PL176250B1 - Sposób wytwarzania pochodnych indanu - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych indanu

Info

Publication number
PL176250B1
PL176250B1 PL92303507A PL30350792A PL176250B1 PL 176250 B1 PL176250 B1 PL 176250B1 PL 92303507 A PL92303507 A PL 92303507A PL 30350792 A PL30350792 A PL 30350792A PL 176250 B1 PL176250 B1 PL 176250B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylenedioxyphenyl
carboxylic acid
methoxyphenyl
yloxy
prop
Prior art date
Application number
PL92303507A
Other languages
English (en)
Inventor
Russell D. Cousins
John D. Elliot
Maria A. Lago
Jack D. Leber
Catherine E. Peishoff
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL176250B1 publication Critical patent/PL176250B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indanu, które mają zastosowanie jako związki antagonistyczne receptora endoteliny.
Endotelina (ET) jest silnym peptydem zwężającym naczynia, syntetyzowanym i uwalnianym przez śródbłonek naczyniowy. Endotelina występuje w trzech izoformach, ET-1, ET-2 i ET-3. Stwierdzono, że tylko ET-1 i ET-3 powstająw wyniku ekspresji w organizmach ssaków. [O ile nie zaznaczono tego inaczej, nazwa “endotelina” odnosi się do dowolnej z izoform endoteliny lub do wszystkich izoform]. Endotelina wywiera znaczne działanie na układ sercowo-naczyniowy, a zwłaszcza na krążenie wieńcowe, nerkowe i mózgowe. Nadmierne lub nienormalne uwalnianie endoteliny związane jest ze skurczem mięśni gładkich, który odgrywa rolę w patogenezie patofizjologii sercowo-naczyniowej, mózgowo-naczyniowej, w układzie oddechowym i w nerkach. Istnieją doniesienia o podwyższonych poziomach endoteliny w osoczu u osobników z nadciśnieniem samoistnym, ostrym, ostrym zawałem mięśnia sercowego, krwotokiem podpajęczynówkowym oraz u pacjentów z mocznicą poddawanym dializie.
In vivo endotelina wywiera znaczący wpływ na ciśnienie krwi i pojemność minutową serca. Dożylne wstrzyknięcie uderzeniowe ET (0.1 - 3 nmoli/kg) szczurom powoduje przemijającą, zależną od dawki reakcję depresora (trwającą 0;5 - 2 minuty), a następnie przedłużony, uzależniony od dawki wzrost ciśnienia tętniczego krwi, które może pozostać na podwyższonym poziomie przez 2-3 godziny po podaniu środka. Dawki powyżej 3 nmoli/kg w przypadku szczurów często okazują się fatalne w skutkach.
Okazało się, że endotelina wywiera wybiórczy wpływ na łożysko naczyniowe w nerkach. Powoduje ona znaczne, długotrwałe zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, czemu towarzyszy znaczny spadek GFR, objętości moczu oraz wydalania sodu i potasu z moczem. Endotelina powoduje przedłużone działanie zapobiegające zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem pomimo znacznego podwyższenia poziomu przedsionkowego peptydu zwiększającego wydalanie sodu z moczem. Endotelina pobudza także plazmatyczną aktywność reniny. Odkrycia te sugerują, że ET odgrywa rolę w regulacji działania i jest związana z szeregiem zaburzeń nerkowych takich jak ostra niewydolność nerek, nefrotoksyczność cyklosporynowa i przewlekła niewydolność nerek.
Badania in vivo wykazały, że mózgowy układ naczyniowy jest bardzo wrażliwy na działanie endoteliny zarówno rozszerzające jak i zwężające naczynia krwionośne. Dlatego też ET może być istotnym czynnikiem w skurczu naczyń mózgowych, będącym częstym i zazwyczaj fatalnym skutkiem krwotoku podpajęczynówkowego.
ET wykazuje również bezpośrednie działanie na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak ostry bezdech i uszkodzenia związane z niedokrwieniem, co sugeruje, że ET może odgrywać rolę w występowaniu zawału mózgowego i śmierci neuronowej.
Stwierdzono, że ET odgrywa rolę w niedokrwieniu mięśnia sercowego (Nichols i inni, Br. J. Pharm. 99; 597-601,1989 oraz Clozel i Clozel, Circ. Res., 65; 119i^ 1989), skurcz naczyń wieńcowych (Fukuda i inni, Eur. J. Pharm. 165; 301 -304,1989, oraz Luscher, Circ. 83; 701, 1991) niewydolności serca, rozroście naczyniowych komórek mięśni gładkich (Takagi, Biochem. & Biophys. Res. Commun. 168: 537-543, 1990, Bobek i inni, Am. J. Physiol. 258: 408-C415, 1990) oraz stwardnieniu tętnicy (Nakai i inni, Biochem & Biophys. Res. Commun. 158: 880-881, 1989 orazLerman i inni, New Eng. J. ofMed. 325: 997-1001, 1991). Zaobserwowano zwiększone poziomy endoteliny po balonowej plastyce naczyń wieńcowych (Kadel i inni. No 2491 C1rc. 82; 627, 1990). Ponadto stwierdzono, że endotelina powoduje silne skurcze wypreparowanej tkanki z przewodów oddechowych ssaków, w· tym z oskrzeli człowieka (Uchida i inni. Eur. J. ofPharm. 154: 221-2.228, 1988; LaGente, Clin. Exp. Allergy 20: 343-348,1990; oraz Springall i inni, Lancet 337: 697-701, 1991).
Endotelinę powiązano również z pojawieniem się uszkodzeń krwotocznych i martwiczych w śluzówce żołądka (Whittle i inni. Br. J. Pharm. 95: 1011-1013. 1988; zjawiska Raynaud'a) (Cmniniello i inni, Lancet 337: 114-115, 1991); migreny (Edmeads, Headache, Feb. 1991,127); posocznicy (Weitzberg i inni. Circ. Shock 33: 222-227, 1991; Pittet i inni. Ann. Surg. 213: 262-264, 1991); wywoływanej przez cyklosporynę niewydolności nerek lub nadciśnienia
176 250 (Eur. J. Pharmacol. 180: 191 -192,1990, Kidney Int. 37: 1487-1491,1990) oraz szoku endotoksynowego i innych chorób powodowanych przez endotoksyny (Biophys. Res. Commun. 161: 1220-1227, Acta Physiol. Scand. 137: 317-318, 1989).
W związku z tym antagonisty receptorów endoteliny mogłyby stanowić unikatowe rozwiązanie w farmakoterapii nadciśnienia, niewydolności nerek, chorób mózgowo-naczyniowych, niedokrwienia mięśnia sercowego, dusznicy, niewydolności serca, dychawicy, stwardnienia naczyń tętniczych, zjawiska Raynaud'a, owrzodzenia, posocznicy, migreny, jaskry, szoku endotoksynowego, niewydolności różnych narządów wywoływanej przez endotoksyny lub rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych, niewydolności nerek wywołanej przez cyklosporynę, a także jako środki pomocnicze w plastyce naczyń i zapobieganiu nawrotom zwężenia naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indanowych o wzorze (I) o działaniu farmaceutycznym, stosowanychjako związki antagonistyczne receptorów endoteliny, a tym samym przydatnych w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych i nerek, takich jak przykładowo, ale nie wyłącznie, nadciśnienie, ostra i przewlekła niewydolność nerek, nefrotoksyczność cyklosporynowa, udar, skurcz naczyń mózgowych, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica, niewydolność serca i stwardnienie naczyń tętniczych.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych indanu o wzorze (I)
w którym:
R1 oznacza grupę -X(CH2)nAr albo -X(CH2)n R8 albo grupę o poniższym wzorze
R-.
(C)
R2 oznacza atom wodoru, Ar albo (c);
każdy R3 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, Rn, OH, C^alkoksyl, S(O)qRtl, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -XSRg-Y albo -X(CH2)nR8, przy czym grupy metylenowe w -X(CH2)nR8 mogąbyć niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup -(C^nAr;
R4 oznacza atom wodoru, Ru, OH, C^alkoksyl, S(O)qR, 1 N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl albo NHCOR6, przy czym grupa C^alkoksylowa może być niepodstawiona albo podstawiona przez grupę OH, metoksylową albo atom chlorowca;
R6 oznacza niezależnie atom wodoru albo C^alkU;
R7 oznacza niezależnie atom wodoru albo C^alkil albo -(CH2)nAr;
R8 oznacza atom wodoru, Ru, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 albo tetrazol;
R9 oznacza C 1 _8alkil, C2-1 oalkenyl albo fenyl, wszystkie grupy niepodstawione albo podstawione prżez jedną lub kilka grup OH, NR^, COOH, atom chlorowca albo ^C^alkil;
176 250
Rh oznacza Ci-ioalkil, C2_8alkenyl, C2.8alkinyl, wszystkie grupy niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup OH, -CH2OH, N(R6b albo atom chlorowca;
X oznacza -(CH2)n-, O, NR6 albo S(O)q;
Y oznacza -CH3 albo -CH2X(CH2)nAr;
Ar oznacza grupę o poniższym wzorze
naftyl, indolil, pirydyl, tienyl, oksazolidinyl, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidynyl, tiazolidynyl, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolil albo pirymidyl, przy czym wszystkie te grupy mogą być niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup R3 albo R4;
A oznacza C=O albo [C(R6)2lm;
B oznacza -CH2- albo -O-;
Zi iZ2 oznaczająniezależnie atom wodoru, Ci_8alkil, C2_8alkenyl, C2.8alkinyl, OH, C].8alkoksyl, S(O)qCi_8alkil, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR^, -X(CH2)nR8, fenyl, benzyl albo C3.6cykloalkil, przy czym Ci_8alkil, C2_8alkenyl albo C2_8alkinyl mogą być ewentualnie podstawione przez COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 albo atom chlorowca, albo Zi i Z2 razem mogą tworzyć grupę -O-A-O- przy sąsiednich atomach węgla;
Z3 oznacza Zi albo -XRęY; q oznacza 0, 1 albo 2; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; m oznacza 1, 2 albo 3;
albo farmaceutycznie dopuszczalne sole, z tym, że
- R2 ma znaczenie różne od atomu wodoru gdy X oznacza S(O)q;
- związek o wzorze (I) obejmuje wyżej podany zakres za wyjątkiem kwasu (cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-difenyloindano-2-karboksylowego, polegający na tym, że związek o wzorze (II)
w którym grupy Z., Z3 i R, mająwyżej podane znaczenia, ewentualnie oznaczają chronione grupy Zi, Z2, Z3i Rb a X oznacza grupę alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III)
R.2MgBr
III)
176 250 w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie oznacza chronioną grupę R2, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak Et2O, z wytworzeniem związku o wzorze IV
który następnie
a) redukuje się za pomocą trietylosilanu i eteratu trifluorku boru w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w temperaturze około 0°C, po czym uwodornia gazowym wodorem pod ciśnieniem około 413,4 x 10i * 3 Pa w obecności katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu drzewnym, z wytworzeniem związku o wzorze (V); albo
b) uwodornia się za pomocą gazowego wodoru pod ciśnieniem około 413,4 x 103 Pa w obecności katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub metanol zawierający 1-5% kwasu octowego, z wytworzeniem związku o wzorze (V)
i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające podstawniki Zj, Z2, Z3 i R, takie jak grupa metoksymetylowa, odpowiednim środkiem takim jak stężony kwas chlorowodorowy, w temperaturze około 0°C, w rozpuszczalniku takim jak metanol, na drodze alkilowania i/lub wodnej hydrolizy.
W korzystnym sposobie według wynalazku wytwarza się związki o wzorze (i), w którym R3 oznacza atom wodoru, -X(CH2)n Rg albo R,, CO8R7; każdy R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, OH, Cj^alkoksyl, -SCj^alkil, F, Br, Cj^alkil albo NH2; Z, i Z3 oznaczają atomy wodoru a Z2 oznacza atom wodoru, OH, C^alkoksyl, atom chlorowca, -X(CH2)n Rg, NH2, benzyl albo NH(CO)CH3 albo Z, i Z2 razem tworzą grupę -0-A-0 przy sąsiednich atomach węgla, stosując związki wyjściowe o wzorach (II) i (III), w których wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenie.
W drugim korzystnym sposobie według wynalazku wytwarza się związki o wzorze (I), w którym R, oznacza grupę o wzorze (b), a R2 oznacza grupę o wzorze (a) albo (b), A oznacza CH2, B oznacza -O-, R, i R2 występują w pozycji trans względem COOH, Z2 oznacza OH, Cj^alkoksyl, -OCH2CHCH2 albo atom wodoru, Z, oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, -X(CH2)qCO2H albo -CH=CHCO2H, R4 oznacza atom wodoru, podstawiony fenyl albo Cj^alkoksyl, a R5 oznacza atom wodoru, stosując związki wyjściowe o wzorze (II) i (III), w których wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenie.
Sposób według wynalazku obejmuje również wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych kompleksów soli związków o wzorze (I).
Wszystkie grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe i alkoksylowe mogąbyć proste lub rozgałęzione.
Określenie “atom chlorowca” odnosi się do atomów jodu, fluoru, chloru lub bromu. Grupy alkilowe mogąbyć podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca aż do perchlorowcowania.
176 250
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w formie racemicznej i optycznie czynnej. Wszystkie takie związki i diastereoizomery uważa się za objęte zakresem wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwarzania::
a. kwasu (1 RS,2SR,3SR)-1 -(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester etylowy kwasu (RS)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
b. soli sodowej kwasu (1RS,2SR,3SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (RS)-5-benzyloksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
c. kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
d. kwasu (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksylowego.
e. kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowego stosuj e się ester metylowy kwasu (RS)-3 -(2-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5 -(prop-1 -yloksy)indeno-2-karboksylowego.
f. kwasu (1 RS ,2 SR,3RS)-3 -(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylowego.
g. kwasu (1RS,2RS,3SR)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1 RS,2RS,3SR)-5-hydroksy-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
h. soli bis-dicykloheksyloaminowej kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-karboksyet-2-yloksy)-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(3-hydroksyprop-1-yloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylowego.
i. kwasu (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(4-metoksy-2-trifluorometanosulfonyloksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)mdano-2-karboksylowego.
j. kwasu (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-karboksyet-1-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy.
k. kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR.3RS)-3-(4-metoksy-2-trifluorometanosu]foinylok.syfenylo)-1-(3,4-metylenodioksvfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowego.
l. soli dicykloheksyloaminowej (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-2-yloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-1-yloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylowego.
