JPH09501915A

JPH09501915A - エンドセリン受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JPH09501915A
Application number: JP7506558A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン; グリーソン，ジョン・ジェラルド; ヒル，デイビッド・テイラー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-08-06
Filing date: 1994-08-03
Publication date: 1997-02-25
Also published as: EP0723449A4; EP0723449A1; WO1995004534A1; US5817653A

Abstract

(57)【要約】エンドセリン受容体アンタゴニストである新規化合物を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン受容体アンタゴニスト発明の背景本発明は、新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に有効な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは３種のイソ型ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する［断らない限り、「エンドセリン」はエンドセリンのいずれかまたはすべてのイソ型を意味するものとする］。エンドセリンは心臓血管系、特に、冠血管、腎ならびに脳の循環系に対して著しい効果を有する。エンドセリンの増加したまたは異常な放出は、心臓血管系、脳血管系、呼吸器および腎臓の病態生理学に関する病態発生にかかわる平滑筋収縮に関連している。上昇したエンドセリンのレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、くも膜下出血、アテローム性動脈硬化症の患者および透析を受けている尿毒症の患者の血漿において報告されている。インビボにおいて内皮は血圧および心臓の拍出に影響するといわれている。ラットにおける静脈内へのＥＴ巨丸薬注射（０.１ないし３ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、一時的な投与に関連した降圧応答（０.２ないし２分間継続）を引き起こし、次いで、投与後２ないし３時間上昇したままである持続的で用量依存的な動脈血圧の上昇を引き起こす。ラットにおいて、３ｎｍｏｌ／ｋｇ以上の用量は、しばしば致命的であることがわかっている。エンドセリンは、腎臓血管床において優先的な効果を生じると思われる。それは、ＧＦＲ、尿体積、尿へのナトリウムならびにカリウムの排泄の有意な減少を伴った、著しく、かつ長期持続性の腎臓血流の減少を生じる。エンドセリンは、房性のナトリウム利尿性ペプチドの有意な上昇にもかかわらず、持続的なナトリウム利尿性効果を生じる。さらにエンドセリンは血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴは腎機能の調節に関与し、急性腎不全、シクロスポリン腎毒および慢性腎不全を含む種々の腎臓疾患に関与していることを示唆する。研究は、インビボにおいて、脳血管系がエンドセリンの血管拡張および血管収縮効果に対して非常に感受性があることを示している。それゆえ、ＥＴは脳血管痙攣、およびくも膜下出血の頻繁にそしてしばしば致命的な結果をまねく重要なメディエーターであるかもしれない。さらにＥＴは、ＥＴが脳梗塞および神経の死滅にかかわっているかもしれないことを示す重大な無呼吸および虚血性病巣のごとき、中枢神経に対する直接的な効果を示す。ＥＴはまた、心筋虚血（ニコルス（Nichols）ら,ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.）第９９巻：９５７〜６０１頁（１９８９年）およびクローゼル（Clozel）とクローゼル（Clozel）,サーキュレーション・リサーチ（Circ.Res.）第６５巻：１１９３〜１２００頁（１９８９年））、冠血管痙攣（フクダ（Fukuda）ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharm.）第１６５巻：３０１〜３０４頁（１９８９年）および９９１年））、心不全、血管平滑筋細胞の増殖（タガギ（Takagi）,バイオケミ・アンド・バイオフィジ・リサ・コミュニ（Biochem & Biophys.Res.Commun.）第１６８巻：５３７〜５４３頁（１９９０年）およびボベック（Bobek）ら,アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Phys.）第２５８巻：４０８ −Ｃ４１５（１９９０年））およびアテローム性動脈硬化（ナカキ（Nakaki）ら，バイオケミ・アンド・バイオフィジ・リサ・コミュニ第１５８巻：８８０〜８８１頁（１９８９年）およびラーマン（Lerman）ら,ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Eng.J.of Med.）第３２５巻：９９７〜１００１頁）にもかかわっている。エンドセリンの増加したレベルは、冠血管のバルーン形成術の後に見られる（カデル（Kadel）ら,Ｎｏ.２４９１サーキュレーション第８２巻：６２７頁（１９９０年））。さらに、エンドセリンは、ヒト・気管支を含む単離された哺乳類気道組織の有効な収縮剤であることが見いだされている（ウチダ（Uchida）ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー第１５４巻：２２７〜２２８頁（１９８８年）、ラジャン（LaGent）,クリニ・イクスペ・アラージー（Clin.Exp.Allerg y）第２０巻：３４３〜３４８頁（１９９０年）；およびスプリンゴール（Sping all）ら,ランセット（Lancet）第３３７巻：６９７〜７０１頁（１９９１年））。エンドセリンは、間質性の肺の線維症および肺の高血圧の病態発生において役割を果たしているかもしれない（グラード（Glard）ら,サード・インターナショナル・コンファランス・オン・エンドセリン（Third International Conference on Endothelin）,１９９３年,３４頁およびＡＲＤＳ（アダルト・レスペラトリー・ディストレス・シンドローム（Adult Resperatory Distress Syndrome）,サナイ（Sanai）ら,上記１１２頁）。エンドセリンは、胃粘膜の出血性および壊死性損傷の誘導（ホイットル(Whitt le)ら,ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー第９５巻：１０１１〜１０１３頁（１９８８年）、レイノー現象（チニニエロ（Cinniniello）ら, ランセット第３３７巻：１１４〜１１５頁（１９９１年）、クローン病ならびに潰瘍性大腸炎（ムンク（Munch）ら,ランセット第３３９巻，３８１頁、偏頭痛（エドミーズ（Edmeads）,ヘッドエイク（Headache）,１９９１年２月号,１２７頁）、敗血症（ワイツベルグ（Weitzberg）ら,サーキュ・ショック（Circ.Shock）第３３巻：２２２〜２２７頁（１９９１年）；ピテット（Pittet）ら,アナルス・オブ・サージャリー（Ann.Surg.）第２１３巻：２６２〜２６４頁,１９９１年）、シクロスポリンにより誘導される腎不全もしくは高血圧（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）第１８０巻：１９１〜１９２頁（１９９０年）、キトニー・インターナショナル（Kidney Int.）第３７巻：１４８７〜１４９１頁（１９９０年）およびエンドトキシンショックならびに他のエンドトキシンにより誘導される疾患（バイオケミ・アンド・バイオフィジ・リサ・コミュニ第１６１巻：１２２０〜１２２７頁（１９８９年）、アクタ・フィジオロ・アンジ（Acta Physiol.Scand）第１３７巻：３１７〜３１８頁（１９８９年））、そして炎症性皮膚疾患（クリニカル・リサーチ（Clin.Res.）第４１巻：４５１および４８４頁（１９９３年））に関連している。さらにエンドセリンは妊娠のプレクランプシア（preclampsia）（クラーク（C lerk）ら,アメ・ジャーナル・オブステト・ジネコロ（Am.J.Obstet.Gynecol.）１９９２年３月号,９６２〜９６８頁；カマー（Kamor）ら,ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N.Eng.J.of Med.）１９９０年１１月号,１４８６〜１４８７；デッカー（Dekker）ら,ヨーロ・ジャーナル・オブ・アンド・ジネ・アンド・レプ・バイオ（Eur.J.Ob.and Gyn.and Rep.Bio.）