JP2667294B2 - エンドセリン受容体拮抗剤 - Google Patents

エンドセリン受容体拮抗剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規インダンおよびインデン誘導体、これら
の化合物を含む医薬組成物およびそれらのエンドセリン
受容体拮抗剤としての使用に関する。
背景 エンドセリン（endothelin:ET）は血管内皮により合
成され、放出される高能力の血管収縮神経性ペプチドで
ある。エンドセリンは３つのイソフォーム（isofor
m）、ET−１、ET−２およびET−３として存在する。こ
れらのうち、ET−１およびET−３のみた哺乳動物中で発
現されることが判明している。［特に断らない限り、
「エンドセリン」なる語はエンドセリンのイソフォーム
のいずれか、または全てを意味する。］ エンドセリンは心臓血管系、特に、冠、腎および脳循
環に対して重要な影響を有している。エンドセリンの高
または異常放出は、心臓血管、脳血管、呼吸器および腎
臓病態生理学の病因に関与する平滑筋の収縮を伴う。高
レベルのエンドセリンが、本態性高血圧、急性心筋梗
塞、くも膜下出血、アテローム性動脈硬化の患者や透析
を受けている尿毒症患者の血漿中で報告されている。
In vivoで、エンドセリンは血圧および心臓拍出量に
大きな影響を有する。ラットにおけるETの静脈ボーラス
投与（0.1〜3nmol/kg）で一過性の、用量依存性抑制剤
反応を起こし（0.5〜２分持続）、ついで持続する用量
依存性の静脈血圧上昇を生じ、投与後２〜３時間上昇し
たままである。3nmol/kg以上の用量がしばしば致死的で
あることが示されている。
エンドセリンは腎血管床に優先的に影響するようにみ
られる。それは著しい、長く持続する腎血流の低下を生
じ、GFR、尿容量、尿ナトリウムおよびカリウム排泄の
著しい低下を伴う。エンドセリンは動脈ナトリウム排泄
ペプチドを著しく高めるにもかかわらず、持続性の抗ナ
トリウム排泄効果を生じる。また、エンドセリンは血漿
レニン活性を刺激する。これらの知見は、ETが腎臓機能
の調節に関与し、また、急性腎不全、サイクロスポリン
腎毒性および慢性腎不全を包含する種々の腎臓疾患に関
与することを示唆している。
In vivoでの研究は、脳血管がエンドセリンの血管拡
張および血管収縮の両方の作用に非常に感受性であるこ
とを示している。したがって、ETは頻繁な、そしてしば
しば致死的であるくも膜下出血の結果である脳血管痙攣
の重要なメジエーターでありうる。
また、ETは重篤な無呼吸および虚血病変のような直接
中枢神経系作用も示し、ETが脳梗塞やニューロン死の進
行にも関係しうることを示唆している。
また、ETは心筋虚血、冠血管痙攣、心不全、血管平滑
筋細胞の増殖およびアテローム性動脈硬化にも関与して
いることが報告されている。エンドセリンのレベル増加
が冠バルーン血管形成後に報告されている。
さらに、エンドセリンはヒト気管支を包含する摘出し
た哺乳動物の気道組織の強力な収縮剤であることも判明
している。
エンドセリンは胃粘膜における出血性および壊死性障
害の誘発、偏頭痛、敗血症、サイクロスポリン誘発腎不
全または高血圧、ならびにエンドトキシン・ショックお
よびその他のエンドトキシン誘発疾患にも関与する。
したがって、エンドセリン受容体拮抗剤は、高血圧、
腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、喘
息、アテローム性動脈硬化、レイノー病、潰瘍、偏頭
痛、敗血症、緑内障、エンドトキシン・ショック、エン
ドトキシン誘発多器官不全または散在性血管内凝血、サ
イクロスポリン誘発腎不全の治療、血管形成における併
用薬（adjunct）および再狭窄の予防に有用である。
発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示されるインダンまたはインデ
ン誘導体およびそれらの化合物を含有する医薬組成物な
らびに、限定するものではないが、高血圧、急性および
慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎毒性、卒中、脳血
管痙攣、心筋虚血、狭心症、心不全およびアテローム性
動脈硬化を包含する種々の心血管および腎臓疾患の治療
に有用な、それらのエドセリン受容体拮抗剤としての使
用からなる。
さらに、本発明は、ヒトを含む動物におけるエンドセ
リン受容体を拮抗する方法も含み、該方法は有効量の式
（Ｉ）の化合物をその必要な動物に投与することからな
る。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、R1は−Ｘ（CH2）nArまたは−Ｘ（CH2）nR8また
は式（ｃ）： で示される基;R2は水素、Arまたは式（ｃ）で示される
基;P1は−Ｘ−（CH2）nR8;P2は−Ｘ（CH2）nR8または−
XR9Y;R3およびR5は、独立して、水素、R11、OH、C1-8ア
ルコキシ、Ｓ（Ｏ）qR11、Ｎ（R6）２、Br、Ｆ、Ｉ、C
l、CF3、NHCOR6、−R11CO2R7、−XR9−Ｙまたは−Ｘ（C
H2）nR8（ここに、−Ｘ（CH2）nR8のメチレン基は１つ
以上の−（CH2）nAr基で置換されていてもよい）;R4は
水素、R11、OH、C1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ−R11、Ｎ
（R6）２、−Ｘ（R11）、Br、Ｆ、Ｉ、ClまたはNHCOR6
（ここにC1-5アルコキシはOH、メトキシまたはハロゲン
で置換されていてもよい）;R6は独立して、水素またはC
1-4アルキル;R7は独立して、水素、C1-6アルキルまたは
（CH2）nAr;R8は水素、R11、CO2H、PO3H2、Ｐ（Ｏ）（O
H）R7またはテトラゾール;R9はC1-10アルキル、C2-10ア
ルケニルまたはフェニル（これらは、いずれも１つ以上
のOH、Ｎ（R6）２、COOH、ハロゲンまたはXC1-5アルキ
ルで置換されていてもよい）;R10はR3またはR4;R11はC
1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニル
（これらは、いずれも１つ以上のOH、CH2OH、Ｎ（R6）
２またはハロゲンで置換されていてもよい）;Xは（C
H2）ｎ、Ｏ、NR6またはＳ（Ｏ）q;YはCH3または−CH2X
（CH2）nAr;Arは式（ａ）または（ｂ）： で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ
リルまたはピリミジル（これらは、いずれも１つ以上の
R3またはR4で置換されていてもよい）;AはＣ＝Ｏまたは
［Ｃ（R6）２］m;Bは−CH2−または−Ｏ−;Z1およびZ2
は独立して、水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C
2-8アルキニル、OH、C1-8アルコキシ、Ｓ（Ｏ）qC1-8ア
ルキル、Ｎ（R6）２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、NHCOR6、−Ｘ
（CH2）nR8、フェニル、ベンジルまたはC3-6シクロアル
キル（ここに、C1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC
2-8アルキニルはCOOH、OH、CO（CH2）nCH3、CO（CH2）n
CH2N（R6）２またはハロゲンで置換されていてもよ
い）、あるいは、Z1およびZ2が一緒になって連接炭素上
の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であってもよい;Z3はZ1またはXR9Y;q
は０、１または2;nは０〜６の整数;mは１、２または3;
式中の点線は、所望による二重結合を意味する。ただ
し、ＸがＳ（Ｏ）ｑのとき、R2は水素でなく、所望によ
る二重結合が存在するとき、R10は１つしかなく、P1は
存在せず；式（Ｉ）の化合物は（1SR）−1,3−ジフェニ
ルインデン−２−カルボン酸、（シス，シス）−（1RS,
3SR）−1,3−ジフェニルインダン−２−カルボン酸、
（1RS）−３−［３−メチル−１−フェニル−（1H）−
インド−２−エン−１−イル］、（1RS）−２［1,3−ジ
フェニル−（1H）−インド−２−エン−２−イル］酢
酸、1,3−ジフェニル−１−エトキシインデン−２−カ
ルボン酸、1,2,3−トリフェニルインデン、1,3−ジフェ
ニルインデン、１−（2,3−ジメチル−２−ブテン−１
−イル）−1,3−ジフェニルインデン、1,3−ジフェニル
−２−メチルインデン、1,3−ジフェニル−２−メチル
インダン、1,3−ジフェニルインダン、5,6−ジメトキシ
−1,3−ジフェニルインデン、1,3−ビス（4,5−ジメト
キシ−２−ヒドトキシフェニル）−5,6−ジメトキシイ
ンダン、1,3−ビス（3,4−ジメトキシフェニル）−5,6
−ジメトキシインダン、1,3−ジフェニル−２−メトキ
シインデン、1,3−ジフェニル−２−エトキシインデ
ン、５−フルオロ−２−メチルインデン−３−酢酸以外
の化合物である。］ で示される。
本発明はまた医薬上許容される塩複合体も包含する。
いずれのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびア
ルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよい。本明細書で用
いる「ハロゲン」なる語は、ヨウ素、フッ素、塩素また
は臭素を意味する。アルキル基は過ハロゲン化まで、１
つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含んでも
よく、ラセミ体および光学活性形であってもよい。これ
らの化合物およびジアステレオマーも本発明の範囲内の
ものである。
好ましい化合物は、R1がＶ（CH2）nAr（Arは式（ａ）
または（ｂ）で示される基）、ジヒドロベンゾフラニ
ル、ベンゾオキサニル、シクロヘキシルまたはC1-4アル
キル;R2が式（ａ）または（ｂ）で示される基、C1-4ア
ルキル、インドリルまたは水素:R3およびR5が独立し
て、水素、OH、C1-5アルコキシ、ハロゲン、−OC1-4ア
ルキルフェニル、R11CO2R7、C1-4アルキル、Ｎ
（R6）２、NH（CO）CH3、−Ｘ（CH2）nR8、−XR9、ピリ
ジル、フェニルまたはＳ（Ｏ）qC1-5アルキル;R4は水
素、OH、C1-5アルコキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、Ｎ
（R6）２、NH（CO）CH3またはＳ（Ｏ）qC1-5アルキル;Z
1、Z2およびZ3は独立して、XR9Y、ベンジル、水素、O
H、C1-5アルコキシ、−Ｎ（R6）２、Ｓ（Ｏ）qC1-8アル
キル、NHCOR6、Ｘ（CH2）nR8またはハロゲン、あるいは
Z1およびZ2が一緒になって、連接する炭素上の−Ｏ−Ａ
−Ｏ−;P1およびP2は独立して、水素、CO2Hまたはテト
ラゾール;Arは式（ａ）または（ｂ）で示される基、フ
ェニルまたはピリジル;Xは（CH2）ｎまたは酸素のもの
である。
より好ましい化合物は、R3が水素、−Ｘ（CH2）nR8ま
たはR11CO2R7;R4およびR5が独立して、水素、OH、C1-5
アルコキシ、SC1-5アルキル、Ｆ、Br、C1-3アルキルま
たはNH2;Z1およびZ3が水素でZ2が水素、OH、C1-5アルコ
キシ、ハロゲン、Ｘ（CH2）nR8、NH2、ベンジルまたはN
H（CO）CH3、あるいはZ1およびZ2が連接する炭素上で−
Ｏ−Ａ−Ｏ−形成してもよいものである。
もっとも好ましい化合物は、R1が式（ｂ）で示される
基、R2が式（ａ）または（ｂ）で示される基;AがCH2;B
が−Ｏ−；所望の二重結合なし;R1およびXR2がP1に対し
てトランス;Z2がOH、C1-5アルコキシ、−OCH2CHCH2また
は水素、Z1が水素;R3が水素、Ｘ（CH2）qCO2HまたはCH
＝CHCO2H、R4が水素、置換フェニルまたはC1-2アルコキ
シ;R5、R10およびP2が水素のものである。
特に好ましい化合物は以下のとおりである。
（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２
−カルボン酸、 （1RS,2RS,3SR）−５−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2RS,3SR）−５−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3SR）−1,3−ビス（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）５−ヒドロキシインダン−２−カルボン
酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3SR）−３−（２−カルボキシメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−4,5−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（１−カルボキシエチ
−２−イルオキシ）４−メトキシフェニル］−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−
イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ビス−ジシクロ
ヘキシルアミン塩、 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルボ
キシエテン−１−イル］−４−メトキシフェニル］−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（２−カルボキシエチ
−１−イル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（３−カルボキシフェ
ニル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸。
本発明は上記式（Ｉ）： 示される化合物を提供するものであり、該化合物は、 ａ）ＸがC1-5の式（２）： で示される化合物を、還流温度で酢酸ピペリジニウムの
ような触媒と共にベンゼンのような適当な溶媒中で、式
（３）： Ｄ−CHO （３） ［式中、Ｄは式（Ｉ）について定義したArまたは式
（ｂ）で示される基を意味する］ で示される置換ベンズアルデヒドまたはアルデヒドと反
応させて式（４）： で示される化合物を得ることにより製造できる。
四塩化チタンまたは塩化アルミニウムのようなルイス
酸あるいはZ1が３−OR（メタ）（ＲがC1-5アルキルまた
はベンジル）の場合、トリフルオロ酢酸の存在下、式
（４）の化合物を環化して式（５）： で示されるインダノンを得る。
適当な溶媒中、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノンで脱水素するか、あるいはジクロロメタ
ン中ピリジウムハイドロブロマイドパーブロマイドで臭
素化し、ついで1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］］ノン−
５−エンで処理して式（６）： で示されるインデノンを得る。
ｂ）別法として、Z1、Z2およびZ3が水素およびＤが である式（６）の化合物は、アルゴン雰囲気下、−78℃
にて、テトラヒドロフランのような溶媒中、２−ブロモ
安息香酸を２当量のｎ−ブチルリチウムと反応させ、つ
いで、式（７）： で示される酸塩化物を添加して式（８）： で示される化合物を得ることにより製造できる。
式（８）の化合物を還流温度で塩化チオニルで処理し
て酸塩化物を得、これは減圧下で濃縮して単離できる。
ついて、この酸塩化物をエーテルのような溶媒中でジエ
チルマグネシウムマロネートで処理して式（９）： で示される化合物を得る。
式（９）の化合物を還流温度で５％水性炭酸ナトリウ
ムと反応させると、式（10）： で示される化合物が得られる。
ｃ）式（11）： ［式中、Z1、Z2、Z3およびR1は式（Ｉ）におけると同
じ、またはそれらに変換できる基を意味する］ で示されるインデノンを、適当な溶媒中、０℃にて、式
（12）： R2（CH2）nMgBr （12） ［式中、R2は式（Ｉ）におけると同じ、またはそれに変
換できる基を意味する］ で示される有機マグネシウム化合物と処理し式（13）： で示される化合物が得られる。
式（13）の化合物を、水性メタノール中、水酸化ナト
リウムを使用してケン化し、ついで、０℃にて、ジクロ
ロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルシランおよ
び三臭化ホウ素で還元して式（14）： で示される化合物のラセミ体を得る。
式（14）から誘導されるエステルに求核基を共役付加
させ、ついで、ケン化するとR10が水素以外の式（Ｉ）
の化合物が得られる。かかる酸から誘導されるエステル
に二重結合を再導入し、もう１つ別の求核種を共役付加
し、ついでケン化すると、いずれのR10も水素ではない
式（Ｉ）の化合物が得られる。
０℃において、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中
でのトリエチルシランおよび三フッ化ホウ素エーテラー
トで式（13）の化合物を還元し、ついで、炭素上10％パ
ラジウムのごとき適当な触媒の存在下における約60psi
の水素で水素化して、式（15）の化合物が得られる。
式（15）から誘導されたエステルエノレートのアルキ
ル化またはアシル化により、P1およびP2が式（１）にお
いて定義されている化合物を得る。
別法として、１〜５％の酢酸を含む酢酸エチルまたは
メタノールのごとき適当な各溶媒中、炭素上10％パラジ
ウムのごとき適当な触媒の存在下における約60psiの水
素での水素化による式（13）の化合物の水素化により、
化合物（15）を得ることもできる。水性エタノールとご
とき適当な溶媒中における水酸化ナトリウムのごとき適
当な塩基でこれらの化合物を処理すると、式（16）のラ
セミ化合物（Z1、Z2およびZ3は水素;R1＝R2であって、
ｎは０）が得られる。
式（13）の化合物を、０℃において、ジクロロメタン
のごとき適当な溶媒中でのトリエチルシランおよび三フ
ッ化ホウ素エーテラートで処理し、ついで、テトラヒド
ロフランのごとき適当な溶媒中、ヨウ化サマリウム（I
I）と反応させ、ついで、ケン化すると式（17）の化合
物が得られる。
上記および実施例の部分の方法に類似の方法を用い
て、いかなる官能基で処理および保護を行っても、式
（Ｉ）の残りの化合物の合成をすることができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒ
トおよび他の動物の治療に用いるために、通常は、医薬
組成物としての標準的用法に従って処方する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩
を、前記疾患の治療のために、標準的方法（例えば経
口，経皮、直腸から、吸入、ほほ側から）で投与しても
よい。
経口投与した場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの医薬上許容される塩を、シロップ、錠剤、カ
プセルおよびトローチとして処方することができる。一