176 250
Związki o wzorze (I) wytwarzać można z zastosowaniem poniższego ciągu reakcji: a) reakcję związku o wzorze (1), w którym X oznacza C^alkil
z podstawiony benzaldehydem lub aldehydem o wzorze (2)
D-CHO (2) w którym D oznacza Ar lub grupę (c), określone przy wzorze I, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak benzen, w obecności katalizatora takiego jak octan piperydyniowy, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, uzyskując związek o wzorze (3)
W wyniku cyklizacji związku (3) w obecności odpowiedniego kwasu Lewisa takiego jak tetrachlorek tytanu lub chlorek glinu albo, alternatywnie, gdy Z, oznacza grupę 3-OR (meta) (gdzie R oznacza C,.5alkil albo benzyl), kwas trifluorooctowy, uzyskuje się indanon o wzorze (4)
Z
(h)
W wyniku odwodomienia za pomocą 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinonu w odpowiednim rozpuszczalniku lub, alternatywnie, w wyniku bromowania bromowodorkiem/nadbromianem pirydyniowym w dichlorometanie, a następnie obróbki l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enem uzyskuje się indenony o wzorze (5)
D co2x (i)
176 250
b) alternatywnie związek o wzorze (5), w którym Zb Z2 i Z3 oznaczają atomy wodoru, a
(CH2) wytworzyć można działając na kwas 2-bromobenzoesowy dwoma równoważnikami n-butylolitu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w atmosferze argonu w -78°C, a następnie dodając chlorek kwasowy o wzorze (6)
uzyskując związek o wzorze (7)
Działając na związek o wzorze (7) chlorkiem tionylu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną uzyskuje się chlorek kwasowy, który można wydzielić przez zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Na ten chlorek kwasowy można podziałać malonianem dietylomagnezowym w rozpuszczalniku takim jak eter, uzyskując związek o wzorze 8
(8)
176 250
W wyniku reakcji związku (8) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 5% wodnym roztworem węglanu sodowego uzyskuje się związek o wzorze 9
c) Działając na indenon o wzorze (10)
(10) w którym grupy Z2, Z3 i R, mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie oznaczają chronione grupy Z1 Z2, Z3I R1 a X oznacza grupę alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (11)
R2MgBr (11) w którym R2 ma znaczenie wyżej podane dla wzoru (1), ewentualnie oznacza chronioną grupę R2, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak Et2O w 0°C, z wytworzeniem związku o wzorze (12)
(12)
W wyniku redukcji związków o wzorze (12) trietylosilanem i eteratem trifluorku boru w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w 0°C, a następnie uwodornienia gazowym wodorem pod ciśnieniem około 413,4 103 Pa w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu drzewnym, uzyskuje się związek o wzorze (13)
(13 )
176 250
Alternatywnie w wyniku uwodornienia związków o wzorze (12) gazowym wodorem pod ciśnieniem około 413,4-103 Pa w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub metanol zawierający 1-5%» kwasu octowego, uzyskuje się związek o wzorze (13). W wyniku obróbki takich związków zasadą taką jak wodorotlenek sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak uwodniony etanol uzyskuje się racemiczne związki o wzorze (14)
i uC02H (14) w którym Zb Z2 i Z3 oznaczają atomy wodoru, R, = R2, a n równe jest 0. Działając na związki o wzorze (12) trietylosilanem i eteratem trifluorku boru w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w 0°C, a następnie przeprowadzając reakcję z jodkiem samaru (II) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran oraz zmydlanie, uzyskuje się związki o wzorze (15)
(15)
Stosując niezbędne przekształcenia i chronienie grup funkcyjnych syntezę pozostałych związków o wzorze (I) przeprowadzić można sposobami analogicznymi do przedstawionych powyżej i opisanych w części doświadczalnej.
W celu zastosowania związków o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia ludzi i innych ssaków zazwyczaj przyrządza się je zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną w postaci środków farmaceutycznych.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można w celu leczenia wymienionych chorób w zwykły sposób, np. doustnie, pozajelitowo, podjęzykowo, przezskórnie, doodbytowo, na drodze inhalacji lub do ssania.
Związki o wzorze (1) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole aktywne po podaniu doustnym przyrządzać można w postaci syropów, tabletek, kapsułek i opłatków. Środek w postaci syropu stanowi zazwyczaj zawiesinę lub roztwór związku lub soli w ciekłym nośniku, np. w etanolu, oleju arachidowym, oliwie, glicerynie lub wodzie, wraz ze środkiem smakowo-zapachowym i barwiącym. Jeśli środek jest w postaci tabletki, zastosować można dowolny farmaceutyczny nośnik stosowany zazwyczaj przy wytwarzaniu stałych nośników. Przykładowo do takich nośników należy stearynian magnezowy, siarczan wapniowy, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, kwas stearynowy, skrobia, laktoza i sacharoza. Jeśli środek jest w postaci kapsułki, to wykorzystać można dowolny znany sposób kapsułkowania, np. stosując wyżej wspomniane nośniki w otoczce w postaci twardej kapsułki żelatynowej. Jeśli środekjeot w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, to zastosować można dowolny znany sposób wytwarzania dyspersji lub zawiesin z wykorzystaniem rozpuszczalnych w wodzie żywic, celuloz, krzemianów lub olejów, którymi napełnia się otoczki z miękkich kapsułek żelatynowych.
Typowe środki do podawania pozajelitowego stanowią roztwory lub zawiesiny związku lub soli w sterylnym wodnym lub niewodnym nośniku, ewentualnie zawierającym dopuszczalny do stosowania pozajelitowego olej, np. glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, lecytynę, olej arachidowy lub olej sezamowy.
176 250
Typowe środki do inhalacji są w postaci roztworów, zawiesin lub emulsji, tak że można je stosować w postaci suchego proszku lub w postaci aerozolu stosując zwykły gaz nośny taki jak dichlorodifluorometan lub trichlorofluorometan.
Typowy środek w postaci czopków zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól aktywną przy takim sposobie podawania, ze środkiem wiążącym i/lub smarującym, np. z polimerycznymi glikolami, żelatynami, masłem kakaowym lub innymi niskotopliwymi woskami roślinnymi albo tłuszczami, a także z ich syntetycznymi analogami.
Typowe środki do podawania przezskómego zawierają wodny lub niewodny nośnik, np, krem, maść, płyn lub pastę, albo są w postaci medycznego plastra, opatrunku lub błony.
Korzystnie środek jest w postaci dawki jednostkowej, np. tabletki, kapsułki lub odmierzanej dawki aerozolu, tak aby pacjent mógł stosować go sam.
Każda dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera zazwyczaj od 0,1 do 500 mg/kg, a korzystnie od 1 do 100 mg/kg, a każda dawka do podawania pozajelitowego zawiera zazwyczaj od 0,1 do 100 mg związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli,· w· przeliczeniu na wolny kwas. Każda dawka jednostkowa do stosowania donosowego zawiera zazwyczaj 1-400 mg, a korzystnie 10-200 mg składnika/osobę. Środki do stosowania miejscowego zawierają zazwyczaj 0,01 - 1,0% związku o wzorze (I).
Dzienna dawka przy podawaniu doustnym związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli liczonej jako wolny kwas wynosi zazwyczaj od około 0,01 do 40 mg/kg. Dzienna dawka przy podawaniu pozajelitowym związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli liczonej jako wolny kwas wynosi zazwyczaj od około 0,001 mg do 40 mg/kg. Dzienna dawka przy podawaniu donosowym lub przy inhalacji wynosi zazwyczaj od około 10 do około 500 mg/osobę. Składnik aktywny podawać można 1 -6 razy dziennie, tak aby wykazywał on oczekiwane działanie.
Nie przewiduje się występowania niepożądanych efektów ubocznych przy stosowaniu związków według wynalazku.
Aktywność biologiczną związków o wzorze (I) wykazują następujące badania.
I. Próba wiązanńa
A) Przygotowywanie membrany
Móżdżek lub korę nerkową szczura szybko wycięto i natychmiast zamrożono w ciekłym azocie, albo stosowano na świeżo. Tkanki, 1 -2 g móżdżka lub 3-5 g kory nerkowej zhomogenizowano w 15 ml buforu zawierającego 20 mM Tris HCl i 5 mM EDTA, pH 7,5, w 4°C, stosując homogenizator z napędem silnikowym. Homogenizaty przesączono przez gazę i odwirowano przy przeciążeniu 20 000 x g przez 10 minut w 4°C. Ciecz znad osadu oddzielono i wirowano przy 40 000 x g przez 30 minut w 4°C. Uzyskaną pastylkę ponownie zawieszono w niewielkiej objętości buforu zawierającego 50 mM Tris, 10 mM MgC^, pH 7,5. Porcje zawiesiny wprowadzono do małych fiolek i zamrożono w ciekłym azocie. Do prób wiązania membrany rozcieńczono tak, aby uzyskać 1 i 5 mg białka z móżdżka i kory nerkowej w każdej probówce.
Świeżo wycięte łożysko tętnicy krezkowej i obocznego naczynia szczura przemyto solanką schłodzoną w lodzie, po czym węzły chłonne usunięto z przeciętego wzdłuż głównego naczynia. Tkankę zhomogenizowano w urządzeniu politron w 15 ml buforu zawierającego 20 mM Tris HCl i 5 mM EDTA, pH 7,5, w 4°C, w przypadku około 6 g łożyska tętnicy krezkowej. Homogenizat przesączono przez gazę i odwirowano przy przeciążeniu 2 000 x g przez 10 minut w 4°C. Ciecz znad osadu oddzielono i wirowano przy 40 000 x g przez 30 minut w 4°C. Uzyskanąpastylkę ponownie zawieszono jak w przypadku móżdżka i kory nerkowej. Około 10 mg białka membranowego wprowadzono do każdej probówki w celu przeprowadzenia prób wiązania..
B) Metoda wiązania [125I] ET-1
Wiązanie [125I] ET-1 z membranami z móżdżka szczura (2-5 mg białka w probówce do prób) lub kory nerkowej (3-8 mg białka w probówce do prób) oznaczano po 60 minutach inkubowania w 30°C w buforze 50 mM Tris HCl, 10 mM Mg©, 0,05% BSA, pH 7,5, przy całkowitej objętości 100 ml. Białko membranowe dodawano do probówek zawierających bufor lub związki w podanym stężeniu. [’25I] ET-1 (2200 Ci/ml) rozcieńczano tym samym buforem zawierającym
176 250
BSA do uzyskania ostatecznego stężenia 0,2-0,5 nM ET-1. Wiązanie całkowite i niespecyficzne oznaczano bez stosowania i w obecności 100 nM nieznaczonej ET>-1. Po inkubacji reakcję przerywano dodając 3,0 ml zimnego buforu zawierającego 50 mM Tris i 10 mM MgCty, pH 7,5. Membranę ze związanym związkiem radioaktywnym oddzielano od wolnego ligandu na drodze sączenia przez bibułę filtracyjną Whatman GF/C, po czym sączki przemywano 5 razy porcjami po 3 ml zimnego buforu, stosując zbieracz komórek Brandel. Sączki zliczano za pomocą licznika y owydajności 75%. Wielkości IC50 związków według wynalazku wynoszą od 0,1 nM do 50 pM.
II. Aktywność in vitro względem naczyniowych mięśni gładkich.
Aortę szczura oczyszczono od tkanki łącznej i przylegającego tłuszczu i pocięto na segmenty pierścieniowe o długości około 3-4 mm. Pierścienie naczyniowe zawieszono w komorach z kąpielą do narządów (10 ml) zawierających wodorowęglanowy roztwór Krebsa o następującym składzie (stężenie milimolowe): NaCl 112,0; KCl 4,7; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; CaCty 2,5; NaHCCb 25,0; oraz dekstroza 11,0. Roztwory stanowiące kąpiel tkanek utrzymywano w 37°C napowietrzając je mieszaniną 95% O2/5% CO2. Aorty utrzymywano pod napięciem spoczynkowym 1 G doprowadzając je do stanu równowagi w ciągu 2 godzin, przy czym roztwór stanowiący kąpiel zmieniano co 15 - 20 minut. Napięcia izometryczne rejestrowano za pomocą dynografu Beckman R-611 z przetwornikiem siła/odkształcenie Grass FT03. Skumulowane krzywe zależności reakcj i od stężenia ET -1 lub innych agonistów powoduj ących skurcze wyznaczano metodą stopniowego dodawania agonisty. Stężenia ET-1 zwiększano dopiero po osiągnięciu ustalonej reakcji skurczowej na poprzednie stężenie. W przypadku każdej tkanki wyznaczano tylko jedną krzywą zależności reakcji od stężenia ET-1. Antagonisty receptora ET dodawano do kąpieli z dwoma fragmentami tkanki 30 minut przed zainicjowaniem stężeniowej reakcji na agonisty wywołujące skurcz.
Skurcze naczyń pod wpływem ET-1 wyrażano w procentach w stosunku do reakcji pod wpływem 60 mM KCl dla każdej tkanki, wyznaczanej na początku każdego doświadczenia. Wyniki przedstawiano podając wielkości średnie ± średni błąd standardowy. Stałe dysocjacji konkurencyjnych antagonistów wyznaczano standardową metodą Arunlakshana'y i Schilda. Skuteczność związków według wynalazku objawia się w zakresie stężeń 0,1 nM - 50 pm.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, nie ograniczając jego istoty.
Przykład 1. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylowy
a) (1RS)-[1-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)]-3-fenyloindeno-2-karboksylan etylu. Do suchych wiórków magnezowych (0,88 g, 36 mmoli) w atmosferze argonu dodano porcjami roztwór p-bromoanizolu (4,5 ml, 36 mmoli) w 5% THF/ET2O (37 ml). Uzyskany roztwór bromku p-metoksyfenylomagnezowego dodano do roztworu 1-okso-3-fenyloindeno-2-karboksylanu etylu (5,0 g, 18 mmoli) w Et2O (300 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut. Mieszaninę rozdzielono między 3M HCl (100 ml) i EtOAc (200 ml). Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H20, wodnym roztworem NaHCO3, HO i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółty olej, który zadano mieszaniną Et2O/heksany. Wytrącony osad odsączono (3,47 g). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej. Wydzielony materiał zadano mieszaniną Et2O/heksany, a wytrąconą dodatkową substancj ę stałą (1,76g,75% ogólnej wydajności) odsączono uzyskując tytułowy związek.
b) (RS)-1-(4-metoksyfenylo)-3-fenyloindeno-2-karboksylan etylu. Do roztworu (1RS)-[1-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)]-3-fenyloindeno-2-karboksylanu etylu (4,65 g, 12,0 mmola) w CH2CI2 (40 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano trietylosilan (2,34 ml, 14,6 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (8,8 ml, 71 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut, po czym powoli dodano 3M HCl (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (150 ml). Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszo20
176 250 no. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania J0% EtOAc w heksanach; uzyskano tytułowy związek (4,2 g, 95%) w postaci mieszaniny izomerów z Δ J i Δ2 wiązaniem podwójnym.
c) (1RS,2sR,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (RS)- J -(4-metoksyfenylo)-3-fenyloindeno-2-karboksylanu etylu (5,75 g, J5 mmoli) w EtOAc Q50 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (600 mg). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez ł dzień, a następnie przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d) Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylanu etylu (5,5 g, b4,8 mmola) w EtOH (70 ml) dodano 5M NaOH (9 ml, 45 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez J dzień, po czym dodano H2O (70 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną pozostałość ekstrahowano Et2O i ekstrakty Et2O odrzucono. Fazę wodną zakwaszono 6M HCl i ekstrahowano szereg razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, a następnie wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość w postaci oleju, który z czasem wykrystalizował. . Stały materiał rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek (4,25 g, 83%) - temperatura topnienia 164-166θC.
Ή NMR (CDCl3): δ 7,35-748 (m, 9H), 6,92-6,88 (m, 4H), 4,68 (d, m, J=K0Hz), 4,64 (d, m, J=K0Hz), 3,8J (s, 3H), 3,34 (t, m, JMOHz).
MS: 345 [(M+H)+]
Analiza: wyliczono dla C23H20O3: C 80,21; H 5,85, stwierdzono: C 80,21, H 6,03.
