BG98752A - Ендотелинови рецепторни антагонисти - Google Patents

Ендотелинови рецепторни антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG98752A
BG98752A BG98752A BG9875294A BG98752A BG 98752 A BG98752 A BG 98752A BG 98752 A BG98752 A BG 98752A BG 9875294 A BG9875294 A BG 9875294A BG 98752 A BG98752 A BG 98752A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methylenedioxyphenyl
methoxyphenyl
hydrogen
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
BG98752A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61523B1 (en
Inventor
Russell COUSINS
John Elliott
Maria Lago
Jack Leber
Catherine Peishoff
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG98752A publication Critical patent/BG98752A/bg
Publication of BG61523B1 publication Critical patent/BG61523B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Съединение с формула I, в която R1 e -X(CH2)nAr или -Х(СН2)nR8, или R2 е водород, Ar или (с), Р1 е -Х(СН2)nR8, Р2 е -Х(СН2)nR8 или -ХR9Y, R3 и R5, независимо един от друг, са водород, R11, OH, С1-8 алкокси, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -XR9-Y или -Х(СН2)nR8, като метиленовите групи в -Х(СН2)nR8 могат да бъдат незаместени или заместени с една или повече -(СН2)nAr групи, R4 е водород, R11, OH, С1-5 алкокси, S(O)qR11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl или NHCOR6, като С1-5 алкоксигрупата може да бъде незаместена или заместена с ОН, метокси или халоген, R6 е независимо водород или С1-4 алкил, R7 е независимо водород,С1-6 алкил или (СН2)nAr, R8 е водород, R11, СО2Н,РО3Н2, Р(О)(ОН)R7 или тетразол, R9 е С1-10 алкил,С2-10 алкенил или фенил, като всеки от тях може да бъде заместен или незаместен с един или повече ОН, N(R6)2, СООН, халоген или ХС1-5 алкил, R10 е R3или R4, R11 е С1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил, като всеки от тях може да бъде заместен или незаместен с един или повече ОН, СН2ОН, N(R6)2 или халоген, Х е (СН2)n, O, NR6 или S(O)q, Y е СН3Х(СН2)nAr, Ar e нафтил, индолил, пиридил или тиенил, оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиролил или пиримидил, като всеки от тях може да бъде незаместен или заместен с една или повече R3 или R4 групи, А е С=О или[C(R6)2]m, B е-СН2- или -О-, Z1 и Z2, независимо един от др

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови инданови и инденови производни, фармацевтични състави, които ги съдържат и до приложението им като ендотелинови рецепторни антагонисти .
Предшестващо състояние на техниката
Ендотелинът (ЕТ) е много силен съдостесняващ пептид, който се синтезира и освобождава от васкуларния ендотелиум. Ендотелинът съществува в три изоформи, ЕТ—1, ЕТ-2 и ЕТ-3. Установено е, че от тях само ЕТ—1 и ЕТ-3 се извличат в системите на бозайниците. (Освен, ако не е споменато обратното ендотелин означава кой да е или всички изоформи на ендотелина). Ендотелинът проявява силни ефекти върху кардиоваскуларната система и в частност, върху коронарната, бъбречната и мозъчната циркулация. Повишеното или абнормалното освобождаване на ендотелина е свързано с контрацията на гладката мускулатура, която участва в патогенезиса на кардиоваскуларната, цереброваскуларната, дихателната и бъбречната патофизиология. За повишени нива на ендотелина се съобщава в плазмата на пациенти със значително повишено кръвно налягане, остро миокардно нарушение, субарахноидно кръвотечение, атеросклероза и пациенти с уремия, подложени на диализа.
Ендотелинът проявява in vivo ефекти върху кръвното налягане и сърдечната дейност. Интравенозно болусно инжектиране на ЕТ (0.1-3 nmol/kg) при плъхове преходен, свързан с дозата депресорна реакция (продължаваща 0.5 до 2 минути), последвана от поддържано, зависимо от дозата повишаване на артериалното кръвно налягане, което може да се запази повишено в продължение на 2 до 3 часа след дозирането. Дози над 3 nmol/kg при плъх често се оказват фатални.
Ендотелинът изглежда предизвиква преференциален ефект в ренално васкуларния слой. Той предизвиква забележимо продължително понижение на бъбречния кръвен поток, придружено от значително понижение на GFR, обема на урината, съдържанието на натрий и калий в урината. Ендотелинът предизвиква установен антинатриуретичен ефект, въпреки значителното повишение в атриалния натриуретичен пептид. Ендотелинът стимулира също така плазмената ренинова активност. Това показва, че ЕТ участва в регулирането в дейността на бъбреците и е причина за различни бъбречни разстройства, включително остри бъбречни нарушения, циклоспоринова нефротоксичност и хронични бъбреч<«ю>
ί
Wни заболявания.
Изследванията in vivo показват, че церебралната кръвоносна система е много чувствителна, както на вазодилаторните, така и на вазоконстрикторните ефекти на ендотелина. Ето защо, ЕТ може да бъде важен посредник на церебралния вазоспазъм, често и много важно следствие на субарахноидното кръвотечение.
ЕТ проявява също така, директни ефекти върху централната нервна система като прекъсване на дишането и исхемични поражения, което показва, че ЕТ допринася за развитието на церебрални инфаркти и неуронална смърт.
Ендотелинът е свързан, също така, с миокардната исхемия (Nichols et al. Br. J.Pharm. 99: 597-601, 1989 and Clozel and Glozel, Girc. Res.. 65: 1 193-1200, 1989), c коронарния вазоспазъм (Fukuda et al., EUR. J.PHARM. 165: 301-304, 1989 and Luscher, Circ. 83: 701, 1991), сърдечни разстройства, пролиферация на васкуларните клетки на гладките мускули (Takagi, Biochem & Biophys. Res .Gommun.; 168: 537-543, 1 990, Bobek et al., Am.j. Physiol. 258: 408-C415, 1 990) и атеросклерозата (Nakaki et al., B i ochem & Biophys. Res .Gommun.: 158: 880-881, 1989 and Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325: 997-1001,
1991). Повишени нива на ендотелина са установени след коронарна ангиопластия (Kadel et al., No 2491 Circ. 82: 627, 1990).
Установено е, също така, че ендотелинът е силен констриктор на изолирани дихателни пътища при бозайници, включително човешките бронхи (Uchida et al., Eur.J.of Pharm. 154: 227-228 1988, LaGente, Cl in. Exp . Allergy 20: 343-348, 1990; and Springall et al., Lancet, 337: 697-701, 1991).
Ендотелинът се свързва c предизвикването на кръвоизлив и некротично увреждане в гастромукозата (Whittle et al., Br.
J.Pharm. 95: 1011-1013, 1988); феномен на Raynaud, (Cinniniello et al., Lancet, 337: 114-115, 1991); мигрена (Edmeads, Headache, Feb. 1991 p.127); сепсис (Weitzberg et al., Circ. Shock 33: 222-227, 1991; Pittet et al., Ann.Surg. 213: 262-264, 1991); циклоспорин - предизвикано бъбречно разстройство или хипертония (Eur. J . Pharmacol., 180: 191-192, 1990, Kidney Int.. 37: 1487-1491, 1990) и ендотоксичен шок и други заболявания, предизвикани от ендотоксина (Biochem & Biophys. Res .Commun. ; 161: 1220-1227, 1989, Acta Physiol . Scand. 137: 317-318, 1989).
По този начин ендотелиновите рецепторни антагонисти предлагат уникален път на фармакотерапията на хипертонията, реналните разстройства, цереброваскуларното заболяване, миокардната исхемия, ангината, сърдечните разстройства, астмата, атеросклерозата, феномена на Raynaud, язвата, сепсиса, мигрената, глаукома, ендотоксиновия шок, разстройствата на органите, предизвикани от ендотоксина или разсеяната интраскуларна коагулация, бъбречното разстройство, предизвикано от циклоспорина и, освен това, в ангиопластията и предпазването от рестеноза.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение включва инданови и инденови производни, представени с формула (I) и фармацевтичните състави, съдържащи тези съединения, както и приложението им като ендотелинови рецепторни антагонисти, които са полезни при лечението на различни кардиоваскуларни и бъбречни заболявания, включително, но не единствено на: хипертония, остри и хронични бъбречни заболявания, предизвикана от циклоспорин нефротоксикоза, удар, цереброваскуларен спазъм на кръвоносните съдове, миокардна исхемия, ангина, сърдечни нарушения и атеросклероза.
Освен това, настоящото изобретение предлага метод за антагонизиране на ендотелиновите рецептори при животни, включително човека, който се състои в администриране на животното, което има нужда, на ефективно количество на съединението с формула (I).
Съединенията съгласно изобретението притежават следната структурна формула (I):
където:
(I)
R2 е водород, Аг или (с);
Λ е -х<снз>Л> ..
Р. е -X(CHJ R или -XR Y;
R3 и Rs са независимо един от друг водород, Rn> ОН,
С алкокси, S(0) R , N(R.)_, Br, F, I, Cl, CF. NHCOR l“o q II b 2 Jo
-R CO R,, -XR -Y или -X(CH ) Ro, където метиленовите групи
1127 92 η 8 в -Х(СН ) Ro могат да бъдат незаместени или заместени с една η 8 или повече -(СН) Аг групи;
η
R4 е водород, Rn, OH, С13алкокси, S(O)qRn, N(R6)2, -X(R,.), Br, F, I, Cl, или NHCOR,, където C, алкокси rpyпата може да бъде незаместена или заместена с ОН, метокси или халоген;
Rfi е независимо водород или С^алкил;
R. е независимо водород, С, алкил или (СН,) Аг; 1 1-6 2 η
R8 е водород, Rn, CO2R7, РО.Д, P(O)(OH)R7, CN,
-C(O)N(R 1 , тетразол или OR,;
2 6
R9 е С110алкил, С2_10алкенил или фенил като всеки от
тях може да бъде заместен или незаместен с един или повече
ОН, n(R6)2, СООН, халоген или Χ€χ алкил;
Rio е R3 или R4 ’
R,, е С, „алкил, С, „алкенил, С, „алкинил 11 l-о 2—8 2-о като всеки от
тях може да бъде заместен или незаместен с един или повече
ОН, сн2он, n(r6)2 или халоген;
X е (СН,), 2 П 0, NR, или S(0) ; b q
Υ е СН„или Х(СН ) Аг; 3 2 η
Аг е
' нафтил, индолил, пиридил,’тиенил, оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиролил или пиримидил, като всеки от тях може да бъде незаместен или заместен с една или повече R или R„ групи;
4
А е С=0 или [C(R ) ] ;
2 ш
В е -СН2 _ или -0-;
Zt и Z2 са независимо един от друг водород, С^алкил,
С „алкенил, С алкинил, OH, С „алкокси, S(0) С алкил,
2- 8 2-8 1-8q 1-8
N(R ) , Br, F, I, Cl, NHCOR , -X(CH.) R , фенил, бензил или ь 2 ο2 η ο
С циклоалкил, където С, „алкил, С„ „алкенил, С_ „алкинил
3- о 1—8 2-о2 могат да бъдат заместени с COOH, OH, СО(СН ) СН , η 3
CO(GH„) CH N(R 1 или халоген; или Z, и Z„ са заедно -О-А-О2 η 2 6 2 12 при съседните въглеродни атома;
Z3e Ζχ или XRgY;
q е 0, 1 или 2;
η е цяло число от 0 до 6;
m е 1, 2 или 3;
ловие, няма Р и пунктираната линия означава възможното присъствие на двойна връзка; или фармацевтично приемливи негови соли, при усче:
R, не е водород, когато X е S(0) ;
q когато присъства двойна връзка, има само един R и съединението с формула (I) не е (1RS)-1,3-дифенилинден-2-карбонова киселина; (цис,цис)-(1 RS ,3SR)-1,3-дифенилиндан-2-карбонова киселина; (1Н8)-3-[3-метил-1-фенил(1Н)-инд-2-ен-1-ил]пропионова киселина или (1RS)-2[1,3дифенил-(1Н)-инд-2-ен-2-ил]етанова киселина.
Предмет на изобретението са също така фармацевтично приемливи комплекси на солите.
Всички алкилови, алкенилови, алкинилови или алкокси групи могат да бъдат с права или разклонена верига. Изразът халоген означава йод, флуор, хлор или бром. Алкиловите .·
групи могат да бъдат заместени с един или повече халогена до перхалогениране.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и могат да съществуват в рацемична или оптично активна форма. Всички тези съединения и диастереоизомери са също обект на настоящото изобретение.
Предпочитат се съединенията, в които R, е Х(СН_) Аг,
2 η (Аг представлява (а) или (Ь)), дихидробензофуранил, бензодиоксанил, циклохексил, С14алкил; R е (a), (b), С, .алкил, индолил или халоген; R3 и Rs са независимо един от друг водород, ОН, С15алкокси, халоген, -0С14алкил фенил, RnCO2R7, С^алкил, N(RJ2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nRg, -XRg, пиридил, фенил или S(0) С, „алкил; R„ е водород, OH, С, „ р 1—5 4 1-5 алкокси, халоген, С14алкил, N(R6)2, NH(CO)CH3 или 3(0)рС15алкил; Ζχ, Z2, Zg са независимо един от друг XRgY, бензил, водород, OH, С, „алкокси, -N(R„)„, S(0) С, „алкил, NHCOR„, Х(СН,) R„ или халоген, или Z, и Z„ са заедно -0-А-0при съседни въглеродни атома; Pt и Р2 са независимо един от друг водород, СО2Н или тетразол; Аг е (а), (Ь), фенил или пиридил, X е (СН ) или кислород.
η
Повече се предпочитат съединенията, в които R3 е водород или -Х(СН„) Ro, R, CO,Rn; R„ и R„ca независимо един от друг водород ОН, С15алкокси, ЗС^алкил, F, Вг, С13алкил или ΝΗ ; Ζ. и Ζ, са водород и Ζ, е водород OH, G алкокси, халоген, Х(СН.) R„, NH., бензил, NH(CO)CH„ или Z, и Z, заедно могат да бъдат 0-А-0.
Особено се предпочитат съединенията, в които Rx е (Ь) и R2 е (а) или (Ь); А е СН2, В е -0-; не присъства възможната двойна връзка; Rt и XR2 са в транс положение спрямо Pj5 Z2 е
OH, C алкокси, -OCH CHCH , или водород, Ze водород; R е
2 1 3 водород, X(CH2)qC00H или СН=СНСО2Н, R4 е водород, заместен фенил или С алкокси; R , R и Р са водород.
1»2 3 1и 2
Особено се предпочитат следните съединения:
(1 RS ,2SR,3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2RS,3SR)-5-XHflpoKCH-3-(4-метоксифенил) -1 -(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2RS,3SR)-5-метокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3SR)-1,З-бис-(3,4-метилендиоксифенил)-5-5-хидроксииндан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3SR)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2метокси-4,5-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2карбонова киселина;
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-карбоксиет-2-илокси)-4-метоксифенил]1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2карбонова киселина бис-дициклохексиламинова сол;
(1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(Е)-2-карбоксиетен-1-ил]-4-метоксифенил]
-1 -(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-210 карбонова киселина;
(1RS,2SR,38К)-3-[2-(2-карбоксиет-1-ил)-4-метоксифенил]-1(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил]-1-(3,4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина.
Настоящото изобретение предлага гореописаните съединения с формула (I)
(I) които могат да бъдат получени по метод, включващ:
** а) взаимодействие на съединение с формула (2), в която
X е С15алкил
със заместен бензалдехид или алдехид с формула (3)
D-CH0 (3) където D е Аг или (с), както е дефинирано за формула (I) в подходящ разтворител като бензол и в присъствие на катализатор като пиперидиниев ацетат при кипене на обратен хладник, което води до получаването на съединение с формула (4):
Циклизиране на съединението (4) в присъствие на подходяща Люисова киселина като титанов тетрахлорид или алуминиев хлорид, или пък, когато Zj е З-OR (мета) (където R е С15алкил или бензил), трифлуороцетна киселина, при което се получава инданон с формула (5).
У*
Дехидриране с 2,З-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон в подходящ разтворител, а възможно също така, бромиране с пиридиниев хидробромид пербромид в дихлорметан, последвано от обработка с 1,5-диазобицикло[4,3,0]нон-5-ен, при което се получават инденони с формула (6J
D
б) Възможно е, също така, съединението с формула (6), в която Ζ , Z2, Z3 са водород и
да се получи чрез обработка на 2-бромбензоена киселина с два еквивалента n-бутиллитий в разтворител като тетрахидрофуран
в аргон при -78°С, последвана хлорид с формула (7): от добавянето на киселинен
HOjC о 1 II Λ
лГ ί ϊ '(СНг)™ (8)
при което се получава съединение с формула (8)
Обработка на съединенията от типа (8) с тионилхлорид при кипене, при което се получава киселинен хлорид, който може да бъде изолиран чрез концентриране при понижено налягане. Този киселинен хлорид може след това да се обработи с диетилмагнезиев малонат в разтворител като етер, при което се получава съединение с формула (9)
Взаимодействие на съединението от типа (9) при кипене с
5%-ен воден разтвор на натриев карбонат, при което се получават съединения с формула (10):
в)
(И) (10) където Z, , Z., Z, и R, са дефинирани за формула (I) или група, която може да бъде превт^рната в тях, с органомагнезиево съединение с формула (12), където R е дефинирано за
R2(CH2)nMgBr (12) формула (I) или група, която може да бъде превърната в него в подходящ разтворител при 0°С, при което се получават съединенията с формула (13):
(13)
Осапунване на съединенията с формула (13) с натриев хидроокис във воден разтвор на метанол, последвано от редуциране с триетилсилан и борен трифлуорид етерат в подходящ разтворител като дихлорметан при 0°С, което води до получаване на рацемичните съединение с формула (14).