第４０巻（１９９１年）２１５〜２２０頁；シフ（Schiff）ら,アメ・ジャーナル・オブステト・ジネコロ１９９２年２月号,６２４〜６２８頁）、糖尿病（タカハシ（Tak ahashi）ら,ダイアベトロジア（Diabetologia）（１９９０年）第３３巻：３０６〜３１０頁）、および腎臓移植後の急性血管拒絶反応（ワチンガー（Watschin ger）ら,トランスプランテーション（Transplantation）第５２巻第４号,７４３〜７４６頁）にも関連している。エンドセリンは骨の再吸収および同化の両方を刺激し、骨の再形成のカップリングにおいて役割を果たしているかもしれない（タトライ（Tatrai）ら,エンドクリノロジー（Endocrinology）第１３１巻,６０３〜６０７頁）。エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激すると報告されており（カセイ（Casey）ら,ジャーナル・クリニ・エンド・アンド・メタボリズム（J.Clin .Endo and Metabolism）第７４巻第１号,２２３〜２２５頁）、それゆえ、エンドセリンアンタゴニストは雄の避妊薬として有用であるかもしれない。エンドセリンは、卵巣／月経周期を変化させ（カネグスバーグ（Kenegsberg）,ジャーナル・オブ・クリニカル・エンド・アンド・メタ（J.of Clin.Endo.and Met.）第７４巻第１巻,１２頁）、さらに男性の陰茎の血管の緊張力の調節において役割を果たしているかもしれない（ラウ（Lau）ら,アジア・パシフィック・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Asia Pacific J.of Pharm.）,１９９１年,第６巻：２８７〜２９２頁およびテジャダ（Tejada）ら,ジャーナル・アネリ・フィジオ・ソサ（J.Amer.Physio.Soc.）,１９９１年,Ｈ１０７８〜Ｈ１０８５）。よってエンドセリン受容体アンタゴニストは、高血圧、腎不全、脳血管系疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、喘息、アテローム性動脈硬化、レイノー現象、潰瘍、敗血症、偏頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシンにより誘導される多発性器官不全または伝染性血管内凝固、シクロスポリンにより誘導される腎不全の薬物療法に対する独特のアプローチを提供するであろうし、再狭窄防止のための血管形成術、糖尿病、妊娠のエクランプシア、骨の再形成、腎臓移植、雄の否認、不妊症、勃起持続症における補助剤を提供するであろう。発明の概要本発明は、式（Ｉ）により示される新規化合物および、これらの化合物を含有する医薬組成物、および高血圧、急性ならびに慢性の腎不全、シクロスポリンにより誘導される腎毒、発作、脳血管の痙攣、心筋の虚血、アンギナ、心不全、アテローム性動脈硬化（これらに限定しない）を含む種々の心臓血管系疾患および腎疾患の治療に有用であり、再狭窄防止のための血管形成術における補助剤としてゆうようであるエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用からなる。さらに本発明は、エンドセリン受容体に対する拮抗を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ヒトを含む動物におけるエンドセリン受容体に拮抗する方法を構成する。発明の詳細な説明本発明化合物は、構造式（Ｉ）：１）式Ｉの化合物［式中、Ｄは＞Ｃ＝ＯまたはＣ(ＸＲ₂)Ｒ₁₀；ＥはＣＨ₂、Ｓ(Ｏ)_qまたはＮＲ₁；ここにＲ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡｒまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈もしくはＲ₂は水素、Ａｒまたは（ｃ）；Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈；Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙ；Ｒ₃およびＲ₅は独立して水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルキル、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉ −Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここに−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈中の各メチレン基は未置換であってもよく、また、１個もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡｒ基により置換されていてもよく；Ｒ₄は水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、−Ｎ(Ｒ₆)₂、− Ｘ(Ｒ₁₁)、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌまたは−ＮＨＣＯＲ₆であり、ここにＣ_1〜5アルコキシは未置換であってもよく、また、ＯＨ、メトキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₆は独立して水素またはＣ_1〜4アルキル；Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはＣ_2〜8アルキニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ｒ₈は水素、Ｒ₁₁、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₇)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₁₁、−ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、−ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＳＯ₃Ｒ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、− Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、−ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、テトラゾールまたはＯＲ₆；Ｒ₉は(ＣＨ₂)_n、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはフェニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲン、＞Ｃ＝ＯまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄；Ｒ₁₁はＡｒ、Ｃ_3〜8シクロアルキル、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8 アルキニルであり、それらすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニルまたはＣ_2〜7アルキニル；Ｘは(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_q；ＹはＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ；Ａｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、フリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジニルであり；それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＲ₃またはＲ₄基により置換されていてもよく；ＡはＣ＝Ｏまたは[Ｃ(Ｒ₆)₂]_m；Ｂは−ＣＨ₂または−Ｏ−；Ｚ₁およびＺ₂は独立して水素、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8アルキニル、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、フェニル、ベンジルまたはＣ_3〜6 シクロアルキルであり、ここにＣ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニルまたはＣ_2〜8 アルキニルは所望によりＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、ＣＯ(ＣＨ₂)_n ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよいか、あるいはＺ₁およびＺ₂は一緒になって隣接する炭素上で−Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｚ₃はＺ₁またはＸＲ₉Ｙ；ｑは０、１または２ｎは０ないし６の数；ｍは１、２または３であり；点線は所望により存在してもよい１個または２個の二重結合を意味する］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。