Przykład 2. Kwas (trans,trans)-1,3-di(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylowy
a) 2-benzoilo-3-(4-hydroksyfenylo)propenian etylu. Do roztworu 4-hydroksybenzaldehydu (3 J ,7 g, 0,26 mola) i benzoilooctanu etylu (45,5 ml, 0,26 mola) w EtOH (45 ml) w atmosferze argonu dodano piperydynę (2,6 ml, 0,026 mola) i kwas octowy (3 krople). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc uzyskaną stałą mieszaninę zadano gorącym EtOH (700 ml) i pozostawiono do ostygnięcia. Powstałe kryształy odsączono uzyskując tytułowy związek (6J,0 g, 79%).
b) (2RS,3SR)-3-(4-hydroksyfenylo)-J-oksaindano-2-karboksylan etylu. Do mieszaniny
2-benzoilo-3-(4-hydroksyfenylo)propenianu etylu (0,50 g, J,7 mmola) w CH2G2 Q5 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano czterochlorek tytanu (0,93 ml, 8,3 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję powoli przerwano dodając 3M HCl, po czym rozdzielono między EtOAc (50 ml) i 3M HCl. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc a połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono (^SO^). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek (4J0 mg, 82%).
c) (2RS,3 SR)-3 -(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)- J -oksoindano-2-karboksylan etylu. Do roztworu URSJSIO-d-id-hydroksyfenyloyJ-oksoitidano^-karboksylanu etylu (3,0 g, J0,-2 mmola) w DMF (W ml) w atmosferze argonu dodano imidazol Q,72 g, 25,3 mmola) i tert-butylodimetylochlorosilan (J,82 g, UJ mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym wylano do rozcieńczonego wodnego HCl i ekstrahowano EtOAc (2x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O, i nasyconym wodnym roztworem NaCl, a następnie wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (5,40 g), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d) 3-(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylan etylu. Do roztworu (2RS,3SR)-3-(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-1-oksoindano-2-karboksylanu etylu (J30 mg, 0,32 mmola) w CH2G2 (3 ml) w atmosferze argonu dodano 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1 ,4-ben176 250 zochinon (80 mg, 0,35 mmola). Uzyskanąmieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Dodano wodny roztwór NaHSO3 i EtOAc i całość mieszano przez 5 minut. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano EtOAc, po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, a następnie wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym uzyskuj ąc tytułowy związek (110 mg, 8 5 %).
e) (1 RS)-3 -(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-1 -hydroksy-1 -(4-metoksyfenylo)indeno-2-karboksylan etylu. Do suchych wiórków magnezowych (119 mg, 4,9 mmola) w atmosferze argonu dodano porcjami roztwór p-bromoanizolu (0,61 ml, 4,9 mmola) w mieszaninie 9:1 Et2O/THF (10 ml). Uzyskany roztwór bromku p-metoksyfenylomagnezowego dodano do roztworu 3-(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylanu etylu (1,00 g,
2.5 mmola) w Et2O (60 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Uzyskanąmieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę rozdzielono między 3M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem uzyskuj ąc tytułowy związek (1,47 g), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
f) (RS)-1 -(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)indeno-2-karboksylan etylu. Do roztworu (1RS)-3-(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-1-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)indeno-2-karboksylanu etylu (2,5 mmola, otrzymanego powyżej) w C^Cty (10 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano trietylosilan (0,48 ml, 3,0 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (1,8 ml, 14,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut, po czym dodano powoli 3M HCl. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCC^, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania 15% Et2O w heksanach; uzyskano tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerów z Δ1 i Δ2 wiązaniem podwójnym (820 mg, 67% w dwóch etapach).
g) (1 RS,2SR,3SR)-1 -(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (RS)-3-(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-1-(4-metoksyfenylo)indeno-2-karboksylanu etylu (mieszaniny izomerów z A1 i A2 wiązaniem podwójnym (750 mg, 1,5 mmola) w EtOH (25 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (70 mg). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 18 godz., po czym przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (730 mg, 97%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
h) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-hydroksyfenylo)-3-(4-me'toksyfenylo)indano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (1 RS,2SR,3 SR)-1 -(4-tert-butylodimetylosiloksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (723 mg, 1,4 mmola) w EtOH (20 ml) dodano 1M NaOH (1,6 ml,
1.6 mmola) a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie mieszaninę rozdzielono między 3M HCl i EtOAc. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc, a połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (554 mg, 100%).
i) (cis,cis)-1,3-di(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (1RS,2RS, 3SR)-1-(4-hydroksyfenylo)-3-(4-metoksyfcnylo)mdano-2-karboksylanu etylu (270 mg, 0,7 mmola) w acetonitrylu (5 ml)w,0°C dodano 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (0,25 ml,
1.7 mmola), a następnie jodek metylu (0,5 ml,· 8,0 mmola). Uzyskanąmieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę rozdzielono między EtOAc i rozcieńczony wodny HCl. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej'uzyskując tytułowy związek (40 mg, 32% w stosunku do odzyskanego materiału wyjściowego).
176 250
j) Kwas (trans,trans)-1,3-di(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylowy. Do roztworu (cio,cio)-1,3-di(4-metokoyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (35 mg, 0,09 mmola) w EtOH (3 ml) dodano 1M NaOH (0,25 ml, 0,25 mmola) a uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazała wówczas, że reakcja nie przebiegała do końca, w związku z czym dodano 5M NaOH (0,15 ml, 0,75 mmola) a mieszaninę odstawiono na 5 dni w 0°C. Dodano wodę i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną pozostałość ekstrahowano Et2O (2x) i ekstrakty Et2O odrzucono. Fazę wodną zakwaszono 6M HCl i ekstrahowano szereg razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą pozostałość, która z czasem wykrystalizowała. Stały materiał rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek (19 mg, 59%); temperatura topnienia 192-193°C.
Ή NMR (aceton-dć): δ 7,25 (dd, 4H, J=6,6Hz, 2,1Hz), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,92 (dd, 4H, J=6,6Hz, 2,1 Hz), 6,86-6,83 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J=10Hz), 3,79 (s, 6H), 3,26 (t, 1H, J=10Hz).
MS: 392 [(M+NH4)+],
Analiza: wyliczono dla C24H22O4: C 76,99, H 5,92, stwierdzono: C 76,74, H645.
Przykład 3. Kwas (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metokoyfenylo)-3-(3,4-metylenodiokoyfenylo)indano-2-karboksylowy
a) Kwas 2-(3,4-metylenodioktybj'nżOilo)benzojsowy.. Do roztworu kwasu 2-bromobenzoesowego (12 g, 0,06 mmola) w THF (200 ml) w -100°C w atmosferze argonu wkroplono n-butylolit (50 ml, 2,5 M roztworu w heksanach, 0,125 mola) utrzymując temperaturę poniżej -90°C. Po zakończeniu wkraplania uzyskany roztwór mieszano w -100°C przez 1 godzinę, po czym powoli dodano roztwór chlorku kwasu piperonylowego (11 g, 0,06 mola) w THF (50 ml), utrzymując temperaturę poniżej -90°C. Uzyskaną mieszaninę odstawiono do ogrzania się do -80°C, mieszano przez 1 godzinę, powoli ogrzano do temperatury pokojowej i odstawiono na 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między Et2O i 1MHCl. Fazę organiczną ekstrahowano 10% wodnym NaOH. Ekstrakt NaOH zakwaszono stężonym HCl a połączony materiał wodny ekstrahowano Et2O. Ekstrakt Et2O wysuszono nadMgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem gradientowym 10-30% EtOAc/0,1% HOAc/heksany, uzyskując tytułowy związek w postaci białawej substancji stałej (4,5 g, 28%).
b) 2-[2-(3,4-metylenodioksybenzoilo)benżoilomalonian dietylu. Roztwór kwasu 2-(3,4-metylenodiokoybenżoilo)benżoesowego (4,0 g, 14,8 mmola) w chlorku tionylu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, pozostawiono do ostygnięcia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Et2O (50 ml) a do tego roztworu dodano roztwór malonianu dietylomagnezowego [otrzymanego metodą Walkera i Hausera, JACS 68, 1386 (1946) stosując magnez (0,8 g, 33,3 mmola) i malonian dietylu (4,9 g, 30,6 mmola)] w bt;O. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprżez 1 godzinę, pozostawiono do ostygnięcia i wylano do schłodzonego w lodzie 10% wodnego H2SO4 (100 ml). Fazę wodn^ekstrahowano Et2O i połączony materiał organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
c) 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboktylan etylu. Roztwór zawierający 2-[-(3,4-metylenodioksybenzoilo)benżoilomalonian dietylu (surowy materiał otrzymany powyżej) w 5% wodnym \'a2CO; (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia i fazę usunięto przez dekantację. Pozostałość dodano do H2O (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z heksanów użyokując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (5,0 g, 100% w dwóch etapach).
176 250
d) (1 RS)-1 -hydroksy-1 -(4-metoksyfenylo)-3 -(3,4-metylenodioktyfenylo)indeno-2-kαrboksylan etylu. Roztwór 4-bromoanizolu (0,89 g, 5,0 mmola) w mieszaninie 9:1 Et2O/THF (10 ml) dodano do wiórków magnezowych (0,105 g, 5,0 mmola) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Uzyskany bromek 4-metokoyfenylomagnezowy wkroplono do roztworu
3-(3,4-metylenodioktyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylanu etylu (0,77 g, 2,4 mmola) w mieszaninie 10:1 Et2O/THF (55 ml) w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym rozdzielono między EtOAc i 1 M HCl. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc, a połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 5% wodnym NaHCO3 i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% EtOAc w heksanach, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej szklistej substancji stałej (0,80 g, 80%).
e) (RS)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodiokoyfenylo)indeno-2-kαrboksylan etylu. Do roztworu (1 RS)-1 -hydroksy-1 -(4-metokoyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylanu etylu (0,80 g, 1,9 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano trietylosilan (0,28 g, 2,4 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (1 ml, 8,1 mmola). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 10 minut, po czym rozdzielono między EtOAc i 3 M HCl. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przesączono przez wkład z żelu krzemionkowego stosując do eluowania C^Cty Tytułowy związek (mieszaninę izomerów z Δ 1 i Δ 2 wiązaniem podwójnym) uzyskano w postaci szklistej, żółtej substancji stałej (0,72 g, 94%).
f) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (RS)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-ż-karboksylanu etylu (0,72 g, 1,7 mmola) EtOH (30 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (1 g). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 56 godz., po czym przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (0,70 g, 95%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
g) Kwas (1RS,2SR,3SR)-1 -(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylsnodiokoyfenylo)indanoty-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2RS,2SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (0,10 g, 0,2 mmola) w EtOH (5 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,10 g, 2,5 mmola) w H2O (2 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zakwaszono i wytrąconą substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci brązowej substancji stałej (0,04 g, 86%).
Ή NMR (CDCl3): δ 7,25 (m, 5H), 6,90 (m, 4H), 6,77 (d, 2H, J=7Hz), 5,95 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J=10Hz), 3,81 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J=10Hz). MS: 387 [(M-H)+],
Analiza: wyliczono dla C24H20O5. 1/8 H2O: C 73,79, H 5,22, stwierdzono: C7 6J3, Π5.21.
Przykład 4. Kwas (1RS,2SR,3SR)-1-(4-fluoeofenylo)-3-(3,4-metylenodioktyfenylo)indano-2-karboksylowy
a) (1RS)-]-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-0-kaeboksylan etylu. Do roztworu 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylanu etylu (100 mg, 0,31 mmola) w THF (5 ml) w atmosferze argonu w 0°C dodano roztwór świeżo przyrządzonego bromku 4-fluoeofenylomαgnezowego (0,62 mmola). Po mieszaniu przez 45 minut mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 3 M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno ^O, 5% wodnym roztworem NaHCO3 i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 15% EtOAc w heksanach, uzyskując tytułowy związek (45 mg, 35%).
b) (RS)-1-(4-fluoeofenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-0-kαeboksylan etylu. Do roztworu (1 RS)-1 - (4 fl n o ro fe n yl o)-1 -hydroksy-3 -(3,4-meyljenodtoksyfenylo)indeno-0-karbokoylαnu etylu (45 mg, 0,11 mmola) w CHoClo (3 ml) w 0°C dodano teietylotilan (38 pl,
176 250
0,24 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (121 pl, 0,98 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut, po czym powoli dodano 3 M HCl. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H20,5% wodnym roztworem NaHCO3 i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (40 mg, 90%), w postaci mieszaniny izomerów z Δ1 i Δ 2 wiązaniem podwójnym).
c) (1RS,2RS,3SR)-1-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (RS)-1-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylanu etylu (40 mg, 0,10 mmola) w EtOH (3 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (45 mg). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez noc, po czym przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (40 mg, 100%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d) Kwas (1RS,2SR,3SR)-1-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2RS,3SR)-1-(4-fluorofenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (60 mg, 0,15 mmola) w EtOH (0,5 ml) dodano 6 M KOH (0,14 ml, 0,84 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między H2O i Et2O. Fazę wodną zakwaszono 3 M· HCl i ekstrahowano szereg razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który krystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany Tytułowy związek uzyskano w postaci białawej krystalicznej substancji stałej (22 mg, 39%); temperatura topnienia 146-149°C.
’H NMR (CDCl3): δ 7,23 (m, 4H), 6,96 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,96 (m, 2H), 4,62 (pozorny br, t, 2H, J=10Hz), 3,25 (t, 1H, J=10Hz).
MS: m/e (względna intensywność) 753 [(2M+1)+, 3]
Analiza: wyliczono dla C23H17EO4 C 73,40, H4,55, stwierdzono: C 73,19, H4,45.
Przykład 5. Kwas (1RS,2SR,3SR)-1-(3-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy
a) (1 RS)-1 -hydroksy-1 -(3 -metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylan etylu. Do roztworu 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylanu etylu (100 mg, 0,31 mola) w THF (2 ml) w atmosferze argonu w 0°C dodano świeżo przyrządzony bromek 3-metoksyfenylomagnezowy (0,31 mmola). Po mieszaniu przez 15 minut dodano jeszcze raz bromek 3-metoksyfenylomagnezowy (0,06 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 45 minut, po czym analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Dodano więcej bromku 3-metoksyfenylomagnezowego (0,12 mmola). Po dodatkowym mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 3 M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 15% EtOAc w heksanach, uzyskując tytułowy związek (150 mg, 100%).
b) (1R S)-1 -(3 -metoksyfenylo)-3 -(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylan etylu. Do roztworu (1RS)-1-hydroksy-1-(3-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylanu etylu (150 mg, 0,35 mmola) w CH2Cl2 dodano trietylosilan (67 pl, 0,42 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (213 pl, 1,73 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym powoli dodano 5% wodny HCl. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 10% EtOAc w heksanach, uzyskując tytułowy wiązek (45 mg, 31%), w postaci mieszaniny izomerów z Δ1 i Δ 2 wiązaniem podwójnym.
176 250
c) (1RS,2RS,3SR)-1-(3-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (RS)-1-(3-metoksy-fenylo)-3-(3.4-metylenodłoksyfenylo)indeno-2-karboksylanu etylu (45 mg, 0,11 mmola) w EtOH (3 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (45 mg). Uzyskaną zawiesinę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 3,46 Pa (50 funtów/cal2) przez noc, a następnie przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (43 mg, 94%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d) Kwas (!RS,2SR,3SR)-1 -(3-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2RS,3SR)-1-(3-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (43 mg, 0,10 mmola) w EtOH (1 ml) dodano 6 M KOH (0,10 ml, 0,60 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozdzielono między H2O i EyO. Fazę wodną zakwaszono 3 M HCl i ekstrahowano szereg razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który krystalizowano z mieszaniny E^O/heksany. Tytułowy związek uzyskano w postaci substancji stałej; temperatura topnienia 131-133°C.
