmosphäre gerührt, nach welcher Zeit H&sub2;O (70 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Et&sub2;O extrahiert, und die Et&sub2;O-Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 6 M HCl angesäuert und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand geliefert wurde, der beim Stehen kristallisierte. Das feste Material wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (4,25 g, 83%); Schmp. 164-166ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,35-7,18 (m, 9H); 6,92-6,88 (m, 4H); 4,68 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,64 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,34 (t, 1H, J = 10 Hz).
  • MS: 345 [(M + H)&spplus;].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub3;: C: 80,21; H: 5,85.
  • Gefunden C: 80,21; H: 6,03.
    • BEISPIEL 2 (trans,trans)-1,3-Di-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) 2-Benzoyl-3-(4-hydroxyphenyl)propensäureethylester: Einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (31,7 g, 0,26 mol) und Benzoylessigsäureethylester (45,5 ml, 0,26 mol) in EtOH (45 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde Piperidin (2,6 ml, 0,026 mol) und Essigsäure (3 Tropfen) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das erhaltene feste Gemisch mit heißem EtOH (700 ml) behandelt und dann abkühlen gelassen. Die Kristalle, die sich bildeten, wurden durch Filtration gesammelt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (61,0 g, 79%).
  • b) (2RS,3SR)-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-oxoindan-2-carbonsäureethylester: Einem Gemisch aus 2-Benzoyl-3-(4-hydroxyphenyl)propensäureethylester (0,50 g, 1,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Titantetrachlorid (0,93 ml, 8,3 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Die Umsetzung wurde langsam mit 3 M HCl gequencht, dann mit EtOAc (50 ml) und 3 M HCl ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (410 mg, 82%).
  • c) (2RS,3SR)-3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-oxoindan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (2RS,3SR)-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-oxoindan-2-carbonsäureethylester (3,0 g, 10,2 mmol) in DMF (10 ml) unter einer Argonatmosphäre wurden Imidazol (1,72 g, 25,3 mmol) und t-Butyldimethylchlorsilan (1,82 g, 12,1 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur rühren gelassen, dann wurde es in verdünnte wässrige HCl gegossen und mit EtOAc (2 x) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl- Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (5,40 g) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) 3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (2RS,3SR)-3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-oxoindan-2-carbonsäureethylester (130 mg, 0,32 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-benzochinon (80 mg, 0,35 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2,5 h gerührt. Wässrige NaHSO&sub3;-Lösung und EtOAc wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (110 mg, 85%).
  • e) (1RS)-3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Trockenen Magnesiumspänen (119 mg, 4,9 mmol) unter einer Argonatmosphäre wurde portionsweise eine Lösung aus p-Bromanisol (0,61 ml, 4,9 mmol) in 9 : 1 Et&sub2;O/THF (10 ml) zugesetzt. Die erhaltene p-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung wurde einer Lösung aus 3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester (1,00 g, 2,5 mmol) in Et&sub2;O (60 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde 5 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (1,47 g) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • f) (RS)-1-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-hydroxy-1-(4- methoxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (2,5 mmol, vorstehend hergestellt) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylsilan (0,48 ml, 3,0 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (1,8 ml, 14,6 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 10 min gerührt, nach welcher Zeit langsam 3 M HCl zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 15% Et&sub2;O/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als Gemisch aus Δ1 und Δ2-Doppelbindungsisomeren geliefert wurde (820 mg, 67% für zwei Schritte).
  • g) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-3-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (Gemisch aus Δ1 und Δ2-Doppelbindungsisomeren) (750 mg, 1,5 mmol) in EtOH (25 ml) wurde 5% Palladium an Aktivkohle (70 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 18 h unter einer H&sub2;-Atmosphäre gerührt, dann wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (730 mg, 97%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • h) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-1-(4-t-Butyldimethylsiloxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (723 mg, 1,4 mmol) in EtOH (20 ml) wurde 1M NaOH (1,6 ml, 1,6 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Ne wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (554 mg, 100%).
  • i) (cis,cis)-1,3-Di-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (270 mg, 0,7 mmol) in Acetonitril (5 ml) bei 0ºC wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,25 ml, 1,7 mmol), gefolgt von Methyljodid (0,5 ml, 8,0 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc und verdünnter wässriger HCl ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (40 mg, 32% bezogen auf wiedergewonnenes Ausgangsmaterial).
  • j) (trans, trans)-1,3-Di-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (cis,cis)-1,3-Di-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (35 mg, 0,09 mmol) in EtOH (3 ml) wurde 1 M NaOH (0,25 ml, 0,25 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Dünnschichtchromatographische Analyse zu diesem Zeitpunkt zeigte, dass die Umsetzung unvollständig war, so wurde 5 M NaOH (0,15 ml, 0,75 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 0ºC 5 Tage stehen gelassen. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Et&sub2;O (2 x) extrahiert, und die Et&sub2;O-Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 6 M HCl angesäuert und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand geliefert wurde, der beim Stehen kristallisierte. Das feste Material wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (19 mg, 59%) geliefert wurde; Schmp. 192-193ºC.
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;): δ 7,25 (dd, 4H, J = 6,6 Hz; 2,1 Hz); 7,21-7,18 (m, 2H); 6,92 (dd, 4H, J = 6,6 Hz; 2,1 Hz); 6,86-6,83 (m, 2H); 4,59 (d, 2H, J = 10 Hz); 3,79 (s, 6H); 3,26 (t, 1H, J = 10 Hz).
  • MS: 392 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub4;: C: 76,99; H: 5,92.
  • Gefunden C: 76,74; H 6,15.
    • BEISPIEL 3 (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) 2-(3,4-Methylendioxybenzoyl)benzoesäure: Einer Lösung aus 2-Brombenzoesäure (12 g, 0,06 mol) in THF (200 ml) bei -100ºC unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise n-Butyllithium (50 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,125 mol) zugesetzt, wobei die Temperatur unter -90ºC gehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde die erhaltene Lösung bei -100ºC 1 h gerührt, nach welcher Zeit langsam eine Lösung aus Piperonylsäurechlorid (11 g, 0,06 mol) in THF (50 ml) zugesetzt wurde, wobei die Temperatur unter -90ºC gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde auf -80ºC erwärmen gelassen und 1 h gerührt, dann wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 48 h stehen gelassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Et&sub2;O und 1 M HCl ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit 10%iger wässriger NaOH extrahiert. Der NaOH-Extrakt wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, und das vereinte wässrige Material wurde mit Et&sub2;O extrahiert. Der Et&sub2;O-Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgradienten von 10- 30% EtOAc/0,1% HOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff (5,4 g, 28%) geliefert wurde.
  • b) 2-[2-(3,4-Methylendioxybenzoyl)benzoylmalonsäurediethylester: Eine Lösung aus 2-(3,4-Methylendioxybenzoyl)benzoesäure (4,0 g, 14,8 mmol) in Thionylchlorid (30 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, dann abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O (50 ml) gelöst und diesem wurde eine Lösung aus Magnesiummalonsäurediethylester [durch das Verfahren von Walker und Hauser, JACS, 68, 1386 (1946) unter Verwendung von Magnesium (0,8 g, 33,3 mmol) und Malonsäurediethylester (4,9 g, 30,6 mmol) hergestellt] in Et&sub2;O zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, dann abkühlen gelassen und in eiskalte 10%ige wässrige H&sub2;SO&sub4; (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Et&sub2;O extrahiert, und das vereinte organische Material wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als orangefarbenes Öl geliefert wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • c) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester: Eine Lösung, die 2-[2-(3,4-Methylendioxybenzoyl)benzoylmalonsäurediethylester (Rohmaterial vorstehend hergestellt) in 5%iger wässriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (100 ml) enthielt, wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann abkühlen gelassen, und das wässrige Material wurde durch Dekantieren entfernt. Der Rückstand wurde in H&sub2;O (50 ml) eingebracht, und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff geliefert wurde (5,0 g, 100% für zwei Schritte).
  • d) (1RS)-1-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Eine Lösung aus 4-Bromanisol (0,89 g, 5,0 mmol) in 9 : 1 Et&sub2;O/THF (10 ml) wurde Magnesiumspänen (0,105 g, 5,0 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min rühren gelassen. Das erhaltene 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid wurde tropfenweise einer Lösung aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester (0,77 g, 2,4 mmol) in 10 : 1 Et&sub2;O/THF (55 ml) bei 0ºC zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0ºC 1 h gerührt und dann mit EtOAc und 1 M HCl ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter wässriger NaCl- Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 10% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber glasartiger Feststoff (0,80 g, 80%) geliefert wurde.
  • e) (RS)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-1-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (0,80 g, 1,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylsilan (0,28 g, 2,4 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (1 ml, 8,1 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei 0ºC 10 min gerührt und wurde dann mit EtOAc und 3 M HCl ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch ein Kieselgelkissen unter Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; filtriert. Die Titelverbindung (Gemisch aus Δ1- und Δ2-Doppelbindungsisomeren) wurde als glasartiger, gelber Feststoff (0,72 g, 94%) erhalten.