ただし、ＸがＳ(Ｏ)_qである場合にはＲ₂は水素でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在している場合にはＲ₁₀が１個のみ存在し、二重結合がＰ₁およびＰ₂に隣接している場合には、Ｐ₁は存在せず、Ｐ₂はＮＲ₆Ｒ₉Ｙでなく；所望により存在してもよい二重結合が式（Ｉ）に存在し、Ｘ−Ｒ₂が二重結合に結合している場合には、ＸはＮＲ₆でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在し、Ｒ₁が二重結語に直接結合している場合には、Ｒ₁はＮＲ₆Ａｒでなく；Ｐ₁がＣＯ₂Ｈ、Ｐ₂が水素、ＤがＣＨ₂、ＸＲ₂がフェニルであり、式（Ｉ）に二重結合が存在しない場合には、Ｒ₁は水素でなく；Ｒ₃、Ｒ₅、Ｚ₁、Ｚ₂またはＺ₃がＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ｎが０である場合にはＸは酸素でないか、あるいはＲ₈がＯＲ₆またはＣＯ₂Ｈである場合にはＸはＮＲ₆ でなく；Ｒ₈がＣＯ(ＣＲ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇である場合、ＸはＳ(Ｏ)_qでなく；Ｄが＞Ｃ＝Ｏである場合、Ｄに隣接する二重結合は存在しない。医薬上許容される塩の複合体も本発明に包含される。すべてのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は直鎖状であっても分枝状であってもよい。用語「ハロゲン」はヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを意味するのに用いられる。本発明化合物は１個または２個の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学的に活性のある形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあると考えられる。好ましい化合物は、ＥがＣＨ₂またはＳ(Ｏ)_q；Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ（Ａｒは（ａ）もしくは（ｂ））、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、Ｃ_1〜4アルキル；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、Ｃ_1〜4アルキル、インドリルまたは水素；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ_1〜4アルキルフェニル、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂ 、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、−ＸＲ₉ピリジル、フェニルまたはＳ(Ｏ)_p Ｃ_1〜5アルキル；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃が独立してＸＲ₉Ｙ、ベンジル、水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｎ(Ｒ₆ )₂、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、ＮＨＣＯＲ₆、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはハロゲンであるか、あるいはＺ₁、およびＺ₂が一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ− となってもよく；Ｐ₁およびＰ₂が独立して水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾール；Ａｒが（ａ）、（ｂ）、フェニルまたはピリジル；Ｘが(ＣＨ₂)_nまたは酸素である化合物が好ましい化合物である。Ｒ₃が水素または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇；Ｒ₄およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ＳＣ_1〜5アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_1〜3アルキルまたはＨＮ₂；Ｚ₁およびＺ₃が水素であり、Ｚ₂が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ＨＮ₂、ベンジル、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃であるか、またはＺ₁およびＺ₂が一緒になってＯ−Ａ−Ｏとなっていてもよい化合物がより好ましい。Ｒ₁が（ａ）または（ｂ）であり、Ｒ₂が（ａ）または（ｂ）；ＡがＣＨ₂；Ｂが−Ｏ−；所望により存在していてもよい二重結合が存在せず；Ｒ₁およびＸＲ₂ がＰ₁に対してトランス；Ｚ₂がＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂または水素；Ｚ₁およびＺ₃が水素；Ｒ₃がＸＡｒ、水素、Ｘ(ＣＨ₂)_qＣＯＯＨ、Ｘ( ＣＨ₂)_qＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁またはＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ；Ｒ₄が水素、置換フェニル、またはＣ_1〜2アルコキシ；Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＰ₂が水素である化合物が最も好ましい。本発明は、式Ｉ：［式中、ｍは１または２、Ｒ₁は上記定義に同じ］で示される化合物を提供するものであり、該化合物を以下のａ）、ｂ）からなる工程により製造することができる。ａ）式（１）の置換アルデヒドＲ₁ＣＨＯ（１）を、酢酸ピペリジニウムのごとき触媒を伴うベンゼンのごとき適当な溶媒中、還流させながらマロン酸ジメチルと反応させて式（２）の化合物を得る。ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、水素化ナトリウムの存在下での式（２）の化合物と２−ニトロトルエンとの反応により式（３）の化合物を得る。１０％Ｐｄ／Ｃのごとき触媒の存在下または亜硫酸水素ナトリウムのごとき還元剤での化学的還元による、式（３）の化合物の還元により（３）に対応するアミンを得る。これを、メタノール中で、ナトリウムメトキシドのごとき塩基で処理して式（４）のベンズアゼピノンを得る。エタノール−水混合物中で、水酸化ナトリウムのごとき塩基により化合物（４）を加水分解して式（５）の化合物を得ることができる。別法として、ＤＭＦ中で、水素化ナトリウムのごとき塩基で処理することにより式（４）の化合物を脱プロトン化し、次いで、ハロゲン化アルキルでアルキル化して化合物（６）を得て、これを上記のごとく加水分解して式（７）の化合物を得てもよい。ｂ）別法として、メタノールのごとき溶媒中で、（８）のごとき置換２−メルカプトアニリンで化合物（２）を処理して化合物（９）を得てもよい。塩酸トリエチルアミンのごとき触媒の存在下で化合物（９）を加熱して化合物（１０）を得る。化合物（１０）を上記のごとく加水分解して（１１）のごとき酸を得てもよく、あるいは、上記のごとくアルキル化し、次いで、加水分解して化合物（１２）を得てもよい。上記反応の簡単なスキームを以下に示す。１−ベンズアゼピンの合成（１）Ｒ₂がフェニルである化合物の合成を以下のスキームに示す。１−ベンズアゼピンの合成（２）ＤＭＦ中ＮａＨの存在下でケイヒ酸メチル−２−ベンゾイル（１３）を２−ニトロトルエンと反応させて付加物（１４）を得る。酢酸中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によりニトロをアミンに還元し、これを環化してジヒドロベンズアゼピン（１５）を得る。ジオキサン／水中でのＮａＯＨを用いるエステルの加水分解により酸（１６）を得る。１,５−ベンゾチアゼピンの合成いずれかの化学的官能基に対する適当な操作および保護を行い、上記方法および実施例の部分に記載の方法と同様の方法により式（Ｉ）の化合物の合成の残りの部分を行う。ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常は、標準的な製薬慣習にしたがい、これを医薬組成物として処方する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、示された疾患の治療のために、標準的方法で、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入もしくはほほ側からの投与により投与することができる。経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。一般的には、シロップ処方は、液体担体中、例えば、香料もしくは着色料を添加したエタノール、オリーブ油、グリセリンもしくは水の中の化合物またはその塩の懸濁液もしくは溶液からなる。組成物が錠剤形態の場合には、固体処方の製造に常用されるいかなる医薬担体であっても使用することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュクロースを包含する。組成物がカプセル形態の場合、いずれのカプセル化法であっても適当であり、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中の上記担体を用いて行う。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの場合、分散物または懸濁液の製造に常用されるいずれの担体であってもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂であってよく、これらを軟ゼラチン殻カプセルに入れる。典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油を含有する滅菌水性もしくは非水性担体中の化合物またはその塩の溶液もしくは懸濁液からなる。典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な推進剤を用いて乾燥粉末もしくはエアロゾル形態として投与されうる溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態である。典型的な坐薬処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、ポリマー性グリコール、ゼラチン、カカオ油脂または他の低融点植物ロウもしくは油脂ないしはそれらの合成アナログと一緒になった、このようにして投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からなる。典型的な経皮処方は、慣用的な水性もしくは非水性担体、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくペーストからなり、医療用プラスター、パッチまたは膜の形態である。好ましくは、患者が１回でそれらを投与できるようになっている組成物は単位剤型、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルである。経口投与用の各投与単位は、適当には、０.１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０.１ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）を含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、１人あたり、１〜４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有する。局所投与処方は、適当には、０.０１ないし１.０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。経口投与についての毎日の投与規則は、適当には、約０.０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）である。非経口投与についての毎日の投与規則は、適当には、約０ .００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）である。鼻腔内投与および経口吸入投与についての毎日の投与規則は、適当には、１人あたり約１０ないし５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）である。活性成分を１日１回ないし６回、所望の活性を示すに十分な量を投与してよい。本発明に従って本発明化合物を投与した場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は以下の試験により示される。Ｉ.結合アッセイＡ）膜の調製ラット・小脳または腎皮質をすばやく切り取り、すぐに液体窒素中にて凍結するか、または新鮮なうちに使用した。小脳であれば１〜２ｇ、腎皮質であれば３〜５ｇの組織を、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ７.５の１５ｍｌの緩衝液中で、モーター駆動ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジナイズ物をチーズ布で濾過し、４℃で２００００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を取り、４℃で４００００ｘｇで３０分遠心分離した。得られたペレットを、５０ｍＭのＴｒｉｓおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ₂を含むｐＨ７.５の少量の緩衝液中に懸濁し、小バイアルに一部を取り、液体窒素中で凍結した。膜を希釈して、結合アッセイ用の小脳および腎皮質の試験管それぞれにつき１ｍｇおよび５ｍｇの蛋白とした。新たに単離した腸間膜動脈および側枝血管床を氷冷セイライン（または氷）で洗浄し、リンパ節を主血管から除去した。次いで、〜６ｇの腸間膜動脈床に関しては２０ｍＭのＴｒｉｓおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ７.５の４℃の緩衝液１５ｍｌ中でポリトロンを用いて組織をホモジナイズした。ホモジナイズ物をチーズ布で濾過し、２０００ｘｇで１０分間４℃において遠心分離した。上清を取り、４００００ｘｇで３０分遠心分離した。小脳および腎皮質について上で説明したように得られたペレットを懸濁した。約１０ｍｇの膜蛋白を、結合実験の各試験管に使用した。Ｂ）［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合プロトコールラット・小脳（２〜５ｍｇ蛋白／アッセイ試験管）または腎皮質（３〜８ｍｇ蛋白／アッセイ試験管）由来の膜に対する［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０.０５％ＢＳＡを含むｐＨ７.５の緩衝液中（全体積１００ｍｌ）で３０℃にて６０分インキュベーションした後測定した。緩衝液または示された濃度の化合物のいずれかが入った試験管に膜蛋白を入れた。ＢＳＡを含有する同じ緩衝液で［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を希釈してＥＴ最終濃度０.２〜０.５ｎＭとした。１００ｎＭの未標識ＥＴ −１の不存在下および存在下において全結合および非特異的結合を測定した。インキュベーション後、５０ｍＭのＴｒｉｓおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ₂を含む３. ０ｍｌの冷緩衝液で反応を停止した。ワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃ濾紙で濾過し、ブランデル（Brandell）セル・ハーベスター（cell harvester）を用いて３ｍｌの冷緩衝液で５回濾紙を洗浄することにより膜結合放射活性を遊離リガンドから分離した。７５％の効率のガンマカウンターで濾紙をカウントした。本発明化合物のＩＣ₅₀は０.１ｎＭないし５０μＭの範囲である。ＩＩ.インビトロ血管平滑筋活性ラット・動脈を結合組織および付着脂質から分離し、長さ約３ないし４ｍｍの輪状切片に切る。以下の組成のクレブス重炭酸溶液（ＮａＣｌ,１１２.０；ＫＣｌ,４.７；ＫＨ₂ＰＯ₄,１.２；ＭｇＳＯ₄,１.２；ＣａＣｌ₂,２.５；ＮａＨＣＯ₃ ,２５.０；デキストロース,１１.０（数値はミリモル））の入ったオーガンバスチャンバ（organ bath chamber）（１０ｍｌ）中に血管の輪を懸濁する。組織バスの溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を連続的に通気する。動脈の静止張力を１ｇに維持し、２時間平衡化する。グラス（Grass）ＦＴ１０３力置換トランスデューサーを装備したベックマン（Beckman）Ｒ−６１１ダイノグラフに等大の張力を記録する。ＥＴ−１または他の収縮作用アゴニストに対する累積濃度応答曲線を、アゴニストの段階的添加法により描く。