JPH09504302A - エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト - Google Patents

エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト

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JPH09504302A
JPH09504302A JP7512982A JP51298295A JPH09504302A JP H09504302 A JPH09504302 A JP H09504302A JP 7512982 A JP7512982 A JP 7512982A JP 51298295 A JP51298295 A JP 51298295A JP H09504302 A JPH09504302 A JP H09504302A
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英之 雑賀
俊樹 村田
ピテルナ，トーマス
フリィー，トーマス
デー． スベンソン，レーネ
良博 裏出
尭樹 山村
敏一 岡田
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日本チバガイギー株式会社
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、以下の一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒ1が直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、複素アリールであり；Ｒ2が水素、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−低級アルキルであり；Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが水素、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、又は複素アリールであり；又はＲ3とＲ3′が一緒になって環構造を形成し；Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり；又はＲ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−基中ｎが、１，２又は３の整数である。｝を形成し；又はＲ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ、式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−、｛式中、ｐがゼロ又は１又は２の整数であり、そしてArがアリーレン又は複数アリーレンである。｝により表される基を形成し；Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル）、Ｃ＝NH−OH、又はCH2であり； チレンであり；又はＣ（＝Ｘ）がCHOHであり、かつ、Ｙが直接結合又はメチレンであり；Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２、又は３の整数であり；そしてAr′がアリール又は複数アリールである。｝であり；そしてＲ5がカルボキシ、置換又は非置換カルボキシアミド、PO(OH)2、テトラゾール、CH2OH，CN、又は水素である。｝により表される新規化合物並びにそれらの塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、エンドセリン（endotheline(ET)）レセプターのアンタゴニストと しての新規化合物、それらの製造方法、それらの使用及び医薬組成物に関する。 ２．関連技術の説明 ETsは、21アミノ酸残基及び２つの分子内ジスルフィド結合をもつ血管活性ペ プチドのファミリーである。これらは、ET−１、すなわち、ブタ内皮細胞の培養 基から単離された元のET，ET−２及びET−３を含んで成る。 ETs、その生合成は多くの生物学的及び病理学的要因により強化されるが、哺 乳類の末梢及び脳組織の両方内に分布し、そして少なくとも２つの別個のETレセ プター・サブタイプ、ETAとETBレセプターに結合することにより多くの生物学的 応答を顕出する。 ETレセプターは、心臓血管、腎臓、肝臓及び神経組織中に存在する。ETレセプ ターは、呼吸、胃腸、内分泌、中枢神経及び尿生殖器系、血液及び血液形成臓器 、感覚器官、及び体内の他の組織中にもある。 ETsは、今日同定された、最も効力があり、そして最も長く作用する内因性の 血管収縮物質である。ETsは、気管、及び心筋を含むさまざまな非血管平滑筋の 収縮をも引き起こす。さらに、ETsは、潰瘍誘発性及び炎症性（pro-inflammator y）である。ETsは、ホル モン−又はペプチド分泌、神経伝達、イオン輸送及び代謝に対し調節作用をもつ 。 EP 436189Aは、エンドセリン拮抗性環状ペンタペプチドについて記載している 。EP 457195Aは、Ｌ−ロイシン及びＤ−トリプトファンを含んで成るエンドセリ ン拮抗性オリゴペプチドについて記載している。それらは経口投与されることが できなかった。EP 460679Aは、エンドセリン拮抗性ペプチド誘導体について記載 しており、特にトリペプチドが開示されている。WO 92/20706は、エンドセリン ・アンタゴニストについて記載しており、特にヘキサペプチドについて開示して いる。EP 526708はエンドセリン拮抗性ベンゾスルホンアミド誘導体について記 載している。EP 510526Aもエンドセリン拮抗性ベンゾスルホンアミド誘導体につ いて記載している。ベンゾスルホンアミド誘導体は経口投与されることができる けれども、それらの拮抗活性は高くない。EP 13891A中、フェニルアラニンとト リプトファンのジペプチド誘導体であって腫瘍組織破壊特性をもつものが開示さ れている。ER 2294694は、抗潰瘍効果をもつフェニルアラニンフェニルアラニン 誘導体を開示している。 発明の要約 本発明は、以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ1が直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ア リール−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−シクロアルキル 、低級アルコキシ、アリールオキシ、複 素アリールであり； Ｒ2が水素、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル −低級アルキルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが水素、直鎖又は分枝低 級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、又は複素ア リールであり；又は Ｒ3とＲ3′が一緒になって環構造を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−基中ｎが、１，２又は３ の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ、式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−、 ｛式中、ｐがゼロ又は１又は２の整数であり、そしてArがアリーレン又は複数ア リーレンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル） 、Ｃ＝NH−OH、又はCH2であり； チレンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOH、かつ、Ｙが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２、又は３の整数であり；そし てAr′がアリール又は複数アリールである。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシ、置換又は非置換カルボキシアミド、PO(OH)2、テトラゾール、 CH2OH，CN、又は水素であり； 並びにそれらの塩である。｝により表される新規化合物、 但し、Ｒ1がフェニル又は低級アルコキシにより置換されたフェニルであり； Ｒ3がフェニルであり；Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水 素であり；Ｘが酸素であり；ＹがNHであり；Ｒ4が４−ヒドロキシベンジルであ り；Ｒ5がカルボキシであるとき；Ｒ2は水素ではなく；そしてさらに、 Ｒ1が低級アルキルであり；Ｒ3がフェニルであり；Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水 素であり；Ｘが酸素であり；ＹがNHであり；Ｒ4がインドール−３−イルメチル であり；Ｒ5がカルボキシ、カルバモイル、又は低級アルキルによりモノ−若し くはジ−置換されたカルバモイルであるとき；Ｒ2は水素ではない；並びに医薬 として許容されるそれらの塩を提供する。 本発明に係る化合物の全てが２以上のキラル中心をもち、各中心が例えば、Ｒ （Ｄ），Ｓ（Ｌ），Ｓ，Ｒ及び／又はＳ，Ｓ立体配置において存在することがで きる。本発明は、全ての本質的に純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー形 態並びに対応エナンチオマー及びジアステレオマーの適当な混合物、例えばラセ ミ体を含む。式（Ｉ）の化合物であって、式中ＹがCH2ではなく、そして炭素原 子であってそれに構造要素−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ3′）（Ｒ3″）が付着されているも のがＤ（Ｒ）立体配置をもち、そして炭素原子であって可変性Ｒ4が付着されて いるものがＬ（Ｓ）立体配置をもつものが、好ましい。 用語“アリール”は、例えば炭素環式アリールを表し、そしてフェニル、ビフ ェニルイル、例えば２−，３−若しくは特に４−ビフェニルイル、及びナフチル 、例えば２−ナフチル又は３−ナフチルを含む。アリールは非置換、又はモノ− 若しくはポリ−、例えば、ジ−若しくはトリ−置換されることができる。置換基 は、例えば、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、低級アルキ ル、例えばメチル若しくはエチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ若しくは エトキシ、置換低級アルキル、例えば、ハロ−低級ア ルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール−置換低級アルコ キシ、例えばフェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、カルボキシ 、低級アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、シアノ−低級アルカノイル、例 えば、シアノアセチル、及びニトロから成る群から選ばれる。アリール、例えば フェニルが多置換される場合、その置換基は相違し又は同一であることができる 。アリールは好ましくは、非置換又はそれぞれ、置換フェニル又はビフェニルイ ル、特に４−ビフェニルイルである。 用語“複素アリール”は、例えば、単若しくは２環式複素アリールであって４ 以下の同一又は相違複素原子、例えば窒素、酸素又は硫黄、好ましくは、１，２ ，３若しくは４窒素原子、１の窒素と１の酸素あるいは１の硫黄、１の酸素又は １の硫黄原子をもつものを表す。好ましいものは、対応の５−若しくは６−員単 環式複素アリール基であって炭素環式アリール基、特にフェニルに付着されるこ とができるものである。適当な単環式５−員複素アリール基は、例えば、モノア ザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−、モノチア−、オキ サザ−、又はチアザ−環式アリール基であり、一方、適当な単環式６−員基は特 にアザアリール又はオキサアリール基、例えば、ピリジル又はピラニルである。 対応の単環式複素アリール基は、例えば、チエニル、例えば２−チエニル若しく は３−チエニル、フラニル、例えば２−フラニル若しくは３−フラニル、ピロー ルイル、例えば２−若しくは３−ピロールイル、チアゾールイル、例えば、１， ３，５−1H−チアゾール−２−イル又は１，３，４−トリアゾール−２−イル、 テトラゾールイル、例えば1H−テトラゾール−５−イル、イミダゾールイル、例 えば１−，２−，４−、若しくは５−イミダゾールイル、オキサゾールイル、例 えば、２−，４−若しくは５−オキサゾールイル、イソオキサゾー ルイル、例えば、３−，４−若しくは５−イソキサゾールイル、チアゾールイル 、例えば２−，４−若しくは５−チアゾールイル、イソチアゾールイル、例えば ３−，４−若しくは５−イソチアゾールイル、ピリジル、例えば２−ピリジル、 ３−ピリジル、４−ピリジル、又はピラニル、例えば２−ピラニル又は３−ピラ ニルを含む。特に好ましいものは、５−若しくは６−員単環式複素アリール基で あって炭素環式基に付着され、そして例えば、ピリジル−フェニル、例えば、４ −（２−ピリジル）−フェニル、チエニル−フェニル、例えば、２−チエニル− ４−フェニル又は３−チエニル−４−フェニル、フリール−フェニル、例えば２ −フリール−４−フェニル又は３−フリール−４−フェニル、ピロールイルフェ ニル、例えば、１−，２−若しくは３−ピロールイル−４−フェニル、イミダゾ ールイル−フェニル、例えば１−，３−若しくは５−イミダゾールイル−４−フ ェニル、オキサゾールイルフェニル、例えば、２−，４−若しくは５−オキサゾ ールイル−４−フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、例えば、５−イソキ サゾールイル−４−フェニル、チアゾールイル−フェニル、例えば、２−，４− 若しくは５−チアゾールイル−フェニル、イソチアゾールイル−フェニル、例え ば、３−，４−若しくは５−イソチアゾールイル−フェニル、トリアゾールイル −フェニル、例えば、１，３，５−1H−トリアゾール−２−イル−４−フェニル 又は１，３，４−トリアゾール−２−イル−４−フェニル、テトラゾールイル− フェニル、例えば、５−1H−テトラゾールイル−４−フェニルを含んで成るもの である。好ましいものは、対応の４−（複素アリール）−フェニルである。２環 式複素アリールは、例えば、ベンゾ−縮合５−又は６−員複素アリール基を表す 。対応の基は、例えば、インドールイル、例えば２−若しくは特に３−インドー ルイル、１−低級アルキル−インドール イル、例えば１−メチル−３−インドールイル、ベンゾチオフェニル、例えば、 ２−若しくは特に３−ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、例えば、２−若し くは３−ベンゾフラニル、キノリニル、例えば２−，３−若しくは特に４−キノ リニル、並びにイソキノリニル、例えば、１−，３−若しくは４−イソキノリニ ルを含む。複素アリール基は、非置換、又はモノ−若しくはポリ−、例えばジ− 若しくはトリ−置換であることができる。複素アリール基についての置換基は、 例えば、先にアリール基について記載したようなものである。置換複素アリール は、例えば、３−メチル−２−チエニル、及び５−メチル−２−チエニルである 。 Ｒ3とＲ3′により形成される環構造は、フルオレニル、例えば、９−フルオレ ニル、アンスリル、例えば、９−アンスリル、又は好ましくは、ジベンゾスベリ ル、例えば５−ジベンゾスベリルである。 アリール−低級アルキルにおいては、アリール部分は、アリールのために記載 したものと同じ意味をもち；そして低級アルキル部分は、低級アルキルについて 記載したものと同じ意味をもつ。アリール、好ましくはは、非置換又はさらに置 換フェニルである。 アリール−シクロアルキルにおいては、アリール部分は、アリール基について 記載したものと同じ意味をもち；そしてシクロアルキル部分は、シクロアルキル 基について記載したものと同じ意味をもつ。アリール−シクロアルキルは、例え ば、フェニル−シクロプロピルである。アリールは、好ましくは、非置換又はさ らに置換フェニルである。 アリールオキシにおいては、アリール部分は、アリール基について記載したも のと同じ意味をもつ。アリールは好ましくは、非置換又はさらに置換フェニルで ある。 Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−により表される基を形成する場 合、そのArはアリーレン又は複素アリーレンである。好ましいアリーレンは、例 えば、１，２−フェニレンであり、一方、好ましい複素アリーレンは、例えば２ ，３−ピリジレンである。 Ｒ4のAr′についてのアリールは、例えば、フェニル、ナフチル、例えば１− ナフチル若しくは２−ナフチル、又はビフェニル、例えば、２−若しくは好まし くは４−ビフェニルである。 Ｒ4のAr′についての複素アリールは、例えば、ピリジル、例えば、４−ピリ ジル、チエニル、例えば、２−チエニル、インドールイル、例えば、３−インド ールイル、又は１−低級アルキル−インドールイル、例えば、１−メチル−３− インドールイルである。 Ar′についてのアリールと複素アリールは、非置換、又は置換であることがで きる。Ar′についての置換基は、例えば、低級アルキル、例えばメチルである。 Ｒ5についての置換又は非置換アミド基は、例えば、−CONH2又は−CONHOHであ る。 特に好ましいものは、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩であ って、互いに独立して、 Ｒ1が３，５−ジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ジベンゾイル、例えば、３，５−ジ メチル−ベンゾイルであり； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキルであり； Ｒ3が４−ビフェニルイル、チエニル−４−フェニル、例えば、２−チエニル −４−フェニル若しくは３−チエニル−４−フェニル、イソオキサゾールイル− ４−フェニル、例えば、４−（３−イソオキサゾールイル）−フェニル又は４− （５−イソオキサゾールイル）−フェニルであり； Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｒ4が３−インドールイルメチルであり； Ｒ5がカルボキシであり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり； ＹがNHであるものである。 式（Ｉ）により表される化合物は医薬として許容される酸付加塩及び／又は塩 基付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の医薬として許容される酸付加塩は 、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭 化水素酸又はヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸 、プロピオン酸、酪酸、ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸又はリンゴ酸、 ジカルボン酸、例えば、マレイン酸又はコハク酸、スルホン酸、例えば、メタン スルホン酸又はベンゼンスルホン酸の塩を含む。 塩基との本化合物（Ｉ）の塩は、例えば、塩基、例えば、無機塩基、例えば、 水酸化アンモニウム又は水酸化金属、例えば、水酸化リチウム、例えば、アルカ リ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金 属水酸化物、例えば、水酸化カルシウムとの塩；又は有機塩基、例えば、アミン 、例えば、モノ−、ジ−若しくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、モ−、ジ −若しくはトリ−メチル−アミン又は−エチル−アミンとの塩である。 本明細書中に使用する一般的な定義は、特に定めのない限り、以下の意味をも つ： 表現“低級”は、各ケースにおける対応基及び化合物が特に、７以下、好まし くは、４以下の炭素原子を含んで成ることを意味する。 用語“低級アルキル”は、１〜７以下の炭素原子、好ましくは１ 〜４以下の炭素原子をもつアルキルを、そして例えば、メチル、エチル−、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、直鎖又は分 枝ペンチル、直鎖又は分枝ヘキシル、又は直鎖又は分枝ペンチルを意味する。Ｃ1 −Ｃ4アルキルが好ましい。 “シクロアルキル”は好ましくは３〜８以下の炭素原子をもち、そしてシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、 又はシクロオクチルである。シクロアルキルは好ましくはシクロヘキシルである 。シクロアルキルは、置換されてもよい。 シクロヘキシルのための置換基は、例えば、低級アルキル、例えば、メチル又 はエチルである。 “シクロアルキル−低級アルキル”においては、シクロアルキル部分は、シク ロアルキルについて先に記載したのと同じ意味をもち；そして低級アルキル部分 は、低級アルキルについて記載したものと同じ意味をもつ。 置換低級アルキルは、例えば、ハロ−低級アルキルである。 置換フェニルは、例えば、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５ −ジメチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル 、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３ ，５−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−，３−若し くは４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジニトロフ ェニルである。 Ｒ2，Ｒ3及びＲ3′についての定義において、低級アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキル−低級アルキル、アリール及び複素アリールは、Ｒ1について の対応置換基について定義したものと 同じ意味をもつ。さらに、アリールは、フェニル−低級アルコキシ−フェニル− 低級アルキルを含む。 テトラゾールは特に1H−テトラゾール−５−イルである。 低級アルキレンは例えば、Ｃ1−Ｃ7アルキレンであり、そして直鎖又は分枝で あり、そして特にメチレン、エチレン、プロピレン及びブチレン、そしてまた１ ，２−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン及び２，２−ジメチル−１ ，３−プロピレンである。Ｃ1−Ｃ5アルキレンが好ましい。 低級アルコキシは特にＣ1−Ｃ7アルコキシであり、そして、例えば、メトキシ 、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イ ソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシであり、そしてまた 対応ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及びヘプチルオキシ基を含む。Ｃ1−Ｃ4ア ルコキシが好ましい。 フェニル−低級アルコキシは特にフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、例えばベン ジルオキシ、１−若しくは２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロピルオキシ 又は４−フェニルブチルオキシである。 ハロゲンは特に35以下の原子番号のハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素 であり、そしてまたヨウ素を含む。 ハロ−低級アルキルは、特にハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、トリフルオロ メチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル又はクロロメチルである 。 低級アルコキシカルボニルは特にＣ2−Ｃ8アルコキシカルボニルであり、そし て例えば、メトキシ−、エトキシ−、プロピルオキシ−若しくはピバロイルオキ シ−カルボニルである。Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボニルが好ましい。 シアノ−低級アルカノイルは特にω−シアノ−Ｃ2−Ｃ5−アルカノイルであり 、そして例えば、シアノ−アセチル、３−シアノ−プロピオニル又は４−シアノ −ブチリルである。 広範な薬理学的調査は、化合物（Ｉ）及びそれらの医薬として許容される塩が 、例えば、著しい医薬の、例えば、エンドセリン・レセプター拮抗特性及び有益 な薬理学的特徴をもつことを示した。本発明に係る化合物は、ETAとETBレセプタ ーの両方に結合する。従来技術のエンドセリン・レセプター・アンタゴニストに 比較して、本発明に係る化合物は、多くとも２つのペプチド結合を含んで成る。 さらに、それらは、それらの予想外の、そして好ましい安定性によるだけでなく 従来技術の化合物から区別される。 本発明に係るETレセプター・アンタゴニストは、直接的にか又は他の要因と共 にかのいずれかで、ETsにより引き起こされる様々なヒト疾患に有用である。特 に、それらは、心臓血管疾患、例えば、脳及び冠状血管痙攣（vasospasm）、脳 及び冠状虚血、蜘蛛膜下出血、様々なタイプの高血圧、肺高血圧、心不全、Rayn and症候群、糖尿病、アテローム性硬化症又は血管形成術後の露出による再狭窄 に有用である。 本発明に係る化合物は、喘息、腎不全、透析、腎糸球体（glomerular）損傷、 肝不全、胃及び十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus cruris）、様々な脳機能不全であ って偏頭痛を含むもの、良性前立腺過形成、及び眼疾患、特に緑内症のための新 規の治療効果をも提供する。 それらは、シクロスポリンの有害効果に打ち負かすのにも有用であり、そして 内毒素ショック、又は散在性血管内凝固のために使用されることができる。 式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、それ 故、例えば、様々な心臓血管疾患、例えば、脳及び冠状血管痙攣(vasospasm)、 脳及び冠状虚血、蜘蛛膜下出血、様々なタイプの高血圧、肺高血圧、心不全、Ra ynand症候群、糖尿病、アテローム性硬化症又は血管形成術後の露出による再狭 窄の治療に、そしてまた 本発明に係る化合物は、喘息、腎不全、透析、腎糸球体（glomerular）損傷、 肝不全、胃及び十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus cruris）、様々な脳機能不全であ って偏頭痛を含むもの、良性前立腺過形成、及び眼疾患、特に緑内症の治療のた めに使用される医薬活性成分として使用されることができる。 従って本発明は、適当な薬物の製造のための本発明に係る化合物及びそれらの 医薬として許容される塩の使用並びに様々な心臓血管疾患、例えば、脳及び冠状 血管痙攣（vasospasm）、脳及び冠状虚血、蜘蛛膜下出血、様々なタイプの高血 圧、肺高血圧、心不全、Raynand症候群、糖尿病、アテローム性硬化症又は血管 形成術後の露出による再狭窄、そしてまた喘息、腎不全、透析、腎糸球体（glom erular）損傷、肝不全、胃及び十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus cruris）、様々な 脳機能不全であって偏頭痛を含むもの、良性前立腺過形成、及び眼疾患、特に緑 内症のための治療処置に関する。活性物質の工業的製造も医薬の製造に含まれる 。 さらに、本発明に係る化合物は、例えば、ETAとETBレセプターの両方への優れ た結合特性をもつ先導（lead）化合物を決定するための、研究ツールとして使用 されることができる。 本発明は特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1がシクロアルキル、アリ ール、アリール−シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、又は複素 アリールであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ3′，Ｒ3″，Ｒ4，Ｒ5，Ｃ（＝Ｘ）、及びＹが先 に与えた意味をもつもの；又はその塩に関する。 