  • f) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (0,72 g, 1,7 mmol) in EtOH (30 ml) wurde 10% Palladium an Aktivkohle (1 g) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde unter einer H&sub2;-Atmosphäre 56 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,70 g, 95%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • g) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (0,10 g, 0,2 mmol) in EtOH (5 ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,10 g, 2,5 mmol) in H&sub2;O (2 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert, und der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (0,04 g, 86%) geliefert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,25 (m, 5H); 6,90 (m, 4H); 6,77 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,95 (m, 2H); 4,61 (d, 2H, J = 10 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,25 (t, 2H, J = 10 Hz).
  • MS: 387 [(M - H)&spplus;].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub5;·1/8 H&sub2;O: C: 73,79; H: 5,22.
  • Gefunden C: 76,73; H: 5,21.
    • BEISPIEL 4 (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) (1RS)-1-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester (100 mg, 0,31 mmol) in THF (5 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC wurde eine Lösung aus frisch hergestelltem 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,62 mmol) zugesetzt. Nach 45 minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (45 mg, 35%).
    • b) (RS)-1-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester:
  • Einer Lösung aus (1RS)-1-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2- carbonsäureethylester (45 mg, 0,11 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) bei 0ºC wurde Triethylsilan (38 ul, 0,24 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (121 ul, 0,98 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 15 min gerührt, nach welcher Zeit langsam 3 M HCl zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (40 mg, 90%) als Gemisch aus Δ1 und Δ2-Doppelbindungsisomeren geliefert wurde.
  • c) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-1-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2- carbonsäureethylester (40 mg, 0,10 mmol) in EtOH (3 ml) wurde 10% Palladium an Aktivkohle (45 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde unter einer H&sub2;-Atmosphäre über Nacht gerührt, dann wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (40 mg, 100%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • d) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure:
  • Einer Lösung aus (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan- 2-carbonsäureethylester (60 mg, 0,15 mmol) in EtOH (0,5 ml) wurde 6 M KOH (0,14 ml, 0,84 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O und Et&sub2;O ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 3 M HCl angesäuert und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Öl geliefert wurde, das aus EtOAc/Hexan kristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als gebrochen weißer kristalliner Feststoff (22 mg, 39%) erhalten; Schmp. 146-149ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,23 (m, 4H); 6,96 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,79 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 5,96 (m, 2H); 4,62 (scheinbar br t, 2H, J = 10 Hz); 3,25 (t, 1H, J = 10 Hz).
  • MS m/e (rel. Int.): 753 [(2M + 1)&spplus;, 3].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;FO&sub4;: C: 73,40; H: 5,45.
  • Gefunden: C: 73,19; H: 4,45.
    • BEISPIEL 5 (1RS,2SR,3SR)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) (1RS)-1-Hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester (100 mg, 0,31 mmol) in THF (2 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC wurde eine Lösung aus frisch hergestelltem 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid (0,31 mmol) zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde zusätzliches 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid (0,06 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde 45 min fortgesetzt, nach welcher Zeit dünnschichtchromatographische Analyse zeigte, dass die Umsetzung unvollständig war. Zusätzliches 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid (0,12 mmol) wurde zugesetzt. Nach weiterem 2 ständigen Rühren wurde das Gemisch mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung geliefert wurde (150 mg, 100%).
  • b) (1RS)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-1-Hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (150 mg, 0,35 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde Triethylsilan (67 ul, 0,42 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (213 ul, 1,73 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 min rühren gelassen, nach welcher Zeit langsam 5%ige wässrige HCl zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (45 mg, 31%) als Gemisch aus Δ1 und Δ2-Doppelbindungsisomeren geliefert wurde.
  • c) (RS,2RS,3SR)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (45 mg, 0,11 mmol) in EtOH (3 ml) wurde 10% Palladium an Aktivkohle (45 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Parr-Hydrierapparat bei 50 psi H&sub2; über Nacht geschüttelt, dann wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (43 mg, 94%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) (1RS,2SR,3SR)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2RS,3SR)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (43 mg, 0,10 mmol) in EtOH (1 ml) wurde 6 M KOH (0,10 ml, 0,60 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann wurde mit H&sub2;O und Et&sub2;O ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 3 M HCl angesäuert und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Öl geliefert wurde, das aus Et&sub2;O/Hexan kristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als Feststoff erhalten; Schmp. 131-133ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,21 (m, 3H); 6,97-6,73 (m, 8H); 5,95 (m, 2H); 4,61 (scheinbar br t, 2H, J = 9 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,30 (t, 1H, J = 9 Hz).
  • MS m/e (rel. Int.): 777 [(2M + 1)&spplus;, 65].
  • Anal. Ber. Ihr C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub5;: C: 74,21; H: 5,19.
  • Gefunden: C: 74,71; H: 5,47.
    • BEISPIEL 6 (1RS, 3RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure a) (1RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-hydroxyinden-2-carbonsäureethylester:
  • Trockenen Magnesiumspänen (0,25 g, 10 mmol) unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 4-Brom-1,2-methylendioxybenzol (2,1 g, 10 mmol) in 1 : 10 THF/Et&sub2;O (22 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Während dieser Zeit wurde zusätzliches THF (4 ml) zugesetzt. Das erhaltene 3,4-Methylendioxyphenylmagnesiumbromid wurde einer Lösung aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-oxoinden-2-carbonsäureethylester (0,50 g, 2 mmol) in 1 : 4 THF/Et&sub2;O (25 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0ºC 15 min gerührt, nach welcher Zeit 1 M HCl (50 ml) zugesetzt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase würde mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,29 g, 42%) geliefert wurde.
  • b) (RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-hydroxyinden-2-carbonsäureethylester (0,29 g, 0,65 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylsilan (91 mg, 0,78 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (0,3 ml, 2,4 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 10 min gerührt, nach welcher Zeit eiskalte 1 M HCl zugesetzt wurde, und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf ein kleines Kieselgelkissen aufgebracht und mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, wobei die Titelverbindung (257 mg, 92%) geliefert wurde.
    • c) (1RS,3RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester:
  • (RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (163 mg, 0,38 mmol) wurde in MeOH (0,05 ml) eingebracht, und diesem wurde SmI&sub2; (10 ml einer 0,1 M Lösung in THF, 1,0 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht gerührt, nach welcher Zeit dünnschichtchromatographische Analyse zeigte, dass die Umsetzung unvollständig war. Zusätzliches SmI&sub2; (5 ml einer 0,1 M Lösung in THF, 0,5 mmol) wurde zugesetzt, und das Rühren wurde 2 h fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Et&sub2;O und 5%iger wässriger Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloser, glasartiger Feststoff (120 mg, 75%) geliefert wurde.
  • d) (1RS,3RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,3RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (75 mg, 0,17 mmol) in EtOH (20 ml) wurde NaOH (0,10 g, 2,5 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur rühren gelassen, nach welcher Zeit dünnschichtchromatographische Analyse zeigte, dass die Umsetzung unvollständig war. Das Gemisch wurde dann 36 h unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde konzentrierte HCl zugesetzt, und der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde mit siedendem Hexan verrieben, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (50 mg, 73%) geliefert wurde; Schmp. 182-185ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,25 (m, 2H); 7,15 (m; 1H); 7,00 (m, 1H); 6,76 (s, 2H); 6,68 (m, 2H); 6,50 (dd, 1H, J = 8; 1 Hz); 6,40 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,94 (s, 2H); 5,90 (d, 1H, J = 1 Hz); 5,87 (d, 1H, J = 1 Hz); 4,84 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,78 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,63 (dd, 1H, J = 10 Hz, 9 Hz).
  • MS: 402 (M)&spplus;.
  • Anal. Ber. fur C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;O&sub6;·1/5 H&sub2;O: C: 71,00; H: 4,52.
  • Gefunden: C: 71,13; H: 4,46.
    • BEISPIEL 7 (trans,trans)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) (cis,cis)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (93 mg, 0,22 mmol) in EtOH (2 ml) wurde 10%-Palladium an Aktivkohle (0,10 g) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Parr-Hydrierapparat bei 55 psi H&sub2; 2 Tage geschüttelt, dann wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (45 mg, 48%) als glasartiger, gelber Feststoff geliefert wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • b) (trans,trans)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (cis,cis)-1,3-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (45 mg, 0,1 mmol) in 2 : 1 EtOH/H&sub2;O (15 ml) wurde Natriumhydroxid (50 mg, 1,2 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl behandelt, und der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Et&sub2;O/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als hellgelbbrauner Feststoff (12 mg, 30%) geliefert wurde; Schmp. 188-191ºC.