(14)
Присъединяването на нуклеофили към спретнатите връзки на естерното производно с формула (14), последвано от осапунване, води до съединения с формула (I), съдържащи R различно от водород. Новото въвеждане на двойна връзка в естерното производно от такива киселини, последвано от присъединяване на други нуклеофилни единици и последващото осапунване води до съединения с формула (I), в която нито един от R заместителите не е водород.
Редуцирането на съединенията с формула (13) с триетилсилан и борен трифлуорид етерат в подходящ разтворител като дихлорметан при 0°С, последвано от хидриране с газообразен водород под налягане около 60 psi при присъствие на подходящ катализатор като 10% паладий върху въглен води до съединения (15) с формула (15).
Алкилирането или ацилирането на естерното енолатно производно с формула (15) води до съединения, в които Р и W Р са дефинирани за формула (I).
Възможно е, също така хидриране на съединенията с формула (13) с водород под налягане около 60 psi в присъствие на подходящ катализатор като 10% паладий върху въглен в подходящ разтворител като етилацетат или метанол, съдържащ 1-5% оцетна киселина, при което се получават съединенията с формула (15). Обработката на тези съединения с база като натриев хидроокис в подходящ разтворител като воден разтвор на етанол води до рацемичните съединения с формула (16):
където Ζ,, Ζ , Z, са водород; R=Rи η е 0. Обработката на съединенията с формула (13) с триетилсилани или борен трифлуорид етерат в подходящ разтворител като дихлорметан при 0°С, последвана от взаимодействие между самариев II йодид в подходящ разтворител като тетрахидрофуран, последвана от осапунване води до съединения с формула (17).
(17)
Чрез подходяща манипулация и защита на химичните функционалности, синтезът на останалите съединения с формула (I) се изпълнява по аналогични методи и по описаните в експерименталната част.
За приложението на съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на хора или други бозайници, то участва в състави съгласно стандартната фармацевтична практика.
Съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли се администрират по стандартните методи за лечение на съответните заболявания като, например, орално, парентерално, сублингвално, трансдермално, ректално, инхалационно или през устата.
Съединенията с фррмула (I) и техните фармацевтично приемливи соли, които са активни при орално администриране се приготвят под формата на сиропи, таблетки, капсули и таблетки със захарна обвивка. Съставът под формата на сироп представлява обикновено суспензия или разтвор на съединението или солта в течен носител като, например, етанол, фъстъчено •
масло, зехтин, глицерин или вода с ароматизиращи или оцветяващи агенти. Когато съставът е под формата на таблетка, може да се използва какъв да е фармацевтичен носител, рутинно използван при получаването на твърди състави. Примери за такива носители са магнезиев стеарат, тера алба, талк, жела17
тин, агар, пектин, акация, стеаринова киселина, нишесте, лактоза, сукроза. Когато съставът е под формата на капсула, са подходящи всякакви рутинно използвани капсулиращи агенти като, например, при използването на споменатите по-горе носители в твърда желатинова капсула. Когато съставът е под формата на мека желатинова капсула, могат да се използват всякакви фармацевтични носители, приложими за получаването на дисперсии и суспензии като, например, водоразтворими смоли, целулози, силикати или масла, които се включват в меката желатинова капсула.
Типичните парентерални състави представляват разтвор или суспензия на съединението или солта в стерилен воден или неводен носител, който може да съдържа парентерално приемливо масло като, например, полиетиленгликол, поливинилпиролидон, лецитин, фъстъчено масло или сусамово масло.
Типичните състави за инхалация са под формата на разтвор, суспензия или емулсия и се администрират под формата на сух прах или под формата на аерозол при използването на конвенционален пропелант като дихлордифлуорметан или трихлорфлуорметан.
Типичният супозиторен състав включва съединението с формула (I) и неговите фармацевтично приемливи соли, които са активни при такъв начин на администриране и свързващ и/ или смазващ агент като, например, полигликоли, желатини, кокосово масло или други нискотопящи се растителни восъци или мазнини или техните синтетични аналози.
Типичните трансдермални състави съдържат конвенционален воден или неводен носител като, например, крем, мехлем, лосион или паста или са под формата на медицински пластир, лепенка или мембрана.
Предпочита се съставът да бъде под формата на единична доза като, например, таблетка, капсула, аерозолна доза, така че, пациентът да може сам да си администрира единичната доза.
Всяка единична доза за орално администриране съдържа обикновено между 0.1 mg и 500 mg/kg и за предпочитане между 1 mg и 100 mg/kg, а всяка единична доза за парентерално администриране съдържа между 0.1 mg и 100 mg/kg от съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, изчислено спрямо съдържанието на свободна киселина. Всяка единична доза за интраназално администриране съдържа между 1 и 400 mg и за предпочитане между 10 и 200 mg на човек. Съставът на локално приложение съдържа от 0.01 до 1.0% от съединението с формула (I).
Дневната доза за орално администриране е от 0.01 mg/kg до 40 mg/kg от съединението с формула (I) или неговата фармацевтично приемлива сол, изчислено спрямо свободната киселина. Дневната доза за парентерално администриране е около 0.001 mg/kg до 40 mg/kg от съединението с формула (I) или неговата фармацевтично приемлива сол, изчислено спрямо свободната киселина. Дневната доза за интраназално администриране или орална инхалация е между 10 и 500 mg на човек. Активният ингредиент може да се администрира от 1 до 6 пъти дневно, което е достатъчно за проявяване на желаната активност .
Когато съединенията съгласно изобретението се администрират съгласно настоящото изобретение не могат да се очакват нежелателни токсични ефекти.
Биологичната активност на съединенията с формула (I) се демонстрират от следващите по-долу тестове.
I. Свързвани опити
А) Получаване на мембраната
Мозъчна и бъбречна кора от плъх се изрязват бързо и веднага се замразяват в течен азот или се използват свежи. Тъканите, 1-2 g от мозъчната кора или 3-5 g от бъбречната кора се хомогенизират в 15 ml буфер, съдържащ 20 mM tris НС1 и 5 тМ EDTA, pH 7.5 при 4°С при използването на механична бъркалка. Хомогенизатите се филтруват през марля и центрофугират до 20,000 х g в продължение на 10 минути при 4°С. Супернатантът се отстранява чрез центрофугиране при 40,000 xg в продължение на 30 минути при 4°С. Получената пелета отново се суспендира в малък обем буфер, съдържащ 50 mM tris, 10 mM MgCl„ pH 7.5. Разпределя се равномерно в малки ампули и се замразява с течен азот. Мембраните се разреждат, при което се получават 1 и 5 mg протеин за всяка тръба за мозъчна и бъбречна кора в свързващите опити.
Прясно изолирана подмишнична артерия от плъх и допълнителен слой от кръвоносен съд се промиват с охладен с лед салинов разтвор (върху лед) и лимфните възли се отстраняват по дължина на главния кръвоносен съд. След това тъканта се хомогенизира като се използва политрон в буфер, съдържащ 20 mM Tris и 5 тМ ЕДТА, pH 7.5 при 4°С в 15 ml обем за ~ 6 gm подминнична артерия. Хомогенизатът се прецежда през марля и се центрафугира при 2,000 xg в продължение на 10 минути при 4°С. Супернатантът се отстранява чрез центрофугиране при 40,000 xg в продължение на 30 минути при 4°С. Получената пелета отново се суспендира, както е обяснено по-горе за мозъчната и бъбречна кора. Приблизително 10 mg от мембранния протеин се използва във всяка тръба от свързващите опити.
б) [1251 ] Протокол от свързването на ЕТ—1
Свързването на [12SI]ET-1 към мембраните от мозъчна (25 mg протеин/на експериментална тръба) и бъбречна кора (3-8 mg протеин/на експериментална тръба) се измерва след 60 минути инкубиране при 30°С в 50 mM tris НС1, 10 тМ MgCl2, 0.05% BSA, pH 7.5 буфер в общ обем от 100 ml. Към тръбите, съдържащи както буфера, така и съответните концентрации на съединенията се добавя протеиновата мембрана. [1251]ЕТ—1 (2200 Ci/mmol) се разтваря в същия буфер, съдържащ BSA, при W което се получава крайната концентрация 0.2 - 0.5 mM ЕТ-1.
Общото и неспецифичното свързване се измерва в отсъствие и присъствие на 100 пМ неозначен ЕТ-1. След инкубиране реакцията се спира с 3.0 ml студен буфер, съдържащ 50 mM tris, 10 тМ MgCl2, pH 7.5. Свързаната с мембраната радиоактивност се отделя от свободния лиганд чрез филтруване през филтърна хартия Whatman GF/С и филтрите се промиват 5 пъти с 3 ml студен буфер при използването на клетка на Brandel. Филтърните хартии се измерват в гама-брояч с коефициент на полезно действие 75%. 1С50 за съединенията съгласно изобретението е ;^»··
W между 0.1 nm и 50 Дт.
II. In vitro активност на съдовете на гладките мускули
Аорта от плъх се почиства от свързващата тъкан и прилепналата мазнина и се нарязва на пръстеновидни сегменти с дължина около 3-4 mm. Васкуларните пръстени се суспендират в камери за органи (10 ml), съдържащи разтвор на Krebsбикарбонат със следния състав (милимоларен): NaCl, 112.0; КС1, 4.7; КН2Р04, 1.2; MgS04, 1.2; СаСЦ, 2.5; NaHC03, 25.0; и декстроза 11.0. Разтворите на тъканите се държат при 37°С и се аерират непрекъснато с 95% О2/5% С02· Остатъчните на21 преженил на аортата се поддържат 1 g и се оставя да се достигне равновесие в продължение на 2 часа, през което време разтворът на банята се сменя всеки 15-20 минути. Изометричните напрежения се записват с Beckman R-611 динограф снабден с Grass FT03 сила-отместване измервател. Кумулативните криви концентрация-реакция за ЕТ-1 или другите контрактилни агонисти се построяват по метода на стъпаловидното добавяне на агонист. Концентрациите на ЕТ-1 се повишават само след като предишната концентрация предизвика постоянна контрактилна реакция. При всяка тъкан се построява само една крива концентрация-реакция за ЕТ-1. ЕТ рецепторните антагонисти се добавят към сдвоените тъкани 30 минути преди инициирането на концентрация-реакция на контрактилните агонисти .
Предизвиканите от ЕТ-1 васкуларни контракции се изразяват като процент на реакцията, предизвикана от 60 mM КС1 за всяка отделна тъкан, която се определя в началото на всеки експеримент. Резултатите се изразяват като средна стойност +S.E.M. Дисоциационните константи (1^) на конкурентните антагонисти се определят по стандартния метод на Arunlakshana и Schild. Силата на действието на съединенията съгласно изобретението е между 0.1 пМ и 50 dm.
Следващите по-долу примери илюстрират изобретението без да ограничават съединенията съгласно изобретението.
ПРИМЕР 1 (1RS.2RS.3SR)-'l-(MeTOKcn<beHHn)-3-(beHHnHHflaH-2карбонова киселина
а) Етил (1RS) Г1-хидрокси-1-(4-метоксиФенил)1-3-фенилинден-2-карбоксилат
Към сухи магнезиеви стружки (0.88 g, 36 mmol) в аргонова атмосфера на порции се добавя разтвор на р-броманизол (4.5 ml, 36 mmol) в 5% тетрахидрофуран (TX®)/Et 0 (37 ml). Полу2 ченият разтвор на р-метоксифенилмагнезиев бромид се добавя към разтвор на етил 1-оксо-З-фенилинден-2-карбоксилат (5.0 g, 18 mmol) в Et 0 (300 ml) в аргонова атмосфера и при 0°С.
Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 минути. Сместа се разпределя между ЗМ НС1 (100 ml) и EtOAc (200 ml). Органичният екстракт се промива последователно с Н20, воден разтвор на NaHC03, Н20 и наситен воден разтвор на NaCl и се суши (Na„S0,). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълто масло, което се обработва с ЕЦО/ хексани. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтрация (3.47 g). Филтратът се концентрира при понижено налягане и се пречиства чрез колонна хропа^ография под налягане. Изолираният материал се обработва с Е^О/хексани и допълнителното твърдо вещество, което се образува (1.76 g, 75 % общ добив) се отделя чрез филтрация, при което се получава съе динението от заглавието.
б) Етил (RS)-1-(4-метоксифенил)-3-Фенилинден-2карбоксилат
Към разтвор на етил (1RS) [хидрокси-1-(4-метоксифенил)]-3-фенилинден-2-карбоксилат (4.65 g, 12.0 mmol) в СН2С12 (40ml) при О°С и в атмосфера нна аргон се добавя триетилсилан (2.34 ml, 14.6 mmol) и след това борен трифлуорид етерат (8.8 ml, 71 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 минути след което бавно се добавя ЗМ НС1 (50 ml). Сместа се екстрахира с EtOAc (150 ml). Органичният екстракт се промива последователно с Н20, воден разтвор на NaHCO3, Н20 и наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел при елуент 10% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (4.2 g, 95%) под формата на смес на А 1 и 42 изомери, съдържащи двойни връзки.
в) Етил (1RS.2SR,3SR)-1-(4-метоксиФенил)-3-Фенилиндан2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1-(4-метоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоксилат (5.75 g, 15 mmol) в EtOAc (150 ml) се добавя 5% паладий нанесен върху активен въглен (600 mg). Получената суспензия се разбърква в атмосфера на Н2 в продължение на 1 ден и след това се фйлтрува през селитов фил, * . тър. Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието, което се използва без допълнително пречистване.
Чии
W,· г ) (1RS.2RS.3SR)-1-(4-MeTOKCH(beHHn )-3-Фенилиндан-
2- карбонова киселина
Към разтвор на етил (1RS,2SR,3SR)-1-(4-MeTOKCH$eHHn)-
3- фенилиндан-2-карбоксилат (5.5 g, 14.8 mmol) в EtOH (70 ml) се добавя 5М NaOH (9 ml, 45 mmol). Получената смес се разбърква в аргонова атмосфера в продължение на един денн и след това се добавя Н20 (70 ml). Сместа се концентрира при понижено налягане. Водният остатък се екстрахира с Et2O и екстрактите се изоставят. Водната фаза се подкислява с 6М НС1 и се екстрахира няколко пъти с EtOAc. Смесените EtOAc екстракти се промиват последователнно с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава маслообразен остатък, който кристализира след престояване. Твърдият материал се прекристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (4.25 g, 83%); т.т. 1641 66°С.
‘Н NMR (CDC13): 8 7.35-7.18(m, 9Н); 6.92-6.88(m, 4Н); 4.68(d, 1Н, J=10Hz); 4.64(d, 1Н, J=10Hz); 3.81(s, ЗН); 3.34(t, 1H, JJ=10Hz).
MS; 345 [(M+H) + ] .
Анал: изчислено за C^H^Oj C. 80.21: H. 5.85.
усттановено C, 80.21; H 6.03.
ПРИМЕР 2 •
(Транс, транс)-1.3-ди(4-метоксиФенил)-индан-2карбонова киселина
а) Етил 2-бензил-3-(4-хидроксиФенил)пропенноат
Към разтвор на 4-хидроксибензалдехид (31.7 g, 0.26 mol) и етилбензоилацетат (45.5 ml, 0.26 mol) в Etor (45 ml) и атмосфера на аргон се добавя пиперидинн (2.6 ml, 0.026 mol) и оцетна киселина (3 капки). След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ получената твърда смес се обработва с EtOH (700ml) и след това се оставя да се охлади. Кристалите, които се образуват се отделят чрез филтруване, при което се получава съединението от заглавието (61.0 g, 79%).
б) Етил (2RS.3SR)-3-(4-хидроксиФенил)-1-оксоиндан-2карбоксилат
Към смес на етил 2-бензоил-З-(4-хидроксифенннил)пропеноат (0.50 g, 1.7 mmol) в СН Cl (15 ml) при 0°С и аргоннова 2 2 атмосфера се добавя титанов тетрахлорид (0.93 ml, 8.3 mmol). Получената смес се оставя при разбъркване при стайна температура една нощ. Реакцията се гаси бавно с ЗМ НС1 и след това се разпределя между EtOAc (50 ml) и ЗМ НС1. Водната фаза се екстрахира с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCI и се сушат (Na2SF4). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се прекристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (410 mg, 82%).
в) Етил (2RS.3SR)-3-(4-1-бутилдиметилсилоксиФенил)-1 оксоиндан-2-карбоксилат * ·
Към разтвор на етил (2К8,38К)-3-(4-хидроксифеннил)-1оксоиндан-2-карбоксилат (3.0 g, 10.2 mmol) в диметилформамид (ДМФ) (10 ml) в азотна атмосфера се добавя имидазол (1.72 g, 25.3 mmol) и t-бутилдиметилхлорсилан (1.82 g, 12.1 mmol). Получената смес се оставя при разбъркване и стайна темпера26 тура в продължение на три дни, след това се излива в разреден воден разтвор на НС1 и се екстрахира с EtOAc (2х). Смесените органични екстракти се промиват последователно с Н О, воден разтвор на NaHCO,, Н,0 и наситен водени разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (5.40 g), което се използва без допълнително пречистване.