前の濃度について定常状態の収縮応答が得られた後、ＥＴ−１濃度を増加させる。各組織につきＥＴ−１に対する濃度応答曲線を１本だけ描く。収縮作用アゴニストに対する濃度応答の開始３０分前に、ＥＴ受容体アンタゴニストをペアになった組織に添加する。ＥＴ−１により誘導される血管収縮は、各実験の開始時において決定された６０ｍＭＫＣｌにより誘導される各組織に対する応答のパーセンテージとして表される。データは平均値±標準偏差として表される。競争的アンタゴニストの解離定数（Ｋｂ）を、アルンラクシャナ（Arunlakshana）およびシルド（Schild）の標準的方法により決定する。本発明化合物の有効範囲は０.１ｎＭないし５０ μＭの間である。以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。実施例１（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン −２−オンａ）（３,４−メチレンジオキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステルベンゼン（２００ｍｌ）中のピペロナール（１５.０ｇ,０.１ｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１３.４ｇ,０.１ｍｏｌ）、酢酸（０.３２ｇ,５.３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０.４３ｇ,５.０ｍｍｏｌ）からなる混合物を撹拌し、Ｈ₂Ｏを共沸蒸留しつつ６時間還流した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。次いで、溶液を５％ＨＣｌ（５０ｍｌ、１回）で抽出し、さらに５％Ｎａ₂ＣＯ₃（１ｘ５０ｍｌ）、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ５０ｍｌ）で抽出して、放置すると一部が固化する透明のさらりとした油状物質（２２.４ｇ）を得た。該油状物質を取り（ピペットにより）、残りの固体（１８.３ｇ）をエタノールから１回再結晶させて１４.６ｇ（５５％）の（ａ）を結晶性白色固体として得た。融点７７〜７４℃。ｂ）［１−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−エチル］プロパンジオン酸ジメチルエステルＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（３,４−メチレンジオキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステル（５.０１ｇ,１８.９６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、室温で水素化ナトリウム（８０％鉱油分散物０.９２８ｇ,３０.９ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−ニトロトルエン８２.９ｇ,２１.１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）中の酢酸（４ｍｌ）を添加することにより反応を停止し、Ｈ₂Ｏ（２００ｍｌ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）、重炭酸飽和水溶液（４０ｍｌ）、次いでブライン（４０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濾過し溶媒を減圧除去して暗色粘性残渣（６.７３ｇ）を得た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（２０：８０酢酸エチル−ヘキサン）により２.７７ｇ（３６.４％）の（ｂ）を粘性オレンジ色油状物質として得た。ｃ）［１−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２−（２−アミノフェニル）−エチル］プロパンジオン酸ジメチルエステル酢酸（３５ｍｌ）中の１（ｂ）（２.７ｇ,６.７３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２９ｇ）からなる混合物を、４０ｐｓｉの水素下に４時間保った。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。合わせた濾液からの蒸発性物質およびメタノール洗液を減圧除去した。残渣をヘキサンとともに撹拌し、ヘキサンを減圧除去した。この操作を数回繰り返した後、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、５％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。濾過後、溶媒を減圧除去して２.３ｇ（９２％）の（ｃ）を無定形のうすく灰色がかった白色固体として得て、これを直接次の段階に使用した。ｄ）（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンメタノール（１.５ｍｌ）中の１（ｃ）（２.１２ｇ,５.７０ｍｍｏｌ）、２５％ナトリウムメトキシド、およびメタノール（１４ｍｌ）からなる混合物を１. ５時間還流し、次いで、室温で一晩撹拌した。生じた白色固体を集め、メタノールで洗浄し、乾燥して１.３５ｇ（６９.８％）の標記化合物を得た。融点２１１〜２１４℃。実施例２（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−カルボキシ−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン実施例１のごとく合成した（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル） −２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０.１１０３ｇ,０.３２ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の２５％ＮａＯＨ水溶液（０.４ｍｌ）からなる混合物を４時間還流した。この間、混合物は不均一のままであった。冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール（８ｍｌ）で覆った。濃ＨＣｌを滴下し、ｐＨを１に合わせた。得られた混合物を数時間撹拌し、沈殿（ＮａＣｌ）を集めた。溶媒を減圧除去し、残渣を水で処理した。生じた固体を集め、乾燥して０.０８４ｇ（７９％）の標記化合物を得た。融点１５６〜１５７℃（分解）。実施例３（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１−メチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンＤＭＦ（３ｍｌ）中の（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ− ３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０.３５ｇ,１.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（８０％鉱油分散物０.０３６ｇ,１.２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中のヨウ化メチル（０.４ｍｌ,０.９１ｇ,６.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。水（５０ｍｌ）中で反応を停止し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を減圧除去して０.４０ｇの粗生成物を得た。３０：７０酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより０.３３５ｇの標記化合物を粘性油状物質として得た。油状物質をヘキサンで処理し、生じた白色固体を集め、乾燥して０.２２６ｇ（６２％）の標記化合物を得た。融点１２５〜１２７℃。実施例４（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−カルボキシ−４−（３ ,４−メチレンジオキシフェニル）−１−メチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オンメタノール（４ｍｌ）中の（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル） −Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０.１０８ｇ,０.３０６ｍｍｏｌ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（０.５ｍｌ）からなる混合物を１.