    • BEISPIEL 8 (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure
  • a) (1RS)-1-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus 1-Oxo-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester (1,0 g, 3,6 mmol) in THF (35 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC wurde eine Lösung aus frisch hergestelltem 3,4-Methylendioxyphenylmagnesiumbromid (5,4 mmol) zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,03 g, 72%) geliefert wurde.
  • b) (RS)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-1-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester (1,03 g, 2,58 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde Triethylsilan (0,49 ml, 3,07 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (1,55 ml, 12,6 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 min rühren gelassen, nach welcher Zeit langsam 3 M HCl zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (1,00 g, 100%) als Gemisch aus Δ1- und Δ2-Doppelbindungsisomeren geliefert wurde.
    • c) (1RS,2SR,3SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäureethylester:
  • Einer Lösung aus (RS)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäureethylester (1,00 g, 2,60 mmol) in EtOH (25 ml) wurde 10% Palladium an Aktivkohle (30 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde unter einer H&sub2;-Atmosphäre über Nacht gerührt. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte, dass die Umsetzung unvollständig war, so wurden zusätzliche 10% Palladium an Aktivkohle (30 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Parr-Hydrierapparat bei 30 psi H&sub2; 2 Tage geschüttelt. Nach dieser Zeit zeigte dünnschichtchromatographische Analyse wieder, dass die Umsetzung unvollständig war. Das Umsetzungsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und 10% Palladium an Aktivkohle (250 mg) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Parr- Hydrierapparat bei 60 psi H&sub2; über Nacht geschüttelt. Filtration und Wiederholung der letzteren Hydrierungsbedingungen führte zum vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials. Das Umsetzungsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (650 mg, 65%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäureethylester (650 mg, 1,68 mmol) in EtOH, die einige Tropfen THF enthielt, wurde 6 M KOH (1,68 ml, 10,1 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O und Et&sub2;O ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 3 M HCl angesäuert und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinten EtOAc-Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Öl geliefert wurde, das aus EtOAc/Hexan kristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als Feststoff (305 mg, 51%) erhalten; Schmp. 186-187ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C: 77,08; H: 5,06.
  • Gefunden: C: 76,60; H: 5,08.
    • BEISPIEL 9 (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-(tetrazol-5-yl)indan
  • a) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carboxamid: Ein Gemisch aus (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure (250 mg, 0,64 mmol) in SOCl&sub2; (2,5 ml) wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre rühren gelassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Benzol (5 ml) gelöst. Dem erhaltenen Gemisch unter einer Argonatmosphäre wurde konzentrierte NH&sub4;OH-Lösung (5 ml) zugesetzt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit H&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (185 mg, 75%) geliefert wurde.
  • b) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonitril: Eiskaltem DMF (1 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde Oxalylchlorid (68 ul, 0,78 mmol) zugesetzt. Nach 5 minütigem Rühren bei 0ºC wurde eine Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carboxamid (150 mg, 0,39 mmol) in DMF (2 ml) zugesetzt, und das Rühren wurde zusätzliche 10 min bei 0ºC fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit EtOAc und 3 M HCl ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (135 mg, 94%) geliefert wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • c) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-(tetrazol-5-yl)indan: Zu THF (2,5 ml) bei -78ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Aluminiumchlorid (90 mg, 0,67 mmol) zugesetzt. Nach langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde Natriumazid (130 mg, 2,2 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei 70ºC 5 min erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Umsetzungsgemisch wurde eine Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonitril (125 mg, 0,34 mmol) in THF (2,5 ml) zugesetzt. Nach Erhitzen bei 70ºC über Nacht zeigte eine dünnschichtchromatographische Analyse des Umsetzungsgemisches die Anwesenheit von Ausgangsmaterial, so wurde zusätzliches Al(N&sub3;)&sub3; (1.34 mmol) wie vorstehend in THF hergestellt. Diesem wurde das Umsetzungsgemisch zugesetzt, und Erhitzen bei 70ºC wurde für zusätzliche 5 h wiederaufgenommen. Das Gemisch wurde mit EtOAc und 3 M HCl ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (78 mg, 56%) geliefert wurde. Ein Teil dieses Materials wurde durch MPLC (LiChroprep RP-18, MeOH/H&sub2;O = 60/40) weiter gereinigt und dann umkristallisiert; Schmp. 155-157ºC (EtOAc/ Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,28-7,15 (m, 4H); 7,03-6,95 (m, 2H); 6,87-6,84 (m, 2H); 6,74 (s, 3H); 5,94 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 5,92 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 4,79 (d, 1H, J = 11,6 Hz); 4,73 (d, 1H, J = 11,6 Hz); 3,79 (s, 3H); 3,65 (t, 1H, J = 11,6 Hz).
  • MS (n/e): 413,2 [(M + H)&spplus;].
    • BEISPIEL 10 (1RS,2SR,3RS)-1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) (1RS)-1-Hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Trockenen Magnesiumspänen (81 mg, 3,4 mmol) unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 2-Bromanisol (0,64 g, 3,4 mmol) in 5 : 1 THF/Et&sub2;O (3 ml) zugesetzt. Ein Teil der erhaltenen-2-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung (0,45 ml, 0,51 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-oxoinden-2- carbonsäureethylester (100 mg, 0,34 mmol) in THF (6 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (100 mg, 68%) geliefert wurde.
  • b) (RS)-1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (1RS)-1-Hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (100 mg, 0,23 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde Triethylsilan (32 mg, 0,28 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (0,13 ml, 1,05 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 10 min gerührt, nach welcher Zeit langsam 3 M HCl zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (91 mg, 96%) als Gemisch aus Δ1- und Δ2-Doppelbindungsisomeren geliefert wurde.
  • c) (1RS,2RS,3RS)-1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester: Einer Lösung aus (RS)-1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäureethylester (90 mg, 0,22 mmol) in EtOH (10 ml) wurde 10% Palladium an Aktivkohle (90 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Parr-Hydrierapparat bei 60 psi H&sub2; über Nacht geschüttelt, dann wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (90 mg, 100%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) (1RS,2SR,3RS)-1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2RS,3RS)-1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäureethylester (90 mg, 0,22 mmol) in EtOH (2 ml), die einige Tropfen THF enthielt, wurde 6 M KOH (0,22 ml, 1,32 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O und Et&sub2;O ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 3 M HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc- Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (40 mg, 49%) geliefert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,37-6,73 (m, 11H); 5,93 (m, 2H); 5,03 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,67 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,38 (t, 1H, J = 10 Hz).
    • BEISPIEL 11 Natriumsalz der (1RS,2SR,3SR)-5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • a) 3-Benzyloxyacetophenon: Einem Gemisch aus Natriumhydrid (5,4 g einer 80%igen Mineralöldispersion, 0,15 mol), das frei von Mineralöl gewaschen worden war, in DMF (25 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen eine Lösung aus 3-Hydroxyacetophenon (20,5 g, 0,15 mol) in DMF (25 ml) zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 15 min rühren gelassen, nach welcher Zeit Benzylbromid (25,6 g, 0,15 mol) zugesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen, dann wurde mit EtOAc und 3 M HCl ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 1 M NaOH, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (33 g, 97%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • b) 2-(3-Benzyloxy)benzoylessigsäuremethylester: Einem Gemisch aus Natriumhydrid (28,3 g einer 80%igen Mineralöldispersion, 0,94 mol), das frei von Mineralöl gewaschen worden war, in Kohlensäuredimethylester (100 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde über 30 min eine Lösung aus 3-Benzyloxyacetophenon (92,3 g, 0,41 mol) in Kohlensäuredimethylester (150 ml) zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt, dann wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch die langsame Zugabe von 3 M HCl gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc und 3 M HCl ausgeschüttelt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl- Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (112,5 g, 97%) geliefert wurde.
  • c) 2-(3-Benzyloxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propensäuremethylester: Ein Gemisch, das 2-(3-Benzyloxy)benzoylessigsäuremethylester (75,0 g, 0,26 mol), Piperonal (43,6 g, 0,29 mol), Essigsäure (3,6 ml) und Piperidin (1,2 ml) in Benzol (70 ml) enthielt, wurde mit azeotropem Entfernen von H&sub2;O unter Rückfluß erhitzt. Nach 4 ständigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus EtOH kristallisiert, wobei die Titelverbindung (93,5 g, 85%) geliefert wurde; Schmp. 116-118ºC.
  • d) (1RS,2SR)-5-Benzyloxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-oxoindan-2-carbonsäuremethylester: Zu Trifluoressigsäure (150 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde 2-(3-Benzyloxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propensäuremethylester (80,0 g, 0,19 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 min gerührt, nach welcher Zeit das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und nacheinander mit wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (51,3 g, 64%) geliefert wurde; Schmp. 148-150ºC.