г) Етил 3-(4-1-бутилдиметилсилоксиФенил)-1-оксо-инден/·*·
2-карбоксилат
Към разтвор на етил (2К8,38Ю-3-(4-1-бутилдиметилсилоксифеннил) —1-оксоиндан-2-карбоксилат (130.0 mg, 0.32 mmol) в CH Cl (3 ml) в азотна атмосфера се добавя 2,З-дихлор-5,62 2 дициано-1,4-бензохинон (80 mg, 0.35 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 2.5 часа. Добавя се воден разтвор на NaHSO3 и EtOAc и сместа се разбърква в продължение на 5 минути. Водната фаза се отделя и екстрахира с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с воден разтвор на NaHC03, Н20 и наситен воден разтвор на NaCl *** и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колоннна хроматография под налягане, при което се получава съединението от заглавието (110 mg, 85%).
Д) Етил (1RS)-3-(4-1-бутилдиметилсилоксиФенил)-1хидрокси-1-(4-метоксифенил)инден-2-карбоксилат
Към сухи магнезиеви стружки (119 mg, 4.9 mmol) в аргонова атмосфера на порции се добавя разтвор на р-броманизол (0.61 ml, 4.9 mmol) в 9:1 Et20/TX® (10 ml). Полученият разтвор на ρ-метоксифенилмагнезиев бромид се добавя към разтвор на етил 3-(4-1-бутилдиметилсилилоксифенил)-1-оксоинден-2карбоксилат (1.00 g, 2.5 mmol) в ЕЦО (60 ml) в аргонова атмосфера и при 0°С. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 5 минути. Сместа се разпределя между ЗМ НС1 и EtOAc . Органичният екстракт се промива последователно с НО, воден разтвор
I на NaHCO , НО и наситен воден разтвор на NaCl и се суши.
2
Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (1.47 g), което се използва
W по-нататък без допълнително пречистване.
е) Етил (RS)-1-(4-t-бутилдиметилсилоксифенил)-3(4-метоксиФенил)инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1ЕБ)-3-(4-1-бутилдиметилсилилоксифенил)-1-хидрокси-1-(4-метоксифенил)инден-2-карбоксилат (2.5 mmol, получени по-горе) в СН С1 (10 ml) при 0°С и аргонова
2 атмосфера се добавя триетилсилан (0.48 ml, 3.0 mmol) и след това борен трифлуоридетерат. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продълже-
ние на 10 минути, когато бавно се добавя ЗМ НС1. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с Н20, воден разтвор на NaHCO3, Н2О и наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел при елуент 15% Et 0/хексани при което се получава съединението от заглавието под формата на смес на Zi 1 и /1 2, съдържащи двойни връзки изомери (820 mg, 67% за два етапа).
ж) Етил (1RS.2SR.3SR)-1-(4-t-бутилдиметилсилоксифенил)-3(4-метоксифенил)индан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-3-(4-1-бутилдиметилсилилоксифенил)- 1-(4-метоксифенил)инден-2-карбоксилат (смес на 1 и 2 изомери с двойни връзки) (750 mg, 1.5 mmol) в EtOH (25 ml) се добавя 5% паладий, нанесен върху активен въглени (70 mg). Получената суспензия се разбърква в атмосфера на Н2 в продължение нна 18 часа и след това се филтрува през селитов филтър. Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (730 mg, 97%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване .
з ) Етил (1RS.2RS.3SR)-1(4-хидроксифенил)-3-(4-метоксифенил )инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1RS,2SR,3SR)-1-(4-t-6yTHHflHметилсилилоксифенил)-3-(4-метоксифенил)индан-2-карбоксилат (723 mg, 1.4 mmol) в EtOH (20 ml) се добавя 1М NaOH (1.6 ml,
1.6 mmol) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. След това сместа се разпре- деля между ЗМ НС1 и EtOAc. Водната фаза се екстрахира с
EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с Н20 и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (554 mg, 100%).
и ) Етил (цис.цис)-1. 3-ди(4-метоксифенил)индан-
2- карбоксилат
Към разтвор на етил (1К8,2К8,38Ю-1-(4-хидроксифенил)-
3- (4-метоксифенил)индан-2-карбоксилат (270 mg, 0.7 mmol) в
ацетонитрил (5 ml) при 0°С се добавя 1,8-диазобицикло[5.4.0] ундек-7-ен (0.25 ml, 1.7 mmol) и след това се добавя метилйодид (0.5 ml, 8.0 mmol). Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ.
Сместа се разпределя между EtOAc и разреден воден разтвор на НС1. Органичният екстракт се промива с наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане, при което се получава съединението от заглавието (40 mg, 32Х на базата превърнатия изходен материал).
к) (транс.транс)-1.3-ди(4-метоксиФеннил)индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (цис,цис)-1,3-ди(4-метоксифенил)индан-2-карбоксилат (35 mg, 0.09 mmol) в EtOH (3 ml) се добавя 1М NaOH (0.25 ml, 0.25 mmol) и получената смес се оставя при разбъркване при стайна температура една нощ. Тънкослойната хроматография, осъществена в този момент показва, че реакцията не е завършила, поради което се добавя 5М NaOH (0.15 ml, 0.75 mmol) и сместа се оставя да престои при 0°С в продължение на 5 дни. Добавя се вода и сместа се концентрира при понижено налягане. Водният остатък се екстрахира с ЕЦО (2х) и ЕЦО екстрактите се изоставят. Водната фаза се подкислява с 6М ННС1 и се екстрахира няколко пъти с EtOAc. Смесените EtOAc екстракти се промиват последователно с вода и наситен воден разтвор на NaHCl и се сушат. Разтворителят се отстраннява под вакуум, при което се получава маслообразен остатък, който кристализира след престояване. Твърдото вещество се прекристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединнението от заглавието (19 mg, 59Х); т.т. 19230
Ший'
193°C.
*Η NMR (ацетон-с16): 8 7.25(dd, 4H, J=6.6Hz, 2.1Hz); 7.21-7.18(m, 2H); 6.92(dd, 4H, J=6.6Hz, 2.1Hz); 6.86-6.83(m, 2H); 4.59(d, 2H, J=10Hz); 3.79(s, 6H); 3.26(t, 1H, J=10Hz). MS: 392 [(M+NH4)+J.
Анал. ; изчислено за С,.Н„ОЛ: С, 76.99; Н, 5.92
22 4 установено С, 76.74; Н, 6.15
ПРИМЕР 3 (1 RS.2SR.3SR)-1-(4-метоксиФенил)-3-(3.4метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина
а) 2-(3.4-метилендиоксибензил)бензоена киселина
Към разтвор на 2-бромбензоена киселина (12 g, 0.06 mmol) в ТХФ (200 ml), при -100°С и аргонова атмосфера на капки се добавя разтвор на п-бутиллитий (50 ml 2.5М разтвор в хексани 0.125 mmol), като температурата се поддържа под -90°С. След завършване на добавянето, полученият разтвор се разбърква при -100°С в продължение на един час когато бавно се добавя разтвор на хлорид на пиперониловата киселина (11 g, 0.06 mmol) в ТХФ (50 ml) като температурата се поддържа под -90°С. Получената смес се оставя да се затопли до -80°С и се разбърква в продължение на един час. След това се оставя бавно да се затопли до стайна температура и се оставя да престои в продълженние на 48 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разпределя между Et.O и 1М НС1. Органичната фаза се екстрахира с 10%-ен воден разтвор на NaOH. NaOH екстрактът се подкислява с концентрирана НС1 и смесените водни материали се екстрахират с Et 0. Et 0 екстрактът се суши (MgSO.) и се концентрира
2 4 при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при елуент 10-30% EtOAc/O.1% НОАс/хексани, при което се получава съединението от заглавието под формата на почти бяло твърдо вещество (4.5 g, 28%).
б) Диетил 2-Г2-(3.4~метилендиоксибензил)бензил малонат
Разтвор на 2-(3,4-метилендиоксибензил)-бензоена киселина (4.0 g, 14.8 mmol) в тионилхлорид (30 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на два часа, след това се оставя да се охлади и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в Et2O (50 ml) и към това се добавя разтвор на диетилмагнезиев малонат [получен по метода на Walker and Hauser, JACS, 68 1386 (1946) при използването на магнезий (0.8 g, 33.3 mmol) и диетилмалонат (4.9 g, 30.6 mmol)] в Et 0. Получената смес се нагрява при обратен хладник в продълъжение на един час, охлажда се и се излива в охладен с лед 10%-ен воден разтвор на H,SO„ (100 ml). Водната фаза се екстрахира с ЕЦО и смесения органичен материал се промива с наситен воден разтвор на NaCI и се суши. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието под формата на оранжево масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване .
в) Етил 3-(3.4-метилендиоксиФенил)-1-оксоинден-2-карбоксилат
Разтвор, съдържащ диетил 2-(2-(3,4-метилендиоксибензил) бензоилмалонат (суровият продукт, получен по-горе) в 5%-ен воден разтвор на Na2C03 (100 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 10 минути. Реакционната смес се охлажда и воднистият материал се отстранява чрез отдекантиране. Остатъкът се поставя във вода (50 ml) и сместа се нагрява при кипене нна обратен хладник, охлажда се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от хексани, при което се получава съединението от заглавието под формата на жълто твърдо вещество (5.0 g, 100% за два етапа).
г) Етил (1RS)-1-хидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил )инден-2-карбоксил ат
Разтвор на 4-броманизол (0.89 g, 5.0 mmol) в 9:1 Et 0/
ТХФ (10 ml) се добавя към магнезиеви стружки (0.105 g, 5.0 mmol) и получената смес се оставя при разбъркване в продължение на 30 минути. Полученият 4-метоксифенилмагнезиев бромид се добавя на капки към разтвор на етил 3-(3,4-метилендиоксифенил )-1 -оксоинден-2-карбоксилат (0.77 g, 2.4 mmol) в 10:1 Et О/ТХФ (55 ml) при 0°С. Получената смес се разбърква 2 при 0°С в продължение на един час и след това се разпределя
W между EtOAc и 1М HG1. Водната фаза се екстрахира с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с 5%-ен воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на NaGl и се суши (MgS04). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел при елуент 10% EtOAc/ хексани, при което се получава съединението от заглавието под формата на жълто стъклообразно твърдо вещество (0.80 g, 80%).
Д) Етил (RS )-1-(4-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксиФенил)инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1RS)-1-хидрокси-1-(4-метоксифенил )3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат (0.80 g, 1.9 mmol) в СН2С12 (10 ml) при 0°С и атмосфера на аргон се добавя триетилсилан (0.28 g, 2.4 mmol) и след това борен трифлуорид етерат (1 ml, 8.1 mmol). Полученият разтвор се разбърква при 0°С в продължение на 10 мин. и след това се разпределя между EtOAc и ЗМ НС1. Органичният екстракт се промич* ва с наситен воден разтвор на NaGl и се суши (MgSO*). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се филтрува през слой от силикагел при елуент CH С1 . Съединението от
2 заглавието (смес на 1 и 2, съдържащи двойна връзка изомери) се получава под формата на стъклообразно жълто твърдо вещество (0.72 g, 94%).
е) Етил (1RS.2RS.3SR)-1-(4-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-ме*” тилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат (0.72 g, 1.7 mmol) в
EtOH (30 ml) се добавя активен въглен с нанесен на него 10% паладий (1 g). Получената суспензия се разбърква в атмосфера на Н в продължение на 56 часа и се филтрува. Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието под формата на жълто твърдо ве. щество (0.70 g, 95%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
ж) (1 RS.2SR.3SR)-1-(4-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (1И8,2К8,38И)-1-(4-метоксифенил)-
3-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоксилат (0.10 g, 0.2 mmol) в EtOH (5 ml) се добавя разтвор на натриев хидрокис (0.10 g, 2.5 mmol) във вода (2 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се подкислява и твърдото вещество, което се образува се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието под формата на светлокафяво вещество (0.04 g, 86%).
*Н NMR (CDC13) 7.25(m, 5Н); 6.90(т, 4Н); 6.77(d, 2Н,
J=7Hz); 5.95(т, 2Н); 4.61(d, 2Н, J=10Hz); 3.81(s, ЗН); 3.25(t, 2Н, J=10Hz). MS: 387 [М-Н*].
Анал. : изчислено за СНО . 1/8 Ht0: С. 73.79: Н. 5.22 установено С, 76.73; Н, 5.21
ПРИМЕР 4 (1Е8.25И.35К)-1-(4-Флуорфенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил ) индан-2-карбонова киселина
а) Етил (1К5)-1-(4-Флуорфенил)-1-хидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил
3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксойннден-2-карбоксилат (100 mg, 0.31 mmol) в ТХФ (15 ml) в аргонова атмосфера и 0°С се добавя разтвор на прясно получен 4-флуорфенилмагнезиев бромид (0.62 mmol). След разбъркване в продължение на 45 минути сместа се разпределя между ЗМ НС1 и EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на NaCl. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане при елуент 15% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (45 mg, 35%).
б) Етил (К8)-1-(4-флуорФенил)-3-(3.4-метилендиоксиФенил)инден-2-карбоксидат
Към разтвор на етил (1RS)-1-(4-флуорфенил)-1-хидрокси3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат (45 mg, 0.11 mmol) в СН„С1, (3 ml) при 0°С се добавя триетилсилан (38 1,
0.24 mmol) и след това борен трифлуорид етерат (121 1, 0.98 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 15 мин., след което бавно се добавя ЗМ НС1. Сместа се екстрахира с EtOAc.
Органичният екстракт се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHC03 и наситен воден разтвор на NaCl.
Разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (40 mg, 90%) под формата на смес на -4 1 и /\ 2 изомери с двойни връзки.
в) Етил (1 RS .2RS.3SR)-1-(4-флуорфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1-(4-флуорфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат (40 mg, 0.10 mmol) в EtOH (3 ml) се добавя активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (45 mg). Получената суспензия се разбърква в атмосфера на Н_ една нощ и след това се филтрува през селитов филтър. Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (40 mg, 100%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
г) (1RS.2SR.3SR)-1-(4-флуорфенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (1RS,2RS,3SR)-1-(4-флуорфенил)3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат (60 mg, 0.15 mmol) в EtOH (0.5 ml) се добавя 6М КОН (0.14 ml, 0.84 mmol). Получената смес се оставя да се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между НО и Et 0. Водната фаза се
2 подкислява с ЗМ НС1 и се екстрахира няколко пъти с EtOAc. Смесените EtOAc екстракти се промиват последователно с вода, наситен воден разтвор на NaCl и се сушат (MgSO4). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което кристализира от EtOAc/хексани. Съединението от заглавието се получава под формата на почти бяло кристално твърдо вещество (22 mg, 39%); т.т. 146-149°С.
ХН NMR (CDC13): § 7.23(m, 4Н); 6.96(т, 1Н); 6.90(т, 1Н);
6.79(s, 2Н); 6.75(s, 1Н); 5.96(т, 2Н); 4.62(привидно br t, 2Н, J=10Hz); 3.25(t, 1Н, J=10Hz).
MS т/е (rel. int.): 753 [(2M+1)*, 3]
Анал. изчислено за C23H17FO4: с» 73.40; Н, 4.55 установено С, 73.19; Н, 4.45
ПРИМЕР 5' «
(1RS.2SR.3SR)-1-(3-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксиФенил) индан-2-карбонова киселина
а) Етил (1RS)-1-хидрокси-1-(3-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилат (100 mg, 0.31 mmol) в ТХФ (2 ml) в аргонова атмосфера и 0°С се добавя разтвор на прясно получен 3-метоксифенилмагнезиев бромид (0.31 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути се добавят допълнително 3-метоксифенилмагнезиев бромид (0.06 mmol). Разбъркването продължава 45 миннути и в този момент тънкослойната хроматография показва, че реакцията е незавършена. Добавя се допълнително 3-метоксифенилмагнезиев бромид (0.12 mmol). След разбъркване в продължение на още 2 часа сместа се разпределя между ЗМ НС1 и EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен воден разтвор на NaCl. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при елуент 15% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (150 mg, 100%).
б) Етил (1RS)-1-(3-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил )инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1RS)-1-хидрокси-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат (150 mg, 0.35 mmol) в СН2С12 се добавя триетилсилан (67 1, 0.42 mmol) и след това борен трифлуорид етерат (213 1, 1.73 mmol). Реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на 30 мин., след което бавно се добавя 5%-ен воден разтвор на НС1. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор NaHCO3, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши (MgSO4). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане с елу38 ент 10% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (45 mg, 31%) под формата на смес на 1 и 2 изомери с двойни връзки.
в) Етил (RS,2RS,3SR)-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат (45 mg, 0.11 mmol) в EtOH (3 ml) се добавя активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (45 mg). Получената суспензия се разклаща с хидратор на Parr при 50 psi Н една нощ и след това се фил2 трува през селитов филтър. Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (43 mg, 94%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
г ) (1 RS .2SR.3SR)-1-(3-метоксиФенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (1RS, 2RS,3SR)-1-(3-метоксифенил)3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат (43mg, 0.10 mmol) в EtOH (1 ml) се добавя 6М КОН (0.10 ml, 0.60 mmol). Получената смес се оставя при разбъркване и стайна температура в продължение на една нощ и след това се разпределя между вода и Et.O. Водната фаза се подкислява с ЗМ НС1 и се екстрахира няколко пъти с EtOAc. Смесените EtOAc екстракти * · се промиват последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат (MgS04). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което кристализира от Et 0/хексани. Така се получава съединението от заглавието под формата на твърдо вещество; т.т. 131-133°С.