般的には、シロップ処方は、該化合物または塩の液体担
体（例えば、香料あるいは着色料を伴うエタノール、ピ
ーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水）中の懸
濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態の場合、
固体処方を調製するのに通常使用されるいかなる医薬担
体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリング酸
マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースお
よびショ糖を包含する。組成物がカプセルの形態である
場合、通常のカプセル化に用いられるいかなる方法（例
えば上記担体を硬ゼラチンカプセルシェルに入れる）を
用いてもよい。組成物が軟ゼラチンカプセルの場合、分
散物または懸濁液を調製するのに通常用いられるいかな
る医薬担体を用いることができ（例えば水性ゴム、セル
ロース、シリケートまたは油）、これらを軟ゼラチンカ
プセルシェルに入れる。
典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容
される油（例えばポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油）を含
んでいてもよい、滅菌した水性または非水性担体中の該
化合物または塩からなる。
典型的な吸入用組成物はジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴射剤
を用いて乾燥粉末としてあるいはエアロゾルの形態で投
与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であ
る。典型的な坐薬処方は、例えば高分子グリコール、ゼ
ラチン、ココアバッターまたは他の低融点植物ロウある
いは脂肪もしくはそれらの合成アナログを伴った、坐薬
として投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩からなる。
典型的な経皮処方は、例えばクリーム、軟膏、ローシ
ョンまたはペースト、あるいは薬用プラスター、パッチ
もしくは膜のごとき、慣用的な水性または非水性担体か
らなる。
好ましくは、組成物が、単位服用形態（例えば錠剤、
カプセルまたは計量エアロゾル）の形態とする。その結
果、患者自身が単位用量を服用できる。
経口投与の個々の服用単位は、適当には、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩0.1ないし500mg/k
gを含有し、好ましくは1mgないし100mg/kgを含有する。
非経口投与の個々の服用単位は、適当には式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される塩0.1mgないし100mgを
含有する。鼻腔内投与の個々の服用単位は、適当には、
１〜400mg、好ましくは10ないし200mg/人を含有する。
局所処方は、適当には、0.01ないし1.0％の式（Ｉ）の
化合物を含有する。
毎日の服用規則は、経口投与の場合、適当には約0.01
mg/kgないし40mg/kgの式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩（遊離の酸として計算）である。非経口
投与の場合の毎日の服用規則は、適当には約0.001mg/kg
ないし40mg/kgの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩（遊離の酸として計算）である。鼻腔内投与
および経口吸入の場合の服用規則は、適当には約10ない
し約500mg/人である。活性成分を、１日１ないし６回投
与してもよい（所望の活性を示すに十分量）。
本発明化合物を本発明に従って投与した場合には、望
ましくない毒物学的作用は見られない。
式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性は、以下の
試験によって示される。
I.結合アッセイ Ａ）膜調製 ラットの小脳または腎臓皮質を素早く切開し、液体窒
素中ですぐに凍結させるか、または生を使用する。組織
（小脳１〜2gまたは腎臓皮質３〜5g）を、電動ホモジナ
イザーを使用して、４℃の20mMトリス（Tris）HClおよ
び5mMEDTAを含有するバッファー（pH7.5）15ml中でホモ
ジナイズした。該ホモジネートをチーズクロース（chee
secloth）を介して濾過し、４℃で10分間、20,000×ｇ
で遠心した。上清を除去し、４℃で30分間、40,000×ｇ
で遠心した。得られたペレットを、少量の、50mMトリ
ス、10mM MgCl2を含有するバッファー（pH7.5）に再懸
濁させ、小さなバイアルで微量採取し、液体窒素中で凍
結させた。膜を希釈し、結合アッセイで、小脳および腎
臓皮質について、各チューブに対して１〜5mgのタンパ
クを得た。
新しく単離した腸間膜動脈および側副血脈管床を氷冷
生理食塩水中で（氷上で）洗浄し、主要血管に沿ってリ
ンパ節を取り出した。次いで、該組織を、腸間動脈床〜
6mgに対して15mlの体積の20mMトリスおよび5mM EDTAを
含有するバッファー（pH7.5）中、ポリトロンを使用し
てホモジナイズした。ホモジネートをチーズクロースを
介して濾過し、４℃で10分間、2,000×ｇで遠心した。
上清を除去し、４℃で30分間、40,000×ｇで遠心した。
得られたペレットを、小脳および腎臓皮質について前記
したとおり再懸濁させた。結合実験において、各チュー
ブに対して膜タンパク約10mgを使用した。
Ｂ）［125I］ET−１結合プロトコール 合計体積100mgの50mMトリスHCl、10mM MgCl2、0.05％
BSAのバッファー（pH7.5）中、30℃で660分間インキュ
ベートした後、ラットの小脳（タンパク２〜5mg/アッセ
イチューブ）または腎臓皮質（タンパク３〜8mg/アッセ
イチューブ）から膜への［125I］ET−１結合を測定し
た。バッファーまたは所定濃度の化合物を含有するチュ
ーブに膜タンパクを添加した。
［125I］ET−１（2200Ci/mmol）をBSAを含有する同一
バファー中で希釈して、最終濃度0.2〜0.5nM ET−１を
得た。100Mmの非標識ET−１の不在および存在下で、合
計および非特異的結合を測定した。インキュベーション
後、50mMトリスおよび10mM MgCl2を含有する冷たいバッ
ファー（pH7.5）3.0mlで該反応を停止させた。ワットマ
ン（Whatman）GF/C濾紙を介して濾過し、該フィルター
を、ブランデル・セル・ハーベスター（Brandel cell h
arvester）を使用して冷たいバッファー3mlで５回洗浄
し、することによって、遊離リガンドから膜結合した放
射能を分離した。濾紙を75％の効率を有するガンマーカ
ウンターで計数した。本発明化合物のIC50は、0.1nm〜5
0μｍの範囲である。
II.in vitro血管平滑筋活性 ラットの大動脈から結合組織および付着脂肪を取り除
き、長さ約３〜4mmの環状断片に切断する。血管の環
を、以下の成分（mmol）:NaCl,112.0;KCl,4.7;KH2PO4,
1.2;MgSO4,1.2;CaCl2,2.5;NaHCO3,25.0;およびデキスト
ロース,11.0からなるクレブス（Krebs）−炭酸水素塩溶
液を含有する器官浴チャンバー（10ml）に懸濁させる。
組織浴溶液を37℃に維持し、連続して95％O25％CO2にさ
らす。大動脈の静止張力を1gで維持し、２時間平衡化さ
せ、その間、浸漬溶液を15〜20分毎に取り替える。グラ
ス（Grass）FT03力−置換変換器を有するベックマン（B
eckman）Ｒ−611ディノグラフ（dynograph）上で、等大
張力（isometric tension）を記録する。作動薬の滴下
法によって、ET−１または他の収縮作動薬に対する累積
濃度−応答曲線を作成する。前濃度が定常状態収縮応答
を生じた後だけ、ET−１濃度が増加する。各組織におい
て、１つのET−１に対する濃度−応答曲線が生じるだけ
である。収縮作動薬に対する濃度−応答開始30分前に組
織対にEN受容体拮抗薬を添加する。
ET−１誘発血管収縮は、各実験の開始点で測定される
個々の組織についての60mM KClによって誘発された応答
のパーセントとして表される。データは、平均±S.E.M
として表される。競合的拮抗薬の解散定数（Kb）は、ア
ランラクスハナ（Arunlaskshana）およびシルド（Schil
d）の標準的な方法によって測定した。本発明化合物に
対する有効範囲は、0.1mM〜50μｍの範囲である。
以下の実施例は、説明的なものであり、本発明の化合
物を限定するものではない。
実施例１ （1RS,2RS,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）−３
−フェニルインダン−２−カルボン酸 ａ）エチル（1RS）［１−ヒドロキシ−１−（４−メト
キシフェニル）］−３−フェニルインデン−２−カルボ
キシレート．アルゴン雰囲気下、マグネシウム削り乾燥
体（0.88g、36ミリモル）に、ｐ−ブロモアニゾール
（4.5ml、36ミリモル）の５％THF/Et2O（37ml）中溶液
を少しずつ加えた。得られたｐ−メトキシフェニルマグ
ネシウムブロミド溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃でエ
チル１−オキソ−３−フェニルインデン−２−カルボキ
シレート（5.0g、18ミリモル）のEt2O（300ml）中溶液
に加えた。得られた混合物を室温まで加温し、10分間撹
拌した。混合物を3M HCl（100ml）とEtOAc（200ml）の
間に分配した。有機抽出液を、順次、H2O、水性NaHC
O3、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
させた。溶媒を真空下で除去して黄色油を得、それをEt
2O/ヘキサンで処理した。形成した固体を濾過で収集し
た（3.47g）。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製した。単離した物質をEt2O
/ヘキサンで処理し、形成したさらなる固体（1.76g、全
収率75％）を濾液により収集し、標記化合物を得た。
ｂ）エチル（RS）−１−（４−メトキシフェニル）−３
−フェニルインデン−２−カルボキシレート．アルゴン
雰囲気下、０℃で、エチル（1RS）［１−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシフェニル）］３−フェニルインデン
−２−カルボキシレート（4.65g、12.0ミリモル）のCH2
Cl2（40ml）中溶液に、トリエチルシラン（2.34ml、14.
6ミリモル）、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（8.8
ml、71ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで加温
して10分間撹拌し、その時点で3M HCl（50ml）をゆっく
りと加えた。混合物をEtOAc（150ml）で抽出した。有機
抽出液を、順次、H2O、水性NaHCO3、H2Oおよび飽和水性
NaClで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残
渣を、シリカゲル上、10％EtOAc/ヘキサンで溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーに対して精製し、△１およ
び△２の二重結合異性体の混合物として標記化合物（4.
2g、95％）を得た。
Ｃ）エチル（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−フェニイールインダン−２−カルボキシレ
ート．エチル（RS）−１−（４−メトキシフェニル）−
３−フェニルインデン−２−カルボキシレート（5.75
g、15ミリモル）のEtOAc（150ml）中溶液に、５％パラ
ジウム／活性炭（600mg）を添加した。得られた懸濁液
を、H2雰囲気下で１日撹拌し、ついでセライト床を介し
て濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を得、
それをさらに精製することなく用いた。
ｄ）（1RS,2RS,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）
−３−フェニルインダン−２−カルボン酸．エチル（1R
S,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）−３−フ
ェニルインダン−２−カルボキシレート（5.5g、14.8ミ
リモル）のEtOH（70ml）中溶液に、5M NaOH（9ml、45ミ
リモル）を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気
下で１日撹拌し、その時点でH2O（70ml）を添加した。
該混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をEt2Oで抽出
し、該Et2O抽出液を捨てた。水相を6M HClで酸性化し、
EtOAcで数回抽出した。合したEtOAc抽出液を、順次、H2
Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して油状残渣を得、それを放置して結晶化さ
せた。該固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、標記化合
物（4.25g、83％）を得た；融点.164−166℃。1 H NMR（CDCl3）：δ7.35−7.18（m,9H）;6.92−6.88
（m,4H）;4.68（d,1H,J＝10Hz）;4.64（d,1H,J＝10H
z）;3.81（s,3H）;3.34（t,1H,J＝10Hz）.MS:345［（Ｍ
＋Ｈ）＋］． 元素分析:C23H20O3として 計算値（％）:C,80.21;H,5.85 測定値（％）:C,80.21;H,6.03。
実施例２ （トランス，トランス）−1,3−ジ（４−メトキシフェ
ニル）インダン−２−カルボン酸 ａ）エチル２−ベンゾイル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロペノエート．アルゴン雰囲気下、４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（31.7g、0.26モル）およびエチ
ルベンゾイルアセテート（45.5ml、0.26モル）のEtOH
（45ml）中溶液に、ピペリジン（2.6ml、0.025モル）お
よび酢酸（３滴）を加えた。室温で一夜撹拌した後、得
られた固形混合物を熱EtOH（700ml）で処理し、ついで
冷却した。形成した結晶を濾過により収集し、標記化合
物（61.0g、79％）を得た。
ｂ）エチル（2RS,3SR）−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−オキソインダン−２−カルボキシレート．ア
ルゴン雰囲気下、０℃で、エチル２−ベンゾイル−３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロペノエート（0.50g、
1.7ミリモル）のCH2Cl2（15ml）中混合物に、四塩化チ
タン（0.93ml、8.3ミリモル）を加えた。得られた混合
物を室温で一夜撹拌した。反応物を3M HClでゆっくりと
クエンチし、ついてEtOAc（50ml）と3M HClの間に分配
した。水相をEtOAcで抽出し、合した有機抽出液を、順
次、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
させた。溶媒を真空下で除去し、固形残渣をEtOAc/ヘキ
サンから再結晶し、標記化合物（410mg、82％）を得
た。
ｃ）エチル（2RS,3SR）−３−（４−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシフェニル）−１−オキソインダン−２−カル
ボキシレート．アルゴン雰囲気下、エチル（2RS,3SR）
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソインダ
ン−２−カルボキシレート（3.0g、10.2ミリモル）のDF
M（10ml）中溶液に、イミダゾール（1.72g、25.3ミリモ
ル）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（1.82g、1
2.1ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３日
間撹拌し、ついで水性希HCl中に注ぎ、EtOAc（2x）で抽
出した。合した有機抽出液を、順次、H2O、水性NaHC
O3、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させた。溶
媒を真空下で除去して標記化合物（5.40g）を得、それ
をさらに精製することなく用いた。
ｄ）エチル３−（４−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェ
ニル）−１−オキソインデン−２−カルボキシレート．
アルゴン雰囲気下、エチル（2RS,3SR）−３−（４−ｔ
−ブチルジメチルシロキシフェニル）−１−オキソイン
ダン−２−カルボキシレート（130mg、0.32ミリモル）
のCH2Cl2（3ml）中溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン（80mg、0.35ミリモル）を加
えた。得られた混合物を2.5時間撹拌した。水性NaHSO3
およびEtOAcを加え、該混合物を５分間撹拌した。水相
を分離し、EtOAcで抽出し、合した有機抽出液を、順
次、水性NaHCO3、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾
燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記
化合物（110mg、85％）を得た。
ｅ）エチル（1RS）−３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキ
シフェニル）インデン−２−カルボキシレート．アルゴ
ン雰囲気下、マグネシウム削り乾燥体（119mg、4.9ミリ
モル）に、ｐ−ブロモアニソール（0.61ml、4.9ミリモ
ル）のEt2O/THF（9:1）10ml）中溶液を少しずつ添加し
た。得られたｐ−メトキシフェニルマグネシウムブロミ
ド溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃でエチル３−（４−
ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−１−オキソイ
ンデン−２−カルボキシレート（1.00g、2.5ミリモル）
のEt2O（60ml）中溶液に加えた。得られた混合物を室温
まで加温し、５分間撹拌した。混合物を3M HClおよびEt