  • e) 5-Benzyloxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-oxoinden-2-carbonsäuremethylester: Einer Lösung aus 5-Benzyloxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-oxoindan-2-carbonsäuremethylester (27,3 g, 65,6 mmol) in Benzol (90 ml), die in einem Eis-H&sub2;O-Bad gekühlt wurde, wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (15,4 g, 67,8 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0ºC 1 h gerührt, 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und schließlich 1 h auf 40ºC erwärmt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration entfernt und mit Benzol gewaschen. Die vereinten Filtrat- und Waschlösungen wurden in EtOAc (200 ml) gegossen und nacheinander mit wässriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (3 x), H&sub2;O (3 x), 3 M HCl, H&sub2;O (3 x) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (16,4 g, 60%) als roter kristalliner Feststoff geliefert wurde; Schmp. 140-141ºC.
  • f) (3RS)-5-Benzyloxy-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäuremethylester: Trockenen Magnesiumspänen (0,96 g, 40 mmol) unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 4-Bromanisol (7.48 g, 40 mmol) in 9 : 1 Et&sub2;O/THF (50 ml) zugesetzt. Die erhaltene 4-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung wurde portionsweise einer Lösung aus 5-Benzyloxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-oxoinden-2-carbonsäuremethylester (8,29 g, 20 mmol) in THF (250 ml) unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch durch Zusatz von 3 M HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (11,58 g, 100%) geliefert wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • g) (RS)-5-Benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäuremethylester: Einer Lösung aus (3RS)-5-Benzyloxy-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1- (3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäuremethylester (Rohmaterial vorstehend hergestellt) in CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC wurde Triethylsilan (3,9 ml, 23,6 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (14,7 ml, 120 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 10 min bei 0ºC gerührt, nach welcher Zeit das Gemisch mit 3 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt wurde. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgradienten von 25-45% Et&sub2;O/Hexan gereinigt. Die Titelverbindung (8,41 g, 83% für zwei Schritte) wurde als Gemisch aus Δ1- und Δ2-Doppelbindungsisomeren isoliert.
  • h) (1RS,2RS,3SR)-5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan- 2-carbonsäuremethylester: Einer entgasten Lösung aus (RS)-5-Benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)inden-2-carbonsäuremethylester (6,60 g, 13,0 mmol) in EtOAc (25 ml) und EtOH (175 ml) wurde 5% Palladium an Aktivkohle (0,6 g) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Parr-Hydrierapparat bei 60 psi HZ 20 h geschüttelt, nach welcher Zeit eine NMR-Analyse des Umsetzungsgemisches zeigte, dass die Umsetzung unvollständig war. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celite- Kissen entfernt, und 5% frisches Palladium an Aktivkohle (0,6 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Parr-Hydrierapparat bei 60 psi H&sub2; zusätzliche 48 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celite-Kissen entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (4,83 g, 89%) geliefert wurde; Schmp. 187-188ºC.
  • i) Natriumsalz der (1RS,2SR,3SR)-5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2RS,3SR)-5-Hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäuremethylester (150 mg, 0,36 mmol) in EtOH (4 ml) wurde 10%ige NaOH-Lösung (4 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht rühren gelassen. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Et&sub2;O extrahiert, und die wässrige Phase wurde angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Natriumsalz wurde hergestellt, und ein Teil von diesem (100 mg) wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (73 mg, 48%) geliefert wurde. Verreiben dieses Materials mit EtOAc lieferte einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp. 198ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;): δ 7,20 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz); 6,85 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz); 6,80-6,64 (m, 5H); 6,25 (s, 1H); 5,88-5,87 (m, 2H); 4,47 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,03 (t, 1H, J = 10 Hz).
  • MS (m/e): 427 [(M + H)&spplus;].
    • BEISPIEL 12 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • a) 3-(Prop-1-yloxy)acetophenon: Einer Aufschlämmung aus NaH (13,84 g, 0,58 mol) in trockenem DMF (50 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung aus 3-Hydroxyacetophenon (50 g, 0,37 mol) zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde 1-Jodpropan (70 ml, 0,72 mol) zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit trockenem DMF (50 ml) verdünnt und weiteres NaH (2,77 g, 0,12 mol), gefolgt von 1-Jodpropan (23 ml, 0,24 mol) zugesetzt. Nach 1 h zeigte ein DC, dass die Umsetzung vollständig war und das Produkt wurde vorsichtig mit 6 M HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 10% wässriger NaOH-Lösung und dann Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) ergab Filtration und Eindampfen die Titelverbindung (65 g, 98%) als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • b) 3-(Prop-1-yloxy)benzoylessigsäuremethylester: Einer Suspension aus NaH (12 g, 0,5 mol) in trockenem Kohlensäuredimethylester (50 ml) wurde langsam eine Lösung aus 3-(Prop-1-yloxy)acetophenon (65 g, 0,37 mol) in trockenem Kohlensäuredimethylester (100 ml) zugesetzt. Während der Zugabe verursachte die exotherme Reaktion der Umsetzung Kochen am Rückfluß. Nach der Zugabe wurde das Gemisch mechanisch über Nacht gerührt und dann wurde vorsichtig mit 3 M HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc- Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5 %iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) ergab Filtration und Eindampfen ein gelbes Öl (82 g, quantitativ), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • c) (1RS,2SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)-3-oxoindan-2-carbonsäuremethylester: Einer Lösung aus 3-(Prop-1-yloxy)benzoylessigsäuremethylester (10 g, 4,2 mmol) in Benzol (50 ml) wurde 3,4-Methylendioxybenzaldehyd (6,36 g, 4,2 mmol), gefolgt von Piperidin (0,42 ml, 0,42 mmol) und Eisessig (etwa 8 Tropfen) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß gekocht und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, wobei (Z)-3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-[3-(prop-1-yloxy)benzoyl]propensäuremethylester als gelbes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als dunkler öliger Rückstand (16 g) erhalten wurde, der ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ unter anderem 7,85 (1H, s); 7,56-7,30 (3H, m); 7,08-7,15 (1H, m); 6,95 (1H, dd, J = 8; 2 Hz); 6,78.
    • d) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-(prop-1-yloxy)-1-oxoinden-2-carbonsäuremethylester:
  • (1RS,2SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)-3-oxoindan-2-carbonsäuremethylester (16 g, roh aus vorstehendem Versuch) wurde in Dioxan (150 ml) gelöst und DDQ (22 g, 0,097 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan, 20 : 80) gereinigt, wobei die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff (5,2 g, 31% über zwei Schritte) erhalten wurde; Schmp. 125-126ºC.
  • e) (1RS)-1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-6- (prop-1-yloxy)inden-2-carbonsäuremethylester: Trockenen Magnesiumspänen (0,15 g, 6,25 Milligrammatom) unter einer Argonatmosphäre wurde portionsweise eine Lösung aus 2-Benzyloxy-4-methoxybrombenzol (zur Herstellung siehe nachstehend) (1,80 g, 6,15 mmol) in 5% THF/Ether (7 ml) zugesetzt. Das erhaltene 2-Benzyloxy-4-methoxyphenylmagnesiumbromid wurde einer Lösung aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-(prop-1-yloxy)-1-oxoinden-2-carbonsäuremethylester (1,5 g, 4,1 mmol) in Et&sub2;O (65 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 10 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 M HCl (30 ml) und EtOAc (75 ml) ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan, 30 : 70) gereinigt, wobei die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (1,4 g, 59%) geliefert wurde.
  • f) (RS)-3-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)inden-2-carbonsäuremethylester: Einer Lösung aus (1RS)-1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-(prop-1-yloxy)inden-2-carbonsäuremethylester (1,35 g, 2,33 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylsilan (0,47 ml, 2,94 mmol), gefolgt von Bortrifluoridetherat (1,4 ml, 11,4 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei 0ºC 10 min gerührt und dann mit 1 M HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;) wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan, 25 : 75) gereinigt. Die Titelverbindung (als einziges undefiniertes Doppelbindungsisomer) wurde als gelbes Öl (0,65 g, 50%) erhalten.
  • g) (1RS,2RS,3RS)-3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester: (RS)-3-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-1- (3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)inden-2-carbonsäuremethylester (0,64 g, 1,13 mmol) wurde in einem kleinen Volumen EtOAc gelöst und EtOH (25 ml), gefolgt von 10% Palladium an Aktivkohle (0,2 g) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 10 Tage unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan, 30 : 70) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (0,21 g, 39%) erhalten wurde; Schmp. 155-156ºC.
  • h) (1RS,2RS,3RS)-3-(2-Carboethoxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester: Eine Lösung aus (1RS,2RS,3RS)- 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan- 2-carbonsäuremethylester (0,05 g, 0,11 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wurde zu NaH (4 mg, 0,17 mmol) in einem kleinen Volumen trockenem DMF zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt und Bromessigsäureethylester (0,016 ml, 0,14 mmol) wurde zugesetzt. Nach 20 min wurde die Umsetzung mit 3 M HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan, 30 : 70) gereinigt, wobei die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (0,05 g, 85%) erhalten wurde.