XH NMR (CDC13): 3 7.21(m, ЗН); 6.97-6.73(m, 8H); 5.95(m, 2H); 4.61(привидно br t, 2H, J=9Hz); 3.67(s, 3H); 3.30(t, 1H, J=9Hz).
MS m/e (rel.int.): Ill [(2M+1)*, 65].
Анал. изчислено за CH 0 : C, 74.21; H, 5.19.
Zw ZU □ установено: C, 74.71, HH, 5.47.
ПРИМЕР 6 (1RS.3RS)-1.3-ди-(3,4-метилендиоксиФенил) индан-2-карбонова киселина
а) Етил (1RS)-1.3-ди-(3.4-метилендиоксиФенил)-1-хидроксиинден-2-карбоксилат
Към сухи магнезиеви стружки (0.25 g, 10 mmol) в аргонова атмосфера се добавя разтвор на 4-бром-1,2-метилендиоксибензол (2.1 g, 10 mmol) в 1:10 ТХФ/Et^O (22 ml). Полученият разтвор се оставя при разбъркване при стайна температура в продължение на два часа. През това време се добавя допълнително количество ТХФ (4 ml). Полученият 3,4-метилендиоксифенилмагнезиев бромид се добавя към разтвор на етил 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2- карбоксилат (0.50 g, 2 mmol) в 1:4 ТХФ/Et 0 (25 ml) в аргонова атмосфера и при
0°С. Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути, след което се добавя 1М НС1 (50 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с ЕЦО. Смесените ор. ганични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl и се сушат (MgS04). Разтворителят се отстраннява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане при елуент 10% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието под формата на жълто твър40 до вещество (0.29 g, 42%).
б) Етил (RS) — 1.3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)инден2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1RS)-1, 3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)-1-хидроксиинден-2-карбоксилат (0.29 g, 0.65 mmol) в СН Cl (3 ml) при 0°С и аргонова атмосфера се добавя трие2 2 тилсилан (91 mg, 0.78 mmol) и след това се добавя борен трифлуорид етерат (0.3 ml, 2.4 mmol). Реакционната смес се разбърква в продълженние на 10 мин., след което се добавя охладен с лед 1М НС1 и сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се промива с наситен воден разтвор на NaCI и се суши (MgS04). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се поставя върху слой от силикагел и се елуира с СН2С12, при което се получава съединението от заглавието (257 mg, 92%).
в) Етил (1RS.3RS)-1.3-ди-(3.4-метилендиоксиФенил)индан2-карбоксилат
Етил (RS)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат (163 mg, 0.38 mmol) се поставя в МеОН (0.05 ml) и към тях се добавя SmI (10 ml от 0.1М разтвор в ТХФ, 1.0 mmol). Получената смес се разбърква в аргонова атмосфера една нощ, след което тънкослойната хроматография показва, че реакцията е незавършена. Добавя се допълнително количество SmI. (5 ml от 0.1М разтвор в ТХФ, 0.5 mmol) и разбъркването продължава още два часа. Реакционната смес се разпределя между Et.O и 5%-ен воден разтвор на Na S 0,. Органичният екстракт се промива с наситен воден разтвор на NaCI и се суши (MgSO.,). Разтворителят се отстранява при понижено наля4 гане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане при елуент 10% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието под формата на безцветно стъклообразно твърдо вещество (120 mg, 75%).
г) (1RS,3RS)-1.3-ди-(3,4-метилендиоксиФенил)индан2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (1 RS ,3RS)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат (75 mg, 0.17 mmol) в EtOH (20 ml) се добавя NaOH (0.10 g, 2.5 mmol). Получената смес се оставя при разбъркване при стайна температура в продължение на три дни, след което тънкослойната хроматография показва, че реакцията не е завършила. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 36 часа, оставя се да се охлади и се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се добавя концентрирана НС1 и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и сушене. Твърдото вещество се разбива с кипящ хексан, при което се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (50 mg, 73%); т.т. 182-185°С.
*Н NMR (CDC13): § 7.25(m, 2Н); 7.15(m, 1Н); 7.00(т, 1Н);
6.76(8, 2H); 6.68(т, 2Н); 6. 50(dd, 1H, J =8.1 Hz); 6. 40(d, 1H,
J=2Hz); 5.94(s, 2Н); 5.90(d, 1H, J=1Hz); 5.87(d, 1H , J=1Hz);
4.84(d, 1Н, J=10Hz); 4.78(d, 1H, J=10Hz) ; 3.63(dd, 1H,
J=10Hz, 9Hz). -
MS: 402 (М) + .
Анал . изчисленно за CHO . 24 18 6 1/5 H20: C, 71.00; H, 4.52
установено: С , 71.13; Η, 4.46
ПРИМЕР 7 (транс.транс)-1.3-ди-(3.4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина
а) Етил (цис.цис)-1.3-ди-(3.4-метилендиоксиФенил) индан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил )инден-2-карбоксилат (93 mg, 0.22 mmol) в EtOH (2 ml) се добавя активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (0.10
g). Получената суспензия се разклаща върху хидратор на Pair при 55 psi Н, в продължение на два дни и след това се филтрува през селитов филтър. Филтратът се концентрира при по-
нижено налягане, при което се получава съединението от за-
главието (45 mg, 48%) под формата на стъклообразно жълто
твърдо вещество, което се използва по-нататък без допълни-
телно пречистване.
б) (транс.транс)-1.3-ди-(3.4-метиленндиоксиФенил)индан2-карбонова киселина ч». Към разтвор на етил (цис , цис )-1 , 3-ди-( 3,4-метилендиоксифеннил)индан-2-каарбоксилат (45 mg, 0.1 mmol) в 2:1 Et0H/H20 (15 ml) се добавя натриев хидрокис (50 mg, 1.2 mmol). Полученният разтвор се разбърква при стайнна температура една нощ и след това се коннцентрира при повишено налягане. Остатъкът се обработва с концентрирана НС1 и твърдо- то вещество, което се получава се отделя чрез филтруванне и се суши. Твърдото вещество се прекристализира от Et.O/хексани, при което се получава съединението от заглавието под формата на светлокафяво твърдо вещество (12 mg, 30%); т.т. 188-191°С.
ПРИМЕР 8 (1 RS.2RS.3SR)-1-(3.4-метилендиоксифенил)-3Фенилиндан-2-карбонова киселина
а) Етил (1RS)-1-хидрокси-1-(3.4-метилендиоксифенил)З-феннилинден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил 1-оксо-З-фенилинден-2-карбоксилат (1.0 g, 3.6 mmol) в ТХФ (35 ml) в аргонова атмосфера при 0°С се добавя разтвор на прясно получен 3,4-метилендиоксифенилмагнезиев бромид (5.4 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минн. сместа се разпределя между ЗМ НС1 и EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с Н20, 5%-ен воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане при елуент 10% EtOAc/хексани, при което се получава съединнението от заглавието (1.03 g, 72%).
б) Етил (RS)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-3-фенилинден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1Р5)-1-хидрокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоксилат (1.03 g, 2.58 mmol) в СН.С1 (40 mL) се добавя триетилсилан (0.49 ml, 3.07 mmol) 2 2 и след това борен трифлуорид етерат (1.55 ml, 12.6 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 мин., по което време се добавя бавно ЗМ НС1. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичнният екстракт се промива последователно с вода, 5%-енн воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на NaCl. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединнението от заглавието (1.00 g, 100%) под формата на смес на Д 1 Д 2 изомери с двойна връзка.
в) Етил (1К5.25К.35Ю-1-(3.4-метилендиоксиФенил)З-Фенилиндан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1-(3,4-метилендиоксифенил)З-фенилиннден-2-карбоксилат (1.00 g, 2.60 mmol) в EtOH (25 ml) се добавя активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (30 mg). Получената суспензия се разбърква в атмосфера на Н2 една нощ. Тънкослойната хроматография показва, че реакцията не е завършила, така че се добавя допълнително количество активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (30 mg) и сместа се разклаща с хидратор на Рагг при 30 psi Н2 в продължение на два дни. Тънкослойната хроматография отново показва, че реакцията не е завършила. Реакционната смес се филтрува през селитов филтър и се добавя активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (250 mg). Реакционната смес се разклаща с хидратор на Рагг при 60 psi Н2 в продължение на една нощ. Филтруването и повтарянето нна последните условия на хидриране водят до пълното изконсумиране на изходния материал. Реакционната смес се филтрува през селитов филтър и филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (650 mg, 65%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
г) (1RS.2RS.3SR)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)З-Фенилиндан-2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (1 RS , SR,3SRJ-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоксилат (650 mg, 1.68 mmol) в EtOH, съдържащ няколко капки ТХФ се добавя 6М КОН (1.68 ml,
10.1 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура една нощ и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между вода и Et2O. Водната фаза се подкислява с ЗМ НС1 и се екстрахира няколко пъти с EtOAc. Смесените EtOAc екстракти се промиват последователно с Н20 и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат (MgS04). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което се прекристализира от EtOAc/хексани. Съединението от заглавието се получава под формата на твърдо вещество (305 mg, 51%); т.т. 186-187°С.
Анал. изчисленно за: C23HlgO4: С, 77.08; Н, 5.06 установено: С, 76.60; Н, 5.08
ПРИМЕР 9 (1 RS .2SR.3SR)-1-(4-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)-2-(тетразол-5-ил)индан
а) (1 RS.2SR.3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3.4-метилендиоксифени индан-2-карбоксамид
Смес на (1 RS,2SR,3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина (250 mg, 0.64 mmol) в S0C1, (2.5 ml) се разбърква една нощ в аргонова атмосфера. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в беннзол (5 ml). Към получената смес в аргонова атмосфера се добавя концентриран NH40H (5 * · ml). Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието.
б) (1 RS.2SR.3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонитрил
Към охладен с лед диметилформамид (1 ml) в аргонова атмосфера се добавя оксалилхлорид (681, 0.78 mmol). След разбъркване в продълхенние нна 5 мин. при 0°С се добавя разтвор на (1RS,2SR,3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксамид (150 mg, 0.39 mmol) в диметилформамид (2 ml) и разбъркването продължава още 10 мин. при 0°С. Реакционната смес се разпределя между EtOAc и ЗМ НС1. Водната фаза се екстрахира с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с вода, воден разтвор на НаНСО,, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (135 mg, 94%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
в) (1 RS .2SR.3SR)-1-(4-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)-2-(тетразол-5-ил)индан
Към ТХФ (2.5 ml) при -78°С и азотна атмосфера се добавя алуминиев хлорид (90 mg, 0.67 mmol). След постепенно затопляне до стайна температура се добавя натриев азид (130 mg,
2.2 mmol) и полученната смес се нагрява при 70°С в продължение на 5 мин. и след това се охлажда до стайна температура. Към реакционната смес се добавя разтвор на (1RS,2SR,3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)и ндан-2-карбонитрил (125 mg, 0.34 mmol) в ТХФ (2.5 ml). След нагряване при 70°С една нощ, тънкослойната хроматография показва, че в сместа присъства изходен материал, поради което се получава допълнително количество A1(N3)3 по начина, опи47 сан по-горе (1.34 mmol) в ТХФ. Към него се добавя реакционната смес и се нагрява при 70°С в продължение на още пет часа. Сместа се разпределя между EtOAc и ЗМ НС1. Водната фаза се екстрахира с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се прекристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (78 mg, 56%). Част от този материал по-нататък се пречиства чрез MPLC (LiChroprep RP-18, МеОН/Н 0 = 60/40) и след това се прекристализира;
т.т. 155-157°С (EtOAc/хексани).
*Н NMR (CDC13): S 7.28-7.15(m, 4Н); 7.03-6.95(m, 2Н);
6.87-6.84(m, 2Н); 6.74(ss, ЗН); 5.94(d, 1Н, J=1.2Hz); 5.92(d, 1Н, J=1.2Hz); 4.79(d, 1H, J=11.6); 4.73(d, 1H, J=11.6); 3.79(S, 3H); 3.65(t, 1H, J=11.6Hz). MS (me): 413.2 [ (M+H)*].
ПРИМЕР 10 (1 RS.2SR.3RS)-1-(2-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина
а) Етил (1RS)-1-хидрокси-1-(2-метоксиФенил)-3-(3.4метилендиоксиФенил)инден-2-карбоксилат
Към сухи магнезиеви стружки (81 mg, 3.4 mmol) в аргонова атмосфера се добавя разтвор на 2-броманизол (0.64 g, 3.4 mmol) в 5:1 ΤΧΦ/Εί2Ο (3 ml). Част от получения разтвор на 2-метоксифенилмагнезиев бромид (0.45 ml, 0.51 mmol) се добавя на капки към разтвор на 3-(3,4-метилендиоксифенил)1-оксоинден-2- карбоксилат (100 mg, 0.34 mmol) в ТХФ (6 ml) в аргонова атмосфера и при 0°С. След разбъркване в продълже48 ние на 15 минути сместа се разпределя между ЗМ НС1 и EtOAc Органични екстракти се промиват последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен воден раазтвор на NaCl. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане при елуент 15% EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (100 mg, 68%).
б) Етил (RS)-1-(2-метоксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксиФенил)инден-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (1К8)-1-хидрокси-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат (100 mg, 0.23 mmol) в СН„С1„ (5 ml) се добавя триетилсилан (32 mg, 0.28 mmol) и след това се добавя борен трифлуорид етерат (0.13 ml, 1.05 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продълженние на 10 мин. по което време се добавя бавно ЗМ HG1. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHC03, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши (MgSO*). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (91 mg, 96%) под формата на смес на 4 1 и 4 2, съдържащи двойна връзка изомери.
в ) Етил (1RS. 2RS. 3RS )-1 -( 2-метоксифенил)-3-( 3.4-метилендиоксиФенил)индан-2-карбоксилат
Към разтвор на етил (RS)-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат (90 mg, 0.22 mmol) в EtOH (10 ml) се добавя активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (90 mg). Получената суспензия се разклаща с
Λ' хидратор на Parr при 60 psi Н2 в продължение на една нощ и след това се филтрува през селитов филтър, филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (90 mg, 100%), което се използва понататък без допълнително пречистване.
г) (1RS,2SR,3RS)-1-(2-метоксиФенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на етил (1Е8,2Н8,ЗЕ8)-1-(2-метоксифенил)-3(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат (90 mg, 0.22 mmol) в EtOH (2 ml), съдържащ няколко капки ТХФ се добавя 6М КОН (0.22 ml, 1.32 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура една нощ и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между вода и ЕЦО. Водната фаза се подкислява с ЗМ НС1 и се екстрахира с EtOAc. Смесените EtOAc екстракти се промиват последователно с Н20 и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат (MgS04). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (40 mg, 49%).
*Н NMR (CDC13): $ 7.37-6.73(m, 11Н); 5.93(m, 2Н); 5.03(d,
1Н, J=10Hz); 4.67(d, 1H, J=10Hz); 3.7O(s, ЗН); 3.38(t, 1H, J=10Hz).
ПРИМЕР 11 (1К8.28Е,38К)-5-хидрокси-3-(4-метоксиФенил)-1-( 3,4метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина.
натриева сол
а) 3-беннзилоксиацетофенон
Към смес на натриев хидрид (4.5 g от 80%-на минерална
маслена дисперсия, 0.15 mmol), който се промива от свободното минерално масло, в диметилформамид (25 ml) се добавя на капки и при охлаждане разтвор на 3-хидроксиацетофенон (20.5 g, 0.15 mmol) в диметилформамид (25 ml). След завършване на добавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин., в което време се добавя бензилбромид (25.6 g, 0.15 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура една нощ и след това се разпределя между EtOAc и ЗМ НС1. Водната фаза се екстрахира с EtOAc и смесените органични екстракти се промиват последователно с 1М NaOH, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (33 g, 97%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
б) Метил 2-(3~беннзилокси)бензоилапетат
Към смес на натриев хидрид (28.3 g от 80%-на минерална маслена дисперсия, 0.94 mmol), който се промива от свободното минерално масло) в диметилкарбонат (100 ml) в аргонова атмосфера в продължение на 30 мин. се добавя разтвор на 3-бензилоксиацетофенон (92.3 g, 0.41 mol) в диметилкарбонат (150 ml). След завършване нна добавянето сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 30 мин., след това се охлажда в ледена баня и се гаси чрез постепенно добавяне на ЗМ НС1. Сместа се разпределя мс^жду EtOAc и ЗМ НС1 и водната фаза се екстрахира с EtOAc. Смесените органични екстракти се промиват последователно с вода, воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (112.5 g, 97%).
в) Метил 2-(3-бензилоксибензил)-3-(3.4-метилендиоксиФенил)пропеноат
Смес, съдържаща метил 2-(3-бензилокси)бензоилацетат (75.0 g, 0.26 mmol), пиперонал (43.6 g, 0.29 mol), оцетна киселина (3.6 ml) и пиперидин (1.2 ml) в бензол (70 ml) се нагрява при кипене при азеотропно отстраняване на водата. След нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа, реак;ционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира от EtOH, при което се получава съединението от заглавието (93.5 g, 85%); т.т. 116-118°С.