本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、 Ｒ1が直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール −低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−シクロアルキル、低級 アルコキシ、アリールオキシ、複素アリールであり； Ｒ2が水素、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル −低級アルキルであり； Ｒ3が水素原子、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級 アルキル、アリール、又は複素アリールであり； Ｒ3′がシクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、又は複素アリー ルであり；又は Ｒ3とＲ3′が一緒になって環構造を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−基中ｎが、１，２又は３ の整数である。を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ、式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−、 ｛式中、ｐがゼロ又は１又は２の整数であり、そしてArがアリーレン又は複数ア リーレンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル） 、Ｃ＝NH−OH、又はCH2であり； チレンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そして、Ｙが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２、又は３の整数であり；そし てAr′がアリール又は複数アリールである。｝であ り；そして Ｒ5がカルボキシ、置換又は非置換カルボキシアミド、PO(OH)2、テトラゾール、 CH2OH，CN、又は水素であり； 又はそれらの塩であるものに関する。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が、低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ8−シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ここでアリ ールはフェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表し、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキ ル、アリールであってフェニル、ビフェニルイル又はナフチルであるもの、アリ ール−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ここで、アリールはフェニル、ビフェニルイ ル又はナフチルを表し、低級アルコキシ、アリールオキシ、ここで、アリールは フェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表し、又は複素アリール、ここで、複 素アリールは、５−若しくは６−員単環複素アリール基であって４以下の同一又 は相違複素原子であって窒素、酸素又は硫黄から選ばれたものをもつものを表し 、それらの基は炭素環式アリール基に付着されてもよく、又はここで、複素アリ ールは、２環式複素アリール基であって４以下の同一又は相違複素原子であって 窒素、酸素又は硫黄から選ばれたものをもつものを表し、 Ｒ2が水素原子、低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シク ロアルキル−低級アルキルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが、水素、低級アルキ ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、アリール−低級アルキル、ここで、アリールが フェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表し、アリールであってフェニル、ビ フェニルイル又はナフチルであるもの、又は複素アリール、ここで、複素アリー ルが５−若しくは６−員単環式複素アリール基であって４以下の同一又は相 違の複素原子であって窒素、酸素又は硫黄から選択されたものをもつものを表し 、これらの基は炭素環式アリール基に付着されてもよく、又はここで、複素アリ ールは２環式複素アリール基であって４以下の同一又は相違の複素原子であって 窒素、酸素又は硫黄から選ばれたものをもつものを表し；又は Ｒ3とＲ3′は一緒になってフルオレニル、アンスリル、又はジベンゾスベリル を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであってフェニル、ビフェニルイル 又はナフチルであるものであり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛基中、ｎが１，２又 は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ式：−(CH2)p−Ar−又は−(CH2)p−｛式中 、ｐがゼロ又は１若しくは２の整数であり、そしてArがフェニレン又はピリジレ ンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル ）、Ｃ＝Ｎ−OH又はCH2であり； レンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり、そしてＹが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２若しくは３の整数であり； そしてAr′が、アリールであって、フェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表 すもの、又は複素アリール、ここで、複素アリールが５−若しくは６−員単環式 複素アリール基であって４以下の同一又は相違複素原子であって窒素、酸素又は 硫黄から選ばれたものをもつものを表し、これらの基が炭素環式アリール基に 付着されてもよく、ここで、複素アリールが２環式複素アリール基であって４以 下の同一又は相違の複素原子であって窒素、酸素又は硫黄から選ばれたものをも つものを表し； Ｒ5が−COOH，−CONH2，−CONH−OH，−PO(OH)2，テトラゾール、−CH2OH、シ アノ又は水素であり； アリール及び複素アリール基は、互いに独立して、各場合において、非置換又 はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ 、アリール−置換低級アルコキシ、ここで、アリールがフェニル、ビフェニルイ ル又はナフチルを表し、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、シア ノ、シアノ−低級アルカノイル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基によ り置換されている； ような化合物；又は医薬として許容されるその塩に関する。 本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1がアリール、好ましくは２ −若しくは３−ナフチル又はモノ若しくはジ置換フェニル ｛式中、ＥとＦが各々独立して水素原子、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素 、臭素又はヨウ素原子、フェニル、低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ シ、例えばメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェ ニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、又はニトロである。｝であり； 又は Ｒ1が複素アリール、好ましくは２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３ −フラニル、２−，３−若しくは４−ピリジルであり ； Ｒ2が水素原子、低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そして水素、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキ ル、アリール−低級アルキル、アリール、好ましくは２−若しくは３−ナフチル 又はモノ置換フェニル ｛式中、Ｋが水素原子、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素 原子、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキ シ、ニトロ、アリール又は複素アリールである。｝であり；又は複素アリール、 好ましくは２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３−フラニル、２−，３− 若しくは４−ピリジルであり； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり； Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基：−(CH2)n−｛基中、ｎが１，２ 又は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−〔式中、ｐがゼロ又は１若しく は２の整数であり、そしてArがアリール、好ましくはナフチル又はモノ置換フェ ニル： ｛式中、Ｋ′が水素原子、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ 素原子、フェニル、低級アルキル、例えば、メチル、 低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はニト ロである。｝であり；又は Arが複素アリール、好ましくは、チエニル、フラニル又はピリジルである。〕 を形成し；ここで−(CH2)p−の価は窒素原子に結合し、そしてArの価はＲ4が結 合する炭素原子に結合し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ＝Ｎ−低級アルキル；Ｃ＝Ｎ−OH， CH2又はCHOHであり； 又は−CH2−であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹが−CH2−であり； Ｒ4が式：−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１又は２の整数であり；そしてAr′が アリール、好ましくはフェニル、ビフェニル、２−若しくは３−ナフチルである 。｝により表される基であり；又はＲ4が複素アリール、好ましくは２−若しく は３−チエニル、２−若しくは３−フラニル、２−，３−若しくは４−ピリジル 、３−インドールイル、２−，３−若しくは４−キノーリニル、１−，３−若し くは４−イソ−キノーリニルであり； Ｒ5がカルボキシ又は−CONH−OH−，PO(OH)2又はテトラゾールである； ような化合物；又は医薬として許容されるその塩に関する。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が、低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ8−シクロアルキル−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、ビフェニル イル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フ ェニル、ビフェニルイル、ナフチル、フェニル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ビ フェニルイル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ナフチル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル 、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ビフェニルオキシ 、ナフチルオキシ、チエニル、フラニル、ピロールイル、トリアゾールイル、テ トラゾールイル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソキサゾールイル、 チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピリジル、ピラニル、ピリジル−フェニ ル、チエニル−フェニル、フリール−フェニル、ピロールイル−フェニル、イミ ダゾールイル−フェニル、オキサゾールイル−フェニル、イソキサゾールイル− フェニル、チアゾールイル−フェニル、イソチアゾールイル−フェニル、トリア ゾールイル−フェニル、テトラゾールイル−フェニル、インドールイル、１−低 級アルキル−インドールイル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニ ル、又はイソキノリニルであり； Ｒ2が水素原子、低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シク ロアルキル−低級アルキルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが、水素、低級アルキ ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニ ル、フラニル、ピロールイル、トリアゾールイル、テトラゾールイル、イミダゾ ールイル、オキサゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチア ゾールイル、ピリジル、ピラニル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、 フリール−フェニル、ピロールイル−フェニル、イミダゾールイル−フェニル、 オキサゾールイル−フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、チアゾールイル −フェニル、イソチアゾールイル−フェニル、トリアゾールイル−フェニル、テ トラゾールイル−フェニル、インドールイル、１−低級アルキル−インドールイ ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、又はイソキノリニルで あり； Ｒ3とＲ3′は一緒になってフルオレニル、アンスリル、又はジ ベンゾスベリルを形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル、フェニル、ビフェニルイル又はナフチルであり ；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛基中、ｎが１，２又 は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ式：−(CH2)p−Ar−又は−(CH2)p−｛式中 、ｐがゼロ又は１若しくは２の整数であり、そしてArがフェニレン又はピリジレ ンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル ）、Ｃ＝Ｎ−OH又はCH2であり； メチレンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２若しくは３の整数であり； そしてAr′が、フェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピ ロールイル、トリアゾールイル、テトラゾールイル、イミダゾールイル、オキサ ゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピリ ジル、ピラニル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリール−フェニ ル、ピロールイル−フェニル、イミダゾールイル−フェニル、オキサゾールイル −フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、チアゾールイル−フェニル、イソ チアゾールイル−フェニル、トリアゾールイル−フェニル、テトラゾールイル− フェニル、インドールイル、１−低級アルキル−インドールイル、ベンゾチオフ ェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり； Ｒ5が−COOH，−CONH2，−CONH−OH，又はテトラゾールであり； アリール及び複素アリール基は、互いに独立して、各場合において、非置換又 はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ 、フェニル−低級アルコキシ、ビフェニルイル−低級アルコキシ、ナフチル−低 級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、シア ノ−低級アルカノイル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換さ れている； ような化合物；又は医薬として許容されるその塩に関する。 本発明は特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が（ｉ）Ｃ1−Ｃ7−アル キル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、又はフェニル−Ｃ1− Ｃ4−アルキルであり、又は（ii）Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルであってＣ1−Ｃ7 −アルキルにより置換されてもよいもの；フェニル；ビフェニルイル、ナフチル 、フェニル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、フェノキシ、 チエニル、フリル、ピラニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェ ニル、フリール−フェニル、インドールイル、１−低級アルキル−インドールイ ル、キノーリニル又はイソキノーリニルであり； 上記アリール又は複素アリールは各場合において互いに独立して非置換又はハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アルキ ル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8−ア ルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換され ており； Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキ ル、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり； Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4−アルキル、フェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニル、フリール 、ピラニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリール− フェニル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドールイル、キノー リニル又はイソキノールイルであり； Ｒ3′が（ｉ）水素又はＣ1−Ｃ7−アルキルであり、又は（ii）フェニル；ビ フェニルイル、ナフチル、フェニル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；チエニル、フ リール、ピラニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリ ール−フェニル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドールイル、 キノーリニル又はイソキノーリニルであり；上記アリール又は複素アリール基は 非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1 −Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ 、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基 により置換されており； Ｒ3とＲ3′が一緒になってフルオレニル、アンスリル、又はジベンゾスベリル であって各場合において、互いに独立して、非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−ア ルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、フェ ニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、 及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換されたものを形成し； Ｒ3″が水素であり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛式中、ｎが１，２又 は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−｛式中、ｐがゼロ又は１若しく は２の整数であり、−(CH2)p−の価は窒素原子に結合し、そしてArの価はＲ3″ が結合する炭素原子に結合し、そしてArがフェニレン又はピリジレンであって各 々が非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ− Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキ シ、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換 基により置換されたものである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がC（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝Ｎ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル）；Ｃ ＝NH−OH、又はCH2であり； あり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹがメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２若しくは３の整数であり； そしてAr′がフェニル、ナフチル、ビフェニルイル、チエニル、フリール、ピラ ニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリール−フェニ ル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドールイル、キノーリニル 又はイソキノールイルであり； 上記アリール又は複素アリール基は各場合において互いに独立して非置換又は ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アル キル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8− アルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換さ れ ている。｝であり； そしてＲ5がカルボキシ、CONH2，CONH−OH，PO(OH)2、5H−１−テトラゾール イル、CH2OH，CN、又は水素である；ような化合物；又は医薬として許容される その塩に関する。 本発明は特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1がフェニル；ビフェニル イル又はナフチルであって各々が互いに独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキ ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから成る群から 選ばれた置換基により置換されたもの；チエニル又はピリジルであって各々が互 いに独立して非置換又はハロゲン又はＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されたもので あり； Ｒ2が水素、又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり； Ｒ3がフェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリジル −フェニル、チエニル−フェニル、又はフリール−フェニルであり； 上記アリール又は複素アリール基が各場合において互いに独立して、非置換又 はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、及びフ ェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから成る群から選ばれた置換基により置換されて おり； Ｒ3′が（ｉ）水素又はフェニルであって非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−ア ルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、及びフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコ キシから成る群から選ばれた置換基により置換されているものであり； Ｒ3とＲ3′が一緒になってジベンゾスベリルを形成し； Ｒ3″が水素であり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛式中、ｎが２又は３ の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−｛式中、−(CH2)p−の価は窒素 原子に結合し、そしてｎが２又は３の整数であり；そしてArがフェニレンであっ て非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキ シ及び、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから成る群から選ばれた置換基により 置換されたものである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；そしてＹが−NH−又は−CH2−であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹがメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′がフェニル、 ナフチル、ビフェニルイル、ピリジル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキ ル−インドールイル、又はキノーリニルであり； 上記アリール又は複素アリール基は各場合において互いに独立して非置換又は ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アル キル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、及びＣ2− Ｃ5−アルコキシカルボニルから成る群から選ばれた置換基により置換されてい る。｝であり； そしてＲ5がカルボキシ、CONH2、又は5H−１−テトラゾールイルである；よう な化合物；又は医薬として許容されるその塩に関する。