OAcの間に分配した。有機抽出液を、順次、H2O、水性Na
HCO3、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させた。
溶媒を真空下で除去して標記化合物（1.47g）を得、そ
れらをさらに精製することなく用いた。
ｆ）エチル（RS）−１−（４−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）インデ
ン−２−カルボキシレート．アルゴン雰囲気下、０℃
で、エチル（1RS）−３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキ
シフェニル）インデン−２−カルボキシレート（前記製
造の2.5ミリモル）のCH2Cl2（10ml）中溶液に、トリエ
チルシラン（0.48ml、3.0ミリモル）を、つづいて三フ
ッ化ホウ素エテレート（1.8ml、14.6ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温まで加温させて10分間撹拌し、そ
の時点で3M HClをゆっくりと添加した。該混合物をEtOA
cで抽出した。有機抽出液を、順次、H2O、水性NaHCO3、
H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させた。溶媒を
真空下で除去し、残渣をシリカゲル上の15％Et2O/ヘキ
サンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、△１および△２の二重結合異性体の混合物として
標記化合物（820mg、67％、２工程）を得た。
ｇ）エチル（1RS,2SR,3SR）−１−（４−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）インダン−２−カルボキシレート．エチル（RS）−
３−（４−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）インデン−２−カルボキシ
レート（△１および△２の二重結合異性体の混合物）
（750mg、1.5ミリモル）のEtOH（25ml）中溶液に、５％
パラジウム／活性炭（70mg）を添加した。得られた懸濁
液をH2雰囲気下で18時間撹拌し、ついでセライト床を介
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（73
0mg、97％）を得、それをさらに精製することなく用い
た。
ｈ）エチル（1RS,2RS,3SR）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−（４−メトキシフェニル）インダン−２
−カルボキシレート．エチル（1RS,2SR,3SR）−１−
（４−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３−（４−
メトキシフェニル）インダン−２−カルボキシレート
（723mg、1.4ミリモル）のEtOH（20ml）中溶液に、1M N
aOH（1.6ml、1.6ミリモル）を加え、得られた混合物を
室温で30分間撹拌した。ついで、該混合物を3M HClとEt
OAcの間に分配した。水相をEtOAcで抽出し、合した有機
抽出液を、順次、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾
燥させた。溶媒を真空下で除去し、標記化合物（554m
g、100％）を得た。
ｉ）エチル（シス，シス）−1,3−ジ（４−メトキシフ
ェニル）インダン−２−カルボキシレート.0℃で、エチ
ル（1RS,2RS,3SR）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−（４−メトキシフェニル）インダン−２−カルボ
キシレート（270mg、0.7ミリモル）のアセトニトリル
（5ml）中溶液に、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デンカ−７−エン（0.25ml、1.7ミリモル）を、つづい
てヨウ化メチル（0.5ml、8.0ミリモル）を加えた。得ら
れた混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。混合物をEt
OAcと水性希HClの間に分配した。有機抽出液を飽和水性
NaClで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記
化合物（40mg、回収した出発物質を基礎として32％）を
得た。
ｊ）（トランス，トランス）−1,3−ジ（４−メトキシ
フェニル）インダン−２−カルボン酸．エチル（シス，
シス）−1,3−ジ（４−メトキシフェニル）インダン−
２−カルボキシレート（35mg、0.09ミリモル）のEtOH
（3ml）中溶液に、1M NaOH（0.25ml、0.25ミリモル）を
加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この時点
での薄層クロマトグラフィー分析は反応が不完全である
ことを示し、そこで5M NaOH（0.15ml、0.75ミリモル）
を加え、混合物を０℃で５日間放置した。水を加え、該
混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をEt2O（2x）で抽
出し、Et2O抽出液を捨てた。水相を6M HClで酸性化し、
EtOAcで数回抽出した。合したEtOAc抽出液を、順次、H2
Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して油状残渣を得、それを放置して結晶化さ
せた。固形物質をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、標記化
合物（19mg、59％）を得た；融点192−193℃。1 H NMR（アセトン−d6）：δ7.25（dd,4H,J＝6.6Hz,2.1
Hz）;7.21−7.18（m,2H）;6.92（dd,4H,J＝6.6Hz,2.1H
z）;6.86−6.83（m,2H）;4.59（d,2H,J＝10Hz）;3.79
（s,6H）;3.26（t,1H,J＝10Hz）.MS;392［（Ｍ＋NH4）
＋］． 元素分析:C24H22O4として 計算値（％）:C,76.99;H,5.92 測定値（％）:C,76.74;H,6.15。
実施例３ （1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸 ａ）２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）安息香
酸．アルゴン雰囲気下、−100℃で、２−ブロモ安息香
酸（12g、0.06モル）のTHF（200ml）中溶液に、温度を
−90℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（50m
l、ヘキサン中2.5M溶液、0.125モル）を滴下した。添加
終了後、得られた溶液を−100℃で１時間撹拌し、その
時点で温度を−90℃以下に維持しながら、ピペロニル酸
塩化物（11g、0.06モル）のTHF（50ml）中溶液をゆっく
りと添加した。得られた混合物を−80℃に加温し、１時
間撹拌し、ついで室温までゆっくりと加温し、48時間放
置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oと1M
HClの間に分配した。その有機相を10％水性NaOHで抽出
した。NaOH抽出液を濃HClで酸性化し、合した水性物質
をEt2Oで抽出した。該Et2O抽出液を乾燥（MgSO4）さ
せ、減圧化で濃縮した。残渣を10〜30％EtOAc/0.1％HOA
c/ヘキサンの勾配の溶媒で溶出するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体と
して標記化合物（4.5g、28％）を得た。
ｂ）ジエチル２−［２−（3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル）ベンゾイルマロネート.2−（3,4−メチレンオ
キシベンゾイル）安息香酸（4.0g、14.8ミリモル）の塩
化チオニル（30ml）中溶液を２時間加熱還流し、ついで
冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O（50ml）に溶か
し、これにジエチルマグネシウムマロネート［マグネシ
ウム（0.8g、33.3ミリモル）とジエチルマロネート）4.
9g、30.6ミリモル）を用い、ウォーカーおよびハウザー
（WalkerおよびHauser）,JACS,68,1386（1946）の方法
により製造］のEt2O中溶液を加えた。得られた混合物を
１時間加熱還流し、ついで冷却し、氷冷10％水性H2SO4
（100ml）中に注いだ。水相をEt2Oで抽出し、合した有
機物質を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、橙色油として標記化合物を得、それをさ
らに精製することなく用いた。
ｃ）エチル３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
１−オキソインデン−２−カルボキシレト．ジエチル２
−［２−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）ベンゾ
イルマロネート（前記製造の粗物質）含有の５％水性Na
2CO3（100ml）中溶液を10分間加熱還流した。ついで、
反応混合物を冷却し、水性物質をデカンテーションによ
り除去した。残渣をH2O（50ml）中に入れ、混合物を加
熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン
から再結晶し、黄色固体として標記化合物（5.0g、100
％、２工程）を得た。
ｄ）エチル（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（４−メト
キシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インデン−２−カルボキシレート.4−ブロモアニソ
ール（0.89g、5.0ミリモル）のEt2O/TFH（9:1）（10m
l）中溶液を、マグネシウム削り体（0.105g、5.0ミリモ
ル）に添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。得ら
れた４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを、０
℃で、エチル３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
−１−オキソインデン−２−カルボキシレート（0.77
g、2.4ミリモル）のEt2O/THF（10:1）（55ml）中溶液に
滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、つい
でEtOAcと1M HClの間に分配した。水相をEtOAcで抽出
し、合した有機抽出液を、順次、５％水性NaHCO3および
飽和水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を10％EtOAc/ヘキサンで溶出する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、黄色ガラス状固体として標記化合物（0.80g、80
％）を得た。
ｅ）エチル（RS）−１−（４−メトキシフェニル）−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−
カルボキシレート．アルゴン雰囲気下、０℃で、エチル
（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インデ
ン−２−カルドキシレート（0.80g、1.9ミリモル）のCH
2Cl2（10ml）中溶液に、トリエチルシラン（0.28g、2.4
ミリモル）を、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（1m
l、8.1ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で10分
間撹拌し、ついでEtOAcと3M HClの間に分配した。有機
抽出液を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2で溶出するセ
ライト床を介して濾過した。標記化合物（△１および△
２の二重結合異性体の混合物）をガラス状黄色固体とし
て得た（0.72g、94％）。
ｆ）エチル（1RS,2RS,3SR）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イン
ダン−２−カルボキシレート．エチル（RS）−１−（４
−メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）インデン−２−カルボキシレート（0.72g、
1.7ミリモル）のEtOH（30ml）中溶液に、10％パラジウ
ム／活性炭（1g）を添加した。得られた懸濁液をH2雰囲
気下で56時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、黄色固体として標記化合物（0.70g、95％）を得、
それをさらに精製することなく用いた。
ｇ）（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボン酸．エチル（1SR,2RS,3SR）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）インダン−２−カルボキシレート（0.10g、0.2
ミリモル）のEtOH（5ml）中溶液に、水酸化ナトリウム
（1.0g、2.5ミリモル）のH2O（2ml）中溶液を加えた。
得られた混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酸性
化し、形成した固体を濾過で収集し、減圧下で乾燥さ
せ、淡黄色固体として標記化合物（0.04g、86％）を得
た。1 H NMR（CDCl3）：δ7.25（m,5H）;6.90（m,4H）;6.77
（d,2H,J＝7Hz）;5.95（m,2H）;4.61（d,2H,J＝10Hz）;
3.81（s,3H）;3.25（t,2H,J＝10Hz）.MS:387［（Ｍ−
H+］． 元素分析:C24H20O5.1/8H2Oとして 計算値（％）:C,73.79;H,5.22 測定値（％）:C,76.73;H,5.21。
実施例４ （1SR,2SR,3SR）−１−（４−フルオロフェニル）−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸 ａ）エチル（1RS）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インデン−２−カルボキシレート．アルゴン雰囲気
下、０℃で、エチル３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−オキソインデン−２−カルボキシレート
（100mg、0.31ミリモル）のTHF（5ml）中溶液に、新た
に製造した４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド
（0.62ミリモル）の溶液を添加した。45分間撹拌した
後、混合物を3M HClとEtOAcの間に分配した。有機抽出
液を、順次、H2O、５％水性NaHCO3および飽和水性NaCl
で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を15％EtOAc/
ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、標記化合物（45mg、35％）を得た。
ｂ）エチル（RS）−１−（４−フルオロフェニル）−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−
カルボキシレート.0℃で、エチル（1RS）−１−（４−
フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）インデン−２−カルボキシレ
ート（45mg、0.11ミリモル）のCH2Cl2（3ml）中溶液
に、トリエチルシラン（38μｌ、0.24ミリモル）を、つ
づいて三フッ化ホウ素エテレート（121μｌ、0.98ミリ
モル）を加えた。反応混合物を室温にまで加温して15分
間撹拌し、その時点で3M HClをゆっくりと添加した。混
合物をEnOAcで抽出した。有機抽出液を、順次、H2O、５
％水性NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄した。溶媒を真
空下で除去し、△１および△２の二重結合異性体の混合
物として標記化合物（40mg、90％）を得た。
ｃ）エチル（1RS,2RS,3SR）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イン
ダン−２−カルボキシレート．エチル（RS）−１−（４
−フルオロフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）インデン−２−カルボキシレート（40mg、0.
10ミリモル）のEtOH（3ml）中溶液に、10％パラジウム
／活性炭（45mg）を加えた。得られた懸濁液をH2雰囲気
下で一夜撹拌し、ついでセライト床を介して濾過した。
濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（40mg、100％）を
得、それをさらに精製することなく用いた。
ｄ）（1RS,2SR,3SR）−１−（４−フルオロフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボン酸．エチル（1RS,2RS,3SR）−１−（４−
フルオロフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）インダン−２−カルボキシレート（60mg、0.15
ミリモル）のEtOH（0.5ml）中溶液に、6M KOH（0.14m
l、0.84ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で
一夜撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をH2Oおよ
びEt2Oの間に分配した。水相を3M HClで酸性化し、EtOA
cで数回抽出した。合したEtOAc抽出液を、順次、H2Oお
よび飽和水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶
媒を真空下で除去して油を得、それをEtOAc/ヘキサンか
ら結晶化させた。標記化合物を灰白色結晶固体として得
た（22mg、39％）；融点146−149℃。1 H NMR（CDCl3）：δ7.23（m,4H）;6.96（m,1H）;6.90
（m,1H）;6.79（s,2H）;6.75（s,1H）;5.96（m,2H）;4.