  • i) (1RS,2SR 3RS)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure: Einer Lösung aus (1RS,2RS,3RS)-3-(2-Carboethoxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2- carbonsäuremethylester (0,05 g, 0,089 mmol) in EtOH (1 ml) (Erwärmen notwendig) wurde 6 M NaOH (0,089 ml, 0,53 mmol) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Produkt mit EtOAc und 3 M HCl ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit H&sub2;O und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Et&sub2;O/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff (0,03 g, 65%) erhalten wurde; Schmp. 195-198ºC.
  • ¹H-NMR [(CD&sub3;)&sub2;CO]: δ 7,17 (1H, d, J = 9,1 Hz); 6,8-6,71 (SH, m); 6,55-6,47 (3H, m); 5,94 (2H, s); 4,97 (1H, br d); 4,73 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,63 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,52 (1H, d, J = 7 Hz); 3,80-3,76 (2H, m); 3,76 (3H, s); 3,48-3,35 (1H, br m); 1,65 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz); 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz).
  • MS: 538 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub9;: C: 66,92; H: 5,42.
  • Gefunden C: 67,37; H: 5,32.
    • BEISPIEL 12a Herstellung von 2-Benzyloxy-1-brom-4-methoxybenzol
  • a) 1-Brom-2-hydroxy-4-methoxybenzol: 3-Brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoesäure [T. de Paulis et al., J. Med. Chem., (1985), 28, 1263-1269] (5 g, 0,02 mol) wurde in Chinolin (200 ml) bei 160ºC 1 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Et&sub2;O und 3 M HCl ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als hellbraunes Öl (4 g, 97%) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,32 (1H, d, J = 9 Hz); 6,60 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 9; 1,5 Hz).
  • b) 2-Benzyloxy-1-brom-4-methoxybenzol: Einer Suspension aus NaH (1,01 g, 0,042 mol) in trockenem DMF (ml) bei 0ºC wurde eine Lösung aus 1-Brom-2-hydroxy-4-methoxybenzol (7 g, 0,035 mol) zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und Benzylbromid (6,24 ml, 0,052 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über 20 min auf Raumtemperatur erwärmt und dann vorsichtig durch Zusatz von 3 M HCl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde nacheinander mit H&sub2;O, 5%iger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4;) ergab Filtration und Eindampfen ein dunkel gefärbtes Öl. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan, 20 : 80) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (7,5 g, 73%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,50-7,25 (6H, m); 6,51 (1H, d, J = 1,5 Hz); 6,39 (1H, d, J = 9 Hz); 5,09 (2H, s); 3,72 (3H, s).
    • BEISPIEL 13 Dicyclohexylaminsalz der (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Hydroxyprop-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (1RS,2RS,3RS)-3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,14 g, 0,29 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wurde zu NaH (9 mg, 0,38 mmol) in einem kleinen Volumen trockenem DMF zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 20 min gerührt, dann wurde 3-Brompropan- 1-ol (37 ul, 0,41 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Produkt mit 3 M wässriger HCl und Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei), filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Hydroxyprop-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,1 g, 65%) geliefert wurde (1H-NMR zeigte, dass etwas Epimerisierung an C-2 aufgetreten war). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Hydroxyprop-1-yloxy)-4- methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,04 g, 0,075 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und wässrige Kaliumhydroxidlösung (2 M, 0,22 ml, 0,44 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 3 M wässriger Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei), filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigester/Hexan/3% Essigsäure), wobei 12 mg freie Säure erhalten wurden, die in ihr Dicyclohexylaminsalz umgewandelt wurde.
  • Schmp. 110-112ºC.
    • BEISPIEL 14 Bisdicyclohexylaminsalz der (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-Carboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Hydroxyprop-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure (0,07 g, 0,13 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) gelöst und Dess-Martin-Perjodinan (0,07 g, 0,17 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 ml) wurde zugesetzt. Nach 2 h wurde das Produkt mit Ether und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung, die Natriumthiosulfat enthielt, ausgeschüttelt. Der Ether-Extrakt wurde mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei), filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde in t-Butanol (5 ml) gelöst und diesem wurde eine Lösung aus Natriumchlorit (18 mg, 0,2 mmol) und Sulfaminsäure (21 mg, 0,22 mmol) in Wasser (1,5 ml) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Produkt in Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei), filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigester/Hexan/3% Essigsäure) gereinigt, wobei 12 mg freie Säure erhalten wurden, die in ihr Bisdicyclohexylaminsalz umgewandelt wurde.
  • Schmp. 160-162ºC.
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 534,1879 (freie Disäure)
  • (Δ = -1,1 mDa für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub9;)
  • Durch die vorstehend angegebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • BEISPIEL 15 (1RS)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylinden-2-carbonsäure
  • Schmp. 191-193ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub3;: C: 80,68; H: 5,30.
  • Gefunden: C: 80,54; H: 5,33.
    • BEISPIEL 16 (trans, trans)-1,3-Diphenylindan-2-carbonsäure
  • Schmp. 164-165ºC.
  • MS (m/e): 332 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
    • BEISPIEL 17 (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure
  • MS (m/e): 331 [(M+H)&spplus;].
    • BEISPIEL 18 (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Carboxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure
  • MS (m/e): 359 [(M+H)&spplus;].
    • BEISPIEL 19 (1RS,2RS,3SR)-1-(3-Methoxyphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure
  • MS (m/e): 362 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
    • BEISPIEL 20 (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Ethylphenyl)-3-phenylindan-2-carbonsäure
  • Schmp. 163-164ºC.
  • MS (m/e): 360 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub2;: C: 84,18; H: 6,48.
  • Gefunden: C: 84,24; H: 6,73.
    • BEISPIEL 21 (1RS,3RS)-1,3-Diphenylindan-2-carbonsäure
  • Schmp. 210-211ºC.
    • BEISPIEL 22 (1RS,2RS,3SR)-1-(4-But-4-yloxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,26-7,17 (m, 6H); 6,93-6,87 (m, 6H); 4,62 (d, 2H, J = 10,1 Hz); 3,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,29 (t, 1H, J = 10,1 Hz); 1,80-1,73 (m, 2H); 1,54- 1,45 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    • BEISPIEL 23 (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Acetamidophenyl)-3-(4 methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 231-232ºC.
  • MS (m/e, rel. Int.): 803 [(2M + 1)&spplus;, 100].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub4;·1/2 H&sub2;O: C: 73,12; H: 5,85; N: 3,41.
  • Gefunden: C: 72,92; H: 5,61; N: 3,24.
    • BEISPIEL 24 Dicyclohexylaminsalz der (1RS,2RS,3SR)-1-(4-Aminophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indan- 2-carbonsäure
  • Schmp. 187-190ºC.
  • MS (m/e, rel. Int.): 1076,2 [(2M + 1)&spplus;, 25].
    • BEISPIEL 25 (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 94-96ºC.
  • MS (m/e): 392,4 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
    • BEISPIEL 26 (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4 methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 126-128ºC.
  • MS (m/e, rel. Int.): 807 [(2M + 1)&spplus;, 35]; 403 [(M-H)&supmin;, 100].
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;O&sub5;: C: 74,24; H: 5,98.
  • Gefunden: C: 74,10; H: 5,99.
    • BEISPIEL 27 (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-(4-methylthiophenyl)indan-2-carbonsäure
  • MS (exakte Masse): (M·)&spplus; = 404,1074 (A = +0,8 mDa für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub4;S).
    • BEISPIEL 28 (1RS,2RS,3SR)-5-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 129-131ºC.
  • MS (m/e): 441,2 [(M + Na)&spplus;].
    • BEISPIEL 29 (1RS,2SR,3SR)-1-3-Bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-hydroxyindan-2-carbonsäure
  • MS (m/e) 436,2 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
    • BEISPIEL 30 (1RS,2SR,3SR)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(2-methoxy-4,5- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (1RS,2RS,3SR)-5-Hydroxy-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(2-methoxy-4,5- methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäuremethylester wurde in 23% Gesamtausbeute aus 2- (3-Benzyloxy)benzoylessigsäuremethylester nach dem Verfahren des Beispiels 11 hergestellt. Die 5-Hydroxyleinheit wurde dann nach dem in Beispiel 12 angegebenen Verfahren propyliert und dieses Rohmaterial wurde nach dem Verfahren des Beispiels 70 behandelt, wobei die Methoxymethylgruppe in 55%iger Ausbeute entfernt wurde. Die Titelverbindung wurde dann nach dem für Beispiel 12 angegebenen Verfahren in 42%iger Ausbeute erhalten.
  • Schmp. 188-190ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub1;&sub0;: C: 65,45; H: 5,49.
  • Gefunden: C: 65,38; H: 5,49.
    • BEISPIEL 31 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Methoxymethoxyl-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 161-163ºC.