'HNMR (CDCla): δ 7,21 (m, 3H), 6,97-6,73 (m, 8H), 5,95 (m, 2H), 4,61 (pozorny br t, 2H, J=9Hz), 3,67 (s, 3H), 3,30 (t, 1H, J=9Hz).
MS m/e (względna intensywność): 777 [(2M+1)+, 65].
Analiza: wyliczono dla C24H2qO5: C 74,21, H 5J9, stwierdzono: C 74,71, H 5,47.
Przykład 6. Kwas (1RS,3RS)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy
a) (1RS)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-hydroksyindeno-2-karboksylan etylu. Do suchych wiórków magnezowych (0,25 g, 10 mmoli) w atmosferze argonu dodano roztwór
4-bromo-1,2-metylenodioksybenzenu (2,1 g, 10 mmoli) w mieszaninie 1:10 THF/E^O (22 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W tym czasie dodano więcej THF (4 ml). Uzyskany bromek 3,4-metylenodioksyfenylomagnezowy dodano do roztworu 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylanu etylu (0,50 g, 2 mmole) w mieszaninie 1:4 THF/Et2O (25 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym dodano 1 M HCl (50 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano Et2O. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano metodą chromatografii 'rzutowej z eluowaniem 10% EtOAc w heksanach, zyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (0,29 g, 42%).
b) (RS)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksyłan etylu. Do roztworu (1RS)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-hydroksyindeno-2-karboksylanu etylu (0,29 g, 0,65 mmola) w CH2CI2 (3 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano trietylosilan (91 mg, 0,78 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (0,3 ml, 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym dodano schłodzony w lodzie 1 M HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem,a pozostałość umieszczono na niewielkim wkładzie z żelu krzemionkowego i eluowano CH4Cl4, uzyskując tytułowy związek (257 mg, 92%).
c) (1RS,3RS)-1,3-dł-(3,4-metylenodioksyfenylo)lndano-2-karboksylan etylu. (RS)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylan etylu (163 mg, 0,38 mmola) umieszczono w MeOH (0,05 ml) i dodano SmI2 (10 ml 0,1 M roztworu w THF, 1,0 mmola). Uzyskanąmieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez noc; analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazała, że reakcja nie przebiegała do końca. Dodano więcej SmI2 (5 m, 0,1 M roztworu w THF, 0,5 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między Et2O i 5% wodnym roztworem Ry^O;. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod
176 250 zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 10% EtOAc w heksanach, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej, szklistej substancji stałej (120 mg, 75%).
d) Kwas (Has.3^^^R^)-lAvdi1.3,-^-inet4'lenotboks\di.^^irv'kfenyloio-2anai^t2)ks\1o\vs^\ Do roztworu (1RS,3RS)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (75 mg, 0,17 mmola) w EtOH (20 ml) dodano NaOH (0,10 g, 2,5 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazała, że reakcja nie przebiegała do . końca. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 36 godzin, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano stężony HCl i wytrącony osad odsączono i wysuszono. Osad ten ucierano z wrzącymi heksanami uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (50 mg, 73%); temperatura topnienia 182-185°C.
’Η NMR (CDCl3): δ 7,25 (m, 2H), 7,15 (m,1H), 7,00 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,68 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H, J=8Hz, 1Hz), 6,40 (d, 1H, J=2Hz), 5,94 (s, 2H), 5,90 (d, 1H, J=1Hz), 5,87 (d, 1H, J=1Hz), 4,84 (d, 1H, J=10Hz), 4,78 (d, 1H, J=10Hz), 3,63 (dd, 1H, J=10Hz, 9Hz).
Ms:'402 (M)+.
Analiza: wyliczono dla C24Hi8O6 -1/5 H2O: 71 70,00, H4,55^, stwierdzono: CC 1,13, H 4,46.
Przykład 7. Kwas (trans,trans)-1,3 -di-(3,4-metylenodiokskfenylo)indano-2-karboksklowy
a) (cis,cis)-1,3-di-(3,4-metklenodiokskfenylo)indano-2-karboksklan etylu. Do roztworu (RS)-1,3-di-(3,4-metylenodiokskfenylo)indano-2-karboksklanu etylu (93 mg, 0,22 mmola) w EtOH (2 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (0,10 g). Uzkskanąmioszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 3,80 Pa (55 funtów/caP) przez 2 dni, po czym przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (45 mg, 48%) w postaci szklistej żółtej substancji stałej, którązastosowano bez dalszego oczyszczania.
b) Kwas (trans,trans)-1,3-di-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylook.. Do roztworu (cis,cis)-1,3-di-(3,4-metklenodiokskfenylo)indano-2-karboksklanu etylu (45 mg, 0,1 mmola) w mieszaninie 2:1 EtOH/RO (15 ml), dodano wodorotlenek sodowy (50 mg, 1,2 mmola). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano stężony HCl, a wytrącony osad odsączono i wysuszono. Osad rekrystalizowano z mieszaniny Et2O/heksank uzyskując tytułowy związek w postaci jasno brązowej substancji stałej (12 mg, 30%); temperatura topnienia 188-191°C.
Przykład 8. Kwas (1RS,2RS,3SR)-,1-(3,4-metklenodioksyfenylo)-3-fenyloindαno-2-karboksylowy
a) (1RS)-1 -hydroksy-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-3-fenylo-indeno-2-karboksylan etylu. Do roztworu 1-okso-3-fenkloindeno-2-kαrboksylanu etylu (1,0 g, 3,6 mmola) w ThF (35 ml) w atmosferze argonu w 0°C dodano roztwór świeżo przygotowanego bromku 3,4-metylenodiokskfenklomagnezowego (5,4 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę rozdzielono między 3 M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHC© i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 10% EtOAc w heksanach, uzyskując tytułowy związek (1,03 g, 72%).
b) (RS)-1-(3,4-metylenodiokskfenklo)-3-fenylomdeno-2-karboksklsn etylu. Do roztworu (1 RS)-1-hydroksy-1-(3,4~metylenodiokskfenklo)-3-fenkloindeno-2-karboksklαnu etylu (1,03 g, 2,58 mmola) w C^Cty (40 ml) dodano trietylosilan (0,49 ml, 3,07 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (1,55 ml,. 12,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym dodano powoli 3 M HCl. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% roztworem NaHCO3 i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Rozpuszczalnik usu176 250 nięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (1,00 g, 100%), w postaci mieszaniny izomerów z Δ1 i Δ2 wiązaniem podwójnym.
c) (1RS,2SR,3SR)-1 -(3,4-metylenodiokoyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylan etylu. Do roztworu (RS)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-3-fenyloindeno-2-karbokoylanu etylu (1,00 g, 2,60 mmola) w EtOH (25 ml) 10% pallad na węglu aktywnym (30 mg). Użyskanązawieoinę mieszano w atmosferze H2 przez noc. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca, tak że dodano więcej 10% palladu na węglu aktywnym (30 mg) i uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 2,08 Pa (30 funtów/cal2) przez 2 dni. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej ponownie wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez wkład z celitu i dodano 10% pallad na węglu aktywnym (250 mg). Uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 4,15 Pa (60 funtów/caP) przez noc. Przesączenie i następnie uwodornienie w powyższych warunkach doprowadziło do całkowitego przereagowania materiału wyjściowego. Mieszaninę reakc^jj^^przesączono przez wkład z celitu, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (650 mg, 65%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d) Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-metylenodioksyfenylb)-3-fenyloindano-2-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2SR,3SR)-1 -(3,4-metyljnodioksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylanu etylu (650 mg, 1,68 mmola) w EtOH zawierającym kilka kropli THF dodano 6 M KOH (1,68 ml, 10,1 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między H2O i Et2O. Fazę wodną zakwaszono 3 M HCl i ekstrahowano szereg razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który krystalizowano z mieszaniny lmOAcheksany. Tytułowy związek uzyskano w postaci substancji stałej (305 mg, 51%); temperatura topnienia: 186-187°C.
Analiza: wyliczono dla C^H,©: C 77,08, H 5,06, stwierdzono: C 76,60, H 5,08.
Przykład 9. Kwas (1RS,2SR,3RS)-1-(2-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy)
a) (1RS)-1-hydrokoy-1-(2-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylan etylu. Do suchych wiórków magnezowych (81 mg, 3,4 mmola) w atmosferze argonu dodano roztwór 2-bromoanizolu (0,64 g, 3,4 mmola) w mieszaninie 5:1 THF/Et2O (3 ml). Część uzyskanego roztworu bromku 2-metokoyfenylomagnezowego (0,45 ml, 0,51 mmola) wkroplono do roztworu 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-oksoindeno-2-karboksylanu etylu (100 mg, 0,34 mmola) w THF (6 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Po mieszaniu przez 15 minut mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 3 M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 15% EtOAc w heksanach uzyskując tytułowy związek (100 mg, 68%).
b) (RS)-1 -(2-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo))mdeno-2-karbokoylan etylu. Do roztworu (1RS)-1-hydroksy-1-(2-metoktyfenylo)-3-(3,4-metylenodiokoyfenylo)indenb-2-karboksylanu etylu (100 mg, 0,23 mmola) w CH2CI2 (5 ml) dodano trietylosilan (32 mg, 0,28 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (0,13 ml, 1,05 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut, po czym powoli dodano 3 M HCl. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (91 mg, 96%) w postaci mieszaniny izomerów z Δ1 i Δ2 wiązaniem podwójnym.
c) (1RS,2RS,3RS)-1-(2-metoksyfenylb)-3-(3,4-metylenodioktyfenylo)mdano-2-karbbksylan etylu. Do roztworu (RS)-1-(2-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodiokoyfenylo)indenb^-karboksylanu etylu (90 mg, 0,22 mmola) w EtOH (10 ml) dodano 10% pallad na węglu
176 250 aktywnym (90 mg). Uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 4,15 Pa (60 funtów/cal2) przez noc, po czym przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (90 mg, 100%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d) Kwas (lRS,(1R,3RS)-3-(S-metoksyfenylyfen-(3,4-m3tylenedyoksyfenylo)inyano-2-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2RS,3RS)-1-(2-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylanu etylu (90 mg, 0,22 mmola) w EtOH (2 ml) zawierającym kilka kropli THF dodano 6 M KOI 1 (0,22 ml, 1,32 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między H2O i Et2O. Fazę wodną zakwaszono 3 M HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSOą. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (40 mg, 490%).
Ή NMR (CDO3): δ 7,37-6,73 (m, 11H), 5,93 (m, 2H), 5,03 (d, 1H, J=10Hz), 4,67 (d, 1H, J=10Hz), 3,70 (s, 3H), 3,38 (t, 1H, J=10Hz).
Przykład 10. Sól sodowa kwasu (1RS,2SR,3SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(23,4-mctylenodioksyfcnylo)indano-2-karboksylowcgo.
. a) 3-benzyloksyacetofenon. Do mieszaniny wodorku sodowego (4,5 g 80% dyspersji w oleju mineralnym, 0,15 mola) odmytego od oleju mineralnego w DMF (25 ml) wkroplono z chłodzeniem roztwór 3-hydroksyacetofenonu (20,5 g, 0,15 mola) w DMF (25 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie dodano bromek benzylu (25,6 g, 0,15 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wymieszano z EtOAc i 3 M HCl. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc, a połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 1 M NaOH, IRO i nasyconym wodnym roztworem NaCl, a następnie wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (33 g, 97%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
b) 2-(3-benzyloksy)benzoiIooctan metylu. Do mieszaniny wodorku sodowego (28,3 g 80% dyspersji w oleju mineralnym, 0,94 mola) odmytego od oleju mineralnego, w węglanie dimetylu (100 ml) w atmosferze argonu dodano w ciągu 30 minut, roztwór 3-benzyloksyacetofenonu (92,3 g, 0,41 mola) w węglanie dimetylu (150 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, następnie schłodzono w łaźni z lodem i reakcję przerwano dodając powoli 3 M HCl. Mieszaninę rozdzielono między EtOAc i 3 M HCl, po czym fazę wodną ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (112,5 g, 97%).
c) 2-(3-benzyloksybenzoilo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)propenian metylu. Mieszaninę zawierającą 2-(3-benzyloksy)benzoilooctan metylu (75,0 g, 0,26 mola), piperonal (43,6 g, 0,29 mola), kwas octowy (3,6 ml) i piperydynę (1,2 ml) w benzenie (70 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z azeotropowym usuwaniem JRO. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z ETOH uzyskując tytułowy związek (93,5 g, 85%); temperatura topnienia 116-118°C.
d) (1RS,2SR)-5-benzyloksy-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-3-oksoindano-2-karboksylan metylu. Do kwasu trifluorooctowego (150 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano 2-(3-benzyloksybenzoilo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)propenian metylu (80,0 g, 0,19 mola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto kolejno wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleistą pozostałość
176 250 krystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek (5 J ,3 g, 64%); temperatura topnienia 148-150°C.
e) 5 -benzyloksy- J -(3,4-metylenodioksyfenylo)-3 -oksoindeno-2-karboksylan metylu. Do roztworu 5-benzyloksy- J -(3,4-metylenodioksyfenylo)-3-oksoindano-2-karboksylanu metylu (27,3 g, 65,6 mmola) w benzenie (90 ml), schłodzonego w łaźni z lodem i wodą dodano 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-J,4-benzochinon (J5,4 g, 67,8 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez J godzinę, pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez J,5 godziny i na koniec ogrzewano w 40°C przez J godzinę. Powstały osad odsączono i przemyto benzenem. Przesącz i popłuczyny wlano do EtOAc (200 ml) i przemyto kolejno wodnym roztworem Na2CO3 (3x), H2O (x3), 3 M HCl, H2O (3x) i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek (J6,4 g, 60%) w postaci czerwonej krystalicznej substancji stałej; temperatura topnienia 140-141°C.
f) (3RS)-5-benzyloksy-3-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)- J -(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylan metylu. Do suchych wiórków magnezowych (0,96 g, 40 mmoli) w atmosferze argonu dodano roztwór 4-bromoanizolu (7,48 g, 40 mmoli) w mieszaninie 9d Et2O/THF (50 ml). Uzyskany roztwór bromku 4-metoksyfenylomagnezowego dodano porcjami do roztworu 5-benzyloksy-J-(3,4-metylenodioksyfenylo)-3-oksoindeno-2-karboksylanu metylu (8,29 g, 20 mmoli) w THF (250 ml) w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania reakcję przerwano dodajac 3 M HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (JJ,58 g, J00%), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
g) (RS)-5-benzyloksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylan metylu. Do roztworu (3RS)-5-benzyloksy-3-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-J-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylanu metylu (surowego materiału otrzymanego powyżej) w CH^Cb (75 ml) w atmosferze argonu w 0°C dodano trietylosilan (3,9 ml, 23,6 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (J4,7 ml, J20 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez J0 minut w 0°C, po czym rozdzielono między 3 M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z gradientowym eluowaniem 25-45% Et2O w heksanach. Tytułowy związek (8,4J g, 83% w dwóch etapach) wydzielono w postaci mieszaniny izomerów z AJ i Δ2 wiązaniem podwójnym.
h) (1RS,2RS,3SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylehodioksyfenylo)indano-2-karboksylan metylu. Do odgazowanego roztworu (RS)-5-benzyloksy-3-(4-metoksyfenylo)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylanu metylu (6,60 g, 0,0 mmola) w EtOAc (25 ml) i EtOH (J75 ml) dodano 5% palladu na węglu aktywnym (0,6 g). Uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 4,0 Pa (60 funtów/caP) przez 20 godzin; analiza metodą widma NMR wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Katalizator usunięto przez przesączenie przez wkład z celitu i dodano świeży 5% pallad na węglu aktywnym (0,6 g). Uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem H2 4, J 5 Pa (60 funtów/caP) przez dodatkowo 48 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez wkład z celitu, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek (4,83 g, 89%); temperatura topnienia J87-J88°C.
i) Sól sodowa kwasu (1RS,2SR,3SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego. Do roztworu (^^S,2RS,3SR)-5-hydi^oksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)mdano-2-karboksylanu metylu (J 50 mg, 0,36 mmola) w EtOH (4 ml) dodano J0% NaOH (4 ml) auzyskanąmieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez . noc. Dodano wodę (5 ml) i mieszanine zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
176 250
Wytworzono sól sodową a jej część (100 mg) oczyszczono metodą chromatografii z odwróceniem faz uzyskując tytułowy związek (73 mg, 48%). W wyniku ucierania tego materiału z EtOAc uzyskano krystaliczną substancję stałą; temperatura topnienia 198°C (rozkład).