62（明らかなbrt,2H,J＝10Hz）;3.25（t,1H,J＝10H
z）． MS m/e（相対強度．）:753［（2M＋１）＋、３］． 元素分析:C23H17FO4として 計算値（％）:C,73.40;H,4.55 測定値（％）:O,73.19;H,4.45。
実施例５ （1RS,2SR,3SR）−１−（３−メトキシフェニル）−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸 ａ）エチル（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（３−メト
キシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インデン−２−カルボキシレート．アルゴン雰囲気
下、０℃で、エチル３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−オキソインデン−２−カルボキシレート
（100mg、0.31ミリモル）のTHF（2ml）中溶液に、新た
に製造した３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド
（0.31ミリモル）の溶液を添加した。15分間撹拌した
後、さらに３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド
（0.06ミリモル）を加えた。撹拌を45分間続け、その時
点で薄層クロマトグラフィー分析は反応が未完了である
ことを示した。さらに、３−メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミド（0.12ミリモル）を加えた。２時間以上撹
拌した後、混合物を3M HClとEtOAcの間に分配した。有
機抽出液を、順次、H2O、５％水性NaHCO3、H2Oおよび飽
和水性NaClで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を
15％EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、標記化合物（150mg、100％）を得
た。
ｄ）エチル（1RS）−１−（３−メトキシフェニル）−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インデン−２
−カルボキシレート．エチル（1RS）−１−ヒドロキシ
−１−（３−メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）インデン−２−カルボキシレート
（150mg、0.35ミリモル）のCH2Cl2中溶液に、トリエチ
ルシラン（67μｌ、0.42ミリモル）を、つづけて三フッ
化ホウ素エテレート（213μｌ、1.73ミリモル）を加え
た。反応混合物を30分間撹拌し、その時点で５％水性HC
lをゆっくりと添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有
機抽出液を、順次H2O、５％水性NaHCO3、H2Oおよび飽和
水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を真空
下で除去し、残渣を10％EtOAc/ヘキサンで溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、△１および△
２の二重結合異性体の混合物として標記化合物（45mg、
31％）を得た。
ｃ）エチル（RS,2RS,3SR）−１−（３−メトキシフェニ
ル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダ
ン−２−カルボキシレート．エチル（RS）−１−（３−
メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）インデン−２−カルボキシレート（45mg、0.11
ミリモル）のEtOH（3ml）中溶液に、10％パラジウム／
活性炭（45mg）を加えた。得られた懸濁液を、50psiのH
2で一夜、パール水添装置を用いて振盪し、ついでセラ
イト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記
化合物（43mg、94％）を得、それをさらに精製すること
なく用いた。
ｄ）（1RS,2SR,3SR）−１−（３−メトキシフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボン酸．エチル（1RS,2RS,3SR）−１−（３−
メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）インダン−２−カルボキシレート（43mg、0.10
ミリモル）のEtOH（1ml）中溶液に、6M KOH（0.10ml、
0.6ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜
撹拌し、ついでH2OおよびEt2Oの間に分配した。水相を3
M HClで酸性化し、EtOAcで数回抽出した。合したEtOAc
抽出液を、順次、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄し、乾
燥（MgSO4）させた。溶媒を真空下で除去して油を得、
それをEt2O/ヘキサンから結晶化させた。標記化合物を
固体として得た；融点131−133℃。1 H NMR（CDCl3）：δ7.21（m,3H）;6.97−6.73（m,8
H）;5.95（m,2H）;4.61（明らかなbrt,2H,J＝9Hz）;3.6
7（s,3H）;3.30（t,1H,J＝9Hz）． MS m/e（相対強度．）:777［（2M＋１）+,65］． 元素分析:C24H20O5として 計算値（％）:C,74.21;H,5.19 測定値（％）:C,74.71;H,5.47。
実施例６ （1RS,3RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）インダン−２−カルボン酸 ａ）エチル（1RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ヒドロキシインデン−２−カルボキ
シレート．アルゴン雰囲気下、マグネシム削り乾燥体
（0.25g、10ミリモル）に、４−ブロモ−1,2−メチレン
ジオキシベンゼン（2.1g、10ミリモル）のTHF/Et2O（1:
10）（22ml）中溶液を加えた。得られた溶液を室温で２
時間撹拌した。この間、さらにTHF（4ml）を加えた。得
られた3,4−メチレンジオキシフェニルマグネシウムブ
ロミドを、アルゴン雰囲気下、０℃で、エチル３−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソインデン
−２−カルボキシレート（0.50g、２ミリモル）のTHF/E
t2OK（1:4）（25ml）中溶液に加えた。得られた混合物
を０℃で15分間撹拌し、その時点で1M HCl（50ml）を加
えた。相を分離し、水相をEt2Oで抽出した。合した有機
抽出液を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ
た。溶媒を真空下で除去し、残渣を10％EtOAc/ヘキサン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、黄色固体として標記化合物（0.29g、42％）を得
た。
ｂ）エチル（RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）インデン−２−カルボキシレート．アルゴン
雰囲気下、０℃で、エチル（1RS）−1,3−ジ−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−１−ヒドロキシインデン
−２−カルボキシレート（0.29g、0.65ミリモル）のCH2
Cl2（3ml）中溶液に、トリエチルシラン（91mg、0.78ミ
リモル）を、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（0.3m
l、2.4ミリモル）を加えた。反応混合物を10分間撹拌
し、その時点で氷冷1M HClを添加し、混合物をEtOAcで
抽出した。有機抽出液を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥
（MgSO4）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリ
カゲルの小パッドに置き、CH2Cl2で溶出し、標記化合物
（257mg、92％）を得た。
ｃ）エチル（1RS,3RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）インダン−２−カルボキシレート．エ
チル（RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インデン−２−カルボキシレート（163mg、0.38ミ
リモル）をMeOH（0.05ml）中に入れ、これにSmI2（THF
中0.1M溶液、10ml、1.0ミリモル）を加えた。得られた
混合物をアルゴン雰囲気下で一夜撹拌し、その時点で薄
層クロマトグラフィー分析は反応が未完了であることを
示した。さらにSmI2（THF中0.1M溶液、5ml、0.5ミリモ
ル）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をEt2Oと
５％水性Na2S2O3の間に分配した。有機抽出液を飽和水
性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を減圧下
で除去し、残渣を10％EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状固
体として標記化合物（120mg、75％）を得た。
ｄ）（1RS,3RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）インダン−２−カルボン酸．エチル（1RS,3R
S）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イ
ンダン−２−カルボキシレート（75mg、0.17ミリモル）
のEtOH（20ml）中溶液に、NaOH（0.10mg、2.5ミリモ
ル）を加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、
その時点で薄層クロマトグラフィー分析は反応が未完了
であることを示した。ついで、該混合物を36時間加熱還
流し、冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣に濃HClを加
え、形成した固体を濾過により収集し、乾燥させた。そ
の固体を煮沸ヘキサンでトリチュレートし、白色固体と
して標記化合物（50mg、73％）を得た；融点182−185
℃。1 H NMR（CDCl3）：δ7.25（m,2H）;7.15（m,1H）;7.00
（m,1H）;6.76（s,2H）;6.68（m,2H）;6.50（dd,1H,J＝
8,1Hz）;6.40（d,1H,J＝2Hz）;5.94（s,2H）;5.90（d,1
H,J＝1Hz）;5.87（d,1H,1Hz）;4.84（d,1H,J＝10Hz）;
4.78（d,1H,J＝Hz）;3.63（dd,MS:402（Ｍ）+. 元素分析:C24H18O6.1/5H2Oとして 計算値（％）:C,71.00;H,4.52 測定値（％）:C,71.13;H,4.46。
実施例７ （トランス，トランス）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）インダン−２−カルボン酸 ａ）エチル（シス，シス）−1,3−ジ−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）インダン−２−カルボキシレート．
エチル（RS）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）インデン−２−カルボキシレート（93mg、0.22ミ
リモル）のEtOH（2ml）中溶液に、10％パラジウム／活
性炭（0.10g）を加えた。得られた懸濁液を、55psiのH2
で２日間、パール水添装置で振盪し、ついでセライト床
を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ガラス状黄
色固体として標記化合物（45mg、48％）を得、それをさ
らに精製することなく用いた。
ｂ）（トランス，トランス）−1,3−ジ−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸．エチ
ル（シス，シス）−1,3−ジ−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）インダン−２−カルボキシレート（45mg、0.
1ミリモル）のEtOH/H2O（2:1）（15ml）中溶液に、水酸
化ナトリウム（50mg、1.2ミリモル）を加えた。得られ
た溶液を室温で一夜撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。
残渣を濃HClで処理し、形成した固体を濾過により収集
して乾燥させた。該固体をEt2O/ヘキサンから再結晶
し、明黄褐色固体として標記化合物（12mg、30％）を得
た；融点188−191℃。
実施例８ （1RS,2RS,3SR）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−３−フェニルインダン−２−カルボン酸 ａ）エチル（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−３−フェニルインデン−２−
カルボキシレート．アルゴン雰囲気下、０℃で、エチル
１−オキソ−３−フェニルインデン−２−カルボキシレ
ート（1.0g、3.6ミリモル）のTHF（35ml）中溶液に、新
たに製造した3,4−メチレンジオキシフェニルマグネシ
ウムブロミド（5.4ミリモル）の溶液を加えた。30分間
撹拌した後、混合物を3M HClとEtOAcの間に分配した。
有機抽出液を、順次、H2O、５％水性NaHCO3および飽和
水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を真空
下で除去し、残渣を10％EtOAc/ヘキサンで溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
（1.03g、72％）を得た。
ｂ）エチル（RS）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−３−フェニルインデン−２−カルボキシレー
ト．エチル（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−３−フェニルインデン−２−
カルボキシレート（1.03g、2.58ミリモル）のCH2Cl2（4
0ml）中溶液に、トリエチルシラン（0.49ml、3.07ミリ
モル）を、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（1.55m
l、12.6ミリモル）を加えた。反応混合物を15分間撹拌
し、その時点で3M HClをゆっくりと添加した。該混合物
をEtOAcで抽出した。有機抽出液を、順次H2O、５％水性
NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄した。溶媒を真空下で
除去し、△１および△２の二重結合異性体の混合物とし
て標記化合物（1.00g、100％）を得た。
ｃ）エチル（1RS,2SR,3SR）−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−３−フェニルインダン−２−カルボキ
シレート．エチル（RS）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−３−フェニルインデン−２−カルボキシ
レート（1.00g、2.60ミリモル）のEtOH（25ml）中溶液
に、10％パラジウム／活性炭（30mg）を添加した。得ら
れた懸濁液をH2雰囲気下で一夜撹拌した。薄層クロマト
グラフィー分析は反応が未完了であることを示したた
め、さらに10％パラジウム／活性炭（30mg）を加え、混
合物を30psiのH2で２日間、パール水添装置で振盪し
た。この時点で、薄層クロマトグラフィー分析は、再び
反応が未完了であることを示した。反応混合物をセライ
ト床を介して濾過し、10％パラジウム／活性炭（250m
g）を加えた。反応混合物を60psiのH2で一夜、パール水
添装置で振盪した。濾過および後者の水素添加条件を繰
り返し、出発物質を完全に消費した。反応混合物をセラ
イト床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標記化
合物（650mg、65％）を得、それをさらに精製すること
なく用いた。
ｄ）（1RS,2RS,3SR）−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−フェニルインダン−２−カルボン酸．エ
チル（1RS,2SR,3SR）−１−（3.4−メチレンジオキシフ
ェニル）−３−フェニルインダン−２−カルボキシレー
ト（650mg、1.68ミリモル）の２、３滴のTHFを含有する
EtOH溶液に、6M KOH（1.68ml、10.1ミリモル）を加え
た。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで減圧下
で濃縮した。残渣をH2OおよびEt2Oの間に分配した。水
相を3M HClで酸性化し、EtOACで数回抽出した。合したE
tOAc抽出液を、順次、H2Oおよび飽和水性NaClで洗浄
し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を真空下で除去して油
を得、それをEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。標記化
合物を固体（305mg、51％）として得た；融点186−187
℃。
元素分析:C23H18O4として 計算値（％）:C,77.08;H,5.06 測定値（％）:C,76.60;H,5.08。
実施例９ （1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）−３
−（3,4−メトキシジオキシフェニル）−２−（テトラ
ゾール−５−イル）インダン ａ）（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）
−３−）3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボキサミド SOCl2（2.5ml）中の（1RS,2SR,3SR）−１−（メトキ
シフェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インダン−２−カルボン酸（250mg,0.64mmol）を、
窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣をベンゼン（5ml）に溶解した。得られた混合
物に、アルゴン雰囲気下で、濃NH4OH（5ml）を添加し
た。得られた固体を濾過により集め、H2Oで洗浄し、減
圧乾燥して標記化合物（185mg,75％）を得た。
ｂ）（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボニトリル アルゴン雰囲気下の氷冷DMF（1ml）に、塩化オキサリ
ル（68μ1,0.78mmol）を添加した。０℃で５分撹拌後、
DMF（2ml）中（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イ
ンダン−２−カルボサミド（150mg,0.39mmol）を添加
し、ついで0.78mmolで10分撹拌を続けた。反応混合物を
EtOAcおよび3M HCl間に分配した。水層をEtOAc抽出し、
合一した有機層を、H2O、NaHCO3水溶液、H2OついでNaCl
飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して標
記化合物（135mg,94％）を白色固体として得た。これを
さらに精製せずに用いた。
ｃ）（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−２−（テ
トラゾール−５−イル）インダン アルゴン雰囲気下、−78℃のTHF（2.5ml）に、塩化ア
ルミニウム（90mg,0.67mmol）を添加した。ゆっくりと
室温まで暖めた後、アジ化ナトリウム（130mg,2.2mmo
l）を添加し、得られた混合物を70℃で５分間加熱し、
ついで、室温まで冷却した。この反応混合物に、THF
（2.5ml）中の（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イ
ンダン−２−カルボニトリル（125mg,0.34mmol）を添加
した。70℃で一晩加熱した後、反応混合物の薄層クロマ
トグラフィー分析を行い、出発物質の存在が確認された
ので、さらにAl（N3）３を、前記のごとくTHF（1.34mmo
l）中に調製した。これに該反応混合物を添加し、さら
に70℃で５時間加熱した。該混合物を酢酸エチルおよび
3M HCl間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合一した
有機層をH2O、ついでNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc/ヘキサンから再結
晶して標記化合物（78mg,56％）を得た。この物質の一
部をさらにMPLC（LiChroprep RP−18,MeOH/H2O＝60/4
0）で精製し、ついで再結晶した。融点155〜157℃（EtO
Ac/ヘキサン）。1 H NMR（CDCl3）：δ7.28−7.15（m,4H）;7.03−6.95
（m,2H）;6.87−6.84（m,2H）;6.74（s,3H）;5.94（d,1
H,J＝1.2Hz）;5.92（d,1H,J＝1.2Hz）;4.79（d,1H,J＝1
1.6Hz）;4.73（d,1H,J＝11.6Hz）;3.79（s,3H）;3.65
（t,1H,J＝11.6Hz）.MS（m/e）:413.2［（Ｍ＋
Ｈ）＋］． 実施例10 （1RS,2SR,3RS）−１−（２−メトキシフェニル）−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸 ａ）（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフ
ェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イ
ンダン−２−カルボン酸エチル アルゴン雰囲気下の乾マグネシウム片（81mg,3.4mmo
l）に、5:1THF/EtOAc（3ml）中の２−ブロモアニソール
（0.64g,3.4mmol）溶液を添加した。得られた２−メト
キシフェニルマグネシウムブロミド溶液（0.45ml,0.51m
mol）を、THF（6ml）中の３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチ
ル（100mg,0.34mol）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃
にて添加した。15分撹拌後、混合物を3M HClおよびEtOA
c間に分配した。有機層を、H2O、５％NaHCO3水溶液、H2
O、ついでNaCl飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、15％EtOAc/ヘキサンで溶離して標記化合物（100mg,
68％）を得た。
ｂ）（RS）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボ
ン酸エチル CH2Cl2（5ml）中の（1RS）−１−ヒドロキシ−１−
（２−メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）インダン−２−カルボン酸エチル（100m
g,0.23mmol）の溶液に、トリエチルシラン（32mg,0.28m
mol）、ついで三フッ化ホウ素エーテラート（0.13ml,1.