    • BEISPIEL 32 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (exakte Masse) M&spplus;: 462,1678 (Δ = -0,4 mDa für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub7;)
    • BEISPIEL 33 (1RS,2SR,3SR)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-[(2-prop-1-yloxy)-4,5- methylendioxyphenyl]-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;O&sub1;&sub0;·0,5 H&sub2;O: C: 65,41; H: 6,00.
  • Gefunden: C: 65,27; H: 5,99.
  • Schmp. 196-197ºC.
    • BEISPIEL 34 (1RS,2SR,3RS)-1-(2-Carboxymethoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • MS (DCI NH&sub3;) m/e: 538,2 (M + NH&sub3;)&spplus;, 520,2 (M + H)&spplus;
  • (exakte Masse) M&spplus;: 520,1733 (Δ = 0,0 mDa für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub9;).
    • BEISPIEL 35 (1RS,2SR,3RS)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-[(2-prop-1-yloxy)phenyl]-5-(prop-1-yloxy)- indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 179-180ºC.
  • MS (DCI CH&sub4;) m/e: 503,2 (M + C&sub2;H&sub5;)&spplus;, 474,1 (M + H)&spplus;
  • (exakte Masse) M&spplus;: 474,2034 (Δ = +0,8 mDa für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub6;).
    • BEISPIEL 36 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Hydroxylphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan- 2-carbonsäure
  • Schmp. 97-98ºC.
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 432,1568 (Δ = +0,5 mDa für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;O&sub6;)
    • BEISPIEL 37 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Carboxymethoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 169-170ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub8;·0,25 H&sub2;O: C: 67,94; H: 5,40.
  • Gefunden: C: 67,75; H: 5,37.
    • BEISPIEL 38 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäure
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 552,2149 (Δ = -0,1 mDa für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;O&sub7;).
    • BEISPIEL 39 Dicyclohexylaminsalz der (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-Hydroxyeth-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]- 1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub8;: C: 71,59; H: 7,77; N: 2,04.
  • Gefunden: C: 71,67; H: 7,66; N: 2,42.
    • BEISPIEL 40 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub7;: C: 71,01; H: 6,16;
  • Gefunden: C: 70,71; H: 6,01:
    • BEISPIEL 41 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(prop-1-yloxy)]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;O&sub7;: C: 71,41; H: 6,39;
  • Gefunden: C: 71,43; H: 6,31.
    • BEISPIEL 42 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(prop-2-yloxy)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 75-79ºC.
    • BEISPIEL 43 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(2-methylprop-1-yloxy)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 85-89ºC.
    • BEISPIEL 44 Dicylohexylaminsalz der (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(3-methylbut-1-yloxy)phenyl]-1- (3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 150-155ºC.
    • BEISPIEL 45 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(3-pyridylmethoxy)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)- 5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;NO&sub7;·0,5 H&sub2;O: C: 71,02; H: 5,78; N: 2,51;
  • Gefunden: C: 71,02; H: 5,53; H: 2,30.
    • BEISPIEL 46 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(4-pyridylmethoxy)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)- 5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;NO&sub7;·0,5 H&sub2;O: C: 71,02; H: 5,78; N: 2,51;
  • Gefunden: C: 70,89; H: 5,59; H: 2,37.
    • BEISPIEL 47 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(2-pyridylmethoxy)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)- 5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 153-155ºC.
    • BEISPIEL 48 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(Hept-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 70-73ºC.
    • BEISPIEL 49 (1RS,2SR,3RS)-3-[4-Methoxy-2-(5-tetrazolylmethoxy)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 102-105ºC.
    • BEISPIEL 50 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Cyanomethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 199-201ºC.
    • BEISPIEL 51 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Carboxamidomethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub8;·0,5 C&sub4;H&sub8;O: C: 67,02; H: 5,99; N: 2,52;
  • Gefunden: C: 67,76; H: 5,96; N: 2,56.
    • BEISPIEL 52 (1RS,2SR,3SR)-5-Acetamido-1,3-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • MS m/e: 460 [(M + H)&spplus;].
    • BEISPIEL 53 Dicyclohexylaminsalz der (1RS,2SR,3SR)-5-Amino-1,3-bis-(3,4- methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • MS m/e: 418 [(M + H)&spplus;].
    • BEISPIEL 54 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure a) 3-[Tri-(but-1-yl)stannyl]benzoesäureethylester
  • 3-Brombenzoesäureethylester (2,0 g, 8,7 mmol), Hexabutyldistannan (5,51 ml, 10,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,08 g, 0,07 mmol) und Palladium(II)acetat (0,19 g, 0,85 mmol) wurden in trockenem Toluol (25 ml) gemischt und 72 h unter Argon unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan). Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl (1,1 g, 30%) erhalten.
    • b) (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Carbomethoxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester
  • (1RS,2SR,3RS)-3-(4-Methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,118 g, 0,19 mmol), Lithiumchlorid (0,058 g, 1,37 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,018 g, 0,016 mmol) und 3-[Tri-(but-1-yl)stannyl]benzoesäureethylester (0,253 g, 0,58 mmol) wurden in trockenem Dimethylformamid (5 ml) gemischt und 24 h unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wurde durch Celite filtriert und das Celite mit Essigester gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und es wurde durch DC gezeigt, dass es ein Gemisch aus zwei Bestandteilen ist. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergab eine weniger polare Fraktion: (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(But-1-yl)-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,038 g), der als farbloses Öl erhalten wurde. Die Titelverbindung war der polarere Bestandteil (0,08 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, obwohl er mit Zinnrückständen (¹H-NMR) verunreinigt war.
    • c) (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-Carbomethoxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,08 g, roh) wurde in Propan-2-ol (1 ml) gelöst und wässrige Natriumhydroxidlösung (1 M, 1 ml, 1 mmol) wurde zugesetzt.
  • Das Gemisch wurde 12 h unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 3 M wässriger Salzsäure angesäuert und mit Essigester (3 x) extrahiert. Der vereinte organische Extrakt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: 30% EtOAc/Hexan/5%AcOH), wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (20 mg) erhalten wurde.
  • Schmp. 257-268ºC.
    • BEISPIEL 55 Dicyclohexylaminsalz der (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(But-1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(But-1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (0,038 g, 0,074 mmol) wurde in Propan-2-ol (1 ml) gelöst und wässrige Natriumhydroxidlösung (1 M, 0,75 ml, 0,75 mmmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 h unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 3 M wässriger Salzsäure angesäuert und mit Essigester (3 x) extrahiert. Der vereinte organische Extrakt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: 30% EtOAc/Hexan, dann 30% EtOAc/Hexan/5%AcOH). Umwandlung des Produktes in sein Dicyclohexylaminsalz ergab die Titelverbindung.
  • Schmp. 179-182ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub8;: C: 71,59; H: 7,77; N: 2,04.
  • Gefunden: C: 71,67; H: 7,66; N: 2,42.
    • BEISPIEL 56 (1RS,2SR,3SR)-3-(4-Methoxy-2-phenylphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäure a) (1RS,2RS,3SR)-3-(4-Methoxy-2-phenylphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester
  • Einer Aufschlämmung aus wasserfreiem LiCl (46 mg, 1,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (24 mg, 0,02 mmol) in trockenem Dioxan (3 ml) wurde eine Lösung aus (1RS,2R5,3RS)-3-(4-Methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (95 mg, 0,16 mmol) und Tri- (but-1-yl)stannylbenzol (319 mg, 0,87 mmol) in Dioxan (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 17 h unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigester (5 ml) verdünnt und die erhaltene Lösung nacheinander mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei), durch ein kurzes Kieselgelkissen filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Gradientenelution von Hexan zu 10% Essigester/Hexan), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (92 mg, 86%) geliefert wurde.
    • b) (1RS,2SR,3SR)-3-(4-Methoxy-2-phenylphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Einer Lösung aus (1RS,2RS,3SR)-3-(4-Methoxy-2-phenylphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (80 mg, 0,12 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,3 ml, 0,3 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 48 h zum Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter wässriger HCl und Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, 20% Essigester/Hexan, 5% Essigsäure enthaltend), wobei die Titelverbindung (36 mg, 46%) geliefert wurde.
  • Schmp. 199-200ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,18-7,09 (m, 6H); 6,85 (dd, 1H, J = 8,6; 2,1 Hz); 6,71-6,65 (m, 6H), 6,36 (b s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 4,31 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 3,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,14 (dd, 1H, J = 10,2; 10,2 Hz); 1,68 (Sextett, 2H, J = 7,3 Hz); 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • MS m/e: 540 (M + NH&sub4;)&spplus;.
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;O&sub6;·3/4 H&sub2;O: C: 73,93; H: 5,90.
  • Gefunden: C: 74,12; H: 5,80.