Ή NMR (MeOH-d4): δ 7,20 (dd, 2H, J=6,8Hz, 2,0 Hz), 6,85 (dd, 2H, J=6,8 Hz, 2,0 Hz), 6,80-6,64 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 5,88-5,87 (m, 2H), 4,47 (d, 1H, J=10Hz), 4,43 (d, 1H, J=10Hz), 3,76 (s, 3H), 3,03 (t, 1H, J=10Hz),
MS (m/e): 427 [(M+H)+],
Przykład 11. Kwas (^^S,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-(-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-5-(peop-(-yloksy)indano-2-kaeboksylowy.
a) 3-(prop-(-ylokoy)acetofenon. Do zawiesiny NaH (13,84 g, 0,58 mola) w suchym DMF (50 ml) w 0°C dodano roztwór 3-hydroksyacstofenonu (50 g, 0,37 mola). Po mieszaniu przez 30 minut dodano 1 -jodopropan (70 ml, 0,72 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono suchym DMF (50 ml) i dodano jeszcze NaH (2,77 g, 0,12 mola), a następnie 1-jodopropan (23 ml, 0,24 mola). Po 1 godzinie TLC wykazała, że reakcja przebiegła do końca tak, że reakcję ostrożnie przerwano dodając 6 M HCl, po czym mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno I KO, 10% wodnym roztworem NaOH. i solanką. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i odparowaniu . uzyskano tytułowy związek (65 g, 98%) w postaci żółtego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
,. b) 3j(peop-(-yloksy)benzoilooctαn metylu. Do zawiesiny NaH (12 g, 0,5 mola) w suchym węglanie dimetylu (50 ml) powoli dodano' roztwór 3-(peopj(-yloksy)acetofenonu· (65 g, 0,37 mola) w suchym węglanie dimetylu (100 ml). W czasie wkraplania egzotermiczność reakcji spowodowała wrzenie mieszaniny reakcyjnej. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano mechanicznie przez noc, po czym reakcję ostrożnie przerwano dodając 3 M HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, ^O i solanką. Po wysuszeniu (MgSO4), przesączeniu i odparowaniu uzyskano żółty olej (82 g, ilościowo), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
c) (1RS,2SR)-1j(3,4-metylsnodioksyfenylo)-5j(propj1-yloksy)-3jOksoindano-2-karboksylan metylu. Do roztworu 3j,(propj1jyloksy)benzoilooctanu metylu (10 g, 4,2 mmola) w benzenie (50 ml) dodano 3,4-metylenodioksybenzaldehyd (6,36 g, 4,2 mmola), a następnie piperydynę (0,42 ml, 0,42 mmola) i lodowaty kwas octowy (około 8 kropli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ^)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[3j(peop-1-ylokoy)benzoilo]propenian metylu w postaci żółtego oleju. Pozostałość tą rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (50 ml) a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Kwas trifluorooctowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci ciemnej oleistej pozostałości (16 g), którązastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Ή NMR (CDCh): δ między innymi 7,85 (1H, s), 7,56-7,30 (3H, m), 7,08-7,15 (1H, m), 6,95 (dd, 1H, J=8Hz, 2Hz), 6,78.
d) 3 -(3,4-metylenodiokoyfenylo)-6-prop-1 -yloksy)-1 -oksoindeno-2-kaeboksylan metylu. (1RS,2SR)-(-(3,4jmetylenodioksyfenylo)-5-(prop-1jyloksy)-3-okooindanOj2-kaeboksylan metylu (16 g, surowy produkt z poprzedniego doświadczenia) rozpuszczono w dioksanie (150 ml) i dodano DDQ (22 g, 0,097 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, schłodzono i przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent EtOAc/heksan 20:80) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowej substancji stałej (5,2 g, 31% w dwóch etapnch): temperatura topnienia 125- 126°C.
e) (1 RS)-1 j(2jbenzylokoy-4-metoksyfenylo)-1 -hydroksy^-^ ,4-metylenodioksyfenylo)j6-(prop-(-ylokoy)indenOj2-karboksylan metylu. Do suchych wiórków magnezowych (0,15 g, 6,25 mg atomów) w atmosferze-argonu dodano porcjami roztwór 2-benzyloksy-4-metokoybrOj mobenzenu (wytworzonego w sposób opisany poniżej) (1,80 g, 6,15 mmola) w 5% THF w eterze (7 ml). Uzyskany bromek 2-benzyloksy-4jmetoksyfenylomagnezowy dodano do roztworu
176 250
3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-6-(prop-1-yloksy)-1-oksoindeno-2-karboksylanu metylu (1,5 g, 4,1 mmola) w Et2O (65 ml) w atmosferze argonu w 0°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut, po czym rozdzielono między 3 M HCl (30 ml) i EtOAc (75 ml). Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, wodnym roztworem NaHCO3, H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent EtOAc/heksan 30:70) uzyskując tytułowy związek w postaci jasno żółtego oleju (1,4 g, 59%).
f) (RS)-3-(2-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-(5-prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylan metylu. Do roztworu (1,35 g, 2,33 mmola) w CH2CI2 (20 ml) 0°C w atmosferze argonu dodano trietylosilan (0,47 ml, 29,4 mmola), a następnie eterat trifluorku boru (1,4 ml, 11,4 mmola). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 10 minut, po czym rozdzielono między 1 M HCl i EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent EtOAc/heksan 25:75). Tytułowy związek (pojedynczy nie zidentyfikowany izomer przy wiązaniu podwójnym) uzyskano w postaci żółtego oleju (0,65 g, 50%).
g) (1RS,2RS,3RS)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylan metylu. (RS)-3-(2-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylan metylu (0,64 g, 1,13 mmola) rozpuszczono w niewielkiej ilości EtOAc i dodano EtOH (25 ml), a następnie 10% pallad na węglu aktywnym (0,2 g). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 10 dni, po czym przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc/heksan 30:70) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,21 g, 39%); temperatura topnienia 155-156°C.
h) (1RS,2RS,3RS)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylan metylu. Roztwór (1RS,2RS,3RS)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylanu metylu (0,05 g, 0,11 mmola) w suchym DMF (1 ml) dodano do NaH (4 mg, 0,17 mmola) w niewielkiej ilości suchego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, po czym dodano bromooctan etylu (0,016 ml, 0,14 mmola). Po 20 minutach reakcję przerwano dodając 3 M HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto wodą, potem solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:EtOAc/heksan 30:70) uzyskując tytułowy związek w postaci blado żółtego oleju (0,05 g, 85%).
i) Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy. Do roztworu (1RS,2RS,3RS)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)-indano-2-karboksylanu metylu (0,05 g, 0,089 mmola) w EtOH (1 ml) (niezbędne ogrzewanie) dodano 6 M NaOH (0,089 ml, 0,53 mmola). Po mieszaniu przez noc produkt rozdzielono między EtOAc i 3 M HCl. Ekstrakt organiczny przemyto H2O, potem solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano uzyskując bezbarwny olej. Produkt krystalizowano z mieszaniny Et2O/heksan uzyskując tytułowy związek w postaci białawej substancji stałej (0,03 g, 65%); temperatura topnienia 195-198°C.
’HNMR [(CD3)2CO]: δ 7,17 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,8-6,71 (5H, m), 6,55-6,47 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 4,97 (br, d, 1H), 4,73 (d, 1H, J=16,5Hz), 4,63 (d, 1H, J=16,5Hz), 4,52 (d, 1H, J=7Hz), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48-3,35 (br, m, 1H), 1,65 (sekstet, 2H, J=7,4Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,4Hz), MS = 538 [(M+NH4/].
Analiza: wyliczono dla C29H28O9: C 66,92, H 5,42, stwierdzono: C 67,,37, H 5,32,
176 250
Przykład 11 a. Wytwarzanie 2-benżylokoy-1-bromo-4-metoksybenzenu
a) 1-bromo-2-hydrokoy-4-metoksybenzen. Kwas 3-bromo-2-hydrokoy-6-metoksybenżoesowy [T. de Paulis i inni, J. Med. Chem. (1985), 28, 1263-1269] (5 g, 0,02 mola) ogrzewano w chinolinie (200 ml) w 160°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu produkt rozdzielono między Ft?O i 3 M HCl. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci jasno brązowego oleju (4 g, 97%). Materiał ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
‘HNMR(CDCl/)^ 7,32(d, 1H, J=9Hz), 6,60(d, 1H,J=1,5Hz),6,43(dd, 1H,J=9Hz, 1,5 Hz).
b) 2-benzyloksy-1-bromo-4-metoksybjnzen. Do zawiesiny NaH (1,01 g, 0,042 mola) w suchym DMF (ml) w 0°C dodano roztwór 1-bromo-2-hydroksy-4-lnetokoybenzenu (7 g, 0,035 mola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut roztwór schłodzono do 0°C i dodano bromek benzylu (6,24 ml, 0,052 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut i reakcję ostrożnie przerwano dodając 3 M HCl, po czym mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno H2O, 5% wodnym roztworem NaHCO3, H2O i na koniec solanką. Po wysuszeniu (MgSO4), przesączeniu i odparowaniu uzyskano ciemno zabarwiony olej. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (eluent EtOAc/heksan 20:80) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (7,5 g, 73%).
'HNMR (CDCl/): δ 7,50-7,25 (m, 6H), 6,51 (d, 1H, J=l,5Hz), 6,39 (d, 1H, J=9Hz), 5,09 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
Przykład 12. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu (1 RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-hydroksyprop-1-ylbksy)-4-metokoyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano^-karboksylowego.
(1RS,2RS,3RS)-/-(2-hydroksy-4-metoktyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylan metylu (0,14 g, 0,29 mmola) w suchym DMF (1 ml) dodano do NaH (9 mg, 0,38 mmola) w niewielkiej objętości suchego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut, po czym dodano 3-bromopropan-1-ol. (37 μΐ, 0,41 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę produkt rozdzielono między 3 M HCl w wodzie i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, potem solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4,przesączono i odparowano uzyskując olej. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-hydroksyprop-1-ylokoy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-ylbksy)indano-2-karbokśylan metylu (0,1 g, 65%). (*H NMR wykazał, że zaszła w pewnym stopniu epimeryzacja przy C-2). Materiał ten zastosowano bez dalszego oczyszczania. (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-hydroktyprop-1-ylokoy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-5-(prop-1-ylokty)indano-2-karboksylan metylu (0,04 g, 0,075 mmola) rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano wodny roztwór wodorotlenku potasowego (2 M, 0,22 ml, 0,44 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym schłodzono, rozcieńczono wodą, zakwaszono 3 M wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano uzyskując olej. Produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu/heksan/3% kwas octowy) uzyskując 12 mg wolnego kwasu, który przekształcono w sól dicykloheksyloaminowa o temperaturze topnienia 110-112°C.
Przykład 13. Sól bis-dicyklohektyloaminowa kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-karbokoyet-2-yloksy)-4-metoksyfenylo-]-1-(/,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego
Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-hydrokoyprop-1-yloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy (0,07 g, 0,13 mmola) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (0,5 ml) i dodano nadjodynian Dess-Martina (0,07 g, 0,17 mmola) w suchym dichlorometanie (1 ml). Po 2 godzinach produkt rozdzielono między eter 1 nasycony wodny roztwór węglanu sodu zawierający tiosiarczan sodowy. Ekstrakt eterowy przemyto wodą, potem solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano uzyskując olej, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Surowy produkt rozpuszczono w tert-butanolu
176 250 (5 ml) i do niego dodano roztwór chlorynu sodowego (18 mg, 0,2 mmola) i kwasu sulfaminowego (21 mg, 0,22 mmola) w wodzie (1,5 ml). Pomieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia produkt ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, potem solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano uzyskując olej. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heksan/3% kwas octowy) uzyskując 12 mg wolnego kwasu, który przekształcono w sól bis-cykloheksyloaminową o temperaturze topnienia 160-162°C.
MS (dokładna masa) M+: 534, 1879 (wolny dikwas) (Δ = +1,1 mDa dla C3oH30O9) Sposobami opisanymi powyżej uzyskano następujące związki.
Przykład 14. Kwas (trans,trans)-1,3-dłfenylolndano-2-karboksylowy temperatura topnienia 164-165°C
MS (m/e): 332 [(M+NH4/].
Przykład 15. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-hydroksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylowy
MS (m/e): 331 [(M+H)+],
Przykład 16. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-karboksyfenylo)-3-fenylomdano-2-karboksylowy
MS (m/e): 359 [(M+H)+].
Przykład 17. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(3-metoksyfenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylowy
MS (m/e): 362 [(M+N^/],
Przykład 18. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-etylofenylo)-3-fenyloindano-2-karboksylowy temperatura topnienia 163-164°C
MS (m/e): 360 [(M+NH4)+],
Analiza: wyliczono dla C24H22O2: C 84,18, H 6,48, stwierdzono: C 84,24, H 6,7(3.
Przykład 19. Kwas (1 RS,3 RS)-1,3-difenyloindano-2-karboksylowy temperatura topnienia 210-(211°C.
Przykład 20. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-but-4-yloksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylowy
Ή NMR (CDCl3): δ 7,26-7,17 (m, 6H), 6,93-6,87 (m, 6H), 4,62 (d, 2H, J=10,1Hz), 3,96 (t,
2H, J=6,5Hz), 3,81 (s, 3H), 3,29 (t, 1H, J=10,1Hz), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz).
Przykład 21. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(4-acetamidofenylo)-3-(4-metoksyfenylo)-indano-2-karboksylowy temperatura topnienia 231-232°C.
MS (m/e, względna intensywność): 803 [(2M+l)+, 100].
Analiza: wyliczono dla C25H23NO4 -1/2 2H2O: C, 73,12, H 5,85, N' 3,41 stwierdzono: C 72,92, H5,61, N 3,24.
Przykład 22. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu (1RS,2RS.3SR)-1-(4-aminofenylo)-3-(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksylowego temperatura topnienia 187-190°C MS (m/e, względna intensywność) 1076,2 [(2M+1)+, 25],
Przykład 23. Kwas (1RS,2SR,3SR)-1-(4-hydroksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)mdano-2-karboksylowy temperatura topnienia 94-96°C MS (m/e): 392,4 [(M+NH4/].