г) Метил (1RS.2SR)-5-6fH3HAOKCH-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-3-оксоиндан-2~карбоксилат
Към трифлуороцетнаа киселина (150 ml) при 0°С и аргонова атмосфера се добавя метил 2-(3-бензилоксибензоил)-3(3,4-метилендиоксифенил)пропеноат (80.0 g, 0.19 ,ol). Сместа се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 30 мин., в което време сместа се концентрира при понижено налягане.Остатъкът се разтваря в EtOAc и се промива последователно с воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият маслообразен остатък кристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (51.3 g, 64%); т.т. 148-150°С.
Д) Метил 5-бензилокси-1-(3.4-метилендиоксифенил)-3оксоинден-2-карбоксилат
Към разтвор на метил 5-бензилокси-1-(3,4-метилендиоксифенил )-3-оксоинданн-2-карбоксилат (27.3 g,65.6mmol) в бензол (90 ml), охладен c водно-ледена баня се добавя 2,3-дихлор5,6-дициано-1,4-бензохинон (15.4 g, 67.8 mmol). Получената смес се разбърква при 0°С в продължение нна един час, оставя се да се затопли до стайна температура в продължение на 1.5 часа и накрая се нагрява до 40°С в продължение на 1 час. Полученото твърдо вещество се отстранява чрез филтруване и се промива с бензол. Смесените филтрат и промивни води се изливат в EtOAc (200 ml) и се промиват последователно с воден разтвор на Na3C03 (Зх), вода (Зх), ЗМ НС1, вода (Зх) и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът кристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (16.4 g, 60%) под формата на червено кристалнно вещество; т.т. 140- 141°С.
е) Метил (3RS)-5-беннзилокси-3-хидрокси-3-(4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)инден-2-карбоксилат
Към сухи магнезиеви стружки (0.96 g, 40 mmol) в аргонова атмосфера се добавя разтвор на 4-броманизол (7.48 g, 40 mmol) в 9:1 Et О/ТХФ (50 ml). Полученият разтвор на 4-ме2 токсифеннилмагнезиев бромид се добавя на порции към разтвор на метил 5-бензилокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3оксоинден-2-карбоксилат (8.29 g, 20 mmol) в ТХФ (250 ml) в аргонова атмосфера. След завършване на добавянето сместа се гаси чрез добавяне на ЗМ НС1 и се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, воден разтвор на NaHC03, вода и наситен воден разтвор на NaCl. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (11.58 g, 100%), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
'wж) Метил (RS )-5-беннзилокси-3-(4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)инден-2-карбоксилат
Към разтвор на метил (3RS)-5-бензилокси-3-хидрокси3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2карбоксилат (суровият продукт, получен по-горе) в СН С1 (75
2 ml) в аргонова атмосфера и при 0°С се добавя триетилсилан (3.9 ml, 23.6 mmol) и след това борен трифлуорид етерат (14.7 ml, 120 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 мин. при 0°С, след което се разпределя между ЗМ НС1 и EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, воден разтвор на NaHC03, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане при елуент и градиент на разтворителя 25-45% Е120/хексани. Съединението от заглавието (8.41 g, 83% за два етапа) се изолира под формата на смес наД1 и Д 2 изомери, съдържащи двойна връзка.
з) Метил (1RS.2RS.3SR)-5-XHflp0KCH-3-(4-MeT0KCHФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)индан-2-карбоксилат
Към дегазиран разтвор на метил (К8)-5-бензилокси-3-(4метоксифенил)-2-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат (6.60 g, 13.0 mmol) в EtOAc (25 ml) и EtOH (175 ml) се добавя активен въглен с нанесен върху него 5% паладий (0.6 g). Получената суспензия се разклаща с хидратор на Parr при 60 psi Н в продължение на 20 часа, след което ЯМР (NMR) анали2 за на реакционната смес показва, че реакцията не е завършила. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през селитов филтър и се добавя пресен активен въглен, върху който е нанесен 5% паладий (0.6 g). Сместа се разклаща с хидратор на
W'
Parr при 60 psi H2 в продължение на още 48 часа. Катализаторът се отстраннява чрез филтруване през селитов филтър и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът кристализира от EtOAc/хексани, при което се получава съединението от заглавието (4.83 g, 89%); т.т. 187-188°С
и) (1К5.25К.35К)-5-хидрокси-3-(4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на метил (1 RS ,2RS,35И)-5-хидрокси-3-(4метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат (150 mg, 0.36 mmol) в EtOH (4 ml) се добавя 10%-на NaOH (4 ml) и получената смес се разбърква в аргонова атмосфера една нощ. Добавя се вода (5 ml) и сместа се концентрира при понижено налягане. Концентрата се екстрахира с ЕЦО и водната фаза се пподкислява и екстрахира с EtOAc. EtOAc екстрактът се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се натриевата сол и част от нея (100 mg) се пречиства чрез обърната хроматография, при което се получава съединението от заглавието (73 mg, 48%). Разбъркването на този материал с EtOAc води до бяло кристално вещество; т.т. 198°С (разлагане).
1H_NMR (MeOH-d4): § 7.20(dd, 2Н, J=6.8Hz, 2.0Hz); 6.85(dd, 2H, J=6.8Hz, 2.0Hz); 6.80-6.64(m, 5H); 6.25(s, 1H); 5.88-5.87(m, 2H); 4.47(d, 1H, J=1OHz); 4.43(d, 1H, J=10Hz); 3.76(s, 3H); 3.03(t, 1H, J=10Hz’)· MS (m/e): 427 [(M+H)*].
ПРИМЕР 12 (1RS,2SR.3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксиФенил)-1(3,4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
а) 3-(проп-1-илокси)ацетофенон
Към гъста суспензия на NaH (13.84 g, 0.58 mol) в сух диметилформамид (50 ml) при 0°С се добавя разтвор на 3-хидроксиацетофенон (50 g, 0.37 mol). След разбъркване в продълженние на 30 мин. се добавя 1-йодпропан (70 ml, 0.72 mol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се разрежда със сух диметилформамид (50 ml) и се добавя допълнително количество NaH (2.77 g, 0.12 mol) и след това 1-йодпропан (23 ml, 0.24 mol). След един час тънкослойната хроматография показва, че реакцията е завършила и продуктът внимателно се гаси с 6М НС1 и се екстрахира с EtOAc. EtOAc екстрактът се промива последователно с вода, 10%-ен воден разтвор на NaOH и след това с разсол. След сушене (MgSO4), филтруване и изпаряване се получава съединението от заглавието (65 g, 98%) под формата на жълто масло, , което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
б) Метил 3-(проп-1-илокси)бензоилацетат
Към суспензия на NaH (12 g, 0.5 mol) в сух диметилкарбонат (50 ml) бавно се добавя разтвор на 3-(проп-1-илокси)ацетофенон (65 g, 0.37 mol) в сух диметилкарбонат (100 ml). По време на добавянето екзотермичността на процеса предизвиква кипене. След завършване на добавянето сместа се разбърква механично една нощ и след това се гаси вннимателно с ЗМ НС1 и се екстрахира с EtOAc. EtOAc екстрактът се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHCl3, вода и разсол. След сушене (MgSO*), филтруване и изпаряване се получава съединението от заглавието (82 g, количествено) под формата на жълто масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
в) Метил-(1RS.2SR)-1-(3,4-метилендиоксиФеннил)-5-(проп-
1- илокси)-3-оксо-индан-2-карбоксилат
Към разтвор на метил-3-(проп-1-илокси)бензоилацетат (10 g, 4.2 mmol) в бензол (50 ml) се добавя 3,4-метилендиоксибензалдехид 6.36 g, 4.2 mmol) и след това пиперидин (0.42 ml, 0.42 mmol) и ледена оцетна киселина (приблизително 8 капки). Сместа се оставя на обратен хладник в продължение на два часа и летливите продукти се отстраняват под вакуум, при което се получава метил (Z)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-
2- [3-(проп-1-илокси)бензоил]пропеноат под формата на жъълто масло. Този остатък се разтваря в трифлуороцетна киселина (50 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. Трифлуороцетната киселина се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието под формата на тъмен маслообразен остатък (16 g), който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
lH NMR (CDC13): $ inter alia 7.85(1Н, s); 7.56-7.30(ЗН, m); 7.08-7.15(1Н, m); 6.95(1Н, dd, J=8..2Hz); 6.78.
г) Метил-3-(3.4-метилендиоксиФенил)-6-(προπ1-илокси)-1-оксо-инден-2-карбоксилат
Метил (1RS,2SR)—1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1илокси)-3-оксо-индан-2-карбоксилат (16 g, суровият продукт от предишния експеримент) се разтваря в диоксан (150 ml) и
Ш?·' се добавя DDQ (22 g, 0.097 mol). Сместа се оставя на обратен хладник два часа, след това се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум, родуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (елуент EtOAc/ хексан, 20:80), при което се получава съединението от заглавието под формата на оранжево твърдо вещество (5.2 g, 31% от двата етапа); т.т. 125-126°С.
Д) Метил (1RS)-1-(2-6eH3HnoKCH-4-MeTOKCHФенил)~1-хидрокси-3-(3.4-метилендиоксиФенил)-6-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат
Към сухи магнезиеви стружки (0.15 g, 6.25 mg atoms) в аргонова атмосфера на порции се добавя разтвор на 2-бензилокси-4-метоксибромбензол (за получаването виж по-долу) (1.80 g, 6.15 mmol) в 5% ТХФ/етер (7 ml). Полученият 2-бензилокси-4-метоксифенилмагнезиев бромид се добавя към разтвор на метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-1оксоинден-2-карбоксилат (1.5 g, 4.1 mmol) в EtOH (65 ml) в аргонова атмосфера при 0°С. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 мин. Сместа се разпределя между ЗМ НС1 (30 ml) и EtOAc (75 ml). Органичният екстракт се промива последователно с вода, воден разтвор на NaHC03, вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши (Na SO ). Разтворителят се отстранява под
4 вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: EtOAc/хексан 30:70), при което се получава съединението от заглавието под формата на бледо жълто масло (1.4 g, 59%).
е) Метил (RS )-3-(2-бензилокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокс и )инден-2-карбоксилат
Към разтвор на (1.35 g, 2.33 mmol) в СН.С1О (20 ml) в аргонова атмосфера и при 0°С се добавя триетилсилан (0.47 ml, 2.94 mmol) и след това борен трифлуорид етерат (1.4 ml, 11.4 mmol). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 10 мин. при 0°С, след което се разпределя между 1М НС1 и EtOAc. Органичният екстракт се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHCO3, вода и разсол. След сушене разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: EtOAc/хексан 25:75). Съединението от заглавието (като единичен недефиниран изомер с двойна връзка (0.65 g, 50%) се изолира под формата на жълто масло.
ж) Метил (1RS.2RS.3RS)-3-(2-хидрокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокс и )индан-2-карбоксилат
Метил-(RS )-3-(2-бензилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилетдиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат (0.64 g, 1.13 mmol) се разтваря в малък обем EtOAc и се добавя EtOH (25 ml) и след това активен въглен с нанесен върху него 10% паладий (0.2 g). Полученият разтвор се разбърква в атмосфера на водород в продължение' на 10 дни и се филтрува. Филтратът се концентрира при понижено налягане и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент EtOAc/хексан 30:70), при което се получава съединението от заглавието под формата на безцветно твърдо вещество (0.21 g, 39%); т.т. 155-156°С.
з) Метил (1RS.2RS.3RS)-3-(2-карбоетоксиметокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбоксилат
Разтвор на метил (1RS,2RS,3RS)-3-(2-XHAp0KCH-4-MeT0KCHфенил )-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан2-карбоксилат (0.05 g, 0.11 mmol) в сух диметилформамид (1 ml) се добавя NaH (4 mg, 0.17 mmol) в малък обем сух диметилформамид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 мин. и се добавя бромацетат (0.016 ml, 0.14 mmol). След 20 мин. реакцията се гаси с ЗМ НС1 и се екстрахира с EtOAc. EtOAc екстрактът се промива с вода, след това с разсол, суши се (MgS04), филтрува се и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент EtOAc/хексан 30:70), при което се получава съединението от заглавието под формата на бледожълто масло (0.05 g, 85%).
и) (1 RS.2SR.3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокс ** и)индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на метил (1 RS,2RS,3RS)-3-(2-карбоетоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп1илокси)индан-2-карбоксилат (0.05 g, 0.089 mmol) в EtOH (1 ml) (ако е необходимо затоплен) се добавя 6М NaOH (0.089 ml, 0.53 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ ' продуктът се разпределя между EtOAc и ЗМ НС1. Органичният екстракт се промива с НО и след това с разсол, суши се (MgSO*), филтрува се и се изпарява, при което се получава безцветно масло. Продуктът кристализира от ЕЦО/хексан, при което се получава съединението от заглавието под формата на почти бяло твърдо вещество (0.03 g, 65%); т.т. 195-198°С.
NMR [(CD3)2CO]S 7.17(1Н, d, J=9.1Hz); 6.8-6.71(5Н, m);
6.55-6.47(ЗН, m); 5.94(2Н, s); 4.97(1Н, br.d); 4.73(1Н, d, J=16.5Hz); 4.63(1Н, d, J=16.5Hz); 4.52(1H, d, J=7Hz);
3.80-3.76(2H, m); 3.76(3H, s); 3.48-3.35(1H, br.m); 1.65(2H, sextet, J=7.4Hz); 0.92(3H, t, J=7.4Hz). MS: 538 [(M+NH ) + ].
Анал. изчислено за CH 0 : C. 66.92: H. 5.42 --------- 29 28 9 ’ * ’ установено C, 67.37; HH, 5.32
ПРИМЕР 12a
Получаване на 2-бензилокси-1-бром-4-метоксибензол
а) 1-бром-2-хидрокси-4-метоксибензол
3-бром-2-хидрокси-6-метоксибензоена киселина [T.de Paulis et al., J. Med Chem., (1985), 28, 1263-1269] (5 g, 0.02 mol) се нагрява в хинолин (200 ml) при 160°C в продължение на един час. Продуктът се разпределя между Et О и ЗМ НС1 при охлаждане. Органичният екстракт се промива с вода и разсол и след това се суши (MgSO ), филтрува и из- парява, при което се получава съединението от заглавието под формата на светло кафяво масло (4 g, 97%). Този материал се използва по-нататък без допълнително пречистване.
*Н NMR (CDC13) 8 7.32(1Н, d, J=9Hz); 6.60(1H,d d, J=1.5Hz); 6.43(1H, dd, J=9,1.5Hz).
б) 2-бензилокси-1-бром-4-метоксибензол
Към суспензия на NaH (1.01 g, 0.042 mol) в сух диметилформамид (ml) при 0°С се добавя разтвор на 1-бром-2-хидрокси-4-метоксибензол (7 g, 0.035 mol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 мин. разтворът се ох61 лажда до 0°С и се добавя бензилбромид (6.24 ml, 0.052 mmol). Сместа се затопля до стайна температура в продължение на 20 мин. и след това внимателно се гаси чрез добавяне на ЗМ НС1 и се екстрахира с EtOAc. EtOAc екстрактът се промива последователно с вода, 5%-ен воден разтвор на NaHC03, вода и на края с разсол. След сушене (MgSO*), филтруване и изпаряване се получава тъмно оцветено масло. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (елуент EtOAc/хексан, 20:80), при което се получава съединението от заглавието под форма на безцветно масло (7.5 g, 73%).
ХН NMR (CDC13): 3 7.50-7.25(6Н, т); 6.51(1Н, d, J=1.5Hz);
6.39(1Н, d, J=9Hz); 5.09(2Н, s); 3.72(3H, s).
ПРИМЕР 13 (1RS.2SR.3RS)-3~r(2-(З-хидроксипроп-1-илокси)-4-метокси
Фенил1-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)-индан2-карбонова киселина, дициклохексиламинова сол
Метил (1RS,2RS,3RS)-3-(2-хидрокси-4-метоксифенил)1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат (0.14 g, 0.29 mmol) в сух диметилформамид (1 ml) се добавя към NaH (9 mg, 0.38 mmol) в малък обем сух диметилформамид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 мин. и след това се добавя З-бромпропан-1-ол (371, 0.41 mmol). След разбъркване в продължение на един час продуктът се разпределя между ЗМ воден разтвор на НС1 и етилацетат. Органичният слой се промива с вода, след това с разсол, след това се суши (безводен MgSO*), филтрува се и се изпарява, при което се получава маслообразна течност. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография, при което се получава метил (1RS,2SH,3RS)-3-[2-(З-хидроксипроп-162
илокси)-4-метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-
1-илокси)индан-2-карбоксилат (0.1 g, 65%) (*Н NMR показва известно епимеризиране на С-2). Този материал се използва по-нататък без допълнителнно пречистване. Метил (1 RS ,2SR,ЗИЯ)-3-[2-(3-хидроксипроп-1-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси )-индан-2-карбокс илат (0.04 g, 0.075 mmol) се разтваря в метанол (2 ml) и се добавя воден разтвор на калиев хидрокис (2М, 0.22 ml, 0.44 mmol). Сместа се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ, охлажда се, разрежда се с вода, подкислява се с ЗМ воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с вода и разсол, суши се (безводен MgS04), филтрува се и се изпарява, при което се получава маслообразно вещество. Продуктът се пречиства чрез хроматография (елуент: етилацетат/ хексан/3% оцетна киселина), при което се получават 12 mg от свободната киселина, която се превръща в дициклохексиламинова сол; т.т. 110-112°С.