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1がフェニルであってＣ1 −Ｃ4−アルキル、例えばメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハ ロゲン、例えばクロロ、CF3、ヒドロキシ、又はニトロにより置換されたものを 表し； Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル又はエチルであり； Ｒ3がフェニル、ビフェニルイル、例えば４−ビフェニルイル、ナフチル、例 えば２−ナフチル、チエニル、例えば２−若しくは３−チエニル、フリール、例 えば２−若しくは３−フリール、テトラゾールイル、例えば1H−５−テトラゾー ルイル、イミダゾールイル、例えば１−イミダゾールイル、ピリジル、例えば２ −ピリジル、又はキノーリニル、例えば４−キノーリニル、ピリジル−フェニル 、例えば４−（２−ピリジル）−フェニル、チエニル−フェニル、例えば４−（ ２−若しくは３−チエニル）−フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、例え ば４−（３−若しくは５−イソキサゾールイル）−フェニルを表し；ここで上記 アリール及び複素アリール基は互いに独立して各場合において非置換又はＣ1− Ｃ4−アルキル、例えばメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ ゲン、例えばクロロ、CF3、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ2−Ｃ5−アルカノ イル、例えばシアノ−アセチル、及びニトロから成る群から選ばれた基により置 換されており； Ｒ3′が水素、フェニル又はフェニルであってＣ1−Ｃ4−アルキル、例えばメ チル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えばクロロ、CF3 、ヒドロキシ、又はニトロにより置換されたものであり； Ｒ3″が水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であり； ＹがNHであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；Ar′がフェニル、ナフチ ル、例えば２−ナフチル、ビフェニルイル、例えば４−ビフェニルイル、インド ール−３−イル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドール−３−イル、例えば１− メチル−インドール−３−イル、又はキノーリニル、例えば４−キノーリニルで あり；こ こで、上記アリール及び複素アリール基は、互いに独立して、各場合において非 置換又はＣ1−Ｃ4−アルキル、例えばメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメ トキシ、ハロゲン、例えばクロロ、CF3、ヒドロキシ、及びニトロから成る群か ら選ばれた置換基により置換されている。｝であり； Ｒ5がCOOHである；ような化合物；又は医薬として許容されるその塩に関する 。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が３，５−ジ−Ｃ1−Ｃ4 −アルキル−フェニル、好ましくは３，５−ジ−メチル−フェニルを表し； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチルであり； （ｉ）Ｒ3が４−ビフェニルイル、４−（２−チエニル）−フェニル、４−（ ３−チエニル）−フェニル、４−（２−フリール）−フェニル、４−（３−イソ キサゾールイル）−フェニル、４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル、４ −（１−イミダゾールイル）−フェニル、又は４−（２−ピリジル）−フェニル であり； Ｒ3′が水素又はフェニルであり； Ｒ3″が素であり；又は （ii）Ｒ3がフェニル又はシアノ又はシアノ−Ｃ2−Ｃ5−アルカノイル、好ま しくはシアノ−アセチルにより置換されたフェニルであり； Ｒ′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であり； ＹがNHであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが整数１であり；そしてAr′がインドール− ３−である。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシである；ような化合物；又は医薬として許容さ れるその塩に関する。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1がハロゲン又はＣ1−Ｃ4 −アルキルにより置換されたフェニル、特に３，５−ジクロロ−フェニル又は ３，５−ジメチル−フェニルであり； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキル、特にメチル又はエチルであり； Ｒ3がフェニルであって非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロ キシ、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシにより置換されたもの、特に２−若 しくは４−クロロ−フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル 、又は４−ベンジルオキシフェニル；ビフェニルイル、特に４−ビフェニルイル ；ナフチル、特に２−若しくは３−ナフチル；チエニル、特に３−チエニル；チ エニルであってＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されたもの、特に５−メチル−３ −チエニル；ピリジル、特に２−ピリジル；ピリジル−フェニル、特に４−（２ −ピリジル）−フェニル；又はチエニル−フェニル、特に４−（３−チエニル） −フェニルであり； Ｒ3′が水素又はフェニルであり；又は Ｒ3″が水素であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；そしてＹが−NH−又は−CH2−であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹがメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′がナフチル、 特に２−若しくは３−ナフチル、インドールイル、特に３−インドールイル、又 はキノーリニル、特に４−キノールイルである。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシである；ような化合物；又は医薬として許容される塩に関す る。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が３，５ −ジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−フェニル、特に３，５−ジメチル−フェニル、又は ３，５−ジ−ハロフェニル、特に３，５−ジクロロ−フェニルであり； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキル、特にメチル又はエチルであり； （ｉ）Ｒ3がフェニルであり、そしてＲ3′がフェニルであり；又は （ii）Ｒ3がフェニル、４−ビフェニルイル、又は４−（２−ピリジル）−フ ェニル；そして Ｒ3′が水素であり；そして Ｒ3″が水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；Ｙが−NH−であり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′が３−インド ールイルである。｝であり；そして Ｒ5がCOOHである；ような化合物；又は医薬として許容される塩に関する。 本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が３，５−ジ−Ｃ1−Ｃ4 −アルキル−フェニル、特に３，５−ジメチル−フェニルであり； Ｒ2がＣ1−Ｃ2−アルキルであり； Ｒ3が４−ビフェニルイル、４−（２−チエニル）−フェニル、４−（３−チ エニル）−フェニル、４−（２−フリール）−フェニル、４−（３−イソキサゾ ールイル）−フェニル、４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル、又は４− （１−イミダゾールイル）−フェニルであり； Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；Ｙが−NH−であり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr ′が３−インドールイルである。｝であり；そして Ｒ5がCOOHである；ような化合物；又は医薬として許容される塩に関する。 本発明は特に式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ1が３，５−ジメチル−フ ェニルを表し； Ｒ2がメチルであり； Ｒ3が４−ビフェニルイル、４−（２−チエニル）−フェニル、４−（３−チ エニル）−フェニル、４−（３イソキサゾールイル）−フェニル、４−（５−イ ソキサゾールイル）−フェニル、又は４−（１−イミダゾールイル）−フェニル であり； Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり； ＹがNHであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′が３−インド ールイルである。｝であり；そして Ｒ5がCOOHである；ような化合物；又は医薬として許容されるその塩に関する 。 本発明は、特に実施例中に示す新規化合物及びそこに記載するそれらの製造方 法に関する。 これらの化合物のために好ましい立体化学は、 ｛式中、Ｙは−CH2−と異なる。｝及び ｛式中、Ｙは−CH2−を表す。｝である。 本発明は、本発明に係る化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物及びそ れらの塩の製造は、それ自体公知のやり方で行われ、そして例えば、 ａ）以下の式 により表される化合物又はその塩若しくは反応性酸誘導体を、以下の式 により表される化合物と、官能基遊離状態で反応させ、但し、この反応に参加す るもの以外は場合により保護形態にあり、そして存在するいずれの保護基をも除 去し、又は ｂ）以下の式 により表される化合物又はその塩若しくは反応性酸誘導体を、以下の式 により表される化合物と、官能基遊離状態で反応させ、但し、この反応に参加す るもの以外は場合により保護形態にあり、そして存在するいずれの保護基をも除 去し、そして所望により、本法に従って又は他のやり方で得られる遊離形態又は 塩形態にある化合物（Ｉ）を、別の化合物（Ｉ）に変換し、本法に従って得られ る異性体の混合物を分割し、そして所望の異性体を単離し、そして／又は本法に 従って得られる遊離の化合物（Ｉ）を塩に変換し又は本法に従って得られる化合 物（Ｉ）の塩を上記遊離の化合物（Ｉ）に又は別の塩に変換することを含んで成 る。 上記変法において前後に記載する反応は、それ自体公知のやり方で、例えば、 好適な溶媒又は希釈剤あるいはその混合物の非存在中又は通常、存在中で行われ 、その反応は、適宜、冷却、室温又は加熱、例えば約−80℃〜その反応媒質の沸 点の温度レンジ内で、好ましくは、約−10℃〜約＋200℃で、そして必要により 、密閉容器内で、加圧下、不溶性ガス雰囲気中及び／又は無水条件下で行われる 。 変法ａ）とｂ）： 式（IIａ）又は（IIIａ）の化合物は、それぞれ、遊離のカルボキシ基又はそ の反応性酸誘導体、例えばその誘導された活性化エステル又は反応性酸無水物、 そしてまた反応性環状アミドを含む。この反応性酸誘導体はその場で形成される こともできる。 カルボキシ基をもつ、それぞれ式（IIａ）又は（IIIａ）の化合物の活性化エ ステルは、特に、そのエステル化基の連結炭素原子にお いて不飽和のエステル、例えばビニル・エステル・タイプのもの、例えばビニル ・エステル（例えば、対応エステルとビニル・アセテートとのトランスエステル 化により得られるもの；活性化ビニル・エステル法）、カルバモイル・エステル （例えば、イソキサゾリウム試薬によるその対応酸の処理により得られるもの； １，２−オキサゾリウム又はWoodward法）、又は１−低級アルコキシビニル・エ ステル（例えば、低級アルコキシアセチレンによるその対応酸の処理により得ら れるもの；エトキシアセチレン法）、又はアミジノ・タイプのエステル、例えば Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノ・エステル（例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミ ド、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドによるその対応酸の処 理により得られるもの；カルボジイミド法）、又はＮ，Ｎ−ジ置換アミジノ・エ ステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ置換シアナミドによるその対応酸の処理により得ら れるもの；シアナミド法）、好適なアリール・エステル、特に電子吸引性置換基 により好適に置換されたフェニル・エステル（例えば、好適な置換フェノール、 例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２，４，５− トリクロロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール又は４− フェニルジアゾフェノールによる、縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル カルボジイミドの存在中での、その対応酸の処理により得られるもの；活性化ア リール・エステル法）、シアノメチル・エステル（例えば、塩基の存在中クロロ アセトニトリルによるその対応酸の処理により得られるもの；シアノメチル・エ ステル法）、チオエステル、特に非置換又は置換のもの、例えば、ニトロ−置換 のもの、フェニルチオ・エステル（例えば、とりわけ上記無水物又はカルボジイ ミド法による、非置換又は置換、例えばニトロ−置換、チオフェノールによるそ の対応酸の処理により得られるもの；活 性化チオ・エステル法）、又は特にアミノ又はアミド・エステル（例えば、Ｎ− ヒドロキシアミノ又はＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシスク シンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ−ヒド ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベン ゾチアゾール又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ アジン−４−オンによるその対応酸の、例えば上記無水物又はカルボジイミド法 による、処理により得られるもの；活性化Ｎ−ヒドロキシ・エステル法）である 。分子内エステル、例えばγ−ラクトンも使用されることができる。 酸の無水物は、対称又は好ましくはこれらの酸の混合無水物、例えば無機酸と の無水物、例えば酸ハロゲン化物、特に酸フルオリド（例えば、例えばトリフル オロトリアジンによるその対応酸の処理により得られるもの）、酸クロライド（ 例えば、塩化チオニル、５塩化リン、ホスゲン又は塩化オギサリルによるその対 応酸の処理により得られるもの；酸クロライド法）、アジド（例えば、亜硝酸に よるその処理による対応ヒドラジドを介しての対応酸エステルから得られるもの ；アジド法）、炭酸セミ−エステル、例えば炭酸低級アルキル・セミ−エステル との無水物（例えば、クロロ・ギ酸低級アルキル・エステルによる又は１−低級 アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリンによる その対応酸の処理により得られるもの；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、又は ジハロゲン化、特にジ塩化リン酸との無水物（例えば、オキシ塩化リンによる対 応酸の処理により得られるもの；オキシ塩化リン法）、他のリン酸誘導体との無 水物（例えば、スルホン酸無水物及び／又はラセミ化−減少性添加物、例えばＮ −ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在中、又はシアノホスホン酸ジエチル・エ ステルの存在 中、フェニル−Ｎ−フェニルホスホアミドクロリデートにより又はアルキルリン 酸アミドの反応により得られるもの）又は亜リン酸誘導体との無水物、又は有機 酸との無水物、例えば有機酸との混合無水物、例えば有機カルボン酸との混合無 水物（例えば、非置換又は置換低級アルカン−又はフェニル−低級アルカン−カ ルボン酸ハライド、例えばフェニル酢酸クロライド、ピバル酸クロライド又はト リフルオロ酢酸クロライドによるその反応酸の処理により得られるもの；混合カ ルボン酸無水物法）又は有機スルホン酸との無水物（例えば、好適な有機スルホ ン酸ハライド、例えば低級アルカン−又はアリール、例えばメタン−又はｐ−ト リエン−スルホン酸クロライドによるその対応酸から塩、例えばアルカリ金属塩 の処理により得られるもの；混合スルホン酸無水物法）及び対称無水物（例えば 、カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在中その対応酸の縮合に より得られるもの；対称無水物法）であることができる。 好適な環状アミドは、特に、芳香族性の５−員ジアザ環をもつアミド、例えば イミダゾールをもつアミド、例えばイミダゾール（例えばＮ，Ｎ′−カルボニル −ジイミダゾールによるその対応酸の処理により得られるもの；イミダゾール法 ）、又はピラゾール、例えば３，５−ジメチルピラゾール（例えば、アセチルア セトンによる処理によりその酸ヒドラジドを介して得られるもの；ピラゾリド法 ）である。 対応アミンと遊離カルボン酸（それぞれ、IIｂ又はIIIｂ）の縮合は、好まし くは、慣用の縮合剤の中の１の存在中、又はカルボン酸無水物又はカルボン酸ハ ライド、例えばクロライド、又は活性化カルボン酸エステル、例えばｐ−ニトロ フェニル・エステルを使用して、行われることができる。慣用の縮合剤は、例え ば、カルボジイ ミド、例えば、ジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル アミノプロピル）−カルボジイミド又は特にジシクロヘキシルカルボジイミド、 また好適なカルボニル化合物、例えば、カルボニルイミダゾール、１，２−オキ サゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム ３′−スルホネート及び２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム・ペル クロレート、又は好適なアシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エト キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアル キルウロニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、また活性化 リン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリル・アジド、ジエチルホスホリル・シ アナイド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホロアミドクロリデート、ビス（２−オ キソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド又は１−ベンゾトリアゾ リルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフ ェートである。 所望により、有機塩基、好ましくは第３アミン、例えばトリ−低級アルキルア ミンであってバルキーな基をもつもの、例えばエチル・ジイソプロピルアミン又 はトリエチルアミン、及び／又は複素環式塩基、例えば４−ジメチルアミノピリ ジン又は好ましくはＮ−メチルモルフォリン又はピリジルが添加される。 対応アミンとの活性化エステル、反応性無水物又は反応性環式アミドとの縮合 は、通常、有機塩基、例えば単純なトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチ ルアミン又はトリブチルアミン、又は上述の有機塩基の中の１の存在中で行われ る。所望により、縮合剤であって例えば遊離カルボン酸について記載されたよう なものがさらに使用される。 アミンとの酸無水物の縮合は、例えば、無機炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム 又は炭酸アルカリ金属又は炭酸水素、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又 は炭酸水素の存在中（所望により硫酸塩と伴に）行われることができる。 カルボン酸クロライド、例えば式（IIａ）又は（IIIａ）の酸からそれぞれ誘 導されるクロロ炭酸誘導体は、有機アミン、例えば上述のトリ−低級アルキルア ミン又は複素環式塩基の存在中、適宜、硫酸水素の存在中、対応アミンと縮合さ れる。 この縮合は、不活性の、非プロトン性、好ましくは、無水の溶媒又は溶媒混合 物中で、例えば、カルボン酸アミド、例えばホルムアミド又はジメチルホルムア ミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四酸化炭素又はクロロベンゼ ン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エス テル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、例えばアセトニトリル中、又はその混 合物中、適宜、減少又は上昇温度で、例えば約−40℃〜約＋100℃の温度レンジ で、好ましくは約−10℃〜約＋50℃において、そしてアリールアルホニル・エス テルが使用される場合には、約＋100℃〜＋200℃において、そして適宜、不活性 ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で、行われる。 水性、例えばアルコール性、溶媒例えばエタノール、又は芳香族溶媒、例えば ベンゼン又はトルエンを使用することもできる。水酸化アルカリ金属が塩基とし て存在するとき、アセトンを適宜添加することもできる。 この縮合は、R．Merrifieldに始まり、そして例えばAngew．Chem.97，801-812 (1985)，Naturwissenschaften 71，252-258(1984)又はR．A．Houghten，Proc．N atl．Acad．Sci．USA 82，5131-5135(1985)中に記載された固相合成として知ら れる技術に従って行わ れることもできる。 出発材料、中間体は、当業者に知られた慣用方法に、本明細書中に概ね記載す る方法に、そして実施例中に特に説明するような方法に従って製造されることが できる。 式（IIａ）の出発材料であって式中、Ｙが酸素又は硫黄を表すものは、例えば 、式（IIIａ）の化合物又はその塩若しくは反応性誘導体と、以下の式 により表される化合物のエステルとを、例えば、変法ａ）とｂ）に関連して記載 したようなカップリング条件を使用して、反応させ、場合により、例えばそのエ ステルをLawesson's試薬により処理し、そしてその後得られたエステルを例えば 好適な塩基、例えば水酸化リチウムを使用して加水分解することにより、得られ たエステルを対応のチオエステルに変換することにより、アクセス可能である。 天然α−アミノ酸から誘導される式（IIｃ）の化合物は本質的に公知であり又 は当業者に知られた慣用法を使用して製造されることができる。式（IIｃ）の化 合物であって、式中、Ｒ3がアリール又は複素アリールであるものは、公知であ るか又は当業者に知られた慣用法を使用して例えばスキームII〜IV及び実施例に おいて概説されるように、製造されることができるかのいずれかである。 式（IIｂ）と（IIIａ）の化合物は、公知であるか又は当業者に知られた慣用 法を使用して製造されることができるかのいずれかである。 式（IIIｂ）の出発材料は、公知であるか又は、例えば、変法ａ） とｂ）に関連して記載したようなカップリング条件を使用して式（IIｂ）の化合 物とＮ−保護された式（IIｃ）の化合物を反応させることにより、当業者に知ら れた慣用法を使用して製造されることができる。 例えば、式中、Ｘが酸素であり、Ｙが−NH−、低級アルキル−Ｎ、又は酸素で あり、そしてＲ5がCOOHである一般式（Ｉ）により表される本発明の化合物（式 （Ｉ′）により表す）を、例えば、式（IIａ）により表される中間体から、スキ ームＩに従って、製造される。 中間体（IIａ）は、例えばSCHEMES IIとIIIに従って製造される。 例えば、式中、Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），CH−OH又はＣ＝Ｎ−OHであり、そし てＹがCH2であり、そしてＲ5がカルボキシである式（Ｉ）により表される本発明 に係る化合物は、スキームIVに従って製造され；式中、Ｃ（＝Ｘ）がＣ＝Ｓ又は Ｃ＝Ｎ−低級アルキルを表し、そしてＹがNHである式（Ｉ）により表される本発 明に係る化合物は、例えばスキームＶに従って製造され； 式中、Ｒ5がCH2OH，CONH2，CN、テトラゾールイル、又はCO−NO−OHを表す式 （Ｉ）により表される本発明に係る化合物は、例えばスキームVIに従って製造さ れる。 反応に参加しない出発材料内の官能基、特にカルボキシは、ペプチド化合物の 合成において慣用される好適な保護基（慣用保護基）により保護されることがで きる。 これらの保護基は、その前駆体内に既に存在することができ、そして不所望の 副反応、例えばアシル化、エステル化、又はソルボリシス、等に対して関連官能 基を保護することを意図される。ある場合においては、これらの保護基は、その 反応が選択的に、例えば立体選択的に進行することをさらに生じさせることがで きる。それらが容易に、すなわち、不所望の副反応を伴わずに、例えばソルボリ シス、還元、光分解により、そしてまた酵素的に、例えばまた生理 学的条件下で除去されるということが保護基の特徴である。しかしながら、保護 基に類似する基が最終生成物中に存在することもできる。上文及び下文において 狭義には、保護基は、最終生成物中に関連基が存在しない場合に言及される。 このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、及びそれらの除去は 、例えば、標準的な研究、例えばJ．F．W．McOmie，“Protective Groups in Or ganic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，Th．W．Greene ，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981，“Th e Peptides”；Volume３(E．Gross and J．Meienhofer，eds.)，Academic Press ，London and New York 1981，“Methoden der organischen Chemie”，Houben- Weyl，4th edition，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.- D．Jakubke and H．Jescheit，“Aminosaeuren，Peptide，Proteine”(“Amino acids，peptides，proteins”)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach a nd Basel 1982、及びJochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosacch aride und Derivate”(“The Chemistry of Carbohydrates：monosaccharides a nd derivatives”)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中に記載されている 。 カルボキシ基は、例えば、温和な条件下で選択的に除去されることができるエ ステル基の形態で保護される。エステル化形態で保護されたカルボキシ基は、そ の低級アルキル基の１位において好ましくは分枝し、又は好適な置換基によりそ の低級アルキル基の１−若しくは２−位において置換されている低級アルキル基 により特にエステル化される。 低級アルキル基によりエステル化される保護カルボキシ基は、例えば、メトキ シカルボニル又はエトキシカルボニルである。 その低級アルキル基の１−位において分枝した低級アルキル基によりエステル 化された保護カルボキシ基は、例えばtert−低級アルコキシカルボニル、例えば tert−ブトキシカルボニルである。 