Przykład 24. Kwas (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)mdano-2-karboksylowy temperatura topnienia 126-128°C.
MS (m/e, względna intensywność): 807 [(2M+1)+, 35]; 403 [M-H_, 100].
176 250
Analiza: wyliczono dla CHHjO.;: C 74,24, H 5,98, stwierdzono: C 7-4,10, H 5,99.
Przykład 25. Kwas(1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-3-(4-metklotiofenylo)indαno-2-karboksylowk
MS (dokładna masa): (M')+ = 404,1074 (A = + 0,8 mDA dla C24H20O5S).
Przykład 26. Kwas (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1'(3,4'metylenodiokskfenylo)indano'2'karboksylowy temperatura topnienia 129 - 131°C.
MS (m/e): 441,2 [(M+Na)+],
Przykład 27. Kwas (1RS,2SR,3SR)'1,3-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)'5-hydrokskindano'2'karboksklowk
MS (m/e): 436,2 [M+NH4)+],
Przykład 28. Kwas (1RS,2RS,3SR)-3-(2-karboksymetoksk'4'metoksyfenk' lo)'1'(2-metoksk'4,5'metklenodioksyfenylo)-5'(prop-1'kloksy)indano-2-kαrboksylowk (1RS,2RS,3SR)'5'hydroksy'3-(2-metokskmetoksy-4-metoksyfenklo)'1'(2-metoksy'4,5-metylenodiokskfenylo)indano-2-karboksklan metylu otrzymano z ogólną wydajnością 23% z 2'(3-bonzkloksy)benzoilooctanu sposobem opisanym w przykładzie 10. Grupę 5'hkdrO' ksylowąpropylowano następnie sposobem opisanym w przykładzie 11 i uzyskany surowy materiał poddano obróbce sposobem opisanym w przykładzie 70 W093/08799 w celu usunięcia grupy metokskmotklowej, z wydajnością55%. Tytułowy związek uzyskano sposobem opisanym w przykładzie 11 z wydajnością 42%.
temperatura topnienia 188-190°C.
Analiza: wyliczono dla C30H30Oi0: C H 5,49, stwierdzono: C 65,38, H 5,49.
Przykład 29. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoksymetoksk'4-metokskfenylo)'1-(3,4-metylenodioksyfenylo)'5-(prop'1-yloksk)indαno-2'karboksklowk temperatura topnienia 161-163°C.
Przykład 30. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)'1'(3,4'metk' lenodiokskfenklo)'5'(prop-1 'kloksy)indano-2'karboksylowk (dokładna masa) M+ = 462, 1678 (Δ = -0,4 mDA dla C27H2607).
Przykład 31. Kwas (1 RS,2SR,3SR)-3-(2-karboksymetoksk-4'metoksyfenylo)-1-[(2-prop'1-yloksy)-4,5'metylenodioksyfenylo]'5'(prop'1-yloksk)indαnO'2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C32H34O1 · 0,5 H2O: C 65,41, H 6,00, stwierdzono: C C 5,27, H 5,99.
temperatura topnienia 196-197°C.
Przykład 32. Kwas (1 RS,2SR,3RS)-1 '(2'ksrboksymetoksy'4,5'metklenodiokskfenklo)-3'(4'metokskfenklo)'5'(prop'1'yloksy)indαno-2-karboksylowy
MS (DCI NH3) m/e: 538,2 (M+NH3)+, 520,2 (M+H)+ (dokładna masa) M+: 520, 1733 (A = 0,0 mDa dla C22(;H2SOiP.
Przykład 33. Kwas(1RS,2SR,3RS)-1 '(3,4'metylenodiokskfenylo)-3'[(2-prop'1-kloksy)fenylo]-5-(prop-1 -yloksy)indanO'2-kαrboksylowk temperatura topnienia 179 - 180°C.
MS (DCl CH4) m/e: 503,2 (M+C2H5)+, 474,1 (M+H)+ (dokładna masa) M+: 474,2034 (Δ = +0,8 mDa dla C29H300O6).
Przykład 34. Kwas (1RS,2sR,3RS)'3-(2'hydrokskfenklod'1'(3,4-metklenodiokskfenylo)-5-(prop-1 'yloksy)indano-2'karboksylowk temperatura topnienia 97-98°C.
(dokładna masa) M+: 432,1568 (Δ = +0,5 mDa dla C26H2406).
Przykład 35. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksyfenylo)'1'(3,4-metklenodioksyfenylo)'5'(prop'1'kloksy)indano-2'karboksklowy temperatura topnienia 169-170°C.
176 250
Analiza: wyliczono dla · 0,25 H2O: C 67,94, H 5,4-0, stwierdzono: C 67,75, H 5,37.
Przykład 36. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowy
MS (dokładna masa ) M+: 552,2149 (Δ = -0,1 mDa dla C34H32O7).
Przykład 37. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-1 -yloksy)-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowego temperatura topnienia 182-184°C.
Analiza: wyliczono dla C41H53NO8: C 77,77, N 7,77, N 2,04, stwierdzono: C7 1,(67, N2,62., N 2,42.
Przykład 38. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-etoksy-6-metoksyfenylo)-1-(3,6-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C2qH3()O7: C 71,01, H 6,1(6, stwierdzono: C 70,71, H6,01.
P r z y k ł a d' 39. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[4-metoksy-2-(prop-1-yloksy)-fenylo]-1-(3 ,4-metylenodioksyfenylo)-5 -(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C30H32O7: C 71,41, H 6,39, stwierdzono: C 71,43, H6,31.
Przykład 40. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[6-metoksy-2-(prop-2-yloksy)fenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy temperatura topnienia 75-79°C.
Przykład 41. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[4-metoksy-2-(2-metyloprop-1-yloksy)fenylo] -1 -(3,4-metylenodioksy)indano-2-karboksylowy temperatura topnienia 85-89°C.
Przykład 42. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[4-metoksy-2-(3-metylobut-1-yłoksy)fenylo]-1-(3,6-metylenodioksyfenyło)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego temperatura topnienia 150-155°C.
Przykład 43. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[4-metoksy-2-(3-pirydylometoksy)fenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C33H31NO7 ·0,5 H2O: C 71,02, H 5,78, N2,51 stwierdzono: C 71,02, Η 5,53, N 2,30.
Przykład 44. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[4-metoksy-2-(4-pirydylometoksy)fenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yioksy)indano-2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C33H31NO7 ·0,5 H^2O: C 71,02, H 5,78, N2551, stwierdzono: C 70,89, H 5,^59, N 2,37.
Przykład 45. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[4-metoksy-2-(2-pirydylometoksy)fenylo] -1-(3,6-metylcnodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy temperatura topnienia 153-155°C.
Przykład 46. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(hept-1-yloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,6-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksyłowy temperatura topnienia 70-73°C.
Przykład 47. Kwas(1RS,2SR,3RS)-3-[6-metoksy-2-(1-tetrazolilometOksy)fenylo]-1 -(3,6-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy temperatura topnienia 102-105°C.
Przykład 48. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-cyjanometoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,6-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yłoksy)indano-2-karboksyłowy temperatura topnienia 199-201°C.
Przykład 49. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksyamidometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenyło)- 5 -(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowy
176 250
Analiza: wyliczono dla C29C29NO8 · 0,5 C4^0: C 67,02, H 5,99, N 2,52, stwierdzono: C 67,76, H 5,96, N 2,56.
Przykład 50. Kwas (JRS,2SR,3SR)-5-acetamido-J ,3-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy
MS (m/E): 460 [(M+H)+],
Przykład 5J. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu (^S^R^SR^-amino-O-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego
MS (m/e): 4J8 [(M+H)+],
Przykład 52. Kwas (JRS,2SR,3RS)--3^1^-kart3oksyfcnylo)-4-inetoksyfenylo]-J-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-J-yloksy)indano-2-karboksylowy
a) 3-[tri-(but-J-ylo)stannio)benzoesan etylu . 3-bromobenzoesan etylu (2,0 g, 8,7 mmola), dwucynian heksabutylu (5,5 J ml, J 0,9 mola), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,08 g, 0,07 mmola) i octan palladu(II) (0J9 g, 0,85 mmola) wymieszano w suchym toluenie (25 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotuąprzez 72 godziny w atmosferze argonu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan). Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnego oleju (JJ g, 30%).
b) (JRS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karbometoksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylan metylu (JRS,2SR,3RS)-3-(4-metoksy-2-trifluorometanosulfonyloksyfenylo)-J-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-J-yloksy)indano-2-karboksylan:metylu (0,H8 g, 0,J9 mmola), chlorek litu (0,058 g, J,37 mmola), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,00 g, 0,0J6 mmola) i 3-[tri-(but-J-ylo)stannio)benzoesan etylu (0,253 g, 0,58 mmola) wymieszano w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Produkt przesączono przez celit, który przemyto następnie octanem etylu. Połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując mieszaninę dwóch składników, co wykazała TLC. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym uzyskano mniej polarną frakcję (JRS,2SR,3SR)-3-[2-but-J-ylo)-4-metoksyfenylo]-J-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-yloksy)indano-2-karboksylan metylu (0,038 g) w postaci bezbarwnego oleju. Tytułowy związek (0,08 g) był składnikiem bardziej polarnym, który mimo zanieczyszczenia śladami cyny ('H-NMR) zastosowano bez dalszego oczyszczania.
c) Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenyloksy)-5-(prop- J -yloksy)indano-2-karboksylowy (JRS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karbometoksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-J-(3,4-metylenodioksyfenylo^^prop-J-yloksy^ndano^-karboksylan metylu (0,08 g, surowy) rozpuszczono w propan-2-olu (J ml) i dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (J M, J ml, J mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez J2 godzin; schłodzono, rozcieńczono wodą, zakwaszono 3 M kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty organiczne oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: 30% EtOAc4ieksan/5% AcOH) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej substancji stałej (20 mg).
temperatura topnienia 257-268°C.
Przykład 53. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu (HRS,2SR,3SR)-3-[2-(but-J-ylo)-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodloksyfenylo)-5-(prop-J-yloksy)lndano-2-karboksylowego (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(but-1-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodloksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylan metylu (0,038 g, 0,074 mmola) rozpuszczono w propan-2-olu (J ml) i dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (J M, 0,75 ml, 0,75 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez J2 godzin, schłodzono, rozcieńczono wodą, zakwaszono 3 M kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty organiczne oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: 30% EtOAc/heksan potam 30% EtOAc/heksan/5%
176 250
AcOH). Po przekształceniu produktu w sól dicykloheksyloaminową uzyskano tytułowy związek, temperatura topnienia 179-182°%
Analiza: wyliczono dla C41H53NO8: C 71,59, H 7,77, N 2,04, stwierdzono: C 71,67, H 7,66, N 2,42.
Przykład 54. Kwas ((RS,2SR,3SR)j3-(4-metokoyj2jfenylofenylo)-1j(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(peopj(-yloksy)indanOj2-karboksylowy
a) (1RS,2RS,3SR)j3j(4-metoksy-2jfenylofenylo)j1j(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propj - 1 -yloksyjmciaino^-karboksylan metylu
Do zawiesiny bezwodnego LiCl (46 mg, 1,1 mola) i tetrαkio(teifsnylofoofmo)pαlladu(0) (24 mg, 0,02 mmola) w suchym dioksanie (3 ml) dodano roztwór (1RS,2RS,3RS)-3-(4-metoksyj0-teifluoeometanosulfonyloksyfenylo)-(j(3,4jmetylenodioksyj fenylo)-5j(propj(-yloksy)indanOj2-karhokoylαnu metylu (95 mg, 0,16 mmola) i 3 - ' ίπ-(κιυ1ylo)stannio)benzen (319 mg, 0,87 mmola) w dioksanie (1 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 17 godzin, schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (5 ml) i uzyskany roztwór przemyto kolejno solanką i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono przez krótki wkład z żelu krzemionkowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z gradientowym eluowaniem od heksanów do 10% octanu etylu w heksanach uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (92 mg, 86%).
b) Kwas (1 RS,2SR,3 SR)-3-(4-metoksy-2-fenylofenylo)-1 -(3,4jmetylenodioksyfenyj lo)j5j(propj1-yloksy)indanOj0-karbokoylowy
Do roztworu ((RS,2RS,3SR)-3j(4-metokoy-2jfsnylofsnylo)-1-(3,4-metylenodiokoyfsnyj lo)j5-(prop-1-yloksy)indano-2jkarboksylanu metylu (80 mg, 0,12 mmola) w dioksanie (2 ml) dodano 1 M NaOH w wodzie (0,3 ml, 0,3 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między rozcieńczony kwas solny i octan etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan zawierający 5% kwasu octowego) uzyskując tytułowy związek (36 mg, 46%).
temperatura topnienia 199-200°% ‘HNMR(CDCl3): δ 7,18-7,09 (m, 6H), 6,85 (dd, IH, J=8,6Hz, 2,1Hz), 6,71-6,65 (m, 6H), 6,36 (bs, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,59 (d, 1H,.J=10,2Hz), 4,31 (d, 1H, J=10,2Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,3Hz), 3,73 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J=10,2Hz, 10,2Hz), 1,68 (sekstet, 2H, J=7,3Hz), 0,93 (t, 3H, J=7,3Hz).
MS (m/e): 540 [(M+NH4/]. '
Analiza: wyliczono dla C33H30O6 · 3/4 H2O: C 73,93, H 59/0, stwierdzono: CC 4J2, H 5,80.
Przykład 55. Kwas; ((RS,2SR,3SR)-3j[2-[(E)j2-karbokoyeten-(-ylo]j4-metoksyfenyj lo]j1j(3,4jmetylenodioksyfenylo)-5-(peopj1-yloksy)indano-2jkαrboksylowy
a) (lRS,2SR,3SR)-3-[2-[jE)-2-karb2metoksyetentl-yjo]-4-metoksyeeoyto]jl-(3,4-me-ylenodioktyfenylo)-5-(prop-(jyloksy)indano-2-karbokoylan metylu
1,3jbis(difenylofosfino)propαn (0,066. mmola), tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(0) (24 mg, 0,026) i chlorek bio(teifenylofosflno)palladu(II) (18 mg, 0,026 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 4:1 trietyloamina/αcstoniteyl (5 ml) w atmosferze argonu. Po 10 minutach w temperaturze pokojowej dodano roztwór ((RS.2SR,3RS)-3j(4jmetoksyj2-teifluorometanosulfonyj lokoyfenylo)-(j(3.4-metylenodioksyfenylo)-5'-(prop-1-yloksy)indano-0jkaeboksylanu metylu (160 mg, 0,26 mmola) i akrylanu metylu (679 mg, 7,89 mmola) w powyższej mieszaninie rozpuszczalników (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 20 godzin, schłodzono do temperatury pokojowej i małąpróbkę zanalizowano metodą *H NMR stwierdzając, że reakcja nie zaszła. Dodano wówczas octan palladu(II) (6 mg,
176 250
0,025 mmola) i akrylan metylu (679 mg, 7,89 mmola) w suchym DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po schłodzeniu roztwór przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym i zatężono uzyskując olej. Surowy produkt oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z gradientowym eluowaniem 10-20% octan etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek w postaci brązowej substancji stałej (87 mg, 62%o).