05mmol）を添加した。反応混合物を室温で10分撹拌し、
ついで、ゆっくりと3M HClを添加した。該混合物をEtOA
cで抽出した。有機層を、H2O、５％NaHCO3、H2OついでN
aCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を減
圧除去して標記化合物（91mg,96％）をΔ１およびΔ２
二重結合異性体混合物として得た。
ｃ）（1RS,2RS,3RS）−１−（２−メトキシフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボン酸エチル EtOH（10ml）中の（RS）−１−（２−メトキシフェニ
ル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダ
ン−２−カルボン酸エチル溶液に、活性炭上10％パラジ
ウム（90mg）を添加した。得られた懸濁液を、パール水
素化装置にて60PsiのH2圧で一晩振盪し、ついで、セラ
イトのパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合
物（91mg,100％）を得、さらに精製せずに用いた。
ｄ）（1RS,2SR,3RS）−１−（２−メトキシフェニル）
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−
２−カルボン酸 数滴のTHFを含むEtOH（2ml）中の（1RS,2RS,3RS）−
１−（２−メトキシフェニル）−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸エチル
（90mg,0.22mmol）の溶液に、6M KOH（0.22Ml,1.32mmo
l）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、
ついで、減圧下に置いた。残渣をH2OおよびEt2O間に分
配した。水層を3M HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。E
tOAc抽出物を、H2O、ついでNaCl飽和水溶液で洗浄し、
乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧除去して標記化合物（4
0mg,49％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ7.37−6.73（m,11H）;5.93（m,2
H）;5.03（d,1H,J＝10Hz）;4.67（d,1H,J＝10Hz）;3.70
（s,3H）;3.38（t,1H,J＝10Hz）． 実施例11 （1RS,2SR,3SR）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）インダン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ａ）３−ベンジルオキシアセトフェノン DMF（25ml）中、鉱物油がなくなるまで洗浄した水素
化ナトリウム（鉱物油中80％分散物4.5g,0.15mol）に、
冷却しながら、DMF（25ml）中の−ヒドロキシアセトフ
ェノン（20.5g,0.15mol）の溶液を滴下した。添加完了
後、混合物を室温で15分撹拌し、撹拌中、臭化ベンジル
（25.6g,0.15mol）を添加した。得られた混合物を室温
で一晩撹拌し、ついで、EtOAcおよび3M HCl間に分配し
た。水層をEtOAc抽出し、合一した有機層を、1M NaOH、
H2OついでNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を
減圧除去して標記化合物（33g,97％）を得た。これをさ
らに精製せずに用いた。
ｂ）２−（３−ベンジルオキシ）ベンゾイル酢酸メチル 炭酸ジメチル（100ml）中の鉱物油がなくなるまで洗
浄した水素化ナトリウム（鉱物油中80％分散物4.5g,0.1
5mol）に、アルゴン雰囲気下で、30分かけて、炭酸ジメ
チル（150ml）中の３−ベンジルオキシアセトフェノン
（92.3g,0.41mol）を添加した。添加完了後、混合物を
加熱して還流させ、ついで、氷浴で冷却し、3M HClをゆ
っくりと添加することにより反応停止した。該混合物を
EtOAcおよび3M HCl間に分配し、水層をEtOAcで抽出し
た。合一した有機抽出物を、H2O、NaHCO3水溶液、H2Oつ
いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除
去して標記化合物（112.g,97％）を得た。
ｃ）２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−３−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸メチル ベンゼン（70ml）中の２−（３−ベンジルオキシ）ベ
ンゾイル酢酸メチル（75.0g,0.26mol）、ピペロナール
（43.6g,0.29mol）、酢酸（3.6ml）およびピペリジン
（1.2ml）からなる混合物お加熱して還流させ、共沸的
にH2Oを除去した。還流状態に４時間加熱した後、反応
混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOHから結晶化して標記化
合物（93.5g,85％）を得た。融点116〜118℃。
ｄ）（1RS,2SR）−５−ベンジルオキシ−１−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）−３−オキソインダン−２−
カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下、０℃のトリフルオロ酢酸（150m
l）に、２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸メチル
（80.0g,0.19mmol）を添加した。混合物を室温まで暖
め、30分撹拌して、ついで、減圧濃縮した。残渣をEtOA
cに溶解し、NaHCO3水溶液、H2O、ついでNaCl飽和水溶液
で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、油状残渣をEt
OAc/ヘキサンから結晶化して標記化合物（51.3g,64％）
を得た。融点148〜150℃。
ｅ）５−ベンソイルオキシ−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−３−オキソインデン−２−カルボン酸
メチル 氷水浴で冷却しているベンゼン（0ml）中の５−ベン
ジルオキシ−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
−３−オキソインダン−２−カルボン酸メチル（27.3g,
65.6mmol）に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−
ベンゾキノン（15.4g,67.8mmol）添加した。得られた混
合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温で1,5時間撹
拌し、最後に40℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾
別し、ベンゼンで洗浄した。合一した濾液および洗液を
EtOAc（200ml）中に注ぎ、Na2CO3（３回）、H2O（３
回）、3M HCl、H2O（３回）ついでNaCl飽和水溶液で洗
浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc/ヘキ
サンから結晶化して標記化合物（16.4g,60％）を赤色固
体として得た。融点140〜141℃。
ｆ）（3RS）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）インデン−２−カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下、乾マグネシウム片に、9:1酢酸エ
チル/THF（50ml）中の４−ブロモアニソール（7.48g,40
mmol）の溶液を添加した。得られた４−メトキシフェニ
ルマグネシウムブロミド溶液を、アルゴン雰囲気下で、
THF（250ml）中の５−ベンゾイルオキシ−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−３−オキソインデン−２
−カルボン酸メチル溶液に添加した。添加完了後、該混
合物をに3M HClを添加して反応停止し、EtOAc抽出し
た。有機抽出物を、H2O、NaHCO3、H2OついでNaCl飽和水
溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去して標記化合物（11.5
g,100％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
ｇ）（RS）−５−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
インデン−２−カルボン酸メチル CH2Cl2（75ml）中の（3RS）−５−ベンジルオキシ−
３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−カ
ルボン酸メチル（上記粗物質）の溶液に、アルゴン雰囲
気下、０℃で、トリエチルシラン（3.9ml,23.6mmol）、
ついで三フッ化ホウ素エーテラート（14.7ml,120mmol）
を添加した。反応混合物を０℃で10分撹拌し、ついで、
該混合物を3M HClおよびEtOAc間に分配した。有機抽出
物を、H2O、NaHCO3、H2OついでNaCl飽和水溶液で洗浄
し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（25〜45％Et2O/ヘキサン溶媒で溶
離）にて精製した。標記化合物（8.41g,2段階で83％）
をΔ１およびΔ２二重結合異性体混合物として単離し
た。
ｈ）（1RS,2RS,3SR）−５−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）インダン−２−カルボン酸メチル EtOAc（25ml）およびEtOH（175ml）中の（RS）−５−
ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−カ
ルボン酸メチル（6.60g,13.0mmol）の溶液に、活性炭上
５％パラジウム（0.6g）を添加した。得られた懸濁液
を、パール水素化装置で、60psiのH2圧で20時間振盪し
た。ついで、反応混合物のNMR分析を行い、反応が不完
全であることが示された。セライトのパッドで触媒を濾
別し、新鮮な活性炭上５％パラジウム（0.6g）を添加し
た。該混合物を60psiのH2圧で48時間振盪した。セライ
トのパッドで触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣
をEtOAc/ヘキサンから結晶化して標記化合物（4.83g,89
％）を得た。融点187〜188℃。
ｉ）（1RS,2SR,3SR）−５−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）インダン−２−カルボン酸ナトリウム塩 EtOH（4ml）中の（1RS,2RS,3SR）−５−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メニレン
ジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸メチル
（150mg,0.36mmol）の溶液に、10％NaOH（4ml）を添加
し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌し
た。H2O（5ml）を添加し、該混合物を減圧濃縮した。濃
縮物をEt2Oで抽出し、水層を酸性にし、ついでEtOAc抽
出した。EtOAc抽出物を、水、ついでNaCl飽和水溶液で
洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去した。ナトリウム塩
を調製し、この一部（100mgを逆相クロマトグラフィー
により精製して標記化合物（73mg,48％）を得た。この
物質をEtOAcに分散させ、白色結晶固体を得た。融点198
℃（分解）。1 H NMR（MeOH−d4）：δ7.20（dd,2H,J＝6.8Hz,2.0H
z）;6.85（dd,2H,J＝6.8Hz,2.0Hz）;6.80−6.64（m,5
H）;6.25（s,1H）;5.88−5.87（m,2H）;4.47（d,1H,J＝
10Hz）;4.43（d,1H,J＝10Hz）;3.76（s,3H）;3.03（t,1
H,J＝10Hz）.MS（m/e）:427［（Ｍ＋Ｈ）＋］． 実施例12 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−４
−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）−イン
ダン−２−カルボン酸 ａ）３−（プロピル−１−イルオキシ）アセトフェノン ０℃の乾DMF（50ml）中のNaH（13.84g0.58mol）のス
ラリーに、３−ヒドロキシアセトフェノン（50g,0.37mo
l）溶液を添加した。30分撹拌後、１−ヨードプロパン
（70ml,0.72mol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し
た。該混合物を安息香酸DMF（50ml）で希釈し、さらにN
aH（2.77g,0.12mol）、ついで１−ヨードプロパン（23m
l,0.24mol）を添加した。１時間後、TLCにより反応完結
が示された。反応物に注意深く6M HClを添加して反応停
止し、EtOAc抽出した。
EtOAc抽出物を、H2O、０％NaOH水溶液ついでブライン
で洗浄した。乾燥（MgSO4）後、濾過し、エバポレーシ
ョンして標記化合物（65g,98％）を黄色油状物として
得、さらに精製せずに用いた。
ｂ）３−（プロピル−１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸
メチル 安息香酸炭酸ジメチウ（50ml）中のNaH（12g,0.5mo
l）の懸濁液に、安息香酸短鎖ジメチル（100ml）中の３
−（プロピル−１−イルオキシ）アセトフェノン（65g,
0.37mol）溶液をゆっくりと添加した。添加中、反応物
が発熱して還流を起こした。添加後、該混合物を一晩機
械的に撹拌し、ついで、3M HClで注意深く反応停止し、
EtOAcで抽出した。
EtOAc抽出物を、H2O、５％NaHCO3、H2Oついでブライ
ンで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、濾過し、エバポレー
ションして黄色油状物（82g,定量的）を得、さらに精製
せずに用いた。
ｃ）（1RS,2SR）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）−３−オキソ
−インダン−２−カルボン酸メチル ベンゼン（50ml）中の３−（プロピル−１−イルオキ
シ）ベンゾイル酢酸メチル（10g,4.2mmol）の溶液に、
3,4−メチレンジオキシベンズアルデヒド（6.36g,4.2mm
ol）、ついでピペリジン（0.42ml,0.42mmol）、そして
氷酢酸（約８滴）を添加した。混合物を２時間還流さ
せ、減圧下で気化しやすい物質を除去して（Ｚ）−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−２−［３−（プ
ロピル−１−イルオキシ）ヘンゾイル］プロペン酸メチ
ルを黄色油状物として得た。この残渣をトリフルオロ酢
酸（50ml）に溶解し、混合物を室温で20分撹拌した。ト
リフルオロ酢酸を減圧除去して標記化合物を暗色油状物
（16g）として得た。これをさらに精製せずに次の段階
に用いた。1 H NMR（CDCl3）δ7.85（1H,s）;7.56−7.30（3H,m）;
7.08−7.15（1H,m）;6.95（1H,dd,J＝8,2Hz）;6.78. ｄ）３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（プロピル−１−イルオキシ）−１−オキソ−インデン
−２−カルボン酸メチル （1RS,2SR）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）−３−オキソ
−インダン−２−カルボン酸メチル（16g,上記実験の粗
物質）を、ジオキサン（150ml）に溶解し、DDQ（2g,0.0
97mol）を添加した。混合物を２時間還流させ、つい
で、冷却し、濾過し、溶媒を減圧除去した。生成物を、
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液:EtOAc/ヘキサン,20:80）により精製して標記化合物
（5.2g,2段階で31％）をオレンジ色固体として得た。融
点125〜126℃。
ｅ）（1RS）−１−（２−ベンゾルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−６−（プロピル−１−イルオキ
シ）インデン−２−カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下、乾マグネシウム片（0.15g,6.25m
g,原子）に、５％THF/エーテル（7ml）中の２−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシブロモベンゼン（下記参照）
（1.80g,6.15mmol）の溶液を添加した。得られた２−ベ
ンジルオキシ−４−メトキシフェニルマグネシウムブロ
ミドを、アルゴン雰囲気下、Et2O（65ml）中の３−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−６−（プロピル−１
−イルオキシ）−１−オキソ−インデン−２−カルボン
酸メチル（1.5g,4.1mmol）を溶液に添加した。得られた
混合物を室温まで暖め、10分撹拌した。該混合物を3M H
ClおよびEtOAc（75ml）間に分配した。有機抽出物を、
水、NaHCO3水溶液、H2OついでNaCl飽和水溶液で洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液:EtO
Ac/ヘキサン,30:70）により精製して標記化合物をうす
黄色油状物物（1.4g,59％）として得た。
ｆ）（RS）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロピル−１−イルオキシ）インデン−２−カ
ルボン酸メチル アルゴン雰囲気下で０℃のCH2Cl2（20ml）中の（1R
S）−１−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−６−（プロピル−１−イルオキシ）インデ
ン−２−カルボン酸メチル（1.35g,2.33mmol）の溶液
に、トリエチルシラン（0.47ml,2.94mmol）、ついで三
フッ化ホウ素エーテラート（1.4ml,11.4mmol）を添加し
た。得られた溶液を０℃で10分撹拌し、ついで、1M HCl
およびEtOAc間に分配した。有機抽出物を、H2O、５％Na
HCO3、H2Oついでブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥
後、溶媒を減圧除去し、生成物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（溶離液:EtOAc/ヘキサン,25:75）
で精製した。標記化合物（単一の未確認二重結合異性
体）を黄色油状物（0.65g,50％）として得た。
ｇ）（1RS,2RS,3RS）−３（２−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２
−カルボ酸メチル （RS）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロピル−１−イルオキシ）インデン−２−カル
ボン酸メチル（0.64g,1.13mmol）を少量のEtOAcに溶解
し、EtOH（25ml）、ついで活性炭上10％パラジウム（0.
2g）を添加した。得られた溶液を水素下で10日間撹拌
し、ついで濾過した。濾液を減圧濃縮し、生成物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液:EtOAc/
ヘキサン,30:70）により精製して標記化合物を無色固体
として得た（0.21g,39％）。融点155〜156℃。
ｈ）（1RS,2RS,3RS）−３−（２−カルボエトキシメト
キシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸メチル DMF（1ml）中の（1RS,2RS,3RS）−３（２−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボ酸メチル（0.05g,0.11mmol）の溶
液を、少量の乾DMF中のNaH（mg,0.17mmol）に添加し
た。混合物を室温で10分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル
（0.016ml,0.14mmol）を添加した。20分後、3M HClで反
応停止し、EtOAc抽出した。EtOAc抽出物を、水、ついで
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレ
ーションした。生成物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（溶離液:EtOAc/ヘキサン,30:70）により精
製して標記化合物（0.05g,85％）をうす黄色油状物とし
て得た。
ｉ）（1RS,2RS,3RS）−３−（２−カルボメトキシ−４
−メトキシフェニル）−１−（3.4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）−イン
ダン−２−カルボン酸 EtOH（1ml）中の（1RS,2RS,3RS）−３−（２−カルボ
エトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１
−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（0.05
g,0.089mmol）の溶液に、6M NaOH（0.089ml,0.53mmol）
を添加した（必要なら暖めて）。一晩撹拌した後、生成
物をEtOAcおよび3M HCl間に分配した。有機抽出物を、H
2Oついでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、
エバポレーションして無色油状物質を得た。該生成物を
Et2O/ヘキサンから結晶化して標記化合物をうすく着色
した固体として得た（0.03g,65％）。融点195〜198。1 H NMR［（CD3）2CO］δ7.17（1H,d,J＝9.1Hz）;6.8−
6.71（5H,m）;6.55−6.47（3H,m）;5.94（2H,s）;4.97
（1H,br.d）;4.73（1H,d,J＝16.5Hz）;4.63（1H,d,J＝1
6.5Hz）;4.52（1H,d,J＝7Hz）;3.80−3.76（2H,m）;3.7
6（3H,s）;3.48−3.35（1H,br.m）;1.65（2H,6重項 Ｊ
＝7.4Hz）;0.92（3H,t,J＝7.4Hz）.MS:538［（Ｍ＋N
H4）＋］． 元素分析:C29H28O9として 計算値（％）:C,66.92;H,5.42 測定値（％）:C,67.37;H,5.32 実施例12a ２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−メトキシベンゼ
ンの合成 ａ）１−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼ
ン ３−ブロモ−２−ヒドロキシ６−メトキシ安息香酸
［ティー・ド・ポーリス（T.de Paulis）ら，ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.），（1985年），第28巻,1263〜1269頁］（5g,0.02mo
l）を、キノリン（200ml）中で加熱（160℃,1時間）し
た。冷却後、生成物をEtOAcおよび3M HCl間に分配し
た。有機抽出物を、H2O、ついでブラインで洗浄し、つ
いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして
標記化合物をうす茶色油状物質（4g,97％）として得
た。この物質をさらに精製せずに用いた。1 H NMR（CDCl3）δ7.32（1H,d,J＝9Hz）;6.60（1H,d,J
＝1.5Hz）,6.43（1H,dd,J＝9,1.5Hz）． ｂ）２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−メトキシベ
ンゼン ０℃の乾DMF中のNaH（1.01g0.042mol）の懸濁液に、
１−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン
（7g,0.035mol）溶液を添加した。室温で30分撹拌した
後、溶液を０℃に冷却し、臭化ベンジル（6.24ml,0.052
mol）を添加した。混合物を20分かけて室温まで暖め、
ついで3M HClを添加することにより反応停止し、EtOAc
抽出した。
EtOAc抽出物を、H2O、５％NaHCO3、H2O、ついでブラ
インで洗浄した。乾燥（MgSO4）し、濾過し、エバポレ
ーションして暗色油状物質を得た。該生成物を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶離液:EtOAc/ヘキサ
ン,20:80）により精製して標記化合物を無色油状物質と
して得た（7.5g,73％）1 H NMR（CDCl3）δ7.50−7.25（6H,m）;6.51（1H,d,J＝
1.5Hz）;6.39（1H,d,J＝9Hz）;5.09（2H,s）;3.72（3H,
s）． 実施例13 （1RS,2SR,3RS）−１−３−［２−（３−ヒドロキシプ
ロピル−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
ピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二シ
クロヘキシルアミン塩 DMF（1ml）中の（1RS,2RS,3RS）−３−（２−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸メチル（0.14g,0.29mmo
l）を、少量のDMF中のNaH（9mg,0.38mmol）に添加し
た。混合物を室温で20分撹拌し、ついで、３−ブロモプ
ロパン−１−オール（37μl,0.41mmol）を添加した。１
時間撹拌後、生成物を3M HCl水溶液および酢酸エチル間
に分配した。有機層を水ついでブラインで洗浄し、、つ
いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして
油状物質を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー
により精製して（1RS,2SR,3RS）−１−３−［２−（３
−ヒドロキシプロピプ−１−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２
−カルボン酸メチル（0.1g,65％）を得た。
（1H NMRにより、Ｃ−２において幾分エピマー化が起
こったことが示された。）この物質をさらに精製せずに
用いた。（1RS,2SR,3RS）−１−３−［２−（３−ヒド
ロキシプロピル−１−イルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５
−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
ン酸メチル（0.04g,0.075mmol）をメタノール（2ml）に
溶解し、水酸化カリウム水溶液（2M,0.22ml,0.44mmol）
を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌し、つい
で冷却し、水で希釈し、3M HClで酸性にし、ついで酢酸
エチル抽出した。有機抽出物を、H2Oついでブラインで
洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーショ
ンして油状物質を得た。該生成物を、シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン/3％
酢酸）により精製して12mgの遊離の酸を得、二シクロヘ
キシルアミン塩に変換した。融点110〜122℃。
実施例14 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（１−カルボキシエチル
−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ビス−二
シクロヘキシルアミン塩 （1RS,2SR,3RS）−１−３−［２−（３−ヒドロキシ
プロピル−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸
（0.07g,0.13mmol）を乾ジクロロメタン（0.5ml）に溶
解し、デス−マルチン（Dess−Martin）過ヨウ素酸（0.