好適な置換基によりその低級アルキル基の１−若しくは２−位において置換さ れた低級アルキル基によりエステル化された保護カルボキシ基は、例えば１又は ２のアリール基をもつアリールメトキシカルボニル、ここでアリールは非置換又 は例えば低級アルキルにより、例えばtert−低級アルキル、例えばtert−ブチル 、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、及び ／又はニトロによりモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されたフェニルであり、例 えばベンジルオキシカルボニル、上述の置換基により置換されたベンジルオキシ カルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル又は４−メトキシベン ジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル又は上述の置換基により 置換されたジフェニルメトキシカルボニル、例えば、ジ（４−メトキシフェニル ）−メトキシカルボニル、そしてまた、低級アルキル基によりエステル化された カルボキシ、この低級アルキル基は好適な置換基により１−若しくは２−位にお いて置換されており、例えば１−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、 例えばメトキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル又は１− エトキシエトキシカルボニル、１−低級アルキルチオ−低級アルコキシ−カルボ ニル、例えば１−メチルチオメトキシカルボニル又は１−エチルチオエトキシカ ルボニル、アロイル−メトキシカルボニル、ここでそのアロイル基が非置換又は 例えばハロゲン、例えば臭素により置換されたベンゾイルであり、例えばフェナ シルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２， ２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシ−カルボニル又は２− ヨードエトキシカルボニル、並びに２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシ −カルボニル、ここで、これらの置換基は互いに独立して、脂肪族、アリール脂 肪族、環式脂肪族又は芳香族炭化水素基であって非置換又は例えば、低級アルキ ル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン及び／又はニトロにより置換されたも の、例えば低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキル又はフェニ ルであってその各々が非置換又は上記のように置換されたものであり、例えば、 ２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシ−カルボニル、例えば２−トリ −低級アルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリル−エト キシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）−エトキシカルボ ニル、又は２−トリアリールシリルエトキシ−カルボニル、例えばトリフェニル シリルエトキシカルボニルである。 カルボキシ基は、有機シリルオキシ−カルボニル基の形態でも保護されること ができる。有機シリルオキシカルボニル基は、例えば、トリ−低級アルキルシリ ル−オキシカルボニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルである。こ のシリルオキシカルボニル基の珪素原子は、２つの低級アルキル基、例えばメチ ル基、及び式（Ｉ）の第２分子のアミノ基又はカルボキシ基により置換されるこ ともできる。このような保護基をもつ化合物は、例えば、シリル化剤としてジメ チル−クロロシランを使用して合成されることができる。 保護カルボキシ基は、好ましくは、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキ シ−、エトキシ−若しくはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ ル又はジフェニルメトキシカルボニルである。 式（Ｉ）の所望の最終生成物の構成成分でない保護基、例えばカルボキシ−保 護基の除去は、それ自体公知のやり方で、例えば、フルボリシス、特に加水分解 、アルコリシス又はアシドリシスにより、又は還元、特に水添分解又は化学的還 元、並びに光分解より、適宜、段階的又は同時に、行われ、酵素法も可能である 。保護基の除去は、例えば、“保護基”に関するセクション中で上述した標準的 な研究において記載されている。カルボキシは、塩基、例えばヒドロキシド、例 えば水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸 化カリウムにより低級アルコキシカルボニルから遊離されることもできる。非置 換又は置換ベンジルオキシカルボニルは、例えば、水添分解により、すなわち、 金属水添触媒、例えばパラジウム触媒の存在中水素による処理により、遊離され ることができる。さらに、好適に置換されたベンジルオキシカルボニルも、還元 により、例えば、アルカリ金属ジチオネート、例えばナトリウム・ジチオネート による、又は還元性金属、例えば亜鉛、又は還元性金属塩、例えばクロム（II） 塩、例えばクロム（II）クロライドによる処理により、通常、その金属と一緒に なって発生水素を作り出すことができる水素−生成剤、例えば酸、特に好適なカ ルボン酸、例えば非置換又は置換、例えばヒドロキシ−置換、低級アルカンカル ボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニル−グリコール酸、乳酸、 マンデル酸、４−クロロマンデル酸又は酒石酸の存在中、又はアルコール又はチ オール、水であって好ましくは添加されたものの存在中、遊離されることができ る。上記のような還元性金属又は金属塩による処理により、２−ハロ−低級アル コキシカルボニル（適宜、対応の２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基への ２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基の変換後）又はアリールメトキシカル ボニルも遊離カルボキシに変換されるこ とができる。アロイルメトキシカルボニルも、求核性、好ましくは塩形成性の、 剤、例えばナトリウム・チオフェノレート又はナトリウム・ヨージドによる処理 により解裂されることができる。２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカ ルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルも 、フルオリド・アニオンを生成するフッ化水素酸の塩、例えばアルカリ金属フル オリド、例えばフッ化ナトリウム又はカリウムによる、適宜、大環状ポリエーテ ル（“クラウン・エーテル”）の存在中での処理、又は有機第４塩基のフルオリ ド、テトラ−低級アルキルアンモニウム・フルオリド又はトリ−低級アルキルア リール−低級アルキルアンモニウム・フルオリド、例えばテトラエチルアンモニ ウム・フルオリド又はテトラブチルアンモニウム・フルオリドによる、非プロト ン性、極性溶媒、例えばジメチル・スルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチル−アセト アミドの存在中での処理により遊離のカルボキシに変換されることができる。有 機シリルオキシカルボニル、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシカルボニル 、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルの形態において保護されたカルボキ シは、ソルボリシスによる慣用のやり方で、例えば水、アルコール又は酸、又は さらに上記のように、フルオリドによる処理により、遊離されることができる。 エステル化されたカルボキシも、酵素的に、例えばエステラーゼ又は好適なペプ チダーゼにより、例えば、エステル化されたアルギニン又はリシン、例えばリシ ン・メチル・エステルは、トリプシンを使用して遊離されることもできる。 上記方法により得られる本発明に係る化合物は、それ自体公知のやり方で本発 明に係る別の化合物に変換されることができる。 ヒドロキシルを含む本発明に係る化合物は、それ自体公知の方法でエーテル化 されることができる。このエーテル化は、例えばアル コール、例えば置換又は非置換低級アルカノール、又はその反応性エステルを使 用して行われることができる。所望のアルコールの好適な反応性エステルは、例 えば、強無機又は有機酸によるもの、例えば対応ハライド、スルフェート、低級 アルカンスルホネート又は置換若しくは非置換ベンゼンスルホネート、例えばク ロライド、ブロマイド、ヨージド、メタン−、ベンゼン−又はｐ−トルエンスル ホネートである。このエーテル化は、例えば塩基、アルカリ金属ハライド、ヒド ロキシド又はカーボネート、又はアミンの存在中、行われることができる。反対 に、対応エーテル、例えば低級アルコキシ化合物は、例えば強酸、例えば鉱酸、 例えばハロゲン化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸であって有利にはピリジ ニウム・ハライドの形態で存在することができるものにより、又はLewis酸、例 えば主III族又は対応亜族の元素のハライドにより、解裂されることができる。 これらの反応は、適宜、冷却又は加温しながら、例えば約−20℃〜約100℃の温 度レンジ内で、溶媒又は希釈剤の存在又は非存在中、不活性ガス下及び／又は加 圧下、そして適宜、密閉容器内で行われることができる。 式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ2が水素であるものは、それ自体公知の やり方でＮ−アルキル化されることができる。このアルキル化は、例えば、低級 アルキル・ハライド、例えばブロマイド又はヨージドの反応性エステル、低級ア ルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネート 、又はジ−低級アルキル・スルホネート、例えばジメチル・スルフェートを使用 して、好ましくは塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウ ム溶液の存在中、そして有利には相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウム ・ブロマイド又はベンジルトリメチルアンモニウム・クロライドの存在中で行わ れるが、より強塩基性の縮 合剤、例えばアルカリ金属アミド、ヒドリド又はアルコキシド、例えばナトリウ ム・アミド、水酸化ナトリウム又はナトリウム・エトキシドが必要とされること もできる。さらに、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ2が水素ではないもの 、例えば低級アルキルであるものが、例えば、好適なアルデヒドを使用して、還 元条件下で製造されることができる。式中Ｒ2が水素である式（Ｉ）の対応化合 物も、それ自体公知のやり方で、例えば変法ａ）に係るアシル化の後従って、ア シル化されることもできる。 置換基としてエステル化又はアミド化されたカルボキシル基を含む式（Ｉ）の 化合物においては、このタイプの基は、例えば加水分解により、例えば塩基性剤 又は酸性剤、例えば鉱酸の存在中、遊離のカルボキシル基に変換されることがで きる。例えば、tert−ブチルオキシカルボニルは、さらに、例えば、それ自体公 知のやり方で、例えばトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸による処理により 、カルボキシルに変換されることができる。 本発明は特に実施例中に記載する方法に関する。 式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体公知のやり方で製造されることができる。 従って、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、酸又は好適なイオン交換試薬 による処理により得られる。塩は、常法により遊離化合物に変換され、そして酸 付加塩は例えば好適な塩基性剤による処理により変換されることができる。 手順及び反応条件に依存して、塩−形成性、特に塩基特性をもつ本発明に係る 化合物が遊離形態で又は好ましくは塩形態で得られることができる。 上文及び下文において、遊離形態とその塩形態とにおける新規化合物間の密な 視点から、その遊離化合物又はその塩は、対応して、そして有利には、その対応 の塩又はその遊離化合物をも意味すると 解されることができる。 塩−形成性化合物のそれらの塩を含む新規化合物は、それらの水和物の形態で も得られることができ、又は結晶化のために使用された他の溶媒を含むことがで きる。 出発材料及び手順の選択に依存して、本新規化合物は、不斉炭素原子の数に依 存して、可能性のある異性体の中の１の形態において又はその混合物として、例 えば純粋な光学異性体、例えば対掌体として、又は異性体混合物、例えばラセミ 体、ジアステレオ異性体混合物又はラセミ体混合物として、存在することができ る。 酸付加塩は、酸又は酸性イオン交換基により塩基性基をもつ式（Ｉ）の化合物 を中和することにより製造されることができる。 塩基との塩は、塩基性化合物により酸性基をもつ式（Ｉ）の化合物を中和する ことにより製造されることができる。 得られたラセミ体とジアステレオマー混合物は、それらの成分の物理化学的差 異に基づく公知のやり方で、例えば分別結晶により純粋な異性体又はラセミ体に 分離されることができる。得られたラセミ体は、さらに、公知の方法により、例 えば、光学活性溶媒からの再結晶、キラル吸着剤上でのクロマトグラフィーによ り、好適な微生物の助けにより、特異的固定化酵素による解裂により、包含化合 物の形成を介して、例えばキラル・クラウン・エーテルを使用して、１だけのエ ナンチオマーを錯体形成させ、又はジアステレオマー塩への変換により、例えば 光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸又はリンゴ酸、又はスルホン酸、 例えばカンファースルホン酸との塩基性最終物質ラセミ体の反応により、そして 例えば、その異なる溶解度に基づき上記やり方で得られたジアステレオマー混合 物を好適な剤の作用により所望のエナンチオマーがそれから脱離されることがで きるジアステレオマーに分離することにより、その光 学対掌体に分割されることができる。より活性なエナンチオマーが有利には単離 される。 本発明はそれに従って、その工程のいずれかの段階における中間体として得ら れる化合物を出発材料として使用し、そしてその残りの段階を行い、あるいは誘 導体又は塩及び／又はそのラセミ体又は対掌体の形態における出発材料をその反 応条件下で使用し、又は特に形成するようなプロセスの態様にも関する。 本発明の方法においては、その出発材料であって、好ましくは、その初めに特 に有用であると記載した化合物を導くものが好ましい。同様に本発明は、本発明 に係る化合物の製造のために特別に開発された新規の出発材料、それらの使用及 びそれらの製造方法に関する。本発明は特に、式（IIａ），（IIｂ），（IIIａ ）及び（IIIｂ）であって変数は先に示した意味をもつものの新規の出発材料、 それらの製造及び例えば出発材料としての、使用に関する。 本発明はまた、活性成分として本発明に係る化合物又は医薬として許容される 塩を含む医薬調製物、及びそれらの製造方法にも関する。 本発明に係る化合物又はその医薬として許容される塩を含む本発明に係る医薬 調製物は、温血動物への経腸、例えば経口、さらに直腸、及び非経口投与のため のものであり、その薬理学的活性成分は、それ自体又は医薬として許容される担 体と共に存在する。活性成分の日用量はその齢及び個体の状態、そしたまた投与 のやり方に依存する。この新規の医薬調製物は、例えば約10％〜約80％の、好ま しくは約20％〜約60％の活性成分を含む。 本発明に係る薬理学的活性化合物は、有効量の当該化合物をそれ自体又は経腸 若しくは非経口投与に好適である賦型剤又は担体との抱合又は混合において含ん で成る医薬組成物の製造において使用さ れることができる。好ましいものは、錠剤及びセラチン・カプセルであってその 活性構成成分をａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、 マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン、ｂ）滑沢剤、例 えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン 酸カルシウム及び／又はポリエチレン・グリコール、と共に、また錠剤のために は、ｃ）バインダー、例えばマグネシウム・アルミニウム・シリケート、デンプ ン・ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボ キシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、所望によりｄ）分散又 は崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸又はその塩アルギン酸ナトリウム 、又は発泡混合物及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤及び甘味料と共に、含 んで成るものである。注射可能な調製物は、好ましくは水性等張性溶液又は懸濁 液であり、そして座剤も有利には脂肪エマルジョン又は懸濁液から製造される。 これらの組成物は、滅菌され、そして／又はアジュバント、例えば保存料、安定 剤、水和剤又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧及び／又はバッファーを調節するため の塩を含むことができる。さらに、それらは他の治療的に価値の高い物質を含む こともできる。これらの調製物は、慣用の混合、粒状化又はコーティング方法に 従って製造され、そして約0.1〜100％の、好ましくは約１〜50％の活性成分を含 む。約50〜70kgの体重の哺乳類のための単位投与量は約0.2〜2000mgの、好まし くは約１と200mgの間の活性成分を含むことができる。 以下の実施例は上記の本発明を説明する；しかしながら、それらは、いずれの やり方においてもその範囲を限定することを意図されない。温度を摂氏で示す。 実施例： 合成中間体 以下の化合物は合成中間体として重要である： 商業的に入手できない３−置換アラニン誘導体はスキームII又はM．J．O'Donn ell，Tetrahedron Lett．30，2641(1978)に従って合成された。実施例１： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン 乾燥DMF〔Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド〕（15ml）中Ｎ−BOC−Ｎ−メチル（ Ｄ）−フェニルアラニン(2.1ｇ，7.5mmol)〔BOC＝tert−ブチルオキシカルボニ ル〕の撹拌溶液に、（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリ ド(２ｇ，7.8mmol)及びヒドロキシベンズトリアゾール(1.2ｇ，8.8mmol)を添加 する。この 混合物を０℃に冷却し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド（1.7ml，9.2mmol）を滴下する。この反応混合物をゆっくりと ｒ．ｔ．（室温）まで温め、そして２時間連続して撹拌する。この均一混合物を 酢酸エチル(500ml)で希釈し、そして３部の水(200ml)で洗浄する。この有機層を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白い泡として 、Ｎ−BOC−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン ・メチル・エステルを得る。〔ａ〕D＝＋42°（ｃ＝1.0、エタノール）。上記粗 材料をトリフルオロ酢酸（６ml）とエタンジチオール(1.5ml)の混合物中に溶解 し、そして室温で１時間窒素下で撹拌する。ジオキサン（２ml）中塩化水素の４ Ｍ溶液を添加する。塩化水素塩をエーテル(400ml)とヘキサン(200ml)の添加によ り沈殿させ、濾過し、そしてエーテルで洗浄して、白色粉末としてＮ−メチル− （Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒド ロクロリド(2.6ｇ)を得る。〔ａ〕D＝−29°（ｃ＝1.0、エタノール）。DMF（１ ml）中の上記ヒドロクロリド塩(200mg，0.48mmol)と３，５−ジメチル安息香酸 （87mg，0.57mmol）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド(0.11ml，0.6mmol)により処理する。この反応混合物をゆっくり 室温まで温め、そして２時間撹拌を続ける。この均一混合物を酢酸エチル(100ml )で希釈し、そして３部の水（70ml）で洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン１： １によるシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色泡としてＮ−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプト ファン・メチル・エステルを得る。この材料を、MeOH／水２：１（９ml）中水酸 化リチウム（20mg，0.47mmol ）により０℃で加水分解する。３時間後、この反応混合物をエーテル(200ml)で 希釈し、そして３部の水(100ml)で洗浄する。併合水層を１Ｍ塩酸によりpH＝２ まで酸性とし、そして２部の酢酸エチル(200ml)により抽出する。この酢酸エチ ル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、 白色泡として表題の化合物を得る；融点91〜94℃。FAB-MS m/e 498（Ｍ＋Ｈ）+ 。〔ａ〕D＝−46°（ｃ＝1.095、エタノール）。HPLC（Chiralcel OD、ヘキサン ／イソプロパノール／TFA 900：100：３）ee＞95％。NMR（CDCl3，400 MHz）ｄ ［ppm］8.29(s)，8.15(s)，7.56(ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.47(ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.3− 6.7(m)，6.48(s)，5.92(s)，5.41(ｄ×ｄ，Ｊ＝6.8，9.7Hz)，4.84(ｄ×ｄ，Ｊ ＝5.8，13.2Hz)，4.33(ｄ×ｄ，Ｊ＝２，7.2Hz)，3.4−2.75(m)，2.70(s)，2.18 (s)，1.91(s)。 実施例２： ０℃における乾燥THF〔テトラヒドロフラン〕中Ｌ−セレクトリド〔リチウムt ri−sec−ブチルボロヒドリド〕によるＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチルエス テル（実施例１参照）の還元は、無色油状物としてＮ−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファノ ール を与える；FAB-MS m/e 484（Ｍ＋Ｈ）+。実施例３： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファンアミド・ヒドロクロリドとの、（メタ ノール／水中の水酸化リチウムによる加水分解による実施例78に記載の対応メチ ルエステルから得られるもの：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール））Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニンのカ ップリングは、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファンアミド を与える；FAB−MS m/e 497（ Ｍ＋Ｈ）+。実施例４： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファノニトリル・ヒドロクロリド（実施例８ 参照）との、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４ −フェニル）フェニルアラニン（実施例55参照）のカップリングは、Ｎ−（３， ５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）ア ラニル−（Ｌ）−トリプトファノニトリルを与える。 トルエン（10ml）中の上記ニトリル(100mg，0.18mmol)の溶液をテトラブチル スズ・アジド（71mg，0.21mmol）で処理し、そして窒素下４時間還流する。冷却 反応混合物をジクロロメタン（10ml）、メタノール（６ml）とアンモニア(0.2ml )の混合物で処理し、30分間室温で撹拌し、そして濃縮する。酢酸エチル／ヘキ サン／酢酸１：１：0.01〜酢酸エチル／酢酸１：0.01のグラジエントによるこの 粗材料のクロマトグラフィーにより、無色固体として５−〔Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニル− （Ｌ）−トリプトファニル〕−1H−テトラゾールを得る；FAB−MS m/e 598（Ｍ ＋Ｈ）+；融点141〜143 ℃。実施例５： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−トランス−３−フェニル−（Ｄ）−プロ ーリニル−（Ｌ）−トリプトファン及びＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− トランス−３−フェニル−（Ｌ）−プローリニル−（Ｌ）−トリプトファン ジクロロメタン（20ml）中のトランス−３−フェニル−（Ｄ，Ｌ）−プロリン ・メチル・エステル・ヒドロクロリド(2.0ｇ，8.3mmol)（J．Y．L．Chung et al ，J．Org．Chem．55，270(1990)）及び３，５−ジメチルベンゾイル・クロリド( 1.6ｇ，9.5mmol)の溶液をDMAP〔ジメチルアミノピリジン〕（2.4ｇ，19.6mmol） により処理する。この反応混合物を室温において２時間撹拌し、ジクロロメタン (300ml)により希釈し、そして３部の水(200ml)で洗浄する。この有機層を硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。この粗材料を酢酸 エチル／ヘキサン１：１によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、トラン スとシス異性体の混合物としてＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−３−フェ ニル−（Ｄ，Ｌ）−プロリン・メチル・エステルを得る。この材料をTHF（６ml ）中１Ｍ水酸化ナトリウム（６ml）により室温で加水分解して白色泡としてＮ− （３，５−ジメチルベンゾイル）−トランス−３−フェニル−（Ｄ，Ｌ）−プロ リンを得る。乾燥DMF（２ml）中Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−トラン ス−３−フェニル−（Ｄ，Ｌ）−プロリン(225mg，0.69mmol)の撹拌溶液に、（ Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（180mg，0.7mmol） とヒドロキシベンズトリアゾール(115mg，0.85mmol)を添加する。この混合物を ０℃に冷却し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド(0.15ml，0.85mmol)を滴下 する。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一夜撹拌を続ける。こ の均一混合物を酢酸エチル(100ml)により希釈し、そして重炭酸ナトリウム（70m l）と２部の水（70ml）により洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。