‘H NMR (CDCl3): δ 8,17 (d, 1H, J=15,7Hz), 7,44 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,90-6,70 (m, 6H), 6,42 (d, 1H, J=15,7Hz), 5,94 (bs, 2H), 5,04 (d, 2H, J=6,7Hz), 4,75 (d, 1H, J=7,6Hz), 3,89 (t, 2H, J=6,7Hz), 3,85 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H, J=7,5Hz, 7,4Hz), 3,83 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,79 (sekstet, 2H, J=6,7Hz), 1,03 (t, 3H, J=6,7Hz).
b) Kwas (was,2SR,3SR)-3 -[2-[3E)-2-karboksyeten-1 -ylo]---metoksyfenylo]-1-(3, -- metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy
Do roztworu (lRS,2SR,eSR--3-[2[[(E)-2[karb3metoksyeten[1[ylo]-4]metoksyfeoyło][-[ -(3,6-metylenodloksy0enylo)-5-(prop-1 -ylok-y)lodano-2-kareoksylαnu metylu (80 mg, 0,15 mmola) w dioksanie (2 ml) dodano 1 N NaOH (0,5 ml, 0,5 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między rozcieńczony wodny kwas solny i octan etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (73 mg, 96%).
Ή NMR (CDCy: δ 8,32 (d, 1H, J=15,6Hz), 7,24-6,55 (m, 9H), 6,29 (d, 1H, J=15,6Hz),
5.94 (bs, 2H), 5,18 (d, 1H, J=9,9Hz), 4,69 (d, 1H, .1=9,91 Iz.), 3,85 (s, 3H), 3,84 (t, 2H, J=6,9Hz),
2.94 (dd, 1H, J=9Hz), 1,79 (sekstet, 2H, J=6,9Hz-, 1,00 (t, 3H, J=6,9Hz).
MS (m/e): 517 [(M+NH/]
Analiza: wyliczono dla C3qH28O8: C 69,76, H 5,46, stwierdzono: C 69,73, H 5/^2^.
Przykład 56. Kwas (-RS,2SR,eSR)-e-[2[(2-kareoksyet[1-ylo)[6-metoksy0eoy] lo]-1 -(3,6[metylenodi3ksyfenylo--5-(prop-1 [ylonsy-iodaoo-2[kareonsylowy
Do roztworu kwasu (-RS,2SR,3SR)[3-[2[[(E--2]kαrboksyeten--[ylo]-6[metoksyfenyło][ ---(3!,6[metylenodlonsy0enylo-[5[(prop---yloksy)lodaoO[2[narbok-ylowego (43 mg, 0,08 mm3law etanolu (5 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (40 mg). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez noc, po czym przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (35 mg, 82%) w postaci białej substancji stałej.
‘HNMR (CDCy: δ 6,99 (d, 1H, J=8,6Hz), 6,78-6,66 (m, 7H), 6,23 (bs, 1H), 5,88-5,87 (m, 2H), 4,88 (d, 1H, J=9,7Hz), 4,54 (d, 1H, J=9,7Hz), 3,72 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J=7Hz), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,68-2,51 (m, 2H), 1,65 (sekstet, 2H, J=7,0Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,0Hz).
MS (dokładna masa) M+: 518,1930 (Δ = +1,1 mDa dla C27H26O7).
Sposobami opisanymi powyżej w przykładach 52-56 wytworzono następujące związki.
Przykład 57. Kwas (-Rs,2sR,3RS-[e-(2[kareok-ymetylotiO[4-metoksy0enylo)-1 [(e,6-metylenodiok-yfeoylo)-5-(prop-1 [yl3ksy)iodaoo-2[kareoksylowy temperatura topnienia 242-246°C (rozkład).
Przykład 58. Kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[4-metoksy-2-(prop-2-eo--[ylo-0eny[ ,4-metylenodioksy0eoylo)-5 -(prop-1 -yl3ksy)indαoo-2[kαreoksylowy temperatura topnienia 126[-27°C.
(dokładna masa) M+: 486,2021 (Δ = +2,1 mDa dla CeoHe006).
Przykład 59. Kwas (1RS,2SR,3SR)[3[[4-met3ksy-2-(prop-1 -ylo)fenylo)-1 -(e,6-mety[ lenodiok-yfenylo--5 -(prop-1 -yloksy)indαno[2-karboksylowy temperatura topnienia -55[-56°C.
Analiza: wyliczono dla CeoHe206: C 73,75, H 6,60, stwierdzono: C 73,45, H 6,43.
176 250
Przykład 60. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-karboksy-4-metoksyfenylo]-1-(/,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C28H26O8: C 68,56, H 5,34, stwierdzono: C 68,61, H 5,58.
Przykład 61. Kwas (1RS,2SR,3SR)-/-[2-(2-hydrokoyetylo)-4-metoksyfenylo]-1-(/,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy (dokładna masa) M+: 490,1991 (Δ = +0,3 mDa dla C29H/0O7).
Przykład 62. Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetylo-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-5-(prop-1-ylokoy)indano-2-karboktylowy (dokładna masa) M+: 504,1788 (Δ = -0,4 mDa dla C29H28O8).
Przykład 63. Kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(3-hydroksyprop-1-ylo)-4-metokoyfenylo]-1-(/,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)mdano-2-karbbkoylowy (dokładna masa) M+: 504,214/ (Δ = +0,5 mDa dla C30H/2O7).
Przykład 64. Kwas (1RS,2SR,3SR)-5-(4-karbokoyfenylo)-1,3-bis(/,4-metylenodioksyfenylo^ndano^-karboksylowy temperatura topnienia 230-231°C.
Przykład 65. Kwas (1RS,2SR,3SR)-5-(4-benzylokoyfenylo)-1,3-bio(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy temperatura topnienia 105-106°C.
Przykład 66. Kwas (1RS,2SR,3SR)-5-(4-hydroksyfenylo)-i,3-bis(/,4-metylenodiokoyfenylo)indano-2-karboksylowy
MS (m/e): 512 [(M+NH4/].
Przykład 67. Kwas (trans,trans)-1,3,5-tris(/,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy
Analiza: wyliczono dla C/1H22O8 ·5/8 H2O: C 69,76, H4,39, stwierdzono: C 66,88, H 4/46.
Przykłady 68-80
Następujące związki otrzymano sposobami opisanymi powyżej:
kwas (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metokoyfenylo)-/-(3,4,5-trimetoksyfenylb)indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,/SR)-1-(4-etokoyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy; .
kwas (1RS,2SR,3SR)-5-karboksy-1,/-bio(3,4-metylenodioktyfenylo)indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3SR)-3-(^4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyt'enylo)-5-(prop-2-et.ylokoy)indano-2-karbokoylowy;
kwas (1RS,2SR,/RS)-3-(2,4-dimetokoyfenylo)-5-hydroksy-1-(/,4-metylenodioksyfenyb^dano^-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[5-(2,3-dihydro)benżofuranylo]-5-hydrokoy-1-(/,4-metylenodiokoyfenylb)indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3RS)-5-hydrokoy-3-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-1-(2,4,6-trimetoksyfenylo)indanb-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,/SR)-1-[5-(2,/-dihydro)benzofuranylo]-1-(4-metokoyfenylo)indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,/RS)-1-[3,4-(1,2-etylenodioksy)fenylo)-3-(4-metokoyfenylo)indano-2-karboksylowy;
kwas (11RS,2S IR3 SlR)-5-hydroksy-3-(3,4~mcty lenocdoksy feny lo)-1 --(ł-metoksytfenylo)indano-2-karboksylowy;
kwas (lRS,2SR,3RS)-5-hy<dΌksy-3-(4-metoksyfenylo)-l-(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)indano-2-karbokoylowy;
kwas (-RS,2SR,3SR)---(3,4-metylenodioksyfenylo)-/-(4-metoksyfenylo)-5-(propyl·1-ilo ksy)indano-2-karboksylowy; oraz
176 250 kwas (1RS,2SR,3RS)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5-metylenodłoksyfenylo)indano-2-karboksylowy.
Przykład 81
Środki farmaceutyczne zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku można wytwarzać w różnych postaciach stosując różne dodatki. Przykłady takich środków podano poniżej.
Środek do inhalacji
Związek o wzorze (I) (1 mg do 100 mg) dozuj e się w postaci aerozolu z inhalatora z odmierzaną dawką tak, aby dostarczyć jednorazowo wymaganą ilość leku.
T abletki/składniki na tabletkę
1. Składnik aktywny (związek o wzorze (I)) 40 mg
2. Skrobia kukurydziana 20 mg
3. Kwas alginowy 20 mg
4. Alginian sodowy 20 mg
5. Stearynian magnezowy 1.3 mg 2.3 mg
Wytwarzanie tabletek
Etap 1: Wymieszać składniki nr 1, nr 2, nr 3 i nr 4 w odpowiednim mieszalniku/homogenizatorze.
Etap 2: Dodać porcjami niezbędną ilość wody do mieszanki z etapu 1, dokładnie mieszając po dodaniu każdej porcji. Dodawanie i mieszanie kontynuować aż do uzyskania masy o konsystencji umożliwiającej wytworzenie wilgotnych granulek.
Etap 3: Z wilgotnej masy wytworzyć granulki przepuszczając ją przez granulator oscylacyjny z sitem nr 8 (2,38 mm).
Etap 4: Wilgotne granulki suszyć w suszarce w (60°C) (140°F) aż do wyschnięcia.
Etap 5: Suche granulki wymieszać ze składnikiem smarującym, nr 5.
Etap 6: Granulki ze środkiem smarującym sprasować w odpowiedniej tabletkarce.
Środek do podawania pozajelitowego
Środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego wytwarza się rozpuszczając odpowiedniąilość związku o wzorze (I) w glikolu polietylenowym mieszając. Roztwór ten rozcieńcza się wodą do iniekcji Ph. Eur. (do 100 ml). Roztwór sterylizuje się przez filtrację na filtrze membranowym 0,22 μ i zamyka w sterylnych pojemnikach.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (30)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych indanu o wzorze (I) w którym:
    R, oznacza grupę -X(CH2)nAr albo -X(CH2)n R8 albo grupę o poniższym wzorze r3 m
    r5
    R, (c)
    R2 oznacza atom wodoru, Ar albo (c);
    każdy R3 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, R,,, OH, C ^alkoksyl, S(O)qR, ,, NiR^, Br, F, I, Cl, CF3, NHCORó, -XSR^-Y albo -X(CH2)nR8, przy czym grupy metylenowe w -X(CH2)nR8 mogą być niepodstawione albo podstawione przezjedną lub kilka grup -(CH2)nAr;
    R4 oznacza atom wodoru, R,,, OH, C,.5alkoksyl, S(O)qRt,, N(R6)2, -X(R,,), Br, F, I, Cl albo NHCOR^, przy czym grupa C^alkoksylowa może być niepodstawiona albo podstawiona przez grupę OH, metoksylową albo atom chlorowca;
    R6 oznacza niezależnie atom wodoru albo C,.4alkil;
    R7 oznacza niezależnie atom wodoru albo C^alkil albo -(CH2)nAr;
    R8 oznacza atom wodoru, Rn, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 albo tetrazol;
    R9 oznacza C, ^alkil, C2.]oalkenyl albo fenyl, wszystkie grupy niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup OH, N(R6)2, COOH, atom chlorowca albo -XC,.5alkil;
    R,, oznacza C,.10alkil, C2^alkenyl, C2.8alkinyl, wszystkie grupy niepodstawione albo podstawione przezjedną lub kilka grup OH, -CH2OH, N(R6)2 albo atom chlorowca;
    X oznacza -(CH2)n-, O, NR6 albo S(O)q;
    Y oznacza -CH3 albo -CH2X(CH2)nAr;
    Ar oznacza grupę o poniższym wzorze lub (b); albo (a)
    176 250 naftyl, indolil, pirydyl, tienyl, oksazolidinyl, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidynyl, tiazolidynyl, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolil albo pirymidyl, przy czym wszystkie te grupy mogą być niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup R3 albo R4;
    A oznacza C=0 albo [C(R6)2]m;
    B oznacza -CH2- albo -O-;
    Zji Z2 oznaczają niezależnie atom wodoru, C,.8alkił, C2_8alkenyl, C2.8alkinyl, OH, Ci.8alkoksyl, S(O)qC1_8alkil, NfRA, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, fenyl, benzyl albo C3.6cykloalkil, przy czym C ^alkil, C2_8alkenyl albo C2_8alkinyl mogąbyć ewentualnie podstawione przez COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 albo atom chlorowca, albo Z! i Z2 razem mogą tworzyć grupę -O-A-O- przy sąsiednich atomach węgla;
    Z3 oznacza Zx albo -XK,Y; q oznacza 0, 1 albo 2; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; m oznacza 1, 2 albo 3;
    albo farmaceutycznie dopuszczalne sole, z tym, że
    - R2 ma znaczenie różne od atomu wodoru gdy X oznacza S(O)q;
    - związek o wzorze (I) obejmuje wyżej podany zakres za wyjątkiem kwasu (cis,cis)-(1 RS,3 SR)-1,3-difenyloindano-2-karboksylowego, znamienny tym, że związek o wzorze (II) w którym grupy Z\, Z2, Z3 i Ri mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie oznaczają chronione grupy Zi, Z2, Z3 i Ri, a X oznacza grupę alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III)
    R2MgBr iii) w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie oznacza chronioną grupę R2, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak Et20, z wytworzeniem związku o wzorze IV który następnie redukuje się za pomocątrietylosdanu i eteratu trifluorku boru w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w temperaturze około 0°C, po czym uwodarma gazowym wodorem pod ciśnieniem około 413,4 x 103 Pa w obecności katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu drzewnym, z wytworzeniem związku o wzorze (V)
    176 250 i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające podstawniki Zi, Z2, Z3 i R1 takie jak grupa metoksymetylowa, odpowiednim środkiem takim jak stężony kwas chlorowodorowy, w temperaturze około 0°C, w rozpuszczalniku takim jakmetanol, na drodze alkilowania i/lub wodnej hydrolizy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, -X(CH2)n Rg albo Ri 1 CO8R7; każdy R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, OH, Ci5alkoksyl, -SCi_5alkil, F, Br, Ci_3alkil albo NH2; Zx i Z3 oznaczają atomy wodoru a Z2 oznacza atom wodoru, OH, Ci5alkoksyl, atom chlorowca, -X(CH2)n R8, NH2, benzyl albo NH(CO)CH3 albo Zi i Z2 razem tworzą grupę -O-A-O przy sąsiednich atomach węgla, to stosuje się związki wyjściowe o wzorach (II) i (III), w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R, oznacza grupę o wzorze (b), a R2 oznacza grupę o wzorze (a) albo (b), A oznacza CH2, B oznacza -O-, Ri i R2 występują w pozycji trans względem COOH, Z2 oznacza OH, Ci_5alkoksyl, -OCH2CHCH2 albo atom wodoru, Zi oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, -X(CH2)qCO2H albo -CH=CHCO2H, R,, oznacza atom wodoru, podstawiony fenyl albo C ^alkoksyl, a R5 oznacza atom wodoru, to stosuje się związki wyjściowe o wzorze (II) i (III), w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester etylowy kwasu (RS)-1,-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli sodowej kwasu (1RS,2SR,3SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (RS)-5-benzyloksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-me'tylenodioksyl'enylo)indeno-2-kaiFoksylow'ego.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksyIowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksylowego.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (RS)-3-(2-benzyloksy-4-metoksyfenylo)- 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylowego.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indeno-2-karboksylowego.