07g,0.17mmol）を乾ジクロロメタン（1ml）に溶解し
た。２時間後、生成物をエーテルおよび炭酸ナトリウム
飽和水溶液（チオ硫酸ナトリウム含有）間に分配した。
エーテル抽出物を、H2O、ついでブラインで洗浄し、MgS
O4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして油状物質を
得、精製せずに用いた。該粗生成物をｔ−ブタノール
（5ml）に溶解し、これに亜鉛素酸ナトリウム（18mg,0.
2mmol）および水中スルファミン酸（21mg,0.22mmol）を
添加した。１時間室温で該混合物を撹拌した後、生成物
を酢酸エチル抽出した。有機層を、水ついでブラインで
洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレー
ションして油状物質を得た。該生成物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキ
サン/3％酢酸）により精製して12mgの遊離の酸を得、そ
のビス−二シクロヘキシルアミン塩に変換した。
融点160〜162℃ MS （正確な質量分析）M+・:534.1879（遊離ジ−酸） （C30H30O9としてΔ＝＋1.1mDa） 上記方法により、以下の化合物を合成した。
実施例15 （1RS）−１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニ
ルインデン−２−カルボン酸 融点191〜193℃ 元素分析 C23H18O3として、計算値:C,80.68:H,5.30 実測値:C,80.54;H,5.33 実施例16 （トランス，トランス）−1,3−ジフェニルインダン−
２−カルボン酸 融点164−165℃ MS（m/e）:332［（Ｍ＋NH4）＋］ 実施例17 （1RS,2RS,3SR）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−フェニルインダン−２−カルボン酸 MS（m/e）:331［（Ｍ＋Ｈ）＋］ 実施例18 （1RS,2RS,3SR）−１−（４−カルボキシフェニル）−
３−フェニルインダン−２−カルボン酸 MS（m/e）:359［（Ｍ＋Ｈ）＋］ 実施例19 （1RS,2RS,3SR）−１−（３−メトキシフェニル）−３
−フェニルインダン−２−カルボン酸 MS（m/e）:362［（Ｍ＋Ｈ）＋］ 実施例20 （1RS,2RS,3SR）−１−（４−エチルフェニル）−３−
フェニルインダン−２−カルボン酸 融点163〜164℃ MS（m/e）:360［（Ｍ＋Ｈ）＋］ 元素分析 C24H22C2として、計算値:C,84.18;H,6.48 実測値:C,84.24;H,6.73 実施例21 （1RS,3RS）−1,3−ジフェニルインダン−２−カルボン
酸 融点210〜211℃ 実施例22 （1RS,2RS,3SR）−１−（４−But−４−イルオキシフェ
ニル）−３−（４−メトキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸1 H NMR（CDCl3）：δ7.26−7.17（m,6H）;6.93−6.87
（m,6H）;4.62（d,2H,J＝10.1Hz）;3.96（t,2H,J＝6.5H
z）;3.81（s,3H）;3.29（t,1H,J＝10.1Hz）;1.80−1.73
（m,2H）;1.54−1.45（m,2H）;0.98（t,3H,J＝7.3H
z）． 実施例23 （1RS,2RS,3SR）−１−（４−アセトアミドフェニル）
−３−（４−メトキシェニル）インダン−２−カルボン
酸 融点231〜232℃ MS（m/e相対強度）:803［（2M＋１）+,100］ 元素分析 C25H23NO4・1/2H2Oとして、 計算値:C,73.12;H,5.85;N,3.24 実測値:C,72.92;H,5.61;N,3.24 実施例24 （1RS,2RS,3SR）−１−（４−アミノフェニル）−３−
（４−メトキシフェニル）インダン−２−カルボン酸、
二シクロヘキシルアミン塩 融点187〜190℃ MS（m/e相対強度）:1076.2［（2M＋１）+,25］ 実施例25 （1RS,2SR,3SR）−１−（４−ヒドロキシフェニル）３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸 融点94〜96℃ MS（m/e）:392.4［（Ｍ＋NH4）＋］ 実施例26 （1RS,2RS,3SR）−１−（3,4−ジメトキシフェニル）−
３−（４−メトキシフェニル）インダン−２−カルボン
酸 融点126〜128℃ MS（m/e相対強度）:807［（2M＋１）+,35］;403［（Ｍ
−Ｈ）-,100］ 元素分析 C25H24O5として、計算値:C,74.24;H,5.98 実測値:C,74.10;H,5.99 実施例27 （1RS,2RS,3SR）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−３−（４−メチルチオフェニル）インダン−２−
カルボン酸 MS （正確な質量分析）M+・:404.1074（C24H20O4とし
てΔ＝＋0.8mDa） 実施例28 （1RS,2RS,3SR）−５−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
インダン−２−カルボン酸 融点129〜131℃ MS（m/e）:441.2［（Ｍ＋Na）＋］ 実施例29 （1RS,2RS,3SR）−1,3−ビス（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸 MS（m/e）:436.2［（Ｍ＋Ｈ）＋］ 実施例30 （1RS,2SR,3SR）３−（２−カルボメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−（２−メトキシ−4,5−メチレン
ジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸 （1RS,2RS,3SR）−３−（２−カルボメトキシ−４−
メトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−4,5−メチ
レンオキシフェニル）−５−（プロピル−１−インオキ
シ）インダン−２−カルボン酸を、実施例11の方法に従
い、２−（３−ベンジルオキシ）ベンゾイル酢酸メチル
から、収率23％で合成した。ついで、実施例12の方法に
従い、５−ヒドロキシル基をプロピル化し、実施例70の
方法に従い、得られた粗物質を処理してメトキシメチル
基を除去した（収率55％）。ついで、実施例12の方法に
従い、標記化合物を42％の収率で得た。
融点188〜190℃ 元素分析 C30H30O10として、計算値:C,65.45;H,5.49 実測値:C,65.38;H,5.49 実施例31 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−メトキシメトキシル−４
−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸 融点161〜163℃。
実施例32 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２
−カルボン酸 （正確な質量分析）M+・:462.1678（C27H26O7としてΔ
＝−0.4mDa） 実施例33 （1RS,2SR,3SR）−３−（２−カルボメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−［（２−プロピル−１−イルオ
キシ）−4,5−メチレンジオキシフェニル］−５−（プ
ロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 元素分析 C32H34O10・0.5H2Oとして、 計算値:C,65.41;H,6.00 実測値:C,65.27;H,5.99 実施例34 （1RS,2SR,3RS）−１−（２−カルボメトキシ−4,5−メ
チレンジオキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２
−カルボン酸 MS（DCI NH3）m/e;538.2（Ｍ＋NH3）+,520.2（Ｍ＋
Ｈ）＋ MS（正確な質量分析）M+・:520.1733 （C29H28O9としてΔ＝0.0mDa） 実施例35 （1RS,2SR,3RS）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−３−［（２−プロピル−１−イルオキシ）フェニ
ル］−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２
−カルボン酸 融点179〜180℃ MS（DCI CH4）m/e;503.2（Ｍ＋C2H5）+,474.1（Ｍ＋
Ｈ）＋ MS（正確な質量分析）M+・:474.2034（C29H30O6として
Δ＝0.8mDa） 実施例36 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
１−（3,4−メチレンオキシフェニル）−５−（プロピ
ル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 融点97〜98℃ MS（正確な質量分析）M+・:432.1568（C26H24O6として
Δ＝0.5mDa） 実施例37 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボメトキシフェニ
ル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロピル−１−インオキシ）インダン−２−カルボン
酸 融点169〜170℃ 元素分析 C28H26O8・0.25H2Oとして、 計算値:C,67.94;H,5.40 実測値:C,67.57;H,5.37 実施例38 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボン酸 MS（正確な質量分析）M+・552.2149（C34H32O7としてΔ
＝−0.1mDa） 実施例39 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（２−ヒドロキシエチル
−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二シクロ
ヘキシルアミン塩 融点182〜184℃ 元素分析 C41H53NO8として、 計算値:C,71.59;H,7.77;N,2.04 実測値:C,71.67;H,7.66;N,2.42 実施例40 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カ
ルボン酸 元素分析 C29H30O7として、計算値:C,71.01;H,6.16 実測値:C,70.71;H,6.01 実施例41 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（プロピ
ル−１−イルオキシ）］−１−（3,4−メチレンオキシ
フェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸 元素分析 C30H32O7として、計算値:C,71.41;H,6.39 実測値;C,71.43;H,6.31 実施例42 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（プロピ
ル−２−イルオキシ）フェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸 融点75〜79℃ 実施例43 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（メチル
プロピル−１−イルオキシ）フェニル］−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イ
ルオキシ）インダン−２−カルボン酸 融点85〜89℃ 実施例44 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（３−メ
チルブチル−１−イルオキシ）フェニル］−１−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−
イルオキシ）インダン−２−カルボン酸，二シクロヘキ
シルアミン塩 融点150〜155℃ 実施例45 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（３−ピ
リジルメトキシ）フェニル］−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボン酸 元素分析 C33H31NO7・0.5H2Oとして 計算値:C,71.02;H,5.78;N,2.51 実測値:C,71.02;H,5.53;N,2.30 実施例46 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（４−ピ
リジルメトキシ）フェニル］−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボン酸 元素分析 C33H31NO7・0.5H2Oとして 計算値:C,71.02;H,5.78;N,2.51 実測値:C,70.89;H,5.59;N,2.37 実施例47 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（２−ピ
リジルメトキシ）フェニル］−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボン酸 融点153〜155℃ 実施例48 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（ヘプチル−１−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸 融点70〜73℃ 実施例49 （1RS,2SR,3RS）−３−［４−メトキシ−２−（５−テ
トラゾリルメトキシ）フェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸 融点102〜105℃ 実施例50 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−シアノメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボン酸 融点199〜201℃ 実施例51 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシサミドメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）５−（プロピル−１−イルオキシ）イ
ンダン−２−カルボン酸 元素分析 C29H29NO8・0.5C4H8Oとして 計算値:C.97.02;H,5.99;N,2.52 実測値;C,67.76;H,5.96;N,2.56 実施例52 （1RS,2SR,3SR）−５−アセトアミド−1,3−ビス（3,4
−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン
酸 MS（m/e）:460［（Ｍ＋Ｈ）＋］ 実施例53 （1RS,2SR,3SR）−５−アミノ−1,3−ビス（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−インダン−２−カルボキシラ
ート，ジシクロヘキシアミン塩 MS m/e:418［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例54 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（３−カルボキシルフェ
ニル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸 ａ）３−（［トリ−（ブタ−１−イル）スタンニル）安
息香酸エチル ３−ブロモ安息香酸エチル（2.0g、8,7mmol）、ヘキ
サブチルジスタンナン（5.51ml、10.9mmol）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.08
g、0.07mmol）および酢酸パラジウム（II）（0.19g、0.
85mmol）を乾燥トルエン（25ml）中で混合し、アルゴン
下で72時間還流した。溶媒を真空除去し、残留物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して精製し
た（溶離液：ヘキサン）。標記化合物を無色油状物とし
て得た（1.1g、30％）。
ｂ）（1RS,2SR,3RS）−３−［２−（３−カルボメトキ
シフェニル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボン酸メチル （1RS,2SR,3RS）−３−（４−メトキシ−２−トリフ
ルオロメタルスルホニルオキシフェニル）−１−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イ
ルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（0.118g、
0.19mmol）、塩化リチウム（0.058g、1.37mmol）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（0.018g、0.016mmol）および３−［トリ（ブチル−１
−イル）スタンニル］安息香酸エチル（0.253g、0.58mm
ol）を乾燥ジメチルホルムアミド（5ml）中で混合し、2
4時間還流した。該生成物をセライト（celite）を介し
て濾過し、該セライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせ
た濾液を真空蒸発させ、TLCによって２つの成分の混合
物であることが判明した。シリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーに付して精製して、低い極性フラクショ
ン：（1RS,2SR,3SR）−３−［２−（ブタ−１−イル）
−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イン
ダン−２−カルボン酸メチル（0.038g）を無色油状物と
して得た。標記化合物は、より大きい極性成分（0.08
g）であった。これは、スズ残留物で汚染されていたが
（1H−NMR）、さらなる精製をせずに使用した。
ｃ）（1RS,2SR,3RS）３−［２−（３−カルボキシフェ
ニル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキ
シ）−インダン−２−カルボン酸 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（３−カルボキシフェ
ニル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸メチル（0.08g、粗製
物）をプロパン−２−オール（1ml）に溶解し、水酸化
ナトリウム水溶液（1M、1ml、1mmol）を添加した。該混
合物を12時間還流し、次いで、冷却し、水で希釈し、3M
塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーに付して精製して（溶離液:30％EtOAc/
ヘキサン/5％AcOH）、標記化合物を無色固体として得た
（20mg）。
m.p.275−268℃ 実施例55 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（ブタ−１−イル）−４
−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン
−２−カルボン酸，ジシクロメキシルアミン塩 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（ブタ−１−イル）−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸メチル（0.038g、0.074mmol）をプ
ロパン−２−オール（1ml）に溶解し、水酸化ナトリウ
ム水溶液（1M、0.75ml、0.075mmol）を添加した。該混
合物を12時間還流し、次いで、冷却し、水で希釈し、3M
塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーに付して精製した（溶離液:30％EtOAc/
ヘキサン、次いで、30％EtOAc/ヘキサン/5％AcOH）。該
生成物をそのジシクロヘキシルアミン塩に転換させて標
記化合物を得た。
m.p.179〜182℃。
元素分析（C41H53NO8）：理論値:C,71.59;H,7.77;N,2.0
4、測定値:C,71.67;H,7.66;N,2.42。
実施例56 （1RS,2SR,3SR）−３−（４−メトキシ−２−フェニル
フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カル
ボン酸 ａ）（1RS,2SR,3SR）−３−（４−メトキシ−２−フェ
ニルフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−
カルボン酸メチル 無水LiCl（46mg、1.1mmol）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（24mg、0.02mm
ol）の乾燥ジオキサン（3ml）中スラリーに、（1RS,2R
S,3RS）−３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシフェニル）−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）５−（プロパ−１−イルオキシ）イ
ンダン−２−カルボン酸メチル（95mg、0.16mmol）およ
びトリ（ブタ−１−イル）スタンニルベンゼン（319m
g、0.87mmol）のジオキサン（1ml）中溶液を添加した。
該混合物をアルゴン下で17時間還流し、次いで、室温に
冷却し、酢酸エチル（5ml）で希釈し、得られた溶液を
食塩水および水で逐次的に洗浄した。有機相を乾燥させ
（MgSO4無水物）、短いシリカゲルパッドを介して濾過
し、真空濃縮して、油状物を得た。該生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して精製して（シリカ
ゲル、ヘキサンから10％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾
配溶離液）、標記化合物を白色固体として得た（92mg、
86％）。
ｂ）（1RS,2SR,3SR）−３−（４−メトキシ−２−フェ
ニルフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−
カルボン酸 （1RS,2SR,3RS）−３−（４−メトキシ−２−フェニ
ルフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−
カルボン酸メチル（80mg、0.12mmol）のジオキサン（2m
l）中溶液に1MNaOH水溶液（0.3ml、0.3mmol）を添加し
た。得られた混合物を48時間加熱還流し、次いで、減圧
下で濃縮した。残留物を希HCl水溶液および酢酸エチル
に分配した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ
た（MgSO4無水物）。溶媒を真空除去し、残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製して（シ
リカゲル、20％酢酸エチル／酢酸５％を含有するヘキサ
ン）、標記化合物を得た（36mg、46％）。
m.p.199〜200℃。1 H NMR（CDCl3）δ7.18−7.09（m,6H）;6.85（dd,1H,J
＝8.6,2.1Hz）;6.71−6.65（m,6H）,6.36（bs,1H）,5.8
5（s,2H）,4.59（d,1H,J＝10.2Hz）;4.31（d,1H,J＝10.