    • BEISPIEL 57 (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-Carboxyethen-1-yl]-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure a) (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-Carbomethoxyethen-1-yl]-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester:
  • 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,066 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (24 mg, 0,026 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chorid (18 mg, 0,026 mmol) wurden in einem 4 : 1 Gemisch aus Triethylamin/Acetonitril (5 ml) unter Argon gelöst. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus (1RS,2SR,3RS)-3-(4-Methoxy-2-trifluormethansulfonyloxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2- carbonsäuremethylester (160 mg, 0,26 mmol) und Acrylsäuremethylester (679 mg, 7,89 mmol) in dem vorstehenden Lösungsmittelgemisch (3 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Argon 20 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und ein kleine Teilmenge wurde durch ¹H-NMR analysiert, welches zeigte, dass keine Umsetzung stattgefunden hatte. Palladium(II)acetat (6 mg, 0,025 mmol) und Acrylsäuremethylester (679 mg, 7,89 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurden dann zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung durch eine kurze Kieselgelsäule filtriert und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Gradientenelution: 10% zu 20% Essigester/Hexan), wobei die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff. (87 mg, 62%) geliefert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,17 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11-7,07 (m, 2H); 6,90-6,70 (m, 6H); 6,42 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 5,94 (b s, 2H), 5,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,89 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,85 (dd, 1H, J = 7,5; 7,4 Hz); 3,83 (s, 3H); 2,96 (s, 3H), 1,79 (Sextett, 2H, J = 6,7 Hz); 1,03 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
    • b) (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-Carboxyethen-1-yl]-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Einer Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-Carbomethoxyethen-1-yl]-4-methoxyphenyl]- 1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäuremethylester (80 mg, 0,15 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde 1 N NaOH (0,5 ml, 0,5 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter wässriger HCl und Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4; wasserfrei). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (73 mg, 96%) erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,32 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 7,24-6,55 (m, 9H); 6,29 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 5,94 (b s, 2H); 5,18 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 4,69 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,84 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 2,94 (dd, 1H, J = 9,9; 9,9 Hz); 1,79 (Sextett, 2H, J = 6,9 Hz); 1,00 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
  • MS m/ e: 517 [(M + H)&spplus;].
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub8;: C: 69,76; H: 5,46.
  • Gefunden: C: 69,73; H: 5,26.
    • BEISPIEL 58 (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-Carboxyeth-1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)- 5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Einer Lösung aus (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-Carboxyethen-1-yl]-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure (43 mg, 0,08 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 10% Palladium an Aktivkohle (40 mg) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (35 mg, 82%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 6,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,78-6,6b (m, 7H); 6,23 (b s, 1H); 5,88- 5,87 (m, 2H); 4,88 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 4,54 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,70 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,98-2,90 (m, 1H); 2,68-2,51 (m, 2H); 1,65 (Sextett, 2H, 3 = 7,0 Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 518,1930 (Δ = +1,1 mDa für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub7;)
  • Durch die vorstehend angegebenen Verfahren in den Beispielen 54 bis 58 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • BEISPIEL 59 (1RS,2SR,3RS)-3-(2-Carboxymethylthio-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)- 5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 242-246ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 60 (1RS,2SR,3SR)-3-(4-Methoxy-2-(prop-2-en-1-yl)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 126-127ºC.
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 486,2021 (Δ = +2,1 mDa für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub6;)
    • BEISPIEL 61 (1RS,2SR,3SR)-3-[4-Methoxy-2-(prop-1-yl)phenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop- 1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 155-156ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;O&sub6;: C: 73,75; H: 6,60.
  • Gefunden: C: 73,45; H: 6,43.
    • BEISPIEL 62 (1RS,2SR,3RS)-3-[2-Carboxy-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub8;: C: 68,56; H: 5,34.
  • Gefunden: C: 68,61; H: 5,58.
    • BEISPIEL 63 (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 490,1994 (Δ = +0,3 mDa für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub7;)
    • BEISPIEL 64 (1RS,2SR,3SR)-3-(2-Carboxymethyl-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 504,1788 (Δ = -0,4 mDa für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub8;)
    • BEISPIEL 65 (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(3-Hydroxyprop-1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure
  • MS (exakte Masse) M&spplus;: 504,2143 (Δ = +0,5 mDa für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;O&sub7;)
    • BEISPIEL 66 (1RS,2SR,3SR)-5-(4-Carboxyphenyl)-1,3-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)indan- 2-carbonsäure
  • Schmp. 230-231ºC.
    • BEISPIEL 67 (1RS,2SR,3SR)-5-(4-Benzyloxyphenyl)-1,3-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • Schmp. 105-106ºC.
    • BEISPIEL 68 (1RS,2SR,3SR)-5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)indan- 2-carbonsäure
  • MS m/e: 512 [(M + NH&sub4;)&spplus;].
    • BEISPIEL 69 (trans,trans-1,3,5-Tris-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure
  • Anal. Ber. für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub2;O&sub8;·5/8 H&sub2;O: C: 69,76; H: 4,39.
  • Gefunden: C: 69,81, H: 4,46.
    • BEISPIEL 70 (1RS,3RS)-3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan a) (1RS,3RS)-3-[(2-Methoxymethoxy)-4-methoxyphenyl)]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5- (prop-1-yloxy)indan
  • Eine Lösung aus (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(Methoxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure (0,2 g, 0,39 mmol) in Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (28 ul, 1,6 mmol) wurde unter Argon auf 0ºC abgekühlt. Dieser Lösung wurde Thionylchlorid (60 ul, 0,8 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über 20 min auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde erneut in Toluol gelöst und im Vakuum eingedampft (zweimal). Der Rückstand wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst und Triethylamin (250 ul) wurde zugesetzt. Dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Argon 2-Mercaptopyridin-N-oxid (120 mg, 0,8 mmol), gelöst in Dichlormethan (1 ml), zugesetzt. Nach 20 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde t-Butylthiol (450 ul, 4 mmol) zugesetzt und das Gemisch 20 min bestrahlt (150 Watt Scheinwerfer). Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und das Produkt wurde mit Essigester und 3 M wässr. HCl ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, ges. wässr. NaHCO&sub3;-Lösung und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4; wasserfrei) wurde das Produkt filtriert und eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung (0,075 g, 41%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,79-6,69 (m, 5H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,5; 2,5 Hz), 6,51 (br s, 1H), 5,92 (br, s, 2H); 5,18 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 4,66 (dd, J = 10,5; 7,6 Hz, 1H, J = 6,7 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 10,5; 7,4 Hz), 3,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,73 (Sextett, 1H, J = 7,1 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    • b) (1RS,3RS)-3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan
  • Einer Lösung aus (1RS,3RS)-3-[(2-Methoxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan (0,075 g, 0,16 mmol) in Methanol (5 ml) wurden 4- 5 Tropfen 6 M HCl zugesetzt und das Gemisch 1,5 h unter Argon unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, dann ges. wässr. NaHCO&sub3;-Lösung und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4; wasserfrei) ergab Filtration und Eindampfen die Titelverbindung (0,064 g, 94%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,77-6,74 (4H, m), 6,61 (br s, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 8,4; 2,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,74 (s, 1H), 4,43 (dd, 1H, J = 10,4; 7,6 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 10,7; 7,3 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,77-1,71 (Sextett, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 2,5 Hz).
  • MS (exakte Masse) M&spplus; Gefunden: 418,1782 (Δ = -0,2 mDa für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;O&sub5;).
    • BEISPIEL 71 (1RS,2RS)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop- 1-yloxy)indan
  • Einer Aufschlämmung aus Natriumhydrid (5 mg, 0,21 mmol) in Dimethylformamid (0,5 ml) wurde (1RS,3RS)-3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1- yloxy)indan (0,058 g, 0,14 mmol) bei Eisbadtemperatur unter Argon zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde Bromessigsäureethylester (50 ul, 0,2 mmol) zugesetzt und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde mit Essigester und 3 M wässr. HCl ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, ges. wässr. NaHCO&sub3;-Lösung und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung (MgSO&sub4; wasserfrei) ergab Filtration und Eindampfen, gefolgt von Chromatographie, (1RS,3RS)-3-(2-Carboethoxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan (0,041 g). Das Produkt wurde in heißem Ethanol (10 ml) gelöst und 1 M wässr. NaOH zugesetzt (1 ml). Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, mit 6 M wässriger HCl angesäuert und mit Essigester extrahiert. Nach Eindampfen wurde der Rückstand aus Essigester/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,035 g, 93%) erhalten wurde. Schmp. 177-178ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,88-6,71 (4H, m), 6,56 (dd, 1H, J = 8,4; 2,3 Hz), 6,53 (br s, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,91 (br s, 2H), 4,68 -4,60 (m, 3H), 4,61 (dd, 1H, J = 10,7; 7,2 Hz), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (dt, 1H, J = 12,4; 7,2 Hz), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,73 (Sextett, 2H, J = 7,2 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • MS (exakte Masse) M&spplus; = 476,1829 (Δ = +0,6 mDa für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub7;).
    • BEISPIELE 72-84
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch die vorstehend angegebenen Verfahren hergestellt.