５時間還流し、次いで、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解した。水（０.５ｍｌ）を添加して混合物を均質化した。濃ＨＣｌを添加してｐＨを１とし、混合物を４５分撹拌した。生じた沈殿（ＮａＣｌ）を集め、溶媒を減圧除去した。水（８ｍｌ）を残渣に添加し、固体を集め、水洗し、減圧乾燥して０.０９１ｇ（８８％）の標記化合物を得た。融点１７８〜１７９℃。実施例５（＋／−）−トランス−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−２,３ ,４,５−テトラヒドロ−３−（カルボキシ）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンａ）塩化２,４−ジメトキシベンジル無水エチルエーテル（１ｍｌ）中の塩化チオニル（０.２ｍｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に保たれている無水エチルエーテル（１ｍｌ）中およびピリジン（０.１５ｍｌ）中の２,４−ジメトキシベンジルアルコール（０.１２４ｇ,０. ７３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した（すぐに沈殿が生じた）。０℃で２０分撹拌後、混合物を氷水（１０ｍｌ）中に注ぎ、振盪し、層分離させた。次いで、エーテル層を氷水（１０ｍｌ）、飽和ブライン（１０ｍｌ）、次いで、５％ＮａＨＣＯ₃（３ｍｌ）で順次洗浄した。エーテル溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄およびＫ₂ＣＯ₃ ）し、濾過し、溶媒を減圧除去して０.１２９ｇ（９４％）の（ａ）を透明油状物質して得て、これをＤＭＦ（０.７ｍｌ）中に溶解し、直接次のステップに使用した。ｂ）（＋／−）−トランス−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４− メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンＤＭＦ（２ｍｌ）中の（＋／−）−トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ− ３−（メトキシカルボニル）−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０.２ｇ,０.５８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に保たれたＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０％鉱油分散物０. ０３２ｇ,１.０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を２時間撹拌すると均質化した（うす黄色）。新たに調製したＤＭＦ（０.７ｍｌ）中の塩化２,４−ジメトキシベンジル（０.１２９ｇ,０.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌した。１５分後、沈殿が現れ始め、撹拌を１８時間継続した。水（５０ｍｌ）中で反応を停止し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、すべての溶媒を減圧除去してから０.１７９ｇ（６２％）の（ｂ）を粘性ゴム状様物質として得て、これを次の段階に用いた。ｃ）（＋／−）−トランス−１−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−カルボキシ−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンエタノール（５ｍｌ）中のメチルエステル（ｂ）（０.１６ｇ,０.３２７ｍｍｏｌ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（０.５ｍｌ）からなる混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。水（５ｍｌ）を添加し、溶液をＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とした。得られた混合物を１８時間撹拌し、沈殿を集め、水洗し、７０℃で減圧乾燥して０.１３０ｇ（８４％）の標記化合物をうす黄色水和物として得た。融点９５〜９８℃（分解）。実施例６（＋／−）−トランス３−カルボキシメチル−２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンａ） α−（２−アミノフェニルチオ）−３,４−メチレンジオキシベンジルマロン酸ジメチルアルゴン下のＣＨ₃ＯＨ（５０ｍｌ）中の（３,４−メチレンジオキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステル（５.２８ｇ,０.０２モル）の懸濁液に、ＣＨ₃ ＯＨ（１０ｍｌ）中の２−アミノチオフェノール（２.７５ｇ,０.０２２モル）を添加した。０.５時間後に溶解が起こった。さらに１時間撹拌すると、白色沈殿が生じた。反応混合物を冷却し、生成物を濾過により集め、ＣＨ₃ＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ａ）（７.２ｇ,９２.５％）を白色固体として得た。融点１０８〜１１０℃。元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₆Ｓとして：Ｃ,５８.６０；Ｈ,４.９２;Ｎ,３.６０；実測値：Ｃ,５８.４２；Ｈ,４.８８；Ｎ,３.５７。ｂ）（＋／−）−トランス３−カルボキシメチル−２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン α−（２−アミノフェニルチオ）−３,４−メチレンジオキシベンジルマロン酸ジメチル（１.０ｇ,０.００２５７モル）および塩酸トリエチルアミン（０.２７２ｇ,０.００１９８モル）を完全に混合し、アルゴン下で１６０℃にて１.５時間加熱した。５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるＳｉＯ₂によるクロマトグラフィーに反応残渣を供して２種の化合物を得た。主化合物として２−［３,４−メチレンジオキシフェニル］ベンゾチアゾール、および標記化合物（０.０３５ｇ,４％）を得た。元素分析Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓ・５／８Ｈ₂Ｏとして：Ｃ,５８.６５;Ｈ,４.４４; Ｎ,３.８０；実測値：Ｃ,５８.４０；Ｈ,４.０３；Ｎ,３.６７。実施例７（＋／−）−トランス３−カルボキシ−２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の（＋／−）−トランス３−カルボキシメチル−２− （３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（０.０５０ｇ,０.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で２５％ＮａＯＨ（０.５ｍｌ）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。Ｈ₂Ｏ（３ｍｌ）残渣に添加し、１０％ＨＣｌで混合物を酸性にし、ｐＨ１とした。混合物を０.５時間撹拌し、結晶化した生成物を集め、Ｈ₂Ｏ（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して標記化合物（０.０３２ｇ,６７％）をうす黄色固体として得た。融点１１０℃。元素分析Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＮＯ₅Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとして：Ｃ,５８.６９;Ｈ,３.９１; Ｎ,４.０３；実測値：Ｃ,５８.８６；Ｈ,４.１４；Ｎ,４.０６。実施例８（＋／−）−トランス３−カルボキシメチル−５−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンＤＭＦ(２ｍｌ)中の（＋／−）−トランス３−カルボキシメチル−２−（３ ,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−（５Ｈ）−オン（０.２６０ｇ,０.７２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下の２５ ℃のＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ（８０％,０.０２２ｇ,０.７３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の塩化２,４−ジメトキシベンジルを添加して透明な赤みがかったオレンジ色溶液とした。