2Hz）;3.75（t,2H,J＝7,3Hz）;3.73（s,3H）;3.14（dd,
1H,J＝10.2,10.2Hz）;1.68（セックステット,2H,J＝7.3
Hz）;0.93（t,3H,J＝7.3Hz）.. MS m/e:540（Ｍ＋NH4）＋・ 元素分析（C33H30O6・3/4H2O）：理論値:C,73.93;H,5.9
0、測定値:C,74.12;H,5.80。
実施例57 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルボキ
シエテン−１−イル］−４−メトキシフェニル］−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 ａ）（1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カル
ボメトキシエテン−１−イル］−４−メトキシフェニ
ル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸
メチル アルゴン下、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
ロパン（0.066mmol）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）（24mg、0.026）およびビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
（18mg、0.026mmol）をトリエチルアミン／アセトニト
リルの4:1混合物（5ml）に溶解した。室温で10分後、
（1RS,2SR,2RS）−３−（４−メトキシ−２−トリフル
オロメタンスルホニルオキシフェニル）−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イル
オキシ）インダン−２カルボン酸メチル（160mg、0.26m
l）およびアクリル酸メチル（679g、7.89mmol）の溶液
を前記溶媒混合物（3ml）中に添加した。該反応混合物
を、アルゴン下で20時間、加熱還流し、次いで、室温に
冷却し、少量のアリコットを11H NMRによって分析し、
これによって、反応が起こっていないことが判明した。
次いで、乾燥DMF（5ml）中の酢酸パラジウム（II）（6m
g、0.025mmol）およびアクリル酸メチル（679mg、7.89m
mol）を添加した。該反応混合物を、一晩、加熱還流し
た。冷却後、該溶液を短いシリカゲルカラムを介して濾
過し、濃縮して、油状物を得た。粗製生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して精製して（シリカ
ゲル、勾配溶離液:10％〜20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、標記化合物を黄褐色固体として得た（87mg、62
％）。1 H NMR（CDCl3）：δ8.17（d,1H,J＝15.7Hz）;7.44（d,
1H,J＝8.7Hz）,7.11−7.07（m,2H）;6.90−6.70（m,6
H）,6.42（d,1H,J＝15.7Hz）;5.94（bs,2H）,5.04（d,1
H,J＝7.5Hz）;4.75（d,1H,J＝7.6Hz）;3.89（t,2H,J＝
6.7Hz）;3.85（s,3H）;3.85（dd,1H,J＝7.5,7.4Hz）;3.
83（s,3H）;2.96（s,3H）,1.79（セックステット,2H,J
＝6.7Hz）;1.03（t,3H,J＝6.7Hz）． ｂ）（1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カル
ボキシエテン−１−イル］−４−メトキシフェニル］−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
パ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルボ
キシエテン−１−イル］−４−メトキシフェニル］−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル
（80mg、0.15mmol）のジオキサン（2ml）中溶液に1N Na
OH（0.5mg、0.5mmol）を添加した。得られた混合物を３
時間加熱還流し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。
残留物を希HCl水溶液および酢酸エチルに分配した。酢
酸エチル抽出物を水で水洗浄し、次いで、乾燥させた
（MgSO4無水物）。溶媒を真空除去し、標記化合物を白
色固体として得た（73mg、96％）。1 H NMR（CDCl3）：δ8.32（d,1H,J＝15.6Hz）;7.24−6.
55（m,9H）;6.29（d,1H,J＝15.6Hz）;5.94（bs,2H）,5.
18（d,1H,J＝9.9Hz）;4.69（d,1H,J＝9.9Hz）;3.85（s,
3H）;3.84（t,2H,J＝6.9Hz）;2.94（dd,1H,J＝9.9,9.9H
z）;1.79（セックステット,2H,J＝6.9Hz）;1.00（t,3H,
J＝6.9Hz）． MS m/e:517［（Ｍ＋Ｈ）＋］． 元素分析（C30H28O8）；理論値:C,69.76;H,5.46、測定
値:C,69.73;H,5.26。
実施例58 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（２−カルボキシエタ−
１−イル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオ
キシ）インダン−２−カルボン酸 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルボ
キシエテン−１−イル］−４−メトキシフェニル］−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸（43mg、
0.08mmol）のエタノール（5ml）中溶液に10％パラジウ
ム−活性炭（40mg）を添加した。得られた懸濁液を、水
素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを介
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を白
色固体として得た（35mg、82％）。1 H NMR（CDCl3）：δ6.99（d,1H,J＝8.6Hz）;6.78−6.6
6（m,7H）;6.23（bs,1H）;5.88−5.87（m,2H）;4.88
（d,1H,J＝9.7Hz）;4.54（d,1H,J＝9.7Hz）;3.72（s,3
H）,3.70（t,2H,J＝7Hz）;2.98−2.90（m,1H）;2.68−
2.51（m,2H）;1.65（セックステット,2H,J＝7.0Hz）;0.
89（t,3H,J＝7.0Hz）． MS（正確の質量）M+・:518.1930（C27H26O7に対してΔ
＝＋1.1mDa）。
実施例54〜58において前記した方法によって、以下の
化合物を製造した。
実施例59 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメチルチオ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸 m.p.242〜246℃（分解）。
実施例60 （1RS,2SR,3SR）−３−［４−メトキシ−２−（プロパ
−２−エン−１−イル）フェニル］−１−（3,4−メチ
レンジオキシェニル）−５−（プロパ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボン酸 m.p.126〜127℃。
（正確な質量）M+・:486.2021（C30H30O6に対してΔ＝
＋2.1mDa）。
実施例61 （1RS,2SR,3SR）−３−［４−メトキシ−２−（プロパ
−１−イル）フェニル］−１−（3,4−メチレンジオキ
フェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン
−２−カルボン酸 m.p.155〜156℃。
元素分析（C30H32O6）：理論値:C,73.75;H,6.60、測定
値:C,73.45;H,6.43。
実施例62 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−カルボキシ−４−メトキ
シフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−
カルボン酸 元素分析（C28H26O8）：理論値:C,68.56;H,5.34、測定
値:C,68.61;H,5.58。
実施例63 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボン酸 （正確な質量）M+・:490.1994（C29H30O7に対してΔ＝
＋0.3mDa）。
実施例64 （1RS,2SR,3SR）−３−（２−カルボキシメチル）−４
−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン
−２−カルボン酸 （正確な質量）M+・:504.1788（C29H28O8に対してΔ＝
−0.4mDa）。
実施例65 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（３−ヒドロキシプロパ
−１−イル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボン酸 MS（正確な質量）M+・:504.2143（C30H32O7に対してΔ
＝＋0.5mDa）。
実施例66 （1RS,2SR,3SR）−５−（４−カルボキシフェニル）−
1,3−ビス（3,4−メチレンジオキシフェニル）１−イン
ダン−２−カルボン酸 m.p.230〜231℃。
実施例67 （1RS,2SR,3SR）−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−1,3−ビス（3,4−メチレンジオキシフェニル）イ
ンダン−２−カルボン酸 m.p.105〜106℃。
実施例68 （1RS,2SR,3SR）−５−（［４−ヒドロキシフェニル）
−1,3−ビス（3,4−メチレンジオキシフェニル）インダ
ン−２−カルボン酸 MS m/e:512［Ｍ＋NH4）＋］。
実施例69 （トランス，トランス−1,3,5−トリス（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸 元素分析（C31H22O8・5/8H2O）：理論値:C,69.76;H,4.3
9、測定値:C,69,81;H,4.46。
実施例70 （1RS,3RS）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン ａ）（1RS,3RS）−３−［（２−メトキシメトキシ）−
４−メトキシフェニル）］−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イン
ダン アルゴン下、（1RS,2SR,3RS）−３−［２−（メトキ
シメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボン酸（0.2g、0.39mmol）
のジクロロメタン（4ml）およびピリジン（28μ、1.6
mmol）中溶液を０℃に冷却した。この溶液に塩化チオニ
ル（60μ、0.8mmol）を添加した。該混合物を、20分
間かけて室温に加熱し、揮発物質を真空除去した。残留
物をトルエンに再溶解し、真空蒸発させた（２回）。残
留物をジクロロメタン（4ml）に溶解し、トリエチルア
ミン（250μ）を添加した。この溶液に、アルゴン
下、室温で、ジクロロメタン（1ml）に溶解した２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド（120mg、0.8mmol）を
添加した。室温で20分間撹拌した後、ｔ−ブチルチオー
ル450μ、4mmol）を添加し、該混合物に20分間照射し
た（150ワットのスポットライト）。揮発物質を真空除
去し、生成物を酢酸エチルおよび3MHCl水溶液に分配し
た。有機抽出物を水、NaHCO3水溶液、次いで、最後に食
塩水で洗浄した。乾燥後（MgSO4無水物）、該生成物を
濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに対し
て精製して、標記化合物を得た（0.075g、41％）。1 H NMR（CDCl3）：δ7.13（d,1H,J＝8.5Hz）;6.83（d,1
H,J＝8.3Hz）,6.79−6.69（m,5H）;6.54（dd,1H,J＝8.
5,2.5Hz）,6.51（brs,1H）,5.92（br,s,2H）5.18（d,1
H,J＝6.7Hz,）,5.15（d,1H,J＝6.7Hz）,4.66（dd,J＝1
0.5,7.6Hz,1H,J＝6.7Hz）,4.22（dd,1H,J＝10.5,7.4H
z）,3.81（m,2H）,3.80（s,3H）,3.43（s,3H）,2.90−
2.83（m,1H）,2.06−1.98（m,1H）,1.73（セックステッ
ト,1H,J＝7.1Hz）;0.92（t,3H,J＝7.1Hz）． ｂ）（1RS,3RS）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン （1RS,3RS）−３−［（２−メトキシメトキシ）−４
−メトキシフェニル）］−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダ
ン（0.075g、0.16mmol）のメタノール（5ml）中溶液に6
M HCl4〜５滴を添加し、該混合物をアルゴン下で1.5時
間還流した。溶媒を真空除去し、生成物をEtOAcおよび
水に分配した。有機抽出物を水で、次いで、飽和NaHCO3
水溶液で、最後に食塩水で洗浄した。乾燥後（MgSO4無
水物）、濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た（0.06
4g、94％）1 H NMR（CDCl3）：δ7.11（d,1H,J＝8.4Hz）;6.87（d,1
H,J＝7.8Hz）,6.77−6.74（4H,m）,6.61（br s,1H）,6.
50（dd,1H,J＝8.4,2.5Hz）,6.42（d,1H,J＝2.5Hz,）,5.
94（d,1H,J＝1.2Hz）,5.93（d,1H,J＝1.2Hz）,4.74（s,
1H）,4.43（dd,1H,J＝10.4,7.6Hz）,4.20（dd,1H.J＝1
0.7,7.3Hz）,3.82（t,2H,J＝6.7Hz）,3.79（s,3H）,2.8
9−2.82（m,1H）,2.15−2.08（m,1H）,1.77−1.71（セ
ックステット,2H,J＝7.2Hz）,0.99（t,3H,J＝2.5Hz）． MS（正確な質量）M+測定値:418.1782（C26H26O5に対し
てΔ＝−0.2mDa）。
実施例71 （1RS,2RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシェニ
ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン アルゴン下、氷浴温度で、水素化ナトリウム（5mg、
0.21mmol）のジメチルホルムアミド（0.5ml）中スラリ
ーに（1RS,3RS）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−（3,4−メチレンオキシフェニル）
−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン（0.058g、
0.14mmol）を添加した。15分間撹拌した後、ブロモ酢酸
エチル（50μ、0.2mmol）を添加し、該溶液を室温で
１時間撹拌した。該生成物を酢酸エチルおよび3M HCl水
溶液に分配した。有機抽出物を、水、次いで、飽和NaHC
O3水溶液、最後に食塩水で洗浄した。乾燥後（MgSO4無
水物）、濾過し、蒸発させ、次いで、クロマトグラフィ
ーに付して、（1RS,3RS）−３−（２−カルボエトキシ
メトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキ
シ）インダン（0.041g）を得た。該生成物を熱エタノー
ル（10ml）に溶解し、1M NaOH水溶液（1ml）を添加し
た。該混合物を１時間還流し、次いで、冷却し、6M HCl
水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。蒸発後、残
留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合
物を得た（0.035g、93％）。
m.p.177〜178℃。1 H NMR（CDCl3）：δ7.18（d,1H,J＝8.5Hz）,6.87（d,1
H,J＝8.4Hz）,6.88−6.71（4H,m）,6.56（dd,1H,J＝8.
4,2.3Hz）,6.53（br.s,1H）,6.41（d,1H,J＝2.3Hz）,5.