ПРИМЕР 14 (1RS.2SR.3RS)-3-r2-(1-карбоксиет-2-илокси)-4-метоксифенил1~
1- (3,4-метиленндиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина, бис-дициклохексил аминова сол (1RS,2SR,3RS)-3-(2-(3-хидроксипроп-1-илокси-4-метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифеннил)-5-(проп-1-илокси)инданг ·
2- карбонова киселина (0.07 g, 0.13 mmol) се разтваря в сух дихлорметан (0.5 ml) и перйодинан на Dess-Martin (0.07 g, 0.17 mmol), добавен в сух дихлорметан (1 ml). След 24 часа продуктът се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев карбонат, съдържащ натриев тиосулфат. Етерният екстракт се промива с вода , след това с разсол, суши се (безводен MgS04), филтрува се и се изпарява, при което се полчава маслообразна течност, която се използва без допълнително пречистване. Суровият продукт се разтваря в t-бутанол (5 ml) и към него се добавя разтвор на натриев хлорит (18 mg, 0.2 mmol) и сулфаминова киселина (21 mg, 0.22 mmol) във вода (1.5 ml). След разбъркване в продължение на един час при стайна температура продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, разсол, след **>· това се суши (безводен MgS04), филтрува се и се изпарява, при което се получава масло. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент етилацетат/ хексан/3% оцетна киселина), при което се получават 12 mg от свободната киселина, която се превръща в бис-дициклохексиламинова сол.
Т.т. 160-162°С.
MS: (точна маса) М+: 534.1879 (свободна дикиселина).
(4 =+1-1 >Da за С^О,).
*** Чрез дадените по-горе примери се получават следните съединения:
ПРИМЕР 15 (1RS )-1-(4-метоксиФенил)-3-Фенилинден-2-карбонова киселина Т.т. 191-193°С.
Анал. изчислено за: С.Н 0 : С, 80.68; Н, 5.30.
18 3 установено: С, 80.54; Н, 5.33.
ПРИМЕР 16 (транс.транс)-1.З-диФенилиндан-2-карбонова киселина Т.т. 164-165°С.
MS (m/e: 332 [(m+NH/)].
ПРИМЕР 17 (1 RS .2RS.3SR)-1-(4-хидроксиФенил)-3-фенилиндан~2
-карбонова киселина
MS (m/e): 331 [(М+Н)*]ПРИМЕР 18 (1И5.2И5.35П)-1~(4-карбоксиФенил)-3-Фенилиндан-2
-карбонова киселина
MS (m/e): 359 [<M+H)*JПРИМЕР 19 (1RS.2RS.3SR)-1-(3-метоксиФенил)-3-Фенилиндан-2
-карбонова киселина
MS (m/e): 362 [(M+NH4)*]ПРИМЕР 20 (1 RS.2RS,3SR)-1-(4-етилФенил)-З-Фенилиндан-2
-карбонова киселина
Т.т. 163-164°С.
MS (m/e): 360 [(M+NH )*].
Анал. изчисленно за: С Н 0 : С, 84.18; Н, 6.48
22 2 установено: С, 84.24; Н, 6.73.
ПРИМЕР 21 (1 RS .3SR) — 1.З-диФенилиндан-2-карбонова киселина
Т.т. 21О-211°С.
ПРИМЕР 22 (1 RS,2RS,3SR1-1-(4-бут-4-илоксиФенил)-3-(4-метоксифенил)индан-
2-карбонова киселина 1H_NMR (CDC13): S 7.26-7.17(m, 6H); 6.93-6.87(m, 6H); 4.62(d,
2H, J=10.1Hz); 3.96(t, 2H, J=6.5Hz); 3.81(s, 3H); 3.29(t, w 1H, J=10.1); 1.80-1.73(m, 2H); 1.54-1.45(m, 2H); 0.98(t, 3H,
J=7.3Hz).
ПРИМЕР 23 (1 RS.2RS.3SR)-1-(4-апетамидоФенил)-3-(4-метоксифенил)индан-2
-карбонова киселина
Т.т. 231-232°С.
MS (m/e, rel. int.): 803 [(2M+1)+, 100].
Анал. изчислено за: (LOO.. 1/2Н0: С. 73.12: Η. 5.85: -------- 25 23 4 2
Ν, 3.41. установено: С, 72.92; Η, 5.61; Ν, 3.24.
ПРИМЕР 24 (1RS.2RS.3SR)-1-(4-аминоФенил)-3-(4-метоксифенил)индан-2
-карбонова киселина, дипиклохексиламинова сол
Т.т. 187-190°С.
MS (m/e, rel. int.): 1076.2 [(2M+1)*, 25].
ПРИМЕР 25 (1RS.2SR.3SR)-1-(4-хидроксиФенил)-3-(3.4-метилендиоксиФенил) индан-2-карбонова киселина
Т.т. 94-96°С.
MS (m/e): 392.4 [(M+NH^)*].
ПРИМЕР 26 (1RS,2RS.3SR)-1-(3,4-диметоксиФенил)-3-(4-метоксиФенил)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 126-128°С.
MS (m/e): 392.4 [(M+NHJ*].
ПРИМЕР 26 (1RS .2RS.3SR)-1-(3.4-диметоксиФенил)-3-(4-метоксиФенил)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 126-128°С.
MS (m/e, rel. int.): 807 [(2M+1)+, 35]; 403 [(M-H)“, 100].
Анал. изчислено за: C2SH24OS : C, 74.24; H, 5.98 установено: C, 74.10; H, 5.99.
ПРИМЕР 27 (1RS.2RS,3SR)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-3-(4-метилтиоФенил) индан-2-карбонова киселина
MS (точна маса): (Μ.)+ = 404.1074 (/^ = +0.8 mDa за
С Η 0 S ).
ПРИМЕР 28 (1 RS.2RS.3SR)-5-MeTOKCH-3~(4-метоксиФенил)-1-(3.4-метиленди оксифенил)индан-2-карбонова киселина
Т.т.' 129-131°С.
MS (m/e): 441.2 [(M+Na)*].
ПРИМЕР 29 (1RS.2SR.3SR)-1.З-бис-(3.4-метиленди оксиФенил)-5-хидроксииндан-2-карбонова киселина MS (m/e): 436.2 [(M+NH )*].
ПРИМЕР 30 (1RS.2SR,3SR)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксиФенил)-1-(2-мето кси-4.5-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Метил (1RS,2RS,3SR)-5-XHflpOKCH-3-(2-MeTOKCH-MeTOKCH-4метоксифенил)-1-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)инндан-2карбонова киселина се получава с 23%-ен добив от метил 2-(3бензилокси)бензилацетат съгласно метода, описан в пример 11. 5-хидроксиловата група след това се пропилира съгласно метода, описан в пример 12 и този суров материал се обработва съгласно метода от пример 70 за отстраняване на метоксиметиловата група с добив 55%. След това съединението от заглавието се получава съгласно метода, описани в пример 12 с 42% добив.
Т.т. 188-190°С.
Анал. изчислено за: С..Н..О..: С. 65.45: Н. 5.49. ------- зо зо ю * установено: С, 65.38; Н, 5.49.
ПРИМЕР 3f (1RS,2SR,3RS)-3-(2-метоксиметоксил-4-метоксиФенил)-1-(3.4метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 161-163°С.
ПРИМЕР 32 (1RS.2SR.3RS)-3-(2-хидрокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина (Точна маса) М*: 462.1678 (Д = -0.4 mDa за С Н 0 ).
26 7
ПРИМЕР 33 (1 RS.2SR.3SR)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-Г(2проп-1-илокси)-4.5-метилендиоксиФенил1-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина
Анал. изчисленно за: С„Н„О1П. 0.5 Н,0: G, 65.41; Н, 6.00.
34 10 2 установено: С, 65.27; Н, 5.99.
Т.т. 196-197°С.
ПРИМЕР 34 (1 RS .2SR.3RS)-1-(2-карбоксиметокси-4.5-метилендиоксиФенил)-
3-(4-метоксиФенил-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина MS: (DCI NH3) m/e: 538.2 (M+NH3)*, 520.2 (М+Н)*.
(Точна маса) М*.: 520.1733 (Д =0.0 mDa за СооН_0 ).
28 9
ПРИМЕР 35 (1RS.2SR.3RS)-1-(3.4-метиленди оксифенил)-3-Г(2-проп-1-илокси)фенил1-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина
Т.т. 179-180°С.
MS: (DCI СН4) m/e: 503.2 (М+С2Н5)*,- 474.1 (М+Н)*.
(Точ'на маса) М*.: 474.2034 (Д =+0.8 mDa за C29H3QO6).
ПРИМЕР 36 (1RS.2SR.3RS)-3-(2-хидроксиФенил)-1-(3.4-метиленди оксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 97-98°С.
MS: (точна маса) М* :432.1568 (Δ =+0.5 mDa за G Н 0 ) .
24 6
ПРИМЕР 37 (1 RS .2SR.3RS)-3-(2-карбоксиметоксифенил)-1-(3.4-метиленди оксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 169-170°С.
Анал. изчислено за С1ЛН..О, .0.25Н 0: С. 67.94: Н. 5.40. установено: С, 67.75; Н, 5.37.
ПРИМЕР 38 (1И5.25И.ЗЕ5)-3-(2-бензилокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилен диоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
MS: (точна маса) М+ :552.2149 (Δ=-0.1 mDa за CHO).
ПРИМЕР 39 (1 RS,2SR,3RS)-3-Г 2-(2-хидроксиет-1-илокси)-4-метоксифенил11 —(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина, дипиклохексиламинова сол
Т.т. 182-184°С.
Анал. изчислено за С Н N0 : С, 71.59; Н, 7.77; N, 2.04.
S3 8 установено: С, 71.67; Н, 7.66; N, 2.42.
ПРИМЕР 40 (1 RS .2SR.3RS)-3-(2-етокси-4-метоксифенил)-1 -(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина Анал. изчислено за C..H..0.: С. 71.01: Н. 6.16.
---------- 29 30 7 ’ ’ ’ установено: С, 70.71; Н, 6.01.
ПРИМЕР 41 (1 RS .2SR.3RS)-3-Г4-метокси-2-(проп-1-илокси)1-1-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина Анал. изчислено за С..Н..О.: С. 71.41: И. 6.39.
---------- 30 32 7 ’ ’ установено: С, 71.43; Н, 6.31.
ПРИМЕР 42 (1 RS.2SR.3RS)-3-Г 4-метокси-2-(проп-2-илокси)фенил1-1-(3.4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 75-79°С.
ПРИМЕР 43 (1RS.2SR.3RS)-3-r 4-метокси-2-(2-метилпроп-1-илокси)фенил11-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
Т.т. 85-89°С.
ПРИМЕР 44 (1 RS .2SR.3RS)-3-Г 4-метокси-2-(3-метилбут-1-илокси)Фенил11-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина, дипиклохексиламинова сол
Т.т. 150-155°С.
ПРИМЕР 45 (1RS.2SR.3RS)-3-Г 4-метокси-2-(3-пиридилметокси)фенил1-1 (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Анал. изчислено за С Н NO .0.5Н 0: С, 71.02; Н, 5.78; N, Л L I л
2.51 .
установено: С, 71.02; Н, 5.53; Н, 2.30.
ПРИМЕР 46 (1 RS .2SR.3RS)-3-Г4-метокси-2-(4-пиридилметокси)фенил1-1(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп~1-илокси)индан-2~карбонова киселина
Анал. изчислено за С ,,Η.,ΝΟ . 0.5Н.0: С, 71.02; Н, 5.78; Ν,
2.51 .
установено: С, 70.89; Н, 5.59; Н, 2.37.
ПРИМЕР 47 (1RS.2SR.3RS)-3~r4-MeTOKCH-2-(2-пиридилметокси)Фенил1-1£** (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)Т.т 153-155°С.
ПРИМЕР 48 (1 RS .2SR,3RS)-3~Г2-(хепт-1-илокси)-4-метоксиФенил11-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
Т.т. 7О-73°С.
ПРИМЕР 49 (1RS,2SR.3RS)-3-r4-MeTOKCH-2-(5-тетразолилметокси)Фенил11-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
Т.т. 102-105°С.
ПРИМЕР 50 (1 RS .2SR,3RS)-3-(2-цианометокси-4-метоксиФенил)1-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2w карбонова киселина
Т.т. 199-201°С.
ПРИМЕР 51 (1RS.2SR, 3RS)-3-(2-карбоксамидометокси-4-метоксиФенил)-1(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Анал. изчислено за С Н N0Q .0.5С.Н..0: С. 67.02: Н. 5.99: N.
2.52.
установено: С, 67.76; Н, 5.96; Н, 2.56.
ПРИМЕР 52 (1RS.2SR.3SR)-5-aneTaMHflo-1,3-бис(3.4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина
MS m/e: 460 [(М+Н)+].
ПРИМЕР 53 (1 RS.2SR.3SR)-5-aMHHO-1.З-бис(3.4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат. дициклохексаминова сол
MS m/e: 460 ЦМ+Н) + ].
ПРИМЕР 54 (1RS.2SR.3RS)-3-Г2-(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил11-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
а) Етил-З-Г три-(бут-1-ил)станил)бензоат
Етил-З-бромбензоат (2.0 g, 8.7 mmol), хексабутилдистанан (5.51 ml, 10.9 mmol), паладиев (0) тетракис(трифенилфосфин) (0.08 g, 0.07 mmol) и паладиев (II) ацетат (0.19 g, 0.85 mmol) се смесват в сух толуол (25 ml) и се кипят на обратен хладник в продължение на 72 часа в аргонова атмосфера. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: хексан). Съединението от заглавието се получава под формата на безцветно масло (1.1 g, 30%).
б ) Метил (1RS.2SR.3RS) — 3—Г2—(3-карбоксиметоксифенил)-4метоксифенил1-1 -(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Метил (1RS,2SR,3RS)-3-(4-метокси-2-трифлуорметансулфонилоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1илокси)-индан-2-карбоксилат (0.118 g, 0.19 mmol), литиев хлорид (0.058 g, 1.37 mmol), паладиев (0) тетракис(трифенилфосфин) (0.018 g, 0.016 mmol) и етил 3-[три-(бутил-1ил )-станил]бензоат (0.253 g, 0.58 mmol) се смесват в сух диметилформамид и се кипят в продължение на 24 часа. Продуктът се филтрува през селитов филтър и селитът се промива с етилацетат. Филтратът се изпарява под вакуум и чрез тънкослойна хроматография се вижда, че представлява смес на два компонента. Пречистването чрез колонна хроматография върху силикагел води до по-малко полярна фракция: метил (1 RS ,2SR,3SR)-3-[2-(бут-1-ил)-4-метоксифенил)-1-(3,4-ме74 тилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (0.038 g), която се получава под формата на безцветно масло. Съединението от заглавието е по-полярния компонент (0.08 g), който, когато е онечистен с калаени остатъци (*Н NMR) се използва по-нататък без допълнително пречистване.
в) (1 RS.2SR,3RS) — 3—Г2—(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил 1-1 -( 3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
Метил (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-карбометоксифенил)-4метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (0.08 g, суров) се разтваря в пропан-2ол (1 ml) и се добавя воден разтвор на натриев хидроокис (1М, 1 ml, 1 mmol). Сместа се кипи в продължение на 12 часа, след това се охлажда, разрежда се с вода, подкислява се с ЗМ воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат (Зх). Смесеният органичен екстракт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: 30%-ен EtOAc/хексан/ 5% АсОН), при което се получава съединението от заглавието под формата на безцветно твърдо вещество (20 mg).
Т.т. 257-268°С.
ПРИМЕР 55 (1RS.2SR.3SR)-3-i2-(бут-1-ил)-4-метоксифенил11-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1 -илокси)индан-2карбонова киселина, дициклохексаминова сол
Метил (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(бут-1-ил)-4-метоксифенил)-1(3,4-метилендиоксифенил]-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (0.038 g, 0.074 mmol) се разтваря в пропан-2-ол (1 ml) и се добавя воден разтвор на натриев хидроокис (1М, 0.75 ml, 0.75 mmol). Сместа се кипи в продължение на 12 часа, след това се охлажда, разрежда се с вода, подкислява се с ЗМ воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат (Зх). Смесеният органичен екстракт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: 30%-ен EtOAc/хексан след това 30%-ен EtOAc/xeKcaH/5% АсОН). Превръщането на продукта в неговата дициклохексиламинова сол води до получаване на съединението от заглавието.
Т.т. 179-182°С.
Анал. изчислено за Ο,,Η,,ΝΟ,,: С, 71.59; Н, 7.77; Ν, 2.04. установено: С, 71.67; Н, 7.66; Ν, 2.42.