撹拌を１８時間継続した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）中に注ぎ、Ｈ₂Ｏ（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。２.５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるＳｉＯ₂によるクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物（０.０９０ｇ,２４％）を得た。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５０７ｍ⁺。実施例９（＋／−）−トランス３−カルボキシ−５−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１ ,５］ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（＋／−）−トランス３−カルボキシ−５−［（２ ,４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２,３−ジヒドロ［１,５］ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オン（０.０９０ｇ,０.１７７ｍｍｏｌ）および２５％ＮａＯＨ（１ｍｌ）を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）を添加した。１０％ＨＣｌで混合物を酸性にしてｐＨ１とし、２時間撹拌した。生成物を濾過により集め、Ｈ₂ Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して標記化合物（０.０６０ｇ,６９％）をうす黄色固体として得た。融点８２〜８４℃。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₇Ｓとして：Ｃ,６３.２８；Ｈ,４.７０；Ｎ,２.８４；実測値：Ｃ,６３.２７；Ｈ,４.７１；Ｎ,２.８９。実施例１０〜１４上記方法により、以下の化合物を合成した。トランス−（＋／−）−１−［３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］− ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−カルボキシ−４−（２−メトキシメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン。融点１３８〜１４０℃。トランス−（＋／−）−４−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−［３,４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−カルボン酸。融点１５２〜１５４℃。トランス−１−［（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）メチル］ −２,３,４,５−テトラヒドロ−３−カルボキシ−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン。融点１４０〜１４３℃。トランス−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−カルボキシ−４−（２−メトキシメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン。融点１５６〜１５７℃。トランス−（＋／−）−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１− ［３,４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−カルボン酸。融点１３９〜１４１ ℃。実施例１５本発明化合物を含有する医薬用処方を、種々の形態にして、種々の賦形剤を用いて製造することができる。かかる処方の例を以下に示す。吸入処方式（Ｉ）の化合物（１ｇ）を、計量吸入器からエアロゾル化させて使用毎の所望量を得る。錠剤／成分錠剤１錠あたり１.活性成分４０ｍｇ（式（Ｉ）の化合物）２.コーンスターチ２０ｍｇ３.アルギン酸２０ｍｇ４.アルギン酸ナトリウム２０ｍｇ５.ステアリン酸マグネシウム１.３ｍｇ２.３ｍｇ錠剤化法段階１成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーで混和する。段階２各成分を添加した後、段階１の混和物に十分量の水を注意深く混合しながら少しずつ添加する。物質が湿顆粒となりうる粘度となるまで、かかる水の添加および混合を行う。段階３８番（２.３８ｍｍ）のふるいを用いてオシレーティンググラニュレーター（oscillating granulator）により湿物質を顆粒にする。段階４次いで、湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥するまで乾燥する。段階５乾顆粒を成分５を用いて潤滑化する。段階６潤滑化した顆粒を適当な打錠機で打錠する。非経口処方加熱しながら適当量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコールに溶解することにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を欧州局方注射用水で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、０.２２ミクロンの膜により濾過を行うことにより溶液を滅菌し、滅菌済み容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者グリーソン，ジョン・ジェラルドアメリカ合衆国ペンシルベニア州19335、ダウニングタウン、ヘロン・ヒル・ロード８番 (72)発明者ヒル，デイビッド・テイラーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19454、ノース・ウェールズ、マグノリア・プレイス109番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｄは＞Ｃ＝ＯまたはＣ(ＸＲ₂)Ｒ₁₀；ＥはＣＨ₂、Ｓ(Ｏ)_qまたはＮＲ₁；ここにＲ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡｒまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈もしくはＲ₂は水素、Ａｒまたは（ｃ）；Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈；Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙ；Ｒ₃およびＲ₅は独立して水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルキル、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉ −Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここに−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈中の各メチレン基は未置換であってもよく、また、１個もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡｒ基により置換されていてもよく；Ｒ₄は水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、−Ｎ(Ｒ₆)₂、 −Ｘ(Ｒ₁₁)、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌまたは−ＮＨＣＯＲ₆であり、ここにＣ_1〜5アルコキシは未置換であってもよく、また、ＯＨ、メトキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₆は独立して水素またはＣ_1〜4アルキル；Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはＣ_2〜8アルキニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ｒ₈は水素、Ｒ₁₁、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₇)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₁₁、−ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、−ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＳＯ₃Ｒ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、− Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、−ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、テトラゾールまたはＯＲ₆；Ｒ₉は(ＣＨ₂)_n、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはフェニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲン、＞Ｃ＝ＯまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄；Ｒ₁₁はＡｒ、Ｃ_3〜8シクロアルキル、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8 アルキニルであり、それらすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニルまたはＣ_2〜7アルキニル；Ｘは(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_q；ＹはＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ；Ａｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、フリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジニルであり；それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＲ₃またはＲ₄基により置換されていてもよく；ＡはＣ＝Ｏまたは[Ｃ(Ｒ₆)₂]_m；Ｂは−ＣＨ₂または−Ｏ−；Ｚ₁およびＺ₂は独立して水素、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8アルキニル、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、フェニル、ベンジルまたはＣ_3〜6 シクロアルキルであり、ここにＣ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニルまたはＣ_2〜8 アルキニルは所望によりＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、ＣＯ(ＣＨ₂)_n ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよいか、あるいはＺ₁およびＺ₂は一緒になって隣接する炭素上で−Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｚ₃はＺ₁またはＸＲ₉Ｙ；ｑは０、１または２ｎは０ないし６の数；ｍは１、２または３であり；点線は所望により存在してもよい１個または２個の二重結合を意味する］により示される化合物またはその医薬上許容される塩であって、ＸがＳ(Ｏ)_qである場合にはＲ₂は水素でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在している場合にはＲ₁₀が１個のみ存在し、二重結合がＰ₁およびＰ₂に隣接している場合には、Ｐ₁は存在せず、Ｐ₂はＮＲ₆Ｒ₉Ｙでなく；所望により存在してもよい二重結合が式（Ｉ）に存在し、Ｘ−Ｒ₂が二重結合に結合している場合には、ＸはＮＲ₆でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在し、Ｒ₁が二重結語に直接結合している場合には、Ｒ₁はＮＲ₆Ａｒでなく；Ｐ₁がＣＯ₂Ｈ、Ｐ₂が水素、ＤがＣＨ₂、ＸＲ₂がフェニルであり、式（Ｉ）に二重結合が存在しない場合には、Ｒ₁は水素でなく；Ｒ₃、Ｒ₅、Ｚ₁、Ｚ₂またはＺ₃がＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ｎが０である場合にはＸは酸素でないか、あるいはＲ₈がＯＲ₆またはＣＯ₂Ｈである場合にはＸはＮＲ₆ でなく；Ｒ₈がＣＯ(ＣＲ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇である場合、ＸはＳ(Ｏ)_qでなく；Ｄが＞Ｃ＝Ｏである場合、Ｄに隣接する二重結合は存在しない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。２．ＥがＣＨ₂またはＳ(Ｏ)_q；Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ（Ａｒは（ａ）もしくは（ｂ））、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、Ｃ_1〜4 アルキル；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、Ｃ_1〜4アルキル、インドリルまたは水素；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ_1〜4 アルキルフェニル、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ（Ｒ₆）₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、−ＸＲ₉ピリジル、フェニルまたはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂ 、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃が独立してＸＲ₉Ｙ、ベンジル、水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｓ(Ｏ)_pＣ_1〜8 アルキル、ＮＨＣＯＲ₆、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはハロゲンであるか、あるいはＺ₁およびＺ₂が一緒になって隣接する炭素上の −Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｐ₁およびＰ₂が独立して水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾール；Ａｒが（ａ）、（ｂ）、フェニルまたはピリジル；Ｘが(ＣＨ₂)_n または酸素である請求項１の化合物。３．Ｒ₃が水素または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇；Ｒ₄およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ＳＣ_1〜5アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_1〜3アルキルまたはＨＮ₂；Ｚ₁およびＺ₃が水素であり、Ｚ₂が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ＨＮ₂、ベンジル、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃であるか、またはＺ₁およびＺ₂が一緒になってＯ−Ａ−Ｏとなっていてもよい請求項２の化合物。４．Ｒ₁が（ａ）または（ｂ）であり、Ｒ₂が（ａ）または（ｂ）；ＡがＣＨ₂ ；Ｂが−Ｏ−；所望により存在していてもよい二重結合が存在せず；Ｒ₁およびＸＲ₂がＰ₁に対してトランス；Ｚ₂がＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂または水素；Ｚ₁およびＺ₃が水素；Ｒ₃がＸＡｒ、水素、Ｘ(ＣＨ₂)_qＣＯＯＨ、Ｘ(ＣＨ₂)_qＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁またはＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ；Ｒ₄が水素、置換フェニル、またはＣ_1〜2アルコキシ；Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＰ₂が水素である請求項３の化合物。５．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。６．エンドセリン受容体への拮抗が必要な対象に、エンドセリン受容体に拮抗する有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、エンドセリン受容体への拮抗方法。７．治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、高血圧、腎不全または脳血管疾患の治療方法。