    176 250
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2RS,3SR)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuj e si ę ester metylowy kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-hydroksy-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli bis-dicykloheksyloaminowej kwasu (1 RS,2 SR,3RS)-3 - [2-karboksyet-2-yloksy)-4-metoksy fenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-ylokty)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2sR,3sR)-3-[2-(3-hydrokoyprop-1-ylokoy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5 -(prop-1 -ylokty)indjno-2-karboksylowego.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3SR))--[2-[[E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metoktyfenylo]-1-(3,4-metylenodioktyfenylo)-5-(prop-1-ylokoy)indano-2-karboksylowego stosuj e si ę cslcr metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(4-metokoy-2-trifluorometanOsulfonyloksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -ylokty)indano-2-karboksylowego.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3 SR)-3-[2-(2-karboksyet-1 -ylo)-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-ylokty)indano-2-karboksylowego stosuje się kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metokoyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowy.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karbokoyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karbokoylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(4-metokoy-2-trifluorometanosulfonyloksyfenylo)-1-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowego.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli dicykloheksyloaminowej (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-1-yloksy)-4-metokoyfenylo]-1-(3,4-metylenodiokoyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karbokoylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-1-ylokoy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodiok.syfenylo)-5-(prop-1 -ylokoy)indeno-2-karboksylowego.
  16. 16. Sposób wytwarzania pochodnych indanu o wzorze (I)
    COOH (I) w którym:
    R, oznacza grupę -X(CH2)nAr albo -X(CH2)n R8 albo grupę o poniższym wzorze (c)
    176 250
    R2 oznacza atom wodoru, Ar albo (c);
    każdy R3 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, R,„ OH, C,.8alkoksyl, S(O)qRH, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -XSRę-Y albo -X(CH2)nR8, przy czym grupy metylenowe w -X(CH2)nR8 mogąbyć niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup -(CH2)nAr;
    R4 oznacza atom wodoru, Rj, OH, C,^alkoksyl, S(O)qR, ,,Ν©^, -X(Rjj), Br, F, I, Cl albo NHCOR6, przy czym grupa C^alkoksylowa może być niepodstawiona albo podstawiona przez grupę OH, metoksylową albo atom chlorowca;
    R6 oznacza niezależnie atom wodoru albo Cj^alkil;
    R7 oznacza niezależnie atom wodoru albo Cj^alkil albo -(CH2)nAr;
    R8 oznacza atom wodoru, Rj, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 albo tetrazol;
    R9 oznacza Cj^alkil, C2.10alkenyl albo fenyl, wszystkie grupy niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup OH, N^b, COOH, atom chlorowca albo -XC1_5alkil;
    Rj oznacza Cjioalkil, C2.8alkenyl, C^alkinyl, wszystkie grupy niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup OH, -CH2OH, N(R6)2 albo atom chlorowca;
    X oznacza -(CH2)n-, O, NR6 albo S(O)q;
    Y oznacza -CH3 albo -CH2X(CH2)nAT;
    Ar oznacza grupę o poniższym wzorze
    R4 lub (b); albo naftyl, indolil, pirydyl, tienyl, oksazolidinyl, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazohl, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidynyl, tiazolidynyl, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolil albo pirymidyl, przy czym wszystkie te grupy mogą być niepodstawione albo podstawione przez jedną lub kilka grup R3 albo R4;
    A oznacza C=O albo [C(R6)2]m;
    B oznacza -CH2- albo -O-;
    Z, i Z2 oznaczają niezależnie atom wodoru, Cj^alkil, C2_8alkenyl, Cbydkinyl, OH, Cj^alkoksyl, S(O)qC j _8alkil, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, fenyl, benzyl albo C3_6cykloalkil, przy czym Cj^alkil, C2_8alkenyl albo C^alkinyl mogą być ewentualnie podstawione przez COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 albo atom chlorowca, albo Zj i Z2 razem mogą tworzyć grupę -O-A-O- przy sąsiednich atomach węgla;
    Z3 oznacza Z! albo -XR9Y; q oznacza 0, i albo 2; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; m oznacza j, 2 albo 3;
    albo farmaceutycznie dopuszczalne sole, z tym, że
    - R2 ma znaczenie różne od atomu wodoru gdy X oznacza S(O)q;
    - związek o wzorze (I) obejmuje wyżej podany zakres za wyjątkiem kwasu (cis,cis)-( j RS,3 SR)- j ,3 -difenyloindano-2-karboksylowego, znamienny tym, że związek o wzorze (II) (I)
    176 250 w którym grupy Z\, Z2, Z3 i Ri mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie oznaczają chronione grupy Z1, Z2, Z3 i R1, a X oznacza grupę alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III)
    R2MgBr III) w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie oznacza chronioną grupę R2, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak Et2O, z wytworzeniem związku o wzorze IV (IV) który następnie uwadarnia się za pomocą gazowego wodoru pod ciśnieniem około 413,4x10JPa w obecności katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub metanol zawierający 1-5% kwasu octowego, z wytworzeniem związku o wzorze (V) (V) i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające podstawniki Z1, Z2, Z3 i R takie jak grupa metoksymetylowa, odpowiednim środkiem takim jak stężony kwas chlorowodorowy, w temperaturze około 0°C, w rozpuszczalniku takim jak metanol, na drodze alkilowania i/lub wodnej hydrolizy.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, -X(CH2)„ R8 albo R;|COSR7: każdy R4 i R5 niezależnie oznacząjąatom wodoru, OH, C ^alkoksyl, -SC15alkil, F, Br, C 1 -alkil albo NH2; Z1 i Z3 oznaczająatomy wodoru a Z2 oznacza atom wodoru, OH, C^alkoksyl, atom chlorowca, -X(CH2)n Rs, NH2, benzyl albo NH(CO)CH3 albo 7..·. i Z2 razem tworzą grupę -0-A-0 przy sąsiednich atomach węgla, to stosuje się związki wyjściowe o wzorach (II) i (III), w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  18. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę o wzorze (b), a R2 oznacza grupę o wzorze (a) albo (b), A oznacza CH2, B oznacza -O-, R, i R2 występująw pozycji trans względem COOH, Z2 oznacza OH, Cualkoksyl, -OCH2CHCH2 albo atom wodoru, Z1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, -X(C^)qCO2H albo -CH=CHCO2H, R4 oznacza atom wodoru, podstawiony fenyl albo C12alkoksyl, a R5 oznacza atom wodoru, to stosuje się związki wyjściowe o wzorze (II) i (III), w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  19. 19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowego stosuje się ester etylowy kwasu (RS)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  20. 20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli sodowej kwasu (1RS,2SR,3SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)inda8
    176 250 no-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (RS)-5-benzyloksy-3-(4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  21. 21. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu. (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksytowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  22. 22. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenyło)-5-hydroksyindano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksylowego.
  23. 23. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-2-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksy!owego stosuje się ester metylowy kwasu (RS)-3-(2-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylowego.
  24. 24. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylb)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indeno-2-karboksylowego.
  25. 25. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2RS,3SR)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuj e si ę esttr metylowy kwasu (1RS,2RS,3SR)-5-hydroksy-3-(2-metoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylo)indeno-2-karboksylowego.
  26. 26. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli bis-dicyklohektyloαminowsj kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-karboksyet-2-yloksy)-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-ksrboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1 RS,2SR,3SR)-3-[2-(3-hydroksyprop-1 -yloksy)-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indeno-2-karboksylowego.
  27. 27. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w 'przypadku wytwarzania kwasi! (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indαno-2-kαrbokoylowego stosuj e się e ster motylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(4-metoksy-2-trifluorometanosulfonyloksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego.
  28. 28. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-karboksyet-1-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-ylokoy)indano-2-karboksylowego stosuje się kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[2-[(E)-2-kaeboksyeten-1-ylo]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)indano-2-karboksylowy.
  29. 29. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-ylokoy)indαno-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-(4-metoksy-2-trifluorometanosulfonyloksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(peop-1-yloksy)indano-2-karbokoylowego.
  30. 30. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli dicykloheksyloaminowej (1 RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-1-yloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1-yloksy)indano-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyet-1-yloksy)-4-metokoyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenyl o)-5-(prop-1 -yloksy)indeno-2-karboksylowego.
    176 250
PL92303507A 1991-11-05 1992-10-29 Sposób wytwarzania pochodnych indanu PL176250B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78787091A 1991-11-05 1991-11-05
US85419592A 1992-03-20 1992-03-20
PCT/US1992/009427 WO1993008799A1 (en) 1991-11-05 1992-10-29 Endothelin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL176250B1 true PL176250B1 (pl) 1999-05-31

Family

ID=27120702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303507A PL176250B1 (pl) 1991-11-05 1992-10-29 Sposób wytwarzania pochodnych indanu

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0612244B1 (pl)
JP (1) JP2667294B2 (pl)
KR (1) KR100342960B1 (pl)
CN (2) CN1034569C (pl)
AP (1) AP433A (pl)
AT (1) ATE205711T1 (pl)
AU (1) AU669866B2 (pl)
BG (1) BG61523B1 (pl)
BR (1) BR9206722A (pl)
CA (1) CA2122820A1 (pl)
CZ (1) CZ287406B6 (pl)
DE (1) DE69232072T2 (pl)
DK (1) DK0612244T3 (pl)
ES (1) ES2164054T3 (pl)
FI (1) FI942059A (pl)
HK (1) HK1012251A1 (pl)
HU (1) HUT67665A (pl)
IL (1) IL103621A0 (pl)
MA (1) MA22758A1 (pl)
MX (1) MX9206348A (pl)
MY (1) MY108579A (pl)
NO (1) NO304887B1 (pl)
NZ (1) NZ245000A (pl)
OA (1) OA09921A (pl)
PL (1) PL176250B1 (pl)
PT (1) PT101038B (pl)
RO (1) RO117847B1 (pl)
RU (1) RU2125980C1 (pl)
SI (1) SI9200297B (pl)
SK (1) SK282098B6 (pl)
TW (1) TW298590B (pl)
UA (1) UA44686C2 (pl)
WO (1) WO1993008799A1 (pl)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (es) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de endotelina y procedimiento para su preparacion.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) * 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
CA2121724A1 (en) 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
PL175392B1 (pl) * 1993-04-27 1998-12-31 Smithkline Beecham Corp Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
JPH09501915A (ja) * 1993-08-06 1997-02-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体アンタゴニスト
EP0711157A4 (en) * 1993-08-06 1996-07-31 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
CN1049219C (zh) * 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
BR9407933A (pt) * 1993-11-01 1996-11-26 Japat Ltd Antagonistas de receptores de endotelina
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
WO1995033748A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JPH10501812A (ja) * 1994-06-20 1998-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
JP3741441B2 (ja) * 1994-08-19 2006-02-01 アボツト・ラボラトリーズ エンドセリン・アンタゴニスト
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
JPH10512855A (ja) * 1994-12-23 1998-12-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
DE19527568A1 (de) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE69624829T2 (de) * 1995-08-17 2003-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidinderivate als endothelin antagonisten
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ZA969363B (en) 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
AR005237A1 (es) 1995-11-08 1999-04-28 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de ciclopenteno condensados con anillos aromaticos, intermediarios y procedimientos para su preparacion, yderivados de ciclopenteno.
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
AU1054297A (en) 1995-11-08 1997-05-29 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO1997030046A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 Abbott Laboratories 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
CA2245587C (en) * 1996-02-13 2008-12-30 Abbott Laboratories Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
NZ330464A (en) 1996-02-20 2000-04-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
NZ333322A (en) * 1996-07-01 2000-06-23 Schering Corp Di-N-substituted piperazines and 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
EP0923556B1 (en) * 1996-08-09 2003-10-08 Merck & Co., Inc. An asymmetric conjugate addition reaction
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
JP3076066B2 (ja) 1996-08-27 2000-08-14 塩野義製薬株式会社 クロメン−３−カルボン酸誘導体
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
HRP980001A2 (en) * 1997-01-14 1998-10-31 Feng Xu Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP1049691B1 (en) * 1998-01-21 2004-02-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
AU3718900A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2373210A1 (en) * 1999-05-26 2000-12-07 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
US7034055B1 (en) 1999-06-30 2006-04-25 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
ATE286051T1 (de) 1999-12-31 2005-01-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren
NZ530051A (en) 2001-06-12 2006-12-22 Wellstat Therapeutics Corp Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
WO2005016900A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
EP1831152B1 (en) 2004-12-21 2008-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
EP3000487B8 (en) 2007-02-19 2022-06-15 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
NZ703163A (en) 2010-04-15 2016-06-24 Marinepolymer Tech Inc Anti-bacterial applications of poly-n-acetylglucosamine nanofibers
CN107362171A (zh) 2011-04-15 2017-11-21 海洋聚合物技术公司 用聚‑n‑乙酰基葡糖胺纳米纤维治疗疾病
CN110343038B (zh) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 一种宝乐果单体、提取物及其制备方法和应用
IL309666A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Plexium Inc Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2
WO2024005578A1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (ja) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd インダン誘導体およびその製法
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico

Also Published As

Publication number Publication date
IL103621A0 (en) 1993-04-04
OA09921A (en) 1994-08-15
CN1145223A (zh) 1997-03-19
DK0612244T3 (da) 2002-01-14
NZ245000A (en) 1996-05-28
EP0612244B1 (en) 2001-09-19
NO304887B1 (no) 1999-03-01
CZ110994A3 (en) 1995-01-18
FI942059A (fi) 1994-07-04
KR100342960B1 (pl) 2003-02-11
AU669866B2 (en) 1996-06-27
TW298590B (pl) 1997-02-21
UA44686C2 (uk) 2002-03-15
WO1993008799A1 (en) 1993-05-13
BG61523B1 (en) 1997-11-28
NO941650D0 (no) 1994-05-04
EP0612244A1 (en) 1994-08-31
CA2122820A1 (en) 1993-05-13
ES2164054T3 (es) 2002-02-16
HK1012251A1 (en) 1999-07-30
SK52194A3 (en) 1995-03-08
CN1034569C (zh) 1997-04-16
HU9401319D0 (en) 1994-08-29
SI9200297A (en) 1993-06-30
CZ287406B6 (cs) 2000-11-15
EP0612244A4 (en) 1995-05-17
BR9206722A (pt) 1995-07-18
PT101038B (pt) 1999-07-30
MX9206348A (es) 1994-06-30
PT101038A (pt) 1994-02-28
ATE205711T1 (de) 2001-10-15
SK282098B6 (sk) 2001-11-06
BG98752A (bg) 1995-05-31
JPH07501322A (ja) 1995-02-09
JP2667294B2 (ja) 1997-10-27
MY108579A (en) 1996-10-31
DE69232072D1 (de) 2001-10-25
RO117847B1 (ro) 2002-08-30
CN1073161A (zh) 1993-06-16
HUT67665A (en) 1995-04-28
DE69232072T2 (de) 2002-06-20
RU2125980C1 (ru) 1999-02-10
SI9200297B (sl) 2003-02-28
FI942059A0 (fi) 1994-05-04
AP9200440A0 (en) 1993-01-31
AP433A (en) 1995-11-17
AU3125993A (en) 1993-06-07
NO941650L (no) 1994-07-01
MA22758A1 (fr) 1993-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176250B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych indanu
KR100331667B1 (ko) 엔도텔린수용체길항제
US6271399B1 (en) Endothelin receptor antagonists
WO1994014434A1 (en) Endothelin receptor antagonists
US4287209A (en) Derivatives of phenoxyalkylcarboxylic acids
DE69623941T2 (de) Phenyl derivate und ihre verwendung als endothelin rezeptor

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091029