ПРИМЕР 56 (1К5,25К.35Ю-3-(4-метокси-2-фенилФенил)-1-(3,4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
а) Метил (1 RS.2RS.3SR)-3-(4-метокси-2-фенилФенил)-1(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
В гъста суспензия на безводен LiCl (46 mg, 1.1 mmol) и паладиев (0) тетракис(трифенилфосфин) (24 mg, 0.02 mmol) в сух диоксан (3 ml) се добавя разтвор на метил (1 RS ,2RS,3RS)3-(4-метокси-2-трифлуорметансулфонилоксифенил)-1-(3,4метилендиоксифенил]-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (95 mg, 0.16 mmol) и 3-(бут-1-ил)станилбензол (319 mg, 0.87 mmol в диоксан (1 ml). Сместа се кипи на обратен хладник в аргонова атмосфера в продължение на 17 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат (5 ml) и полученият разтвор се промива последователно с разсол и вода. Органичният слой се суши (MgS04 безводен), филтрува се през тънък слой силикагел и се концентрира под вакуум, при което се по76
лучава маслообразна течност. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (силикагел, градиентно елуиране от хексани до 10% етилацетат/хексани), при което се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (92 mg, 86%).
б) (1RS.2SR.3SR)-3-(4-метокси-2-фенидфенил)-1-(3.4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2~карбонова киселина
Към разтвор на метил (1RS,2RS,3SR)-3-(4-MeTOKCH2-фенилфенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил]-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбоксилат (80 mg, 0.12 mmol) в диоксан (2 ml) се добавя 1М водна NaOH (0.3 mL, 0.3 mmol). Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 48 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между разредена водна НС1 и етилацетат. Етилацетатният екстракт се промива с вода и се суши (безводен MgSO4). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (силикагел, 20% етилацетат/хексан, съдържащ 5% оцетна киселина), при което се получава съединението от заглавието (36 mg, 46%).
Т.т. 199-200°С.
*Н NMR (CDC13) S' 7.18-7.09 (m, 6Н); 6.85 (dd, 1Н, J=8.6, 2.1 Hz); 6.71-6.65 (m, 6H), 6.36 (b s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.59 (d, 1H, J=10.2 Hz); 4.31 (d, 1H, J=10.2 Hz); 3.75 (t, 2H, J=7.3 Hz); 3.73 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H, J=10.2 Hz, 10.2 Hz); 1.68 (секстет, 2H, J=7.3 Hz); 0.93 (t, 3H, J=7.3 Hz) MS m/e: 540 (M+NH,) +
Анал. изчислено за C,,H,nO,.3/4 H.0: C, 73.93; Η, 5.90.
3v ν 2 установено: С, 74.12; Н, 5.80.
ПРИМЕР 57 (1RS.2SR.3SR) —3—Г2—Г(Е)-2-карбоксиетен-1-ил1~4-метоксифенил)1 - ( 3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
а) Метил (1 RS .2SR.3SR) — 3— Г 2— Г(Е)-2-карбометоксиетен1-ил1-4-метоксиФенил1-1 -(3.4-метилендиоксифенил)-5(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
1,З-бис(дифенилфосфино)пропан (0.066 mmol), паладиев(О) трие(дибензилиденацетон) (24 mg, 0.026) и бис(трифенилфосфин) паладиев(II)хлорид (18 mg, 0.026 mmol) се разтварят в смес на 4:1 триетиламин/ацетонитрил (5 ml) в аргонова атмосфера. След 10 минути при стайна температура се добавя разтвор на метил (1Н8,28Н,ЗН8)-3-(4-метокси-2-трифлуорметансулфонилоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил]-5-(проп-1 илокси)индан-2-карбоксилат (160 mg, 0.26 mmol) и метилакрилат (679 mg, 7.89 mmol) в горната смес от разтворители (3ml). Реакционната смес се нагрява при кипене и аргонова атмосфера в продължение на 20 часа, охлажда се до стайна температура и малко количество, анализирано чрез ХН NMR, че реакцията е завършила. Добавят се паладиев(II)ацетат (6 mg, 0.025 mmol) и метилакрилат (679 mg, 7.89 mmol) в сух диметилформамид (5 ml). Реакционната смес се нагрява една нощ при кипене на обратен хладник. След охлаждане разтворът се филтрува през къса колона със силикагел и се концентрира, при което се получава жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (силикагел, градиен на елуиране: 10% до 20% етилацетат/хексани), при което се получава съединението от заглавието под формата на червеникаво твърдо вещество (87 mg, 62%).
lH NMR (CDC13) S 8.17 (d, 1Н, J=15.7 Hz); 7.44 (d, 1H,
J=8.7 Hz); 7.11-7.07 (m, 2H), 6.90-6.70 (m, 6H); 6.42 (d, 1H, J=15.7 Hz); 5.94 (b s, 2H), 5.04 (d, 1H, J=7.5 Hz);, 4.75 (d, 1H, J=7.6 Hz); 3.89 (t, 2H, J=6.7 Hz); 3.85 (s, 3H); 3.85 (dd, 1H, J=7.5 Hz, 7.4 Hz); 3.83 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 1.79 (секстет, 2H, J=6.7 Hz); 1.03 (t, 3H, J=6.7 Hz)
6) (1RS.2SR.3SR)-3~r2~r(Е)-2-карбоксиетен-1-ил1~4метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина
Към разтвор на метил (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-Kap6oметоксиетен-1-ил]-4-метокси- фенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил ]-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (80 mg, 0.15 mmol) в диоксан (2 ml) се добавя 1N NaOH (0.5 mL, 0.5 mmol). Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между разредена водна НС1 и етилацетат. Етилацетатният екстракт се промива с вода и се суши (безводен MgS04). Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (73 mg, 96%).
‘Н NMR (GDC13) ζ 8.32 (d, 1Н, J=15.6 Hz); 7.24-6.55 (m, 9H) ; 6.29 (d, 1H, J=15.6 Hz); 5.94 (b s, 2H), 5.18 (d, 1H, J=9.9 Hz); 4.69 (d, 1H, J=9.9 Hz); 3.85 (s, 3H); 3.84 (t, 2H, J=6.9 Hz); 2.94 (dd, 1H, J=9.9 Hz, 9.9 Hz); 1.79 (секстет, 2H, J=6.9 Hz); 1.00 (t, 3H, J=6.9 Hz)
MS m/e: 517 [(M+H)+]
Анал. изчислено за C_nH,o0o: C, 69.76; H, 5.46.
установено: C, 69.73; H, 5.26.
ПРИМЕР 58 (1RS.2SR.3SR)-3~r2-(2-карбоксиет-1-ил!-4-метоксиФенил1-1(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
Към разтвор на метил (1 RS ,2SR,3SR)-3-[2-[(Е)-2-карбоксиетен-1-ил]-4-метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил]5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина (43 mg, 0.08 mmol) в етанол (5 ml) се добавя нанесен върху активен въглен 10% паладий (40 mg). Получената суспензия се разбърква в продължение на една нощ във водородна атмосфера и след това се филтрува през селитов филтър. Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието (35 mg, 82%) под формата на бяло твърдо вещество.
lH NMR (CDC13) S 6.99 (d, 1Н, J=8.6 Hz); 6.78-6.66 (m, 7H);
6.23 (b s, 1H); 5.88-5.87 (m, 2H); 4.88 (d, 1H, J=9.7 Hz); 4.54 (d, 1H, J=9.7 Hz); 3.72 (s, 3H), 3.70 (t, 2H, J=7 Hz); 2.98-2.90 (m, 1H) 2.68-2.51 (m, 2H); 1.65 (секстет, 2H, J=7.0 Hz); 0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz)
MS (точна маса) M+518.1930 (Δ =+1.1 mDa за Ο,,Η,,Ο.)
26 7
По методите, описани в Примери 54 до 58 се получават следните съединения.
ПРИМЕР 59 (1RS.2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметилтио-4-метоксиФенил)-1(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2карбонова киселина
Т.т. 242-246°С (разлагане).
ПРИМЕР 60 (1RS.2SR.3SR)-3~r 4-метокси-2-(проп-2-ен-1-ил)Фенил11 -(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
Т.т. 126-127°С.
(точна маса) М+: 486.2021 (Δ=+2.1 mDa за С.Н, 0 )
30 6
ПРИМЕР 61 (1RS.2SR.3SR)-3-r 4-метокси-2-(проп-1-ил)фенилΊ-1-(3.4-метилендиоксифенил )-5-( проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина
Т.т. 155-156°С.
Анал. изчислено за С,„Н,о0г: С, 73.75; Н, 6.60.
32 6 установено: С, 73.45; Н, 6.43.
ПРИМЕР 62 (1RS.2SR.3RS)-3-Г 2-карбокси-4-метоксиФенил1-1-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина
Анал. изчислено за С Н„ 0 ; С, 68.56; Н, 5.34.
26 8 установено: С, 68.61; Н, 5.58.
ПРИМЕР 63 (1RS.2SR.3SR)-3-i2-(2-хидроксиетил)-4-метоксифенил1-1~(3.4метилендиоксиФенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина (точна маса) М+: 490.1994 ( Д =+0.3 mDa за С„„Н„л0 ) ' ' ' “ 29 30 7
ПРИМЕР 64 (1 RS.2SR.3SR)-3-(2-карбоксиметил-4-метоксифенил1-1-(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина (точна маса) М+: 504.1788 (Д=-0.4 mDa за C29H2gOg)
ПРИМЕР 65 (1 RS .2SR.3SR)-3-Г 2-(З-хидроксипроп-1-ил)-4-метоксиФенил1-1 (3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2карбонова киселина
MS (точна маса) М+: 504.2143 (Д=+0.5 mDa за С_ПН,,О_)
ПРИМЕР 66 (1Н5.25И.35П)-5-(карбоксифенил)-1.3-бис(3.4-метилендиоксифенил )-5-( проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 230-231°С.
ПРИМЕР 67 (1 RS.2SR.3SR)-5-(4-бензилоксифенил)-1.З-бис(3.4-метилендиоксифенил )-5-( проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
Т.т. 105-106°С.
ПРИМЕР 68 (1 RS.2SR.3SR)-5-(4-хидроксиФенил)-1.3-бис(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова киселина
MS m/e: 512 [(M+NH4)+]
ПРИМЕР 69 (транс«транс-1,3.5-трис(3.4-метилендиоксифенил )-5-( проп-1 -илокси )индан-2-карбонова киселина
Анал♦ изчислено за С Н„,0о.5/8 Н„0: С, 69.76; Н, 4.39.
22 о 2 установено: С, 69.81; Н, 4.46.
ПРИМЕР 70 (1 RS .3RS)-3-(2-хидрокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4-метилендиоксифенил )-5-(проп-1-илокси)индан
а) (1 RS .3RS)-3—Г(2-метоксиметокси)-4-метоксиФенил)-1(3.4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан
Разтвор на (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(MeTOKCHMeTOKCH)-4метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил]-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбонова киселина (0.2 g, 0.39 mmol) в дихлорметан (4 ml) и пиридин (28^1, 1.6 mmol) се охлажда до 0°С в атмосфера на аргон. Към този разтвор се прибавя тионилхлорид (60у< 1, 0.8 mmol). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 20 минути като летливите вещества се отделят под вакуум. Остатъкът се разтваря отново в толуол и се изпарява под вакуум (двукратно). Остатъкът се разтваря в дихлорметан (4 ml) и се добавя триетиламин (250 уЯ1). Към този разтвор при стайна температура и аргонова атмосфера се добавя 2-меркаптопиридин-И-окис (120 mg, 0.8 mmol), разтворен в дихлорметан (1 ml). След разбъркване в продължение на 20 минути при стайна температура се прибавя t-бутилтиол (450/1, 4 mmol) и сместа се облъчва в продължение на 20 минути (150 watt фокусирана светлина). Летливите вещества се отделят под вакуум и продуктът се разпределя между етилацетат и ЗМ водна НС1. Органичният екстракт се промива с вода, наситен воден разтвор на NaHCO3 и накрая с разсол. След сушене (безводен магнезиев сулфат) продуктът се филтрува и изпарява. Пречистването чрез колонна хроматография води до получаване на съединението от заглавието (0.075 g, 41%).
NMR (CDC13) S 7.13 (d, 1Н, J=8.5 Hz); 6.83 (d, 1H, J=8.3
Hz); 6.79-6.69 (m, 5H); 6.54 (dd, 1H, J=8.5, 2.5 Hz); 6.51 (br s, 1H); 5.92 (br s, 2H); 5.18 (d, 1H, J=6.7 Hz); 5.15 (d, 1H, J=6.7 Hz); 4.66 (dd, J=10.5, 7.6 Hz, 1H, J=6.7 Hz);
4.22 (dd, 1H, J=10.5, 7.4 Hz), 3.81 (m, 2H); 3.80 (s, 3H),
3.43 (s 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.73 (секстет, 1H, J=7.1 Hz); 0.92 (t, 3H, J=7.1 Hz).
6.). (1RS . 3RS )-3-( 2-хидрокси-4-метоксиФенил )-1 -(3.4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан *** Към разтвор на (1RS,3RS)-3-[2-(MeTOKCHMeTOKCH)-4метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил]-5-(проп-1-илокси) индан (0.075 g, 0.16 mmol) в метанол (5 ml) се добавят 4-5 капки 6М НС1 и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 1.5 часа в атмосфера на аргон. Разтворителят се отделя под вакуум и продуктът се разпределя между етилацетат и вода. Органичният екстракт се промива с вода, наситен воден разтвор на NaHC03 и накрая с разсол. След сушене (безводен магнезиев сулфат), филтруване и изпарение се получава съединението от заглавието (0.064 g, 94%).
XH NMR (CDC13) % 7.11 (d, 1H,
Hz); 6.77-6.74 (m, 4H); 6.61
J=8.4 Hz); 6.87 (d, 1H, J=7.8 (br s, 1H); 6.50 (dd, 1H,
J=8.4, 2.5 Hz); 6.42 (d, 1H,
J=10.4, 7.6 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=10.7,
J=6.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.89-2.82 (m,
1Н), 2.15-2.08 (m,
0.99 (t, ЗН, J=2.5
Hz).
MS (точна маса) М+установено: 418.1782 (6 =-0.2 mDa за сл6°5)
ПРИМЕР 71 (1 RS .2RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксиФенил)-1-(3.4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан
Към гъста суспензия на натриев хидрид (5 mg, 0.21 mmol) в диметилформамид (0.5 ml) се добавя (1RS.2RS)-3-[2(хидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил]5-(проп-1-илокси) индан (0.058 g, 0.14 mmol) в аргонова атмосфера и при охлаждане с ледена баня. След разбъркване в продължение на 15 минути се добавя етилбромацетат (50pl, 0.2 mmol) и разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. Продуктът се разпределя между етилацетат и ЗМ водна солна киселина. Органичният екстракт се промива с вода, наситен воден разтвор на NaHCO3 и накрая с разсол. След сушене (безводен магнезиев сулфат), филтруване и изпарение, последвано от хроматографиране се получава (1 RS.3RS)-3-(2карбоетоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан (0.041 g). Продуктът се раз85 тваря в горещ етанол (10 ml) и се добавя 1М воден разтвор на натриева основа (1 ml). Сместа се оставя при кипене на обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се, подкислява се с 6М водна солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След изпаряване остатъкът кристализира от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието (0.035 g, 93%) .
Т.т. 177-178°С.
ХН NMR (CDC13) S' 7.18 (d, 1Н, J=8.5 Hz); 6.87 (d, 1H, J=8.4
Hz); 6.88-6.71 (m, 4H); 6.56 (dd, 1H, J=8.4, 2.3 Hz); 6.53 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=2.3 Hz); 5.91 (br s, 2H),
4.48-4.60 (m,
3H), 4.61 (dd, 1H, J=10.7,
7.2 Hz); 3.83-3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (dt, 1H, J=12.4, 7.2 Hz),
2.10-1.98 (m,
1H),
1.73 (секстет, 2H, J=7.2 Hz); 0.98 (t,
3H, J=7.4 Hz).
MS (точна маса) M+: 476.1829 (Δ =+0.6 mDa за С Η 0 )
2о 28 7
ПРИМЕРИ 72-84
Следните съединения се получават по описаните по-горе методи.
(1 RS ,2SR,3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3SR)-1-(4-етоксифенил)-3-(3-4-метилендиокси фенил)индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3SR)-5-карбокси-1,З-бис(3-4-метилендиокси фенил)индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3SR )-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил ) -5- ( проп-2-енилокси)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3RS)-3-(2,4-диметоксифенил)-5-хидрокси-1-(3,4метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3SR)-3-[5-(2,3-дихидро)бензофуранил]-5-хидрокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1 RS,2SR,3RS)-5-хидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)1-(2,4,6-триметоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3SR)-1-[5-(2,3-дихидро)бензофуранил]-1- (4метоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3RS)-1-[3,4-(1,2-етилендиоксифенил]-3-(4метоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3SR)-5-хидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1(4-метоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1 RS ,2SR,3RS)-5-хидрокси-3-(4-метоксифенил)-1(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3SR)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-(4-метоксифенил )-5-пропил-1-илокси)индан-2-карбонова киселина;
(1RS,2SR,3RS)-5-метокси-3-(4-метоксифенил)-1(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)индан-2-карбонова киселина;
ПРИМЕР 85
Съставите за фармацевтично приложение, включващи съединенията съгласно настоящето изобретение могат да бъдат приготвени в разнообразни форми и с различни ексципиенти. Примери за такива състави са дадени по-долу.