この粗材料を酢酸エチル／ヘキサン １：１によるシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、各々白色泡として、２つ のジアステレオマーのエステルを得る：Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− トランス−３−フェニル−（Ｄ）−プローリニル−（Ｌ）−トリプトファン・メ チル・エステル及びＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−トランス−３−フェ ニル−（Ｌ）−プローリニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル。上 記エステルの各々をメタノール中１Ｍ水酸化ナトリウムにより０℃において別々 に加水分解する。この反応混合物をエーテルにより希釈し、そして３部の水で洗 浄する。併合水層を１Ｍ塩酸によりpH＝２まで酸性にし、そして２部の酢酸エチ ルにより抽出する。この酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾 過し、そして真空中で濃縮して各々白色泡として表題の化合物を得る。各々FAB −MS m/e 510（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフ ェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン・ヒドロキサム酸 乾燥メタノール（５ml）中ナトリウム・メトキシド(1.2mmol)の撹拌溶液に、 ヒドロキシル−アミン・ヒドロクロリドを窒素下室温において添加する。20分間 の撹拌の後、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４ −フェニルフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル（ 260mg，0.44m mol；実施例55参照）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、エーテル(100ml) で希釈し、そして３部の水（70ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン１：２〜酢 酸エチルのグラジエントによるシリカ上のクロマトグラフィーだけによって、白 色泡として表題の化合物を得る。FAB−MS m/e 589（Ｍ＋Ｈ）+。実施例７： （Ｄ，Ｌ）−（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アラニン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリド（P．N．Rao，Int．J．Peptide Protein Res．29，118(1987)）と の、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニ ルフェニル）アラニル（実施例55）のカップリングその後のその２つのジアステ レオマー・エステルのクロマトグラフィーによる分割及び実施例１に従うそのメ チルエステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ −メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニル−（Ｄ）−（３−ベンゾ 〔ｂ〕チエニル）アラニン、FAB−MS m/e 591（Ｍ＋Ｈ）+、及び Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフ ェニル）アラニル−（Ｌ）−（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アラニン、FAB−MS m/e 591（Ｍ＋Ｈ）+。実施例８： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファノニトリル ジクロロメタン（10ml）中の（Ｌ）−トリプトファンアミド・ヒドロクロリド (１ｇ，4.2mmol)とジ−tert−ブチル・ジカーボネート(1.1ｇ，５mmol)の撹拌溶 液に、トリエチルアミン(0.7ml，５mmol)を滴下する。１時間後、この反応混合 物をジクロロメタン(20 0ml)で希釈し、そして１Ｍ塩酸(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)及び 水（100mlで洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、 そして真空中で濃縮してＮ−BOC−（Ｌ）−トリプトファン・アミドを得る。 上記粗材料をジクロロメタン（40ml）中に溶解し、そしてイミダゾール(0.4ｇ )とオキシ塩化リン(0.4ml)により処理する。室温において一夜撹拌した後、ピリ ジン（４ml）とより多くのオキシ塩化リン(0.4ml)を添加する。室温において１ 時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(200ml)で希釈し、そして３部の１Ｍ 溶液(100ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そ して真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン１：２によるシリカ上のクロマト グラフィーにより、白色固体としてＮ−BOC−（Ｌ）−トリプトファノニトリル( 0.5ｇ)を得る。上記材料をトリフルオロ酢酸（４ml）とエタンジチオール（１ml ）の混合物中に溶解し、そして１時間室温において窒素下で撹拌する。ジオキサ ン（２ml）中の塩化水素の４Ｍ溶液を添加する。このヒドロクロリドをエーテル (400ml)とヘキサン(200ml)の添加により沈殿させ、濾過し、そしてエーテルで洗 浄して白色固体として（Ｌ）−トリプトファノニトリル・ヒドロクロリドを得る 。乾燥DMF（５ml）中のＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（ Ｄ）−フェニルアラニン（200mg，0.64mmol；メタノール／水中の水酸化リチウ ムによる加水分解により実施例78に記載する対応のメチル・エステルにより得ら れるもの：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール））の撹拌溶液に、上記（Ｌ ）−トリプトファノニトリル・ヒドロクロリド(120mg，0.65mmol)とヒドロキシ ベンズトリアゾール（90mg，0.66mmol）を添加する。この混合物を０℃に冷却し 、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0. 13ml ，0.68mmol）を滴下する。この反応混合物を室温までゆっくり温め、そして２時 間撹拌を続ける。この均一混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、そして３部の 水(100ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そし て真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン２：３によるシリカ上のクロマトグ ラフィーにより、僅かに黄色の泡として表題の化合物を得る。FAB−MS m/e 479 （Ｍ＋Ｈ）+。実施例９： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプタミン・ヒドロクロリドとの、（メタノール／ 水中の水酸化リチウムによる加水分解による実施例78中に記載の対応メチルエス テルから誘導されたもの：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール））Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニンのカップ リングにより、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニル−（Ｌ）−トリプタミン を得る。FAB−MS m/e 454（Ｍ＋Ｈ）+。実施例10： Ｎ−BOC−（Ｄ）−フェニルアラニン及び（Ｌ）−トリプトファン・メチル・ エステル・ヒドロクロリドから出願することを除き、実施例１に記載の手順に従 って、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−（Ｄ）−フェニルアラニン−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；融点95〜98℃；〔ａ〕D＝＋19°（ｃ＝0.465、エタ ノール）。FAB−MS m/e 484（Ｍ＋Ｈ）+。実施例11： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−（Ｄ）−フェニルアラニン及びＮ−メ チル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドから出発す ることを除き、実施例12に記載する手順 に従って、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−（Ｄ）−フェニルアラニル− Ｎ−メチル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 498（Ｍ＋Ｈ）+。実施例12： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフ ェニル）アラニル−Ｎ−メチル−（Ｌ）−トリプトファン 乾燥DMF（８ml）中Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ ）−（４−フェニルフェニル）アラニン（207mg，0.53mmol；実施例55）の撹拌 溶液に、Ｎ−メチル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロ リド(185mg，0.69mmol)とヒドロキシベンズトリアゾール(137mg，1.02mmol)を添 加する。この混合物を０℃に冷却し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド（0.12ml，0.66mmol）を滴下する。この反応溶液 をゆっくりと室温まで温め、そして撹拌を一夜続ける。この均一混合物を酢酸エ チル（20ml）により希釈し、そして３部の水(100ml)により洗浄する。この有機 層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。酢酸エ チルによるシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色泡としてＮ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニ ル−Ｎ−メチル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステルを得る。この材料 をMeOH(0.6ml)と水(0.3ml)中水酸化リチウム（５mg，0.12mmol）により０℃にお いて加水分解する。３時間後、この反応混合物をエーテル(100ml)により希釈し 、そして３部の水（60ml）により洗浄する。この併合水層を１Ｍ塩酸によりpH＝ ２まで酸性とし、そして２部の酢酸エチル(100ml)で抽出する。この酢酸エチル 抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、そして真空中で濃縮して、白色泡として表題の化合物を得る。〔ａ〕D＝−17 °（ｃ＝0.96、エタノール）。FAB−MS m/e 588（Ｍ＋Ｈ）+。実施例13： 実施例12に記載の手順に従って、そしてＮ−（３，５−ジメチル−ベンゾイル ）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン及びＮ−メチル−（Ｌ）−トリプト ファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドから出発して、Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 510（Ｍ−Ｈ）+。実施例14： 実施例12に記載の手順に従って、そして（ナトリウム・シアノボロヒドリドの 存在中エチルメチルケトンによる（Ｄ）−フェニルアラニン・メチル・エステル の還元的アルキル化、その後のDMAPの存在中３，５−ジメチルベンゾイル・クロ リドによるＮ−アシル化及び実施例１に従うメチル・エステル部分の加水分解に より合成された）Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルプ ロピル）−（Ｄ）−フェニルアラニン及び（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エ ステル・ヒドロクロリドから出発して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−（１−メチルプロピル）−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトフ ァン を得る；FAB−MS m/e 540（Ｍ＋Ｈ）+。実施例15： 実施例12に記載の手順に従って、そして（ナトリウム・ヒドリドの存在中ヨウ 化エチルによるＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−（Ｄ）−フェニルアラニ ン・メチル・エステルのアルキル化、その後の実施例１に従うメチル・エステル 部分の加水分解により合成 された）Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−Ｎ−エチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニン及び（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドか ら出発して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−エチル−（Ｄ）−フェ ニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 510（Ｍ−Ｈ）-。実施例16： 実施例12に記載の手順に従って、そして（ナトリウム・シアノボロヒドリドの 存在中シクロヘキサンカルボキシアルデヒドによる（Ｄ）−フェニルアラニン・ メチル・エステルの還元的アルキル化、その後のDMAPの存在中３，５−ジメチル ベンゾイル・クロリドによるＮ−アシル化及び実施例１に従うメチル・エステル 部分の加水分解により合成された）Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−Ｎ −（シクロヘキシルメチル）−（Ｄ）−フェニルアラニン及び（Ｌ）−トリプト ファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドから出発して、Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 580（Ｍ＋Ｈ）+。実施例17： 実施例12に記載の手順に従って、そして（ナトリウム・シアノボロヒドリドの 存在中シクロヘキサノンによる（Ｄ）−フェニルアラニン・メチル・エステルの 還元的アルキル化、その後のDMAPの存在中３，５−ジメチルベンゾイル・クロリ ドによるＮ−アシル化及び実施例１に従うメチル・エステル部分の加水分解によ り合成された）Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−Ｎ−シクロヘキシル− （Ｄ）−フェニルアラニン及び（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリドから出発して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−シクロ ヘキシル−（Ｄ）−フェニルアラニル− （Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 566（Ｍ＋Ｈ）+。実施例18： 実施例12に従う酢酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）− トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照）のカップ リング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファ ン を得る；FAB−MS m/e 408（Ｍ＋Ｈ）+。実施例19： 実施例12に従う安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照）のカ ップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解によ り、Ｎ−（トランス−２−フェニル−１−シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−メチル −（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 51 0（Ｍ＋Ｈ）+。実施例20： 実施例12に従うトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸との 、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・ エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１ に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（トランス−２−フェニル−１−シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−メチル −（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 51 0（Ｍ＋Ｈ）+。実施例21： ２−ナフトン酸との、実施例12に従う、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド （実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステ ル部分の加水分解により、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−ト リプトファン を得る；FAB−MS m/e 520（Ｍ＋Ｈ）+。実施例22： 実施例12に従うｐ−トルイル酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照 ）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分 解により、Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 484（Ｍ＋Ｈ）+。実施例23： 実施例12に従うｍ−トルイル酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照 ）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分 解により、Ｎ−（３−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 484（Ｍ＋Ｈ）+。実施例24： 実施例12に従う３，５−ジクロロ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実 施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部 分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 538（Ｍ＋Ｈ）+。実施例25： 実施例12に従う３，５−ジフルオロ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェ ニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（ 実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル 部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニ ル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 506（Ｍ＋Ｈ）+。実施例26： 実施例12に従う３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸との、Ｎ−メチ ル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ ヒドロクロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うその メチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕−Ｎ−メチル−（Ｄ） −フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 606（Ｍ＋ Ｈ）+。実施例27： 実施例12に従う３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸との、Ｎ− メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステ ル・ヒドロクロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従う そのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセチル〕− Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB −MS m/e 620（Ｍ＋Ｈ）+。実施例28： 実施例12に従う３−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸との、Ｎ−メチル −（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメ チル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３−メチル−１−シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 490（Ｍ＋Ｈ）+ 。実施例29： 実施例12に従う３−メチル吉草酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニ ル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参 照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水 分解により、Ｎ−（３−メチルバレロイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 464（Ｍ＋Ｈ）+。実施例30： 実施例12に従う２−メチル酪酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照 ）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分 解により、Ｎ−（２−メチルブチロイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 450（Ｍ＋Ｈ）+。実施例31： 実施例12に従う３，５−ジヒドロキシ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド （実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステ ル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラ ニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 502（Ｍ＋Ｈ）+。実施例32： 実施例12に従う２，５−ジヒドロキシ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド （実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステ ル部分の加水分解により、Ｎ−（２，５−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラ ニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 502（Ｍ＋Ｈ）+。実施例33： 実施例12に従う２−チオフェンカルボン酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実 施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部 分の加水分解により、Ｎ−（２−チオフェンカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル− （Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 474（Ｍ−Ｈ）-。実施例34： 実施例12に従う５−メチル−２−チオフェンカルボン酸との、Ｎ−メチル−（ Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・ メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の 実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（５−メチル−２−チオフェンカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 488（Ｍ−Ｈ）+。実施例35： 実施例12に従う３−メチル−２−チオフェンカルボン酸との、Ｎ−メチル−（ Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロ クロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル ・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３−メチル−２−チオフェンカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 488（Ｍ−Ｈ）-。実施例36： 実施例12に従う４−フェニル安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例 １参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の 加水分解により、Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（ Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 546（Ｍ＋Ｈ）+。実施例37： 実施例12に従う３，５−ジメトキシ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェ ニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（ 実施例１参照）のカップリング、その後 の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニ ル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 530（Ｍ＋Ｈ）+。実施例38： 実施例12に従う４−メトキシ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例 １参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の 加水分解により、Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（ Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 500（Ｍ＋Ｈ）+。