91（br.s,2H）,4.68−4.60（m,3H）,4.61（dd,1H,J＝1
0.7,7.2Hz）,3.83−3.80（m,2H）,3.81（s,3H）,2.86
（dt,1H,J＝12.4,7.2Hz）,2.10−1.98（m,1H）,1.73
（セックステット,2H,J＝7.2Hz）,0.98（t,3H,J＝7.4H
z）． MS（正確な質量）Ｍ＋＝476.1829（C28H28O7に対してΔ
＝＋0.6mDa）。
実施例72〜84 前記方法によって、以下の化合物を製造した。
（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフェニル）−
３−（3,4,5−トリメトキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸； （1RS,2SR,3SR）−１−（４−エトキシフェニル）−
３−（３−４−メチレンジオキシェニル）インダン−２
−カルボン酸； （1RS,2SR,3SR）−５−カルボキシ−1,3−ビス（3,4
−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン
酸； （1RS,2SR,3SR）−３−（４−メトキシフェニル）−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
パ−２−エニルオキシ）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−３−（2,4−ジメトキシフェニル）
−５−ヒドロキシ−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3SR）−３−［５−（2,3−ジヒドロ）ベン
ゾフラニル］−５−ヒドロキシ−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−５−ヒドロキシ−３−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−１−（2,4,6−トリメトキシ
フェニル）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3SR）−１−［５−（2,3−ジヒドロ）ベン
ゾフラニル］−１−（４−メトキシフェニル）インダン
−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−１−［3,4−（1,2−エチレンジオ
キシ）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）イン
ダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3SR）−５−ヒドロキシ−３−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−５−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−１−（２−メトキシ−4,5−メチレン
ジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3SR）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−３−（４−メトキフェニル）−５−（プロピル
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−５−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−１−（２−メトキシ−4,5−メチレンオ
キシフェニル）インダン−２−カルボン酸。
実施例85 本発明化合物を含む医薬用組成物を、種々の形態で、
種々の賦形剤と一緒に製造することができる。かかる製
剤の例を以下に記載する。
吸入用製剤 式Ｉで示される化合物（1mg〜100mg）を、計量目盛り
付き投与量吸入器（metered dose inhaler）からエアロ
ゾル化させて、使用当たり所望の量の薬物をデリバーす
る。錠剤／成分 錠剤当たり 1.有効成分 40 mg 2.コーンスターチ 20 mg 3.アルギン酸 20 mg 4.アルギン酸ナトリウム 20 mg 5.ステアリン酸Mg 1.3mg 2.3mg 錠剤についての方法： 工程１ 好適なミキサー／ブレンダー中、成分No.1、N
o.2、No.3およびNo.4をブレンドする。
工程２ 工程１からのブレンドに充分な水を、毎添加後
に注意深く混合しつつ、滴下する。該塊がコンシステン
シーなものになるまで、かかる水の添加および混合を行
って、湿潤顆粒に転換させる。
工程３ No.8メッシュ（2.38mm）スクリーンを使用し
て、振動グラニュレーターを通すことによって、該湿潤
塊を顆粒に転換させる。
工程４ 次いで、湿潤顆粒を、乾燥するまで140゜F（60
℃）のオーブン中で乾燥させる。
工程５ 乾燥顆粒を成分No.5で滑らかにする。
工程６ 滑らかにした顆粒を好適な錠剤圧で打錠する。
非経口製剤 加熱しつつ、ポリエチレングリコールに式Ｉで示され
る化合物の好適な量を溶解させることによって、非経口
投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を注射
用水（Ph Eur.）で希釈する（100mlに）。次いで、該溶
液、0.22ミクロンの膜フィルターを介して濾過すること
によって滅菌し、無菌容器中に密封する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＵ 31/41 ＡＢＮ 31/41 ＡＢＮ 31/415 ＡＢＳ 31/415 ＡＢＳ 31/44 31/44 Ｃ０７Ｃ 23/34 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 23/34 25/22 7106−4Ｈ 25/22 33/38 9155−4Ｈ 33/38 35/32 9155−4Ｈ 35/32 39/23 9155−4Ｈ 39/23 43/188 7419−4Ｈ 43/188 43/21 7419−4Ｈ 43/21 61/39 2115−4Ｈ 61/39 62/06 2115−4Ｈ 62/06 62/14 2115−4Ｈ 62/14 67/31 67/31 67/343 67/343 69/757 69/757 211/42 8828−4Ｈ 211/42 211/57 8828−4Ｈ 211/57 235/82 9547−4Ｈ 235/82 323/00 7419−4Ｈ 323/00 Ｃ０７Ｄ 209/04 Ｃ０７Ｄ 209/04 213/60 213/60 233/56 233/56 249/02 249/02 257/02 257/02 275/02 275/02 277/22 277/22 307/79 307/79 317/50 317/50 333/10 333/10 405/08 ２１３ 405/08 ２１３ ２５７ ２５７ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ ２５７ ２５７ 407/08 ３０７ 407/08 ３０７ Ｃ０７Ｆ 9/30 Ｃ０７Ｆ 9/30 9/38 9/38 (72)発明者 エリオット，ジョン・ダンカン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、オールド・イーグル・スクー ル・ロード723番 (72)発明者 ラーゴ，マリア・アンパロ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、 オードボン、ポンドビュー・ドライブ 701番 (72)発明者 レバー，ジャック・デール アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901、 ドイレスタウン、パイン・ラン・ロード 403番 (72)発明者 ペイショフ，キャサリン・エリザベス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19380、 ウェスト・チェスター、リチャード・ド ライブ1525番

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は−Ｘ（CH2）nArまたは−Ｘ（CH2）nR8また
    は式（ｃ）： で示される基;R2は水素、Arまたは式（ｃ）で示される
    基;P1は−Ｘ−（CH2）nR8;P2は−Ｘ（CH2）nR8または−
    XR9Y;R3およびR5は、独立して、水素、R11、OH、C1-8ア
    ルコキシ、Ｓ（Ｏ）qR11、Ｎ（R6）２、Br、Ｆ、Ｉ、C
    l、CF3、NHCOR6、−XR9−Ｙまたは−Ｘ（CH2）nR8（こ
    こに、−Ｘ（CH2）nR8のメチレン基は１つ以上の−（CH
    2）nAr基で置換されていてもよい）;R4は水素、R11、O
    H、C1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ−R11、Ｎ（R6）２、−
    Ｘ（R11）、Br、Ｆ、Ｉ、ClまたはNHCOR6（ここにC1-5
    アルコキシはOH、メトキシまたはハロゲンで置換されて
    いてもよい）;R6は独立して、水素またはC1-4アルキル;
    R7は独立して、水素、C1-6アルキルまたは（CH2）nAr;R
    8は水素、R11、CO2H、PO3H2、Ｐ（Ｏ）（OH）R7または
    テトラゾール;R9はC1-10アルキル、C2-10アルケニルま
    たはフェニル（これらは、いずれも１つ以上のOH、Ｎ
    （R6）２、COOH、ハロゲンまたはXC1-5アルキルで置換
    されていてもよい）;R10はR3またはR4;R11はC1-8アルキ
    ル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニル（これらは、
    いずれも１つ以上のOH、CH2OH、Ｎ（R6）２またはハロ
    ゲンで置換されていてもよい）;Xは（CH2）ｎ、Ｏ、NR6
    またはＳ（Ｏ）q;YはCH3または−CH2X（CH2）nAr;Arは
    式（ａ）または（ｂ）： で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジルまたは
    チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
    ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト
    ラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ
    ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
    ゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
    ピロリルまたはピリミジル（これらは、いずれも１つ以
    上のR3またはR4で置換されていてもよい）;AはＣ＝Ｏま
    たは［Ｃ（R6）２］m;Bは−CH2−または−Ｏ−;Z1およ
    びZ2は独立して、水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニ
    ル、C2-8アルキニル、OH、C1-8アルコキシ、Ｓ（Ｏ）qC
    1-8アルキル、Ｎ（R6）２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、NHCOR6、
    −Ｘ（CH2）nR8、フェニル、ベンジルまたはC3-6シクロ
    アルキル（ここに、C1-8アルキル、C2-8アルケニルまた
    はC2-8アルキニルはCOOH、OH、CO（CH2）nCH3、CO（C
    H2）nCH2N（R6）２またはハロゲンで置換されていても
    よい）、あるいは、Z1およびZ2が一緒になって連接炭素
    上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であってもよい;Z3はZ1またはXR9Y;
    qは０、１または2;nは０〜６の整数;mは１、２または3;
    式中の点線は、所望による二重結合を意味する。ただ
    し、ＸがＳ（Ｏ）ｑのとき、R2は水素でなく、所望によ
    る二重結合が存在するとき、R10は１つしかなく、P1は
    存在せず；式（Ｉ）の化合物は（1SR）−1,3−ジフェニ
    ルインデン−２−カルボン酸、（シス，シス）−（1RS,
    3SR）−1,3−ジフェニルインダン−２−カルボン酸、
    （1RS）−３−［３−メチル−１−フェニル−（1H）−
    インド−２−エン−１−イル］プロピオン酸、（1RS）
    −２［1,3−ジフェニル−（1H）−インド−２−エン−
    ２−イル］酢酸、1,3−ジフェニル−１−エトキシイン
    デン−２−カルボン酸、1,2,3−トリフェニルインデ
    ン、1,3−ジフェニルインデン、１−（2,3−ジメチル−
    ２−ブテン−１−イル）−1,3−ジフェニルインデン、
    1,3−ジフェニル−２−メチルインデン、1,3−ジフェニ
    ル−２−メチルインダン、1,3−ジフェニルインダン、
    5,6−ジメトキシ−1,3−ジフェニルインデン、1,3−ビ
    ス（4,5−ジメトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−5,6
    −ジメトキシインダン、1,3−ビス（3,4−ジメトキシフ
    ェニル）−5,6−ジメトキシインダン、1,3−ジフェニル
    −２−メトキシインデン、1,3−ジフェニル−２−エト
    キシインデン、５−フルオロ−２−メチルインデン−３
    −酢酸以外の化合物である。 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1がＸ（CH2）nAr、ジヒドロベンゾフラニ
    ル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシルまたはC1-4ア
    ルキル;R2が式（ａ）または（ｂ）で示される基、C1-4
    アルキル、インドリルまたは水素;R3およびR5が独立し
    て、水素、OH、C1-5アルコキシ、ハロゲン、−OC1-4ア
    ルキルフェニル、R11CO2R7、C1-4アルキル、Ｎ
    （R6）２、NH（CO）CH3、−Ｘ（CH2）nR8、−XR9、ピリ
    ジル、フェニルまたはＳ（Ｏ）qC1-5アルキル;R4が水
    素、OH、C1-5アルコキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、Ｎ
    （R6）２、NH（CO）CH3またはＳ（Ｏ）qC1-5アルキル;Z
    1、Z2およびZ3が独立して、XR9Y、ベンジル、水素、O
    H、C1-5アルコキシ、−Ｎ（R6）２、Ｓ（Ｏ）qC1-8アル
    キル、NHCOR6、Ｘ（CH2）nR8またはハロゲン、あるいは
    Z1およびZ2が一緒になって、連接する炭素上の−Ｏ−Ａ
    −Ｏ−;P1およびP2が独立して、水素、CO2Hまたはテト
    ラゾール;Arが式（ａ）または（ｂ）で示される基、フ
    ェニルまたはピリジル;Xが（CH2）ｎまたは酸素である
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が水素、−Ｘ（CH2）nR8またはR11CO
    2R7;R4およびR5が独立して、水素、OH、C1-5アルコキ
    シ、SC1-5アルキル、Ｆ、Br、C1-3アルキルまたはNH2;Z
    1およびZ3が水素でZ2が水素、OH、C1-5アルコキシ、ハ
    ロゲン、Ｘ（CH2）nR8、NH2、ベンジルまたはNH（CO）C
    H3、あるいはZ1およびZ2が一緒になって連接する炭素上
    の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であってもよい請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R1が式（ｂ）で示される基、R2が式（ａ）
    または（ｂ）で示される基;AがCH2;Bが−Ｏ−；所望の
    二重結合なし;R1およびXR2がP1に対してトランス;Z2がO
    H、C1-5アルコキシ、−OCH2CHCH2または水素、Z1が水
    素;R3が水素、Ｘ（CH2）qCO2HまたはCH＝CHCO2H、R4が
    水素、置換フェニルまたはC1-2アルコキシ;R5、R10およ
    びP2が水素である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】（1RS,2SR,3SR）−１−（４−メトキシフ
    ェニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）イ
    ンダン−２−カルボン酸、 （1RS,2RS,3SR）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
    シフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
    ル）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2RS,3SR）−５−メトキシ−３−（４−メトキシ
    フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
    インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3SR）−1,3−ビス（3,4−メチレンジオキシ
    フェニル）５−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−４
    −メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシ
    フェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン
    −２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−４
    −メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシ
    フェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン
    −２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3SR）−３−（２−カルボキシメトキシ−４
    −メトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−4,5−メ
    チレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオ
    キシ）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（１−カルボキシエチ−
    ２−イルオキシ）４−メトキシフェニル］−１−（3,4
    −メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イ
    ルオキシ）インダン−２−カルボン酸ビス−ジシクロヘ
    キシルアミン塩、 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルボキ
    シエテン−１−イル］−４−メトキシフェニル］−１−
    （3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
    １−１イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3SR）−３−［２−（２−カルボキシエチ−
    １−イル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メ
    チレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオ
    キシ）インダン−２−カルボン酸、 （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（３−カルボキシフェニ
    ル）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレン
    ジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）
    インダン−２−カルボン酸 からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】請求項１〜５いずれか１項記載の化合物お
    よび医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
  7. 【請求項７】活性治療成分として使用する請求項１〜５
    いずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】エンドセリン受容体拮抗に使用する請求項
    １〜５いずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】高血圧、腎不全または脳血管疾患の治療に
    使用する請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式（II）： ［式中、Z1、Z2、Z3およびR1は請求項１と同じか、それ
    に変換できる基、Ｘはアルキルを意味する］ で示される化合物を適当な溶媒中で、式（III）： R2−（CH2）ｎ−MgBr （III） ［式中、R2は請求項１と同じか、それに変換できる基を
    意味する］ で示される有機マグネシウム化合物と反応させて式（I
    V）： で示される化合物を得、ついで、これを還元し、所望に
    より、または要すれば、 ａ）共役付加によりR10（水素以外の場合）を挿入し、
    および／または ｂ）アルキル化またはアシル化してP1およびP2がCO2H以
    外の化合物を得、および／または ｃ）R1、R2、Z1およびZ3を変換し、 式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩の製法。
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Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (es) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de endotelina y procedimiento para su preparacion.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
EP0699069B9 (en) * 1993-04-27 2003-10-22 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
WO1995004530A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1995004534A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
CN1049219C (zh) * 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
RU2126418C1 (ru) * 1993-11-01 1999-02-20 Циба-Гейги Джапан Димитед Антагонисты рецепторов эндотелина
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH10501812A (ja) * 1994-06-20 1998-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
EP1186603A3 (en) * 1994-08-19 2003-07-09 Abbott Laboratories Processes for preparing endothelin antagonists
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
WO1996020193A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CA2227384A1 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Toshifumi Watanabe Thienopyrimidine derivatives, their production and use
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ATE236151T1 (de) * 1995-11-08 2003-04-15 Smithkline Beecham Corp Ein verfahren zur herstellung von 3-phenyl-1- methylendioxyphenyl-indan-2-carbonsäurederivate
WO1997017341A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CZ296660B6 (cs) * 1996-02-13 2006-05-17 Abbott Laboratories Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu
CZ253698A3 (cs) * 1996-02-13 1999-03-17 Abbott Laboratories Deriváty 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny jako antagonisté endothelinu
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997029747A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
DE69715865T2 (de) * 1996-07-01 2003-08-07 Schering Corp., Kenilworth Muscarin-antagonisten
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
JP3262805B2 (ja) * 1996-08-09 2002-03-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 非対称性共役付加反応
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
US6218427B1 (en) 1996-08-27 2001-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1999037639A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE60012508T2 (de) * 1999-05-26 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Aminosäuren mit polycyclischer struktur als pharmaka
AU5667900A (en) 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
PL197782B1 (pl) 1999-12-31 2008-04-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonoamidy, środek farmaceutyczny i zastosowanie sulfonoamidów
NZ530051A (en) 2001-06-12 2006-12-22 Wellstat Therapeutics Corp Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
US7767683B2 (en) 2003-08-18 2010-08-03 H. Lundbeck A/S Hydrogen succinate salts of trans-4-((1R, 3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-YL)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
WO2006066748A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
WO2008103345A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
CN103108638B (zh) 2010-04-15 2016-11-09 海洋聚合物技术公司 聚-n-乙酰葡萄糖胺纳米纤维的抗菌应用
WO2012142581A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acety glucosamine nanofibers
CN110343038B (zh) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 一种宝乐果单体、提取物及其制备方法和应用
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2024005578A1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (ja) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd インダン誘導体およびその製法
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico

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