Състав за инхалиране
Съединението с формула (I) (1 mg до 100 mg) се аеролизира в дозиращ инхалатор, осигурявящ желаното количество лекарство, което трябва да бъде приложено.
На таблетка
Таблетки/ингредиенти
1 . Активен ингредиент
(Съед. с формула I)
2. Зърнено нишесте
3. Алгинова киселина
4. Натриев алгинат
5. Магнезиев стеарат
40 mg
20 mg
20 mg
20 mg
1 . 3 mg
2.' 1 mg
Приготвяне на таблетките
Етап 1 Смес на ингредиенти с номера 1, 2, 3 и 4 в подходящ миксер/смесител.
Етап 2 Добавяне на достатъчно порции вода към сместа от Етап 1 с внимателно смесване след всяко добавяне. Добавяне на вода и се хомогенизира, докато масата придобие консистенция, позволя ваща превръщането и в омокрени гранули.
Етап 3
Влажната маса се превръща в гранули чрез преминаването и в осцилиращ гранулатор при из88 ползването на сито 8 mesh (2.38 mm).
Етап 4 Влажните гранули се сушат след това в пещ при
140°F (60°С) до изсъхнат.
Етап 5
Сухите гранули се смазват с ингредиент No 5.
Етап 6 Смазаните гранули се пресоват с подходяща таблетираща преса.
Парентерален състав
Фармацевтичен състав за парентерално администриране се получава чрез разтваряне на подходящо количество от съединението с формула (I) в полиетиленгликол при нагряване. Този разтвор след това се разрежда с вода за инжекции Ph Eur. (до 100 ml). След това разтворът се стерилизира чрез филтруване през 0.22 микронов мембранен филтър и се запечатва в стерилни ампули.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение е формула (I):
    (С)
    R, е водород, Ат или (с);
    е -Х<СН!>Л;
    Р2 е или -XRgY;
    R3 и Rs са независимо един от друг водород, Ru, ОН,
    С^алкокси, S(O)qRn, K(R6)3, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, _R11GO2R7’ “XR9_Y ИЛИ ~^^G^2^nR8’ КЪДеТ° метиленовите ГруПИ в -Х(СН ) R„ могат да бъдат незаместени или заместени с една 2 η 8 или повече — (CH ) Аг групи;
  2. 2 η
    R4 е водород, Rn, ОН, С15алкокси, S(O)qRn, N(R6)2, -X(R„), Br, F, I, Cl, или NHCOR., където C, .алкокси rpy11 o 1“3 ♦ · пата мохе да бъде незаместена или заместена с ОН, метокси или халоген;
    Rg е независимо водород или С14алкил;
    R„ е независимо водород, С, .алкил или (СН_) Аг;
    7 1-о 2 П
    Rg е водород, Rn , CO2R?, РО3Н2, Р (0) (OH) R? или тетразол;
    Rg е С11()алкил, С210алкенил или фенил като всеки от тях може да бъде заместен или незаместен с един или повече
    он, N(R6)2, СООН, халоген или ХС^алкил; R,„ е R, или R ·, 10 3 4 * R.i е Ci „алкил, С „алкенил, С„ „алкинил 11 1“о 2-8 2—8 като всеки от тях може да бъде заместен или незаместен с един или повече ОН, СНгОН, N(R6)2 или халоген; X е (СНг)л> 0, NR„ или S(0) ; 6 q
    Y е СН или -СН,Х(СН,) Аг;
  3. 3 2 2 η
    Аг е нафтил, индолил, пиридил или тиенил, оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиролил или пиримидил, като всеки от тях може да бъде незаместен или заместен с една или повече R3 или R4 групи;
    А е С=0 или [С(R,),] ;
    6 2 в
    В е —СН,- или -0-;
    Z, и Z, са независимо един от друг водород, С, „алкил,
    1 2 1о
    С,„алкенил, С„ „алкинил, OH, С, „алкокси, S(0) С, „алкил, N(R ) , Вг, F, I, Cl, NHCOR, -Х(СН„) R„, фенил, бензил или
    6 2 6 2 П 8
    С, пиклоалкил, където С, „алкил, С„ „алкенил, С„ „алкинил
    3“6 1—о 28 2ио могат да бъдат заместени с СООН, ОН, СО(СН,) СН,,
    2 П 3
    CO(CH„) CH.N(R.). или халоген; или Z, и Z, са заедно -0-А-02 η 2 6 2 1 2 при съседните въглеродни атома;
    Z3e ZJ или XRgY;
    q е 0, 1 или 2; η е цяло число от 0 до 6 m е 1, 2 или 3;
    и пунктираната линия означава възможното присъствие на двойна връзка; или фармацевтично приемливи негови соли, при условие, че:
    - R не е водород, когато X е S(0) ;
    W' 2 4
    - когато присъства двойна връзка, има само един RJ(J и няма Р ;
    - съединението с формула (I) не е (1RS)-1,3-дифенилинден-2-карбонова киселина; (цис,цис)-(1 RS ,3SR)-1,3-дифенилиндан-2-карбонова киселина; (1Н8)-3-[3-метил-1-фенил- (1Н)-инд-2-ен-1-ил]пропионова киселина или (1RS)-2[1,3дифенил-(1Н)-инд-2-ен-2-ил]етанова киселина.
    2. Съединение съгласно претенция 1, в което Rj е Х(СН„) Аг, дихидробензофуранил, бензодиоксанил, циклохексил или С, .алкил; R, е частта от формули (a), (b), С, .алкил, индолил или водород; R3 и Rs са независимо един от друг водород, ОН, С1_5алкокси, халоген, -ОС^алкилфенил, RnGO2R 7» С^алкил, N(R6)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nRg, -XR,, пиридил, фенил или 8(О)рС1_залкил; R* е водород, ОН, С15 алкокси, халоген, С, .алкил, N(R ) , NH(CO)CH или S(0) С, .алкил;
    1—4 Ь 2 3 р 1-5
    Z , Z , Z са независимо един от друг XR Y, бензил, водород, 12 3
    OH, С, .алкокси, -N(R£)_, S(0) С, алкил, NHCOR , Х(СН ) R
    1-5 о 2 q 1—о О 2 П о или халоген, или Ζ, и Ζ, са заедно -О-А-О- при съседни въг1 2 леродни атома; Р и Р са независимо един от друг водород,
    1 2
    СО2Н или тетразол; Аг е частта от формула (а), (Ь), фенил или пиридил, X е (СН ) или кислород.
    2 η
    3. Съединение съгласно претенция 2, в което R3 е водород, -X(CH2)nR8 или R nCO2R7; R* и Rsca независимо един от друг водород ОН, С15алкокси, БС^алкил, F, Вг, С13алкил или NH ; Z и Z са водород и Z е водород, OH, С алкокси,
    2 1 3 2 13 халоген, Х(СН ) R , NH , бензил или NH(CO)CH„, или Z, и Z, заедно могат да бъдат О-А-О при съседните въглеродни атоми.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, в което RJ е частта от формула (Ь) и R е част от формула (а) или (b); А е СН ,
    2 2
    В е -0-; не присъства възможната двойна връзка; R и XR са
    W в транс положение спрямо Р ; Z2 е OH, Gj 5алкокси,
    -осн снсн , 2 2 или водород, Ζχ е водород; R3 е водород, Х(СН) соон 2 q или сн=снсо2н, R, е водород, заместен фенил или С12алкокси; Rs’ R,„ и Р са 10 2 водород.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от група- та, включваща:
    (1RS,2SR,3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина;
    (1RS,2RS,3SR)-5-xhapokch-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина;
    (1RS,2RS,3SR)-5-метокси-3-(4-метоксифенил)-1 -(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбонова киселина;
    (1 RS,2SR,3SR)-1,З-бис-(3,4-метилендиоксифенил)-5-5-хидроксииндан-2-карбонова киселина;
    (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина;
    (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина;
    (1RS,2SR,3SR)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2метокси-4,5-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2карбонова киселина;
    (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-карбоксиет-2-илокси)-4-метоксифенил]1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2карбонова киселина бис-дициклохексиламинова сол;
    (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(Е)-2-карбоксиетен-1-ил]-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2карбонова киселина;
    (1 RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-карбоксиет-1-ил)-4-метоксифенил]-1(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина;
    (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил]-1-(3,4метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова киселина.
  6. 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съедининие съгласно коя да е от претенции 1 до 5 и фармацевтично приемлив носител.
  7. 7. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че се използва като активно терапевтично вещество.
  8. 8. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че се използва за антагонизиране на ендотелиновите рецептори.
  9. 9. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че се използва за лечение на хипертония, бъбречни заболявания и цереброваскуларни заболявания.
  10. 10. Приложение на съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че се използва при производство на медикамент за лечение на хипертония, бъбречни заболявания и цереброваскуларни заболявания.
  11. 11. Метод за антагонизиране на ендотелиновите рецептори, състоящ се в администриране на обекта, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединението съгласно коя да е от претенции 1 до 5 за антагонизиране на ендотелиновите рецептори.
  12. 12. Метод за получаване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или фармацевтично приемливата му сол, ч- включващ взаимодействие на съединение с формула (II) където Ζ,, Ζ , Z, и R, са описани в претенция 1 или група, 12 3 1 която може да бъде превърната в тях и X е алкил, с органо магнезиево съединение с формула (III)
    R -(СН,) -MgBr
    2 2 η (III) където R2 е описано в претенция 1 или група, която може да бъде превърната в него в подходящ разтворител, при което се получава съединение с формула (IV) (IV) което се редуцира и след това, ако е необходимо, претърпява
    а) въвеждане на RJ0 (когато е различно от водород) чрез присъединяване на двойна връзка; и/или
    б) алкилиране или ацилиране, при което се получават съединения, в които Р и Р са различни от СООН; и/или
    1 л
    в) превръщане на R , R , Z , Z , Z за получаване на
    12 12 3 съединението с формула (I).
BG98752A 1991-11-05 1994-05-04 Endotheline receptor antagonist BG61523B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78787091A 1991-11-05 1991-11-05
US85419592A 1992-03-20 1992-03-20
PCT/US1992/009427 WO1993008799A1 (en) 1991-11-05 1992-10-29 Endothelin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98752A true BG98752A (bg) 1995-05-31
BG61523B1 BG61523B1 (en) 1997-11-28

Family

ID=27120702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98752A BG61523B1 (en) 1991-11-05 1994-05-04 Endotheline receptor antagonist

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0612244B1 (bg)
JP (1) JP2667294B2 (bg)
KR (1) KR100342960B1 (bg)
CN (2) CN1034569C (bg)
AP (1) AP433A (bg)
AT (1) ATE205711T1 (bg)
AU (1) AU669866B2 (bg)
BG (1) BG61523B1 (bg)
BR (1) BR9206722A (bg)
CA (1) CA2122820A1 (bg)
CZ (1) CZ287406B6 (bg)
DE (1) DE69232072T2 (bg)
DK (1) DK0612244T3 (bg)
ES (1) ES2164054T3 (bg)
FI (1) FI942059A (bg)
HK (1) HK1012251A1 (bg)
HU (1) HUT67665A (bg)
IL (1) IL103621A0 (bg)
MA (1) MA22758A1 (bg)
MX (1) MX9206348A (bg)
MY (1) MY108579A (bg)
NO (1) NO304887B1 (bg)
NZ (1) NZ245000A (bg)
OA (1) OA09921A (bg)
PL (1) PL176250B1 (bg)
PT (1) PT101038B (bg)
RO (1) RO117847B1 (bg)
RU (1) RU2125980C1 (bg)
SI (1) SI9200297B (bg)
SK (1) SK282098B6 (bg)
TW (1) TW298590B (bg)
UA (1) UA44686C2 (bg)
WO (1) WO1993008799A1 (bg)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (es) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de endotelina y procedimiento para su preparacion.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) * 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
FI941826A (fi) 1993-04-21 1994-10-22 Takeda Chemical Industries Ltd Menetelmät ja koostumukset elimen hypofunktion ennaltaehkäisemiseksi ja/tai terapeuttiseksi hoitamiseksi
CZ291189B6 (cs) * 1993-04-27 2003-01-15 Smithkline Beecham Corporation Indanové a indenové deriváty jako antagonisty receptorů endothelinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
EP0723449A1 (en) * 1993-08-06 1996-07-31 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1995004530A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
CN1049219C (zh) * 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
WO1997007119A1 (en) * 1994-08-26 1997-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
RU2126418C1 (ru) * 1993-11-01 1999-02-20 Циба-Гейги Джапан Димитед Антагонисты рецепторов эндотелина
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US6075037A (en) * 1994-06-09 2000-06-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP0768878A4 (en) * 1994-06-20 1999-02-17 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELINE RECEPTOR ANTAGONISTS
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
ATE219077T1 (de) * 1994-08-19 2002-06-15 Abbott Lab Endothelin antagoniste
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
EP0799225A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND RELATED METHODS
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
DE59603464D1 (de) * 1995-06-30 1999-12-02 Cerbios Pharma Sa Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
JP2000500443A (ja) * 1995-11-08 2000-01-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−フェニル−１−メチレンジオキシフェニル−インダン−２−カルボン酸誘導体の製造プロセス
ZA969363B (en) 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
WO1997017071A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
WO1997017342A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO1997030045A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 Abbott Laboratories Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
JP2000504727A (ja) * 1996-02-13 2000-04-18 アボット・ラボラトリーズ エンドセリン拮抗物質としての４―（ベンゾ―１，３―ジオキソリル）―ピロリジン―３―カルボン酸誘導体
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CZ263098A3 (cs) 1996-02-20 1999-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
JP2000514060A (ja) * 1996-07-01 2000-10-24 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニスト
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
JP3262805B2 (ja) * 1996-08-09 2002-03-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 非対称性共役付加反応
US6218427B1 (en) 1996-08-27 2001-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ATE259800T1 (de) * 1998-01-21 2004-03-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte 5-(2,2difluor-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridinderivate
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
EP1165472A4 (en) 1999-03-19 2002-11-20 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR PRODUCING BIPHENYL ISOXAZOLE
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
EP1180094B1 (en) * 1999-05-26 2004-07-28 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
AU5667900A (en) 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
ES2285334T3 (es) 1999-12-31 2007-11-16 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamidas y sus derivados como moduladores de la actividad de endotelina.
EP1461323B1 (en) 2001-06-12 2013-10-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1658276B1 (en) 2003-08-18 2012-10-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
ES2314749T3 (es) 2004-12-21 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
NZ599605A (en) 2007-02-19 2013-11-29 Marinepolymer Tech Inc Hemostatic compositions and therapeutic regimens
NZ602909A (en) 2010-04-15 2015-01-30 Marinepolymer Tech Inc Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
CA2832859C (en) 2011-04-15 2020-06-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
CN110343038B (zh) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 一种宝乐果单体、提取物及其制备方法和应用
IL309666A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Plexium Inc Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2
WO2024005578A1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (ja) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd インダン誘導体およびその製法
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico

Also Published As

Publication number Publication date
CN1145223A (zh) 1997-03-19
EP0612244A1 (en) 1994-08-31
BR9206722A (pt) 1995-07-18
ATE205711T1 (de) 2001-10-15
KR100342960B1 (bg) 2003-02-11
WO1993008799A1 (en) 1993-05-13
DE69232072D1 (de) 2001-10-25
PT101038B (pt) 1999-07-30
JPH07501322A (ja) 1995-02-09
MY108579A (en) 1996-10-31
EP0612244A4 (en) 1995-05-17
CZ287406B6 (cs) 2000-11-15
CZ110994A3 (en) 1995-01-18
AP433A (en) 1995-11-17
AU669866B2 (en) 1996-06-27
CN1034569C (zh) 1997-04-16
HK1012251A1 (en) 1999-07-30
RU2125980C1 (ru) 1999-02-10
HU9401319D0 (en) 1994-08-29
PT101038A (pt) 1994-02-28
PL176250B1 (pl) 1999-05-31
SI9200297A (en) 1993-06-30
FI942059A (fi) 1994-07-04
UA44686C2 (uk) 2002-03-15
HUT67665A (en) 1995-04-28
CA2122820A1 (en) 1993-05-13
IL103621A0 (en) 1993-04-04
ES2164054T3 (es) 2002-02-16
EP0612244B1 (en) 2001-09-19
CN1073161A (zh) 1993-06-16
JP2667294B2 (ja) 1997-10-27
NO941650L (no) 1994-07-01
NO304887B1 (no) 1999-03-01
SK282098B6 (sk) 2001-11-06
DK0612244T3 (da) 2002-01-14
DE69232072T2 (de) 2002-06-20
NO941650D0 (no) 1994-05-04
SK52194A3 (en) 1995-03-08
AU3125993A (en) 1993-06-07
MX9206348A (es) 1994-06-30
AP9200440A0 (en) 1993-01-31
SI9200297B (sl) 2003-02-28
FI942059A0 (fi) 1994-05-04
MA22758A1 (fr) 1993-10-01
BG61523B1 (en) 1997-11-28
NZ245000A (en) 1996-05-28
OA09921A (en) 1994-08-15
TW298590B (bg) 1997-02-21
RO117847B1 (ro) 2002-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98752A (bg) Ендотелинови рецепторни антагонисти
EP0699069B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US6271399B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US5817653A (en) Endothelin receptor antagonists
EP0817782B1 (en) Phenyl derivatives useful as endothelin receptor antagonists
EP0711157A1 (en) Endothelin receptor antagonists