  • (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-5-Carboxy-1,3-bis-(3,4-methylendioxyphenyl)indan- 2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop- 2-enyloxy)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1- (3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-3-[5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl]-5-hydroxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-5-Hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR,3SR)-1-[5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl]-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-1-[3,4-(1,2-Ethylendioxy)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)indan- 2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-5-Hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(2-methoxy-4,5- methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3SR)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5- (propyl-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
  • (1RS,2SR,3RS)-5-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure.
    • BEISPIEL 85
  • Formulierungen zur pharmazeutischen Verwendung, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließen, können in verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipientien hergestellt werden. Beispiele solcher Formulierungen sind nachstehend angegeben.
    • Inhalationsformulierung
  • Eine Verbindung der Formel (I) (1 mg bis 100 mg) wird aus einem Inhalator mit einer abgemessenen Dosis vernebelt, wobei die gewünschte Arzneistoffmenge pro Anwendung abgegeben wird.
    • Tabletten/Bestandteile Pro Tablette
  • 1. Wirkstoff (Verb. der Formel (I)) 40 mg
  • 2. Maisstärke 20 mg
  • 3. Alginsäure 20 mg
  • 4. Natriumalginat 20 mg
  • 5. Mg-stearat 1,3 mg
  • 2,3 mg
    • Verfahren für Tabletten:
  • Schritt 1 Die Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 werden in einer geeigneten Rühr/Mischmaschine gemischt.
  • Schritt 2 Dem Gemisch aus Schritt 1 wird ausreichend Wasser portionsweise zugesetzt, wobei nach jeder Zugabe vorsichtig gerührt wird. Solche Wasserzugaben und das Rühren erfolgen, bis die Masse eine Konsistenz aufweist, die ihre Umwandlung zu Feuchtgranulat erlaubt.
  • Schritt 3 Die feuchte Masse wird dadurch zu Granulat umgewandelt, dass sie unter Verwendung eines Maschensiebes Nr. 8 (2,38 mm) durch einen Schwinggranulator geleitet wird.
  • Schritt 4 Die feuchten Granula werden dann in einem Ofen bei 140ºF (60ºC) getrocknet, bis sie trocken sind.
  • Schritt S Die trockenen Granula werden mit Bestandteil Nr. 5 gleitfähig gemacht.
  • Schritt 6 Die gleitfähig gemachten Granula werden auf einer geeigneten Tablettenpresse verpresst.
    • Parenterale Formulierung
  • Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird dadurch hergestellt, dass eine geeignete Menge einer Verbindung der Formel (I) unter Erhitzen in Polyethylenglycol gelöst wird. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen Ph. Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein 0,22 Mikrometer Membranfilter sterilisiert und in sterilen Behältern versiegelt.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel (I):
in welcher R&sub1; für X(CH&sub2;)nAr, eine Dihydrobenzofuranyl-, Benzodioxanyl-, Cyclohexylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht;
R&sub2; eine Einheit der Formel (a) oder (b), einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Indolylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub3; und R&sub5; unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine -OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenylgruppe, R&sub1;&sub1;CO&sub2;R&sub7;, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, N(R&sub6;)&sub2;, NH(CO)CH&sub3;, -X(CH&sub2;)nR&sub8;, -X-R&sub9;-Y, eine Pyridyl-, Phenylgruppe oder einen S(O)qC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest stehen;
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;&sub5;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, N(R&sub6;)&sub2;, NH(CO)CH&sub3; oder einen S(O)qC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest bedeutet;
P&sub1; und P&sub2; unabhängig für ein Wasserstoffatom, CO&sub2;H oder eine Tetrazolylgruppe stehen;
R&sub6; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
R&sub7; unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder (CH&sub2;)nAr bedeutet;
R&sub8; für einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylrest, die alle unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen OH, CH&sub2;OH, N(R&sub6;)&sub2; oder ein Halogenatom substituiert sein können; ein Wasserstoffatom, CO&sub2;H, PO&sub3;H&sub2;, P(O)(OH)R&sub7; oder eine Tetrazolgruppe steht;
R&sub9; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylenrest oder eine Phenylengruppe bedeutet, die alle unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen OH, N(R&sub6;)&sub2;, COOH, ein Halogenatom oder einen XC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest substituiert sein können;
R&sub1;&sub0; für ein Wasserstoffatom steht;
R&sub1;&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylenrest bedeutet, die alle unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen OH, CH&sub2;OH, N(R&sub6;)&sub2; oder ein Halogenatom substituiert sein können;
X für (CH&sub2;)n oder ein Sauerstoffatom steht;
Y für eine Gruppe CH&sub3; oder -X(CH&sub2;)nAr steht;
Ar folgendes bedeutet
oder eine Pyridylgruppe, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R&sub3; oder R&sub4; substituiert;
A für C=O oder [C(R&sub6;)&sub2;]m steht;
B für -CH&sub2;- oder -O- steht;
Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; unabhängig für -X-R&sub9;-Y, eine Benzylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Gruppe OH, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, -N(R&sub6;)&sub2;, einen S(O)qC&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, NHCOR&sub6;, X(CH&sub2;)nR&sub8; oder ein Halogenatom steht, oder Z&sub1; und Z&sub2; zusammen an benachbarten Kohlenstoffatomen -O-A-O- sein können;
q für 0, 1 oder 2 steht;
n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet;
m für 1, 2 oder 3 steht; und die gepunktete Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung angibt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
mit der Maßgabe, daß a) wenn die fakultative Doppelbindung vorhanden ist, nur ein R&sub1;&sub0; und kein P&sub1; vorhanden ist; und b) die Verbindung der Formel I nicht folgendes ist:
(1RS)-1,3-Diphenylinden-2-carbonsäure;
(cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-Diphenylindan-2-carbonsäure;
1,3-Diphenylinden;
1,3-Diphenylindan; oder
1,3-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethoxyindan.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
R&sub3; für ein Wasserstoffatom, -X(CH&sub2;)nR&sub8; oder R&sub1;&sub1;CO&sub2;R&sub7; steht;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe OH, einen C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxyrest, SC&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest, F, Br, einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest oder NH&sub2; stehen; und
Z&sub1; und Z&sub3; für ein Wasserstoffatom stehen und Z&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Gruppe OH, einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, X(CH&sub2;)nRB, NH&sub2;, eine Benzylgruppe oder NH(CO)CH&sub3; bedeuten, oder Z&sub1; und Z&sub2; zusammen an benachbarten Kohlenstoffatomen -O-A-O- sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei:
R&sub1; für eine Einheit der Formel (b) steht und R&sub2; für eine Einheit der Formel (a) oder (b) steht;
A für CH&sub2; steht;
B für -O- steht;
keine fakultative Doppelbindung vorhanden ist;
R&sub1; und XR&sub2; in trans-Stellung zu P&sub1; stehen;
Z&sub2; für eine Gruppe OH, einen C&sub1;&sub5;-Alkoxyrest, -OCH&sub2;CH=CH&sub2; oder ein Wasserstoffatom steht;
Z&sub1; für ein Wasserstoffatom steht;
R&sub3; für ein Wasserstoffatom, X(CH&sub2;)nCO&sub2;H oder CH=CHCO&sub2;H steht;
R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxyrest steht; und
R&sub5; und P&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um folgende handelt:
(1RS,2SR,3SR)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2- carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-5-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-1,3-Bis(3,4-methylendioxyphenyl)-5-hydroxyindan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(2-methoxy-4,5- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-3-[2-(1-Carboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-3-[2-[(E)-2-Carboxyethen-1-yl]-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-3-[2-(2-Carboxyeth-1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
(1RS,2RS,3SR)-3-[2-(3-Carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz irgendeiner davon.
5. (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-Hydroxyeth-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Dicyclohexylaminsalz von (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-Hydroxyeth-1-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indan-2-carbonsäure.
7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung zur Antagonisierung von Endothelin-Rezeptoren.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, Nierenversagen oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, Nierenversagen oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
in welcher Z&sub1;, Z&sub2;, Z&sub3; und R&sub1; wie in Anspruch 1 beschrieben oder eine in diese umwandelbare Gruppe sind und X einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest bedeutet, mit einer Organomagnesium-Verbindung der Formel (12):
R&sub2;-(CH&sub2;)n-MgBr (12)
in welcher R&sub2; wie in Anspruch 1 beschrieben oder eine in diese umwandelbare Gruppe ist, in einem geeigneten Lösungsmittel umfaßt, um eine Verbindung der Formel (13) bereitzustellen:
welche reduziert wird und danach, falls gewünscht oder erforderlich,
a) einer Alkylierung oder Acylierung unter Bereitstellung von Verbindungen, in denen P&sub1; und P&sub2; von CO&sub2;H verschieden sind; und/oder
b) einer Umwandlung von R&sub1;, R&sub2;, Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; in andere Gruppen R&sub1;, R&sub2;, Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I) unterzogen wird.
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