実施例39： 実施例12に従う２−メトキシ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例 １参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の 加水分解により、Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（ Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 498（Ｍ−Ｈ）-。実施例40： 実施例12に従う３，５−ジニトロ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実 施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部 分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 558 （Ｍ−Ｈ）-。実施例41： 実施例12に従う３，５−ジブロモ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実 施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部 分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジブロモベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 626（Ｍ＋Ｈ）+。実施例42： 実施例12に従う３−メトキシ安息香酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例 １参照）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の 加水分解により、Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（ Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 500（Ｍ＋Ｈ）+。実施例43： 実施例12に従うイソニコチン酸との、Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（実施例１参照 ）のカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分 解により、Ｎ−（４−ピリジルカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（ Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 471（Ｍ＋Ｈ）+。実施例44： 実施例12に従う６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸との、Ｎ− メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステ ル・ヒドロクロリド（実施例１参照）のカップリング、その後の実施例１に従う そのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジルカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニル アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 503（Ｍ−Ｈ）-。実施例45： トリエチルアミンの存在中イソプロピル・クロロホルメートとの、Ｎ−メチル −（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリド（実施例１参照）の反応、その後の実施例１に従うそのメチル・エ ステル部分の加水分解により、Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル− （Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 452（Ｍ＋Ｈ）+。実施例46： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（実施例７８に記載する手順に従って合成される）Ｎ−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−イソロイシンのカップリング、その後の 実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−イソロイシニル− （Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 464（Ｍ＋Ｈ）+。実施例47： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリドとの、（スキームIIに従って一般法Ａに従って３，５−ジメチルベ ンゾイル・ブロミドから合成された）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ −メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３，５−ジメチルフェニル）アラニンのカップリング 、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つの ジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３，５−ジ メチルフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 524 （Ｍ−Ｈ）-。実施例48： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIに従って一式的方法Ａに従うブロモメチルシクロヘキサンか ら合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）− シクロヘキシルアミンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル・エステ ル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−シクロヘキシ ルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 504（Ｍ＋Ｈ）+。実施例49： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIに従って一式的方法Ａに従うブロモメチルシクロヘキサンか ら合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）− シクロヘキシルグリシンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル・エス テル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）− シクロヘキシルグリシル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 488（ Ｍ−Ｈ）-。実施例50： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（実施例55に従って（Ｄ）−（２−ナフチル）アラニンから合成した）Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（２−ナフチル）ア ラニンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル・エステル部分の加水分 解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（２−ナフチル） アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 546（Ｍ−Ｈ）-。実施例51： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIに従って一式的方法Ａに従うベンジル・ブロミドから合成し た）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−フェニル グリシンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル・エステル部分の加水 分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−フェニルグリ シル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 484（Ｍ＋Ｈ）+。実施例52： THF（85ml）中の２−（ヒドロキシメチル）チオフェン(5.7ｇ，49.9mmol)と四 塩化炭素（24.8ｇ，74.9mmol）の溶液に、０℃においてトリフェニルホスフィン （19.6ｇ，74.9mmol）を添加する。この混合物を、３時間室温において撹拌し、 ジエチル・エーテルにより希釈し、そしてセライトで濾過する。この濾液を真空 中で濃縮し て２−（ブロモメチル）チオフェンを得る。 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIに従って一式的方法Ａに従う２−（ブロモメチル）チオフェ ンから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ ）−（２−チエニル）アラニンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル ・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−チエニ ル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 504（Ｍ＋Ｈ）+。実施例53： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、〔スキームIIIに従って一式的方法Ｂに従う（実施例52に記載した手順に 従う３−（ヒドロキシメチル）フランからの）３−（ブロモメチル）フランから 合成した〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（ ３−フリール）アラニンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル・エス テル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−フリー ル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 488（Ｍ＋Ｈ）+。実施例54： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIに従って一式的方法Ａに従う商業的に入手可能な２−（クロ ロメチル）ピリジンから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２ −ピリジル）アラニンのカップリング、その後の実施例１に従うメチル・エステ ル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−ピリジ ル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 499（Ｍ＋Ｈ）+。実施例55： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフ ェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン −20℃における乾燥メタノール(280ml)中の塩化チオニル(6.5ml)の溶液を（Ｄ ）−（４−フェニルフェニル）アラニン(3.7ｇ，13.3mmol）により処理する(Y． Yabe et al.，Chem．Phaem．Bull．24(12)，3149(1976))。この反応混合物を一 夜還流し、そして真空中で濃縮する。メタノール／エーテルからの再結晶により （Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリ ドを得る；〔ａ〕D＝＋13°（ｃ＝1.025、エタノール）。乾燥THF（0.4ml）中の 上記材料(315mg，0.94mmol)の溶液を室温において水(0.4ml)、ホルマリン（0.15 ml，1.88mmol）及び新鮮蒸留シクロペンタジエン(0.3ml，3.63mmol)により処理 する。この僅かに黄色の溶液を室温において２時間撹拌し、ヘキサン(100ml)に より洗浄し、４％重炭酸ナトリウム溶液(100ml)により希釈し、そしてクロロホ ルム(200ml)により抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾 過し、そして真空中で濃縮して２環式中間体を得る（0.39ｇ）。この材料を室温 において窒素雰囲気下クロロホルム(4.7ml)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢 酸(4.7ml)とトリエチルシラン（0.45ml）により処理する。この溶液を20時間撹 拌し、そして真空中で濃縮する。この粗生成物を酢酸エチル(200ml)中 に溶解し、そして１Ｍ塩酸(100ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)により洗 浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で 濃縮して、白色泡としてＮ−メチル（（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニ ンを得る。クロロホルム（５ml）中の上記材料の溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム(0.6 ml)と３，５−ジメチルベンゾイル・クロリド(0.3ml，1.4mmol)により処理する 。この反応混合物を室温において2.5時間撹拌し、酢酸エチル(200ml)により希釈 し、そして４％重炭酸ナトリウム溶液(100ml)、水(100ml)、１Ｍ塩酸(100ml)そ して再び水(100ml)により洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過し、そして真空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン４：１によるシリ カ上のクロマトグラフィーにより、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニン・メチル・エステルを得る ；〔ａ〕D＝＋48°（ｃ＝0.685、メタノール）；ee＞98％（HPLC：Chiralcel OF ）。この材料(110mg，0.27mmol)をMeOH(0.8ml)、水(0.4ml)及びTHF(0.4ml)中の 水酸化リチウム(13mg，0.31mmol)により０℃において加水分解する。２時間後こ の反応混合物をエーテル(200ml)により希釈し、そして３部の水(100ml)により洗 浄する。併合水層を１Ｍ塩酸によりpH＝２まで酸性にし、そして２部の酢酸エチ ル(200ml)により抽出する。この酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色泡としてＮ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニンを得る ；〔ａ〕D＝＋7.5°（ｃ＝1.0、メタノール）。乾燥DMF（３ml）中の上記材料(1 03mg，0.27mmol)、（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリ ド(100mg，0.39mmol)及びヒドロキシベンズトリアゾール（70mg，0.52mmol）の 溶液を１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（0.07ml，0.38mmol） により処理する。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして撹拌を一夜 続ける。この均一混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、そして３部の水（70ml ）で洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真 空中で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカ上のクロマトグラフ ィーにより、白色泡としてＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル− （Ｄ）−（４−フェニルフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル ・エステルを得る；de＞98％（HPLC：Chiralcel OD）。この材料をMeOH〔メタノ ール〕（２ml）、THF（１ml）及び水（１ml）中の水酸化リチウム（10mg，0.23m mol）により０℃において加水分解する。３時間後この反応混合物をエーテル(10 0ml)により希釈し、そして３部の水（60ml）により洗浄する。この併合水層を１ Ｍ塩酸によりpH＝２まで酸性にし、そして２部の酢酸エチル(100ml)により抽出 する。この酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして 真空中で濃縮して、白色泡として、表題の化合物を得る；FAB−MS m/e 574（Ｍ ＋Ｈ）+；〔ａ〕D＝＋2.5°（ｃ＝1.0、エタノール）；NMR（CDCl3，400MHz）ｄ ［ppm］8.32(s)，8.22(s)，7.6-6.8(m)，6.93(s)，6.8(m)，6.51(s)，5.97(s)， 5.46(ｔ，Ｊ＝８Hz)，4.85（ｑ，Ｊ＝６Hz），4.36(m)，3.4-2.8(m)，2.73(s)， 2.15(s)，1.85(s)。 実施例56： ３−メチルビフェニル（5.23ｇ，31.1mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（5. 56ｇ，31.2mmol）、過酸化ベンゾイル(135mg，0.56mmol)、及び四塩化炭素(150m l)の混合物を、17時間還流する。この混合物を真空中で濃縮し、そしてこの残基 をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、３− フェニルベンジル・ブロミドを得る。実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・ メチル・エステル・ヒドロクロリドとの、（スキームIIIに従う一般的方法Ｂに 従う３−フェニルベンジル・ブロミドから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベ ンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−フェニルフェニル）アラニンのカ ップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解によ り、２つのジアステレオマーの混合物としてＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル ）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−フェニルフェニル）アラニル−（Ｌ）−ト リプトファン を得る；FAB−MS m/e 574（Ｍ＋Ｈ）+。実施例57： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリドとの、（スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う商業的に入手可能 なジフェニルブロモメタンから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル） −Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−ジフェニル）アラニンのカップリング、その 後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアス テレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−ジフェ ニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 572（Ｍ−Ｈ）- 。実施例58： 実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、〔スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う（実施例52に記載の手順に従う ４−（ヒドロキシメチル）キノリンからの）４−（ブロモメチル）キノリンから 合成した〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（ ４−キノールイル）アラニンのカップリング、その後の実施例１に従うそのメチ ル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（４−キノー ルイル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 547（Ｍ−Ｈ ）-。実施例59： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う商業的に入手可能な２−クロロ ベンジル・ブロミドから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−クロロフェニル）アラニンのカップリング、その後 の実施例12に従 うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合 物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−クロロ フェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 530（Ｍ− Ｈ）-。実施例60： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う商業的に入手可能な３−クロロ ベンジル・ブロミドから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−クロロフェニル）アラニンのカップリング、その後 の実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステ レオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−クロロ フェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 532（Ｍ＋ Ｈ）+。実施例61： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIに従う一般的方法Ａに従う商業的に入手可能な４−クロロベ ンジル・クロリドから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ，Ｌ）−（４−クロロフェニル）アラニンのカップリング、その後の 実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレ オマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（４−クロロ フェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 530（Ｍ− Ｈ）-。実施例62： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、〔スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う（実施例56に記載の手順に従う ４−（２−ピリジル）トルエンからの）４−（２−ピリジル）ベンジル・ブロミ ドから合成した〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ ）−〔４−（２−ピリジル）フェニル〕アラニンのカップリング、その後の実施 例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレオマ ーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−〔４−（２− ピリジル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 575（Ｍ＋Ｈ）+。実施例63： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う商業的に入手可能な１−ブロモ −３−フェニルプロパンから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−フェニル−prop−１−yl）グリシンカップリン グ、その後の実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つ のジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−フェニ ル−prop−１−yl）−グリシン−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 524（Ｍ−Ｈ）-。実施例64： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（実施例55に記載の手順に従って（Ｄ）−チロシンから合成した）Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ）−チロシンのカップリング、その後の実施例12に従うそのメチル・ エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−チロシル−（Ｌ） −トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 512（Ｍ−Ｈ）-。実施例65： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−チロシン （実施例64）のＯ−メチル化により合成する）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−Ｎ−メチル−Ｏ−メチル−（Ｄ）−チロシンのカップリング、その後の実 施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｏ−メチル−（Ｄ）−チロ シル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 528（Ｍ＋Ｈ）+。実施例66： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−チロシン （実施例64）のＯ−ベンジル化による合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−（Ｄ）−チロシンのカップリング、その後 の実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−（Ｄ）−チ ロシル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 602（Ｍ−Ｈ）-。実施例67： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒ ドロクロリドとの、（メタノール／水中の水酸化リチウムの加水分解により実施 例78に記載の対応メチルエステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、 エタノール））Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニンのカップリング、その後の実施例12に従うそのメチル・エステル 部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 457（Ｍ−Ｈ）-。実施例68： 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との、（メタノール／水中の水酸化リチウムとの加水分解により実施例78中に記 載されたその対応メチルエステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、 エタノール））Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニンのカップリング、その後の実施例12に従うそのメチル・エステル 部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−（１−ナフチル）アラニン を得る；FAB−MS m/e 509（Ｍ＋Ｈ）+。実施例69： （Ｌ）−（１−ナフチル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとの 、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニル フェニル）アラニン（実施例55）のカップリング、その後のそのメチル・エステ ル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニルフ ェニル）−アラニル−（Ｌ）−（１−ナフチル）アラ ニン を得る；FAB−MS m/e 585（Ｍ＋Ｈ）+。実施例70： （Ｌ）−（２−ナフチル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとの 、（メタノール／水中の水酸化リチウムによる加水分解による実施例78に記載の その対応メチルエステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノー ル））Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニンのカップリング、その後のそのメチル・エステル部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−（２−ナフチル）アラニン を得る；FAB−MS m/e 509（Ｍ＋Ｈ）+。実施例71： 実施例１に従う（Ｌ）−ホモ−フェニルアラニン・メチル・エステル・ヒドロ クロリドとの、（メタノール／水中の水酸化リチウムによる加水分解により実施 例78に記載の対応メチルエステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、 エタノール））Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フ ェニルアラニンのカップリング、その後の実施例12に従うそのメチル・エステル 部分の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−ホモ−フェニルアラニン を得る；FAB−MS m/e 473（Ｍ＋Ｈ）+。実施例72： （Ｄ，Ｌ）−Nind−メチルトリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリ ドとの、（メタノール／水中の水酸化リチウムによる加水分解による実施例78に 記載の対応メチルエステルから誘導され た：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール））Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニンのカップリング、その後のその メチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合物とし て、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｄ，Ｌ）−Nind−メチルトリプトファン を得る；FAB−MS m/e 512（Ｍ＋Ｈ ）+。実施例73： ３−〔Ｎ−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェ ニルアラニル〕（２−アミノエチル）〕インドール−４−カルボン酸 メチル３−（２−アミノエチル）インドール−４−カルボキシレートの合成： アセトニトリル（15ml）中のメチル・インドール−４−カルボキシレート(1.1 ｇ，6.2mmol)とEschenmoser's塩〔Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム・ヨ ージド〕（1.3ｇ，７mmol）の溶液を３時間還流する。この反応混合物を濃縮し 、ジクロロメタン(400ml)中に再溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム(200ml)と 水(200ml)により洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 し、そして濃縮する。得られたメチル３−（ジメチルアミノメチル）インドール −４−カルボキシレート(1.2ｇ)をジクロロメタン（25ml）とエーテル（13ml） の混合物中でヨウ化メチル(0.7ml)によりメチル化する。この反応混合物を濃縮 し、その生成物をDMSO（７ml）中に溶解し、そしてシアン化カリウム(700mg，10 mmol)により処理する。室温で一夜撹拌後、この反応混合物を酢酸エチル(200ml) で希釈し、そして３部の水(100ml)により洗浄する。この有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮す る。この粗材料を酢酸エチル／ヘキサン２：３によりシリカ上でクロマトグラフ ィーにかけて暗油状物としてメチル３−（シアノメチル）インドール−４−カル ボキシレートを得る。酸化白金上での酢酸中の水添により、オレンジ色の固体と して所望の中間体を得る。 カップリング： ０℃におけるDMF（１ml）中の、上記メチル３−（２−アミノエチル）インド ール−４−カルボキシレート（50mg，0.23mmol）、ヒドロキシベンズトリアゾー ル（37mg，0.27mmol）とＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（ Ｄ）−フェニルアラニン（70mg，0.23mmol；水酸化リチウムによる加水分解によ り実施例78に記載されたその対応メチル・エステルから得られたもの：〔ａ〕D ＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール））の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチル−カルボジイミド（0.05ml，0.27mmol）により処理する。この 反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌を続ける。この均一混 合物を酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして３部の水（70ml）により洗浄 する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃 縮する。この粗材料を酢酸エチル／ヘキサン１：１によりシリカ上でクロマトグ ラフィーにかけて、白色泡としてメチル３−Ｎ−〔Ｎ−（３，５−ジメチル−ベ ンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル〕（２−アミノエチル）イ ンドール−４−カルボキシレートを得る。この材料をMeOH（３ml）、THF（１ml ）と水（２ml）の混合物中の水酸化リチウム（７mg，0.15mmol）により室温にお いて加水分解する。72時間後この反応混合物をエーテル(200ml)により希釈し、 そして３部の水(100ml)により洗浄する。この併合水層を１Ｍ塩酸によりpH＝２ まで酸性にし、そして２部の酢酸エチル(200ml)により抽出する。この酢酸エチ ル抽出物を硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色泡として表題の化合物を 得る。FAB−MS m/e 498（Ｍ＋Ｈ）+。実施例74： 実施例１に従う（スキームIIに従う一般的方法Ａに従う実施例54に従って合成 された）（Ｄ，Ｌ）−（２−ピリジル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロク ロリドとの、〔メタノール／水中の水酸化リチウムによる加水分解により実施例 78に記載するその対応のメチルエステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ ＝1.0、エタノール）〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（ Ｄ）−フェニルアラニンのカップリング、その後のその２のジアステレオマー・ エステルの調製的HPLC分離、そして実施例12に従うそのメチル・エステル部分の 加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｄ）−（２−ピリジル）−アラニン 、FAB−MS m/e 460（Ｍ＋Ｈ）+、 及びＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｌ）−（２−ピリジル）アラニン ；FAB−MS m/e 460（Ｍ＋Ｈ）+を得る。実施例75： 実施例１に従う（スキームIIに従う一般的方法Ａに従う商業的に入手可能な４ −フェニルベンジル・クロリドから合成された）（Ｄ，Ｌ）−（４−フェニルフ ェニル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとの、〔メタノール／水 中の水酸化リチウムによる加水分解により実施例78に記載するその対応のメチル エステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール）〕Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニンのカップリング、その後の実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加 水分解により、２のジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｄ，Ｌ）−（４−フェニルフェニル）アラニン を得る；FAB−MS m/e 533（ Ｍ−Ｈ）-。実施例76： 実施例１に従う（スキームIIIに従う一般的方法Ｂに従う実施例58に記載され たように合成された）（Ｄ，Ｌ）−（４−キノーリニル）アラニン・エチル・エ ステル・ヒドロクロリドとの、〔メタノール／水中の水酸化リチウムによる加水 分解により実施例78に記載するその対応のメチルエステルから誘導された：〔ａ 〕D＝＋88°（ｃ＝1.0、エタノール）〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニンのカップリング、その後の実施例12に従 うそのエチル・エステル部分の加水分解により、２のジアステレオマーの混合物 として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル −（Ｄ，Ｌ）−（４−キノーリニル）アラニン を得る；FAB−MS m/e 508（Ｍ− Ｈ）-。実施例77： 実施例１に従う（水素化ホウ素ナトリウムによるメチル３−インドールピルベ ートから合成された）メチル−（３−インドールイル）−２−ヒドロキシ−プロ ピオネートとの、〔メタノール／水中の水酸化リチウムによる加水分解により実 施例78に記載するその対応のメチルエステルから誘導された：〔ａ〕D＝＋88° （ｃ＝1.0、エタノール）〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル −（Ｄ）−フェニルアラニンのカップリング、その後の実施例12に 従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２のジアステレオマーの混合 物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン −１−カルボキシ−２−（３−インドールイル）エチル・エステル を得る；FAB −MS m/e 499（Ｍ＋Ｈ）+。実施例78： ５−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２ −（Ｒ）−（３−インドールイル）メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン 酸 塩化メチレン(25ml)中のＮ−BOC−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン（ ３ｇ，10.5mmol）の撹拌溶液を、０℃において、エーテル（25ml）中の僅かに過 剰なジアゾメタンにより処理する。この反応混合物を０℃において撹拌し、そし て真空中で濃縮して、無色油状物としてＮ−BOC−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニ ルアラニン・メチル・エステルを得る。上記粗材料をトリフルオロ酢酸（８ml） とエタニジチオール（２ml）の混合物中で溶解し、そして１時間室温において窒 素下撹拌する。ジオキサン(3.6ml)中塩化水素の４Ｍ溶液を添加する。このヒド ロクロリドをエーテル(400ml)とヘキサン(300ml)の添加により沈殿させ、濾過し 、そしてエーテルで洗浄して、白色粉末としてＮ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリド(2.4ｇ)を得る。０℃におけるDMF(1 5ml)中の上記Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン・メチル・エステル・ヒド ロクロリド(2.4ｇ，10mmol)と、５−ジメチル安息香酸(1.8ｇ，11mmol)の溶液を １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(2.2ml，11mm ol)により処理する。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一夜撹 拌を続ける。この均一混合物を酢酸エチル(500ml)により希釈し、そし て３部の水(200ml)により洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過し、そして真空中で濃縮する。この粗材料を酢酸エチル／ヘキサン１： ２によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、無色の油状物としてＮ−〔３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン・メチル ・エステルを得る。〔ａ〕D＝＋11°（ｃ＝0.94、エタノール）。窒素下乾燥THF (15ml)中ジメチル・メチルホスホネート（800mg，6.4mmol）の冷却（−70℃）溶 液をヘキサン（4.2ml，6.3mmol）上にブチルリチウムの1.5Ｍ溶液により処理す る。撹拌を30分間−70℃において続ける。乾燥THF（５ml）中の上記Ｎ−（３， ５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン・メチル・ エステル（850mg，2.6mmol）の溶液を滴下する。この無色の反応混合物を−70℃ においてさらに２時間撹拌する。この反応を１mlの酢酸の添加によりクエンチし 、酢酸エチル(400ml)により希釈し、そして３部の水(300ml)により洗浄する。こ の有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。 この粗材料を酢酸エチルによりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、無色油 状物としてジメチル３−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジ−メチルベンゾイル）−Ｎ −メチル〕アミノ−２−オキソ−４−フェニル−１−ブチルホスホネートを得る 。〔ａ〕D＝＋145°（ｃ＝0.99、エタノール）。窒素雰囲気下乾燥THF（１ml） 中のナトリウム・ヒドリド(20mg 油中60％，0.5mmol)の冷却（０℃）懸濁液に 、乾燥THF（0.5ml）中ジメチル３−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンゾ イル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−オキソ−４−フェニル−１−ブチル−ホスホ ネート(200mg，0.5mmol)を滴下する。撹拌を30分間続ける。0.5ml乾燥THF中のベ ンジル・インドール−３−ピルベート（140mg，0.5mmol；商業的に入手可能なイ ンドール−３−ピルビン酸と 臭化ベンジルから合成されたもの）の溶液を滴下する。この反応混合物をゆっく りと室温まで温め、そして一夜撹拌を続ける。この黄色の反応混合物を酢酸エチ ル(100ml)で希釈し、そして３部の水（70ml）で洗浄する。この有機層を硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。この粗材料を酢酸 エチルによりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、生成物のＥ／Ｚ混合物(1 05mg)を得る。この材料をWilkinson's触媒（tris（トリフェニルホスフィン）− 塩化ロジウム（Ｉ））の存在中50〜60℃においてエタノール中、５気圧の水素圧 において水添分解する。酢酸エチル／ヘキサン１：２によるシリカ上のクロマト グラフィーにより、ジアステレオマーの２：３混合物として、ベンジル５−（Ｒ ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（Ｒ， Ｓ）−（３−インドール）メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサノエートを 得る。調製的HPLC（シリカ、ヘキサン／イソプロパノール30：１）によるジアス テレオマーの分割、その後のそのベンジルエステル部分の水添分解除去（Pd／Ｃ ，１atm水素）により、５−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− Ｎ−メチル〕アミノ−２−（Ｒ）−（３−インドールイル）メチル−４−オキソ −６−フェニルヘキサン酸 、de〉98％及びee＞92％(HPLC，Chiralcel OD)，FAB- MS m/e 497（Ｍ＋Ｈ）+、及び５−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（Ｓ）−（３−インドールイル）メチル−４− オキソ−６−フェニルヘキサン酸 、de＞98％及びee＞92％(HPLC，Chiralcel OD) ，FAB−MS m/e 497（Ｍ＋Ｈ）+。実施例79： ４−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３− インドール）メチル−５−フェニルペンタン酸 THF（１ml）中のナトリウム・ヒドリド（９mg，0.22mmol）の懸濁液に、窒素 雰囲気下THF（0.7ml）中メチル３−（３−インドールイル）−２−（ジメチルホ スホノ）プロピオネート(80mg，0.169mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物 を０℃において30分間撹拌する。この混合物に、THF（0.3ml）中２−（Ｒ）−〔 Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−３−フェニル−１ −プロパノール(50mg，0.169mmol)の溶液を添加し、そしてその全体を室温にお いて一夜撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する 。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。残渣 を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によりシリカ・ゲル上でクロマトグラフィー にかけて、白色泡としてメチル４−〔Ｎ−（３，５−ジ−メチルベンゾイル）− Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドールイルメチル−５−フェニル−pent− ２−enoateを得る。メタノール（２ml）中のメチル４−〔Ｎ−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドール−メチル−５−フ ェニル−pent−２−enoate（40mg，0.08mmol）の溶液を室温において24時間水素 雰囲気下パラジウム炭素（５mg）上で水添する。この触媒を濾別し、そしてその 濾液を真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によりシ リカ・ゲル上でクロマトグラフィーにかけて、４−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベ ンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドールイル）メチル−５−フ ェニル−ペンタノエートを得る。実施例１に従うメチル４−〔Ｎ−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドールイル）メチル −５−フェニル−ペンタノエートの加水分解により、異性体の混合物として４− 〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕−アミノ−２−（３−イ ンドールイル）メチル−５−フェニル− ペンタン酸を得る；FAB−MS m/e 467（Ｍ−Ｈ）-。 出発材料を例えば以下のように作ることができる： ２−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ− ３−フェニル−１−プロパナールの合成： THF(15ml)中の（実施例78に従って合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニン・メチル・エステル(895mg，2. 75mmol)の溶液に、０℃においてＬ−セレクトリド(11ml，11mmol)を添加し、そ してその反応混合物を同一温度において一夜撹拌する。この混合物をジエチル・ エーテルにより希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真 空中で濃縮する。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル） にかけて、２−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕 アミノ−３−フェニル−１−プロパノールを得る。窒素雰囲気下塩化メチレン（ ４ml）中のジメチルスルホキシド（0.12ml）の撹拌溶液に、−35℃において塩化 オキサリル(0.132ml，1.52mmol)に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌する 。この混合物に、塩化メチレン（４ml）中２−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジ−メ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−３−フェニル−１−プロパノール(410 mg，1.38mmol)の溶液を添加し、そして撹拌を30分間−35℃において続け、次に トリエチルアミン〔0.7ml,５mmol）を−35℃において添加する。この反応混合物 を、室温まで温め、水（10ml）で希釈し、そして塩化メチレン（10ml×３）で抽 出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して 、黄色油状物として２−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−Ｎ −メチル〕アミノ−３−フェニル−１−プロパナールを得る。 メチル３−（３−インドールイル）−２−（ジメチルホスホノ） プロピオネートの合成： アセトニトリル(130ml)中のインドール(5.6ｇ，47.8mmol)の撹拌溶液に、窒素 雰囲気下Eschenmoser's塩（10ｇ，54mmol）を添加し、そしてその混合物を30分 間撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、そしてその残渣を１Ｍ水酸化ナトリ ウム溶液で希釈し、そして塩化メチレンで抽出する。この有機層を重炭酸ナトリ ウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、褐色油状物として３−（ジメチル アミノメチル）−インドールを得る。塩化メチレン(200ml)中の３−（ジメチル アミノメチル）インドールの溶液に、ヨウ化メチル（５ml，80mmol）を滴下する 。この混合物を室温で６時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、褐色泡として（ ３−インドールイルメチル）トリメチルアンモニウム・ヨージドを得る。DMF（1 00ml）中水酸化ナトリウム(1.5ｇ，37mmol)の冷却（０℃）懸濁液にトリメチル ・ホスホノアセテート(6.7ml，41mmol)を添加し、そしてその混合物を30分間０ ℃において撹拌する。この混合物に、（３−インドールイルメチル）トリメチル アンモニウム・ヨージドを添加し、そしてその全体を一夜室温において撹拌する 。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。この有機層を硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチルによ りシリカ・ゲル上でクロマトグラフィーにかけて、褐色油としてメチル３−（３ −インドールイル）−２−（ジメチルホスホノ）プロピオネートを得る。 THF（１ml）中のナトリウム・ヒドリド（９mg，0.22mmol）の懸濁液に窒素雰 囲気下０℃においてTHF（0.7ml）中のメチル３−（３−インドールイル）−２− （ジメチルホスホノ）プロピオネート（80mg，0.25mmol）の溶液を添加し、そし てその混合物を30分間０℃において撹拌する。この混合物に、THF（0.3ml）中２ −（Ｒ）−〔 Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕−アミノ−３−フェニル− １−プロパノール(50mg，0.169mmol)の溶液を添加し、そしてその全体を室温に おいて一夜撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出す る。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。こ の残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によりシリカ・ゲル上にクロマトグラ フィーにかけて、白色泡としてメチル・４−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドールイルメチル）−５−フェニル −pent−２−enoateを得る。メタノール（２ml）中の４−〔Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドールイルメチル）− ５−フェニル−pent−２−enoate（40mg，0.08mmol）の溶液を室温において24時 間窒素雰囲気下パラジウム炭素（５mg）上で水添する。この触媒を濾別し、そし てこの溶液を真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）に よりシリカ・ゲル上にクロマトグラフィーにかけて、メチル４−〔Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドールイルメチ ル）−５−フェニル−ペンタノエートを得る。実施例１に従うメチル４−〔Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕−アミノ−２−（３−インドー ルイルメチル）−５−フェニル−ペンタノエートの加水分解により、４−〔Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（３−インドール イルメチル）−２−フェニル−ペンタン酸を得る。実施例80： （実施例78に従って合成した）ジメチル３−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−オキソ−４−フェニル−１−ブチルホスホネ ートとメチル１−ナフチル・ピルベート の間の実施例78に従うWittig-Horner反応、その後の実施例78に従ってWilKinson 's触媒の存在中その２重結合の触媒的水添及び実施例12に従うそのメチル・エス テル部分の加水分解により、異性体の混合物として、５−〔Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（１−ナフチル）メチル−４−オ キソ−６−フェニルヘキサン酸を得る；FAB−MS m/e 506（Ｍ−Ｈ）-。 出発材料を例えば以下のように製造することができる： メチル１−ナフチル・ピルベートの合成： ナトリウム(677mg，29.4mmol)をエタノール（48ml）中に溶解する。この溶液 に、１−ナフチルアセトニトリル（5.07ｇ，30.3mmol）、次に20分後に、ジエチ ル・オキサレート(4.1ml，30.3mmol)を室温において添加し、そしてその混合物 を２時間室温において撹拌し、そして１時間還流する。室温まで冷却した後、酢 酸（２ml）を添加する。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する 。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、３ −シアノ−３−（１−ナフチル）ピルベートを得る。３−シアノ−３−（１−ナ フチル）ピルベート（6.56ｇ，24.6mmol）と30％硫酸(400ml)の混合物を100℃に おいて２時間加熱する。冷却後、この混合物を酢酸エチルで抽出する。この有機 層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、３−（１−ナ フチル）ピルビン酸を得る。ジエチル・エーテル（20ml）中３−（１−ナフチル ）ピルビン酸(1.86ｇ，8.7mmol)の溶液に、ジアゾメタン・ジエチル・エーテル 溶液（25ml）を添加する。この混合物を真空中で濃縮し、そしてその残渣をヘキ サンと酢酸エチル（３：２）によりシリカ・ゲル上でクロマトグラフィーにかけ て、メチル３−（１−ナフチル）ピルベートを得る。実施例81： 実施例14に従うナトリウム・シアノボロヒドリドの存在中メタノール中の（実 施例79に記載されたように合成した）２−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジ−メチル ベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−３−フェニル−１−プロパナールの還元的 アルキル化、その後の実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解によ り、Ｎ−｛２−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕 アミノ−３−フェニル−prop−１−イル｝−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FA B−MS m/e 484（Ｍ＋Ｈ）+。実施例82： 実施例84中に記載するように得られるベンジル−５−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５ −ジ−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（Ｒ）−（３−インドー ルイル）−メチル−４−オキソ−６−（４−ビフェニルイル）ヘキサノエート10 0mgを750μｌのテトラヒドロフランと36μｌの水中に溶解する。０℃において窒 素雰囲気下、４mgのナトリウムボロヒドリドを添加する。この混合物を０℃にお いて１時間、そしてさらに１時間周囲温度において撹拌する。次に280μｌの飽 和水性塩化アンモニウム溶液を添加し、30分間撹拌し、そしてこの混合物をエー テルで抽出する。このエーテル相の蒸発は粗生成物をもたらし、これを、溶出液 として酢酸エチルとヘキサン（２：１）の混合物によりシリカ・ゲル上でフラッ シュ・クロマトグラフィーにより精製する。15mgのこの得られたラクトンを順番 に、周囲温度において12時間500μｌのメタノールと250μｌの水の混合物中の２ mgの水酸化リチウムにより処理する。この溶媒の蒸発は、リチウム５−（Ｒ）− 〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−（Ｒ）（３ −インドールイル）メチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ビ−フェニルイル）ヘ キサノエートの定量的収量を与える。実施例83： 〔実施例78に記載したような（実施例52に記載したように合成した）Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−チエニル）アラ ニン・メチル・エステルからの〕ジメチル３−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ブチル ホスホネートとメチル３−インドール・ピルベートとの間の実施例78に従うWitt ig-Horner反応、その後の実施例78に従うWilkinson's触媒の存在中のその２重結 合の触媒的水添及び実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により 、異性体の混合物として、５−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル〕アミノ−２−（３−インドールイル）メチル〕−４−オキソ−６−（２− チエニル）ヘキサン酸 を得る；FAB−MS m/e 501（Ｍ−Ｈ）-。実施例84： 〔実施例78に記載したような（実施例55に記載したように合成した）Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニル−フェニル ）アラニン・メチル・エステルからの〕ジメチル３−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５− ジ−メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２−オキソ−４−（４−フェニ ルフェニル）−１−ブチルホスホネートとベンジル３−インドールピルベートと の間の実施例78に従うWittig-Horner反応、その後の実施例78に記載したようなW ilkinson's触媒の存在中のその２重結合の触媒的水添、その２つのジアステレオ マーのHPLC分割及び実施例78に従うそのベンジル・エステル部分の水添分解によ り、５−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２ −（Ｒ）−（３−インドールイル）メチル〕−４−オキソ−６−（４−フェニル フェニル）ヘキサン酸 ；FAB−MS m/e 5 73（Ｍ＋Ｈ）+、及び５−（Ｒ）−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル〕アミノ−２ −（Ｓ）−（３−インドールイル）メチル〕−４−オキソ−６−（４−フェニル フェニル）ヘキサン酸 ；FAB−MS m/e 573（Ｍ＋Ｈ）+を得る。実施例85： （実施例108に従って合成する）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−フェニル−３−（４−フェニルフェニル）−アラニン と、実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリ ドとのカップリング、その後の実施例１に従うそのメチル・エステル部分の加水 分解により、２つのジアステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−フェニル−３−（４−フェニルフ ェニル）−アラニン−（Ｌ）−トリプトファン を得る。実施例86： （スキームIIIに従って一般的方法Ｂに従って商業的に入手可能な５−クロロ ジベンゾスベランから合成された）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ，Ｌ）−（５−ジベンゾスベリル）アラニンと、実施例１に従う（ Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング、 その後の実施例12に従うそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジ アステレオマーの混合物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ，Ｌ）−（５−ジベンゾスベリル）−アラニル−（Ｌ）−トリブトフ ァン を得る；FAB−MS m/e 600（Ｍ＋Ｈ）+。実施例87： Ｎ−（５−メチル−２−チエニルカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニル アラニル−（Ｌ）−トリプトファン Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・ エステル・ヒドロクロリドと、実施例１に従う５−メチル−チエニル−２−カル ボン酸とのカップリング、その後の実施例12に従うそのメチル・エステルの加水 分解は、Ｎ−（５−メチル−２−チエニルカルボニル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）− フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファン をもたらす；FAB−MS m/e（Ｍ−Ｈ ）-。実施例88： Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ ソキノリンカルボニル−（Ｌ）−トリプトファン DMF（15ml）中のメチル１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカ ルボキシレート・ヒドロクロリド(2.0ｇ，９mmol)と３，５−ジメチル安息香酸( 1.6ｇ，10mmol)の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド(1.9ml，10mmol)により処理する。この反応混合物をゆっくりと室 温まで温め、そして２時間撹拌を続ける。この均一混合物を酢酸エチル(500ml) により希釈し、そして３部の水(200ml)で洗浄する。この有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。この粗材料を酢酸エチル ／ヘキサン１：３によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、無色油状物と してメチルＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−３−イソキノリンカルボキシレートを得る。この材料をTHF中の１Ｍ水酸化 ナトリウムにより加水分解して、白色固体としてＮ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を得る。 乾燥DMF（２ml）中のＮ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン−カ ルボン酸（350mg，1.1mmol）の撹拌溶液に、（Ｌ）−トリプトファン・メチル・ エステル・ヒドロクロリド（290mg，1.1mmol）とヒドロキシベンズトリアゾール （180mg，1.3mmol）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、そして１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(0.25ml，1.3mmol)を滴 下する。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして撹拌を一夜続ける。 この均一混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、そして３部の水（70ml）で洗浄 する。この有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で 濃縮する。この粗材料を酢酸エチル／ヘキサン１：１によりシリカ上でクロマト グラフィーにかけて、白色泡として、２つのジアステレオマーの混合物、Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ リンカルボニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステルを得る。上記材料 を０℃においてTHF中１Ｍ水酸化ナトリウムにより加水分解する。この反応混合 物をエーテルにより希釈し、そして３部の水で洗浄する。この併合水層を１Ｍ塩 酸によりpH＝２まで酸性にし、そして２部の酢酸エチルで抽出する。この酢酸エ チル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して 、白色泡として表題の化合物を得る；融点119〜126℃。FAB−MS m/e 496（Ｍ＋ Ｈ）+。実施例89： 〔実施例78に記載したような（実施例88に記載したように合成した）メチルＮ −（３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ キノリンカルボキシレートからの〕ジメチルＮ−（３，５−ジ−メチルベンゾイ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニルメチルホス ホネートとメ チル３−インドールピルベートとの間の実施例78に従うWittig-Horner反応、そ の後の実施例78に記載したようなWilkinson's触媒の存在中のその２重結合の触 媒的水添、及び実施例12に従うそのメチル・エステル部分の水添分解により、異 性体の混合物として、３−〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル〕−２−（３−インドールイ ル）メチル−プロピオン酸 を得る；FAB−MS m/e 495（Ｍ＋Ｈ）+。実施例90： （実施例88に従って合成する）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と、（Ｌ）−（１−ナフ チル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング、その後 のそのメチル・エステル部分の加水分解により、２つのジアステレオマーの混合 物として、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−３−イソキノリンカルボニル−（Ｌ）−１−ナフチルアラニン を得る；FAB −MS m/e（Ｍ＋Ｈ）+。実施例91： （スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従って４−（３−チエニル）ベンジル・ ブロミドから合成された）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル− （Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（３−チエニル）−フェニル〕アラニンと、（Ｌ）−ト リプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング、その後の HPLCによる、２つのジアステレオマーの分割により、（Ｄ，Ｌ）−異性体と（Ｌ ，Ｌ）−異性体を得る。実施例１に従う（Ｄ，Ｌ）−異性体の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（３− チエニル）フェニル〕−アラニル−（Ｌ） −トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 578（Ｍ−Ｈ）+。 出発材料を例えば以下のように合成することができる： ４−（３−チエニル）ベンジル・ブロミドの合成： THF（３ml）中の４−ブロモトルエン（0.9ml，7.3mmol）の溶液を窒素雰囲気 下乾燥マグネシウム削りくず(0.815ｇ，33.5atoms)に添加する。発熱反応が開始 した後、THF（３ml）中の４−ブロモトルエン（3.16ml，25.7mmol）の溶液をこ の反応混合物に滴下する。この撹拌を10分間続ける。この混合物を、10分間撹拌 されたジエチル・エーテル（50ml）中の３−ブロモチオフェン(2.8ml，29.9mmol )と〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−エタン〕ニッケル（II）クロラ イド(0.72ｇ，1.4mmol)の懸濁液に滴下する。この反応混合物を冷却し、そして １Ｎ塩酸によりクエンチし、そしてエーテルで抽出する。この有機層を飽和重炭 酸ナトリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そし て真空中で濃縮する。この残渣をエタノールから再結晶化して４−（３−チエニ ル）トルエンを得る。四塩化炭素(100ml)中の４−（３−チエニル）トルエン（3 .56ｇ，20.5mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.64ｇ，20.5mmol） と過酸化ベンゾイル(80mg，3.3mmol)を添加する。この反応混合物を24時間還流 において加熱し、そして真空中で濃縮する。この反応混合物をエタノールから再 結晶化して、４−（３−チエニル）ベンジル・ブロミドを得る。実施例92： 実施例１に従って実施例91において得られた（Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分解に より、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−〔４− （３−チエニル）−フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB −MS m/e 578（Ｍ−Ｈ）+。実施例93： 〔スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従って（実施例91に記載されたように合 成された）４−（２−チエニル）ベンジル・ブロミドから合成された〕Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（２−チエ ニル）−フェニル〕アラニンと、実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチ ル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング、その後の、HPLCによる２つの ジアステレオマーの分割により、（Ｄ，Ｌ）−異性体と（Ｌ，Ｌ）−異性体を得 る。実施例１に記載の（Ｄ，Ｌ）−異性体の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジ メチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（２−チエニル）フェニ ル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 578（Ｍ−Ｈ）+。 出発材料を例えば以下のように合成することができる： ４−（２−チエニル）ベンジル・ブロミドを実施例91に従って４−ブロモトル エンと２−ブロモチオフェンから合成する。実施例94： 実施例１に従う実施例93において得られた（Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分解によ り、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−〔４−（ ２−チエニル）−フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−M S m/e 578（Ｍ−Ｈ）+。実施例95： （スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従って４−（５−イソキサゾールイル） ベンジル・ブロミドから合成された）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ −メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル〕ア ラニンと、実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロ クロリドとのカップリング、その後の、中圧カラム・クロマトグラフィーによる ２ つのジアステレオマーの分割により、（Ｄ，Ｌ）−異性体と（Ｌ，Ｌ）−異性体 を得る。実施例１に記載の（Ｄ，Ｌ）−異性体の加水分解により、Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（５−イソキサゾー ルイル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 56 5（Ｍ−Ｈ）+。 出発材料を例えば以下のように合成することができる： 実施例56に従って、４−（５−イソキサゾールイル）トルエン〔Lin et al．J ．Org．Chem．45，4857(1980)〕をブロム化して、４−（５−イソキサゾールイ ル）ベンジル・ブロミドを得る。実施例96： 実施例12に従う実施例95において得られた（Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分解によ り、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−〔４−（ ５−イソキサゾールイル）−フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得 る；FAB−MS m/e 563（Ｍ−Ｈ）+。実施例97： 実施例１に従う（実施例56に従って合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−（Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（５−イソキサゾール）フェニル〕−アラニン ・エチル・エステルの加水分解及び実施例12に従う（Ｌ）−トリプトファン・メ チル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング、その後の実施例１に従うそ のメチル・エステルの加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）− （Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）フェニル〕アラニル−（Ｌ ）−トリプトファンを得る；FAB−MS m/e 549（Ｍ−Ｈ）+。実施例98： 〔スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従って（実施例56に従う手順に記載され たような４−シアノトルエンからの）４−シアノベンジル・ブロミドから合成さ れた〕Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−〔 ４−シアノフェニル〕アラニンと、実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メ チル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング、その後の、中圧カラム・ク ロマトグラフィーによる２つのジアステレオマーの分割により、（Ｄ，Ｌ）−異 性体と（Ｌ，Ｌ）−異性体を得る。実施例１に記載の（Ｄ，Ｌ）−異性体の加水 分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３− 〔４−シアノフェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/ e 521（Ｍ−Ｈ）+。実施例99： 実施例１に従う実施例98において得られた（Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分解によ り、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−（４−（ シアノフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 521 （Ｍ−Ｈ）+。実施例100： トルエン（50ml）中の上記メチル・エステル〔（Ｄ，Ｌ）−異性体：実施例98 において得られたもの〕（500mg，0.932mmol）とテトラブチルスズ・アジド（46 4mg，1.4mmol）の溶液を20時間窒素下で還流する。この混合物に、塩化メチレン （50ml）、メタノール（30ml）、と水酸化アンモニウム（１ml）を添加する。こ の全体を１時間室温において撹拌し、次に真空中で濃縮する。得られた残渣を、 ヘキサン／酢酸エチル（１：４＋0.5％酢酸）によりシリカ上でクロマトグラフ ィーにかけて、結果としてテトラゾール誘導体を生じる。実施例１に従って得ら れた化合物の加水分解によりＮ−（３， ５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（５−テトラゾー ルイル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 56 4（Ｍ−Ｈ）+。実施例101： 実施例100に記載された手順に従って、上記メチルエステル〔（Ｌ，Ｌ）−異 性体：実施例98において得られたもの〕からのテトラゾール環の形成、その後の 実施例１に従うそのメチル・エステルの加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−〔４−（５−テトラゾールイル）フ ェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 564（Ｍ−Ｈ ）+。実施例102： （スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従う４−（３−イソキサゾールイル）ベ ンジル・ブロミドから合成された）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（３−イソキサゾールイル）−フェニル〕アラ ニンと、実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステルとの、カッ プリング、その後の、中圧カラム・クロマトグラフィーによる２つのジアステレ オマーの分割により、（Ｄ，Ｌ）−異性体と（Ｌ，Ｌ）−異性体を得る。実施例 １に従う（Ｄ，Ｌ）−異性体の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（３−イソキサゾールイル）フェニル 〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 565（Ｍ−Ｈ）+。 出発材料を例えば以下のように合成することができる： ４−（３−イソキサゾールイル）ベンジル・ブロミドを、実施例56に従って〔 ２−（３−イソキサゾールイル）メシチレンの合成のための手順に従ってｐ−ト ルアルデヒドから合成された：L．D．Nu nno et al.，Tetrahedron，43，2181(1987)〕４−（３−イソキサゾールイル） トルエンから合成する。実施例103： 実施例１に従って実施例102において得られた（Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分解 により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−〔４ −（５−イソキサゾールイル）−フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 565（Ｍ−Ｈ）+。実施例104： （実施例95において得られた）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）フェニル〕−アラニ ン・エチル・エステルを３当量の水酸化リチウムにより処理して、Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−３−〔４−（２−シアノア セチル）フェニル〕アラニンを得る。実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・ メチル・エステル・ヒドロクロリドとの、先に得られた化合物のカップリング、 その後の、中圧カラム・クロマトグラフィーによる２つのジアステレオマーの分 割により、〔20％の（Ｌ，Ｌ）−異性体を含む〕（Ｄ，Ｌ）−異性体及び〔25％ の（Ｄ，Ｌ）−異性体を含む〕（Ｌ，Ｌ）−異性体を得る。実施例１に記載の（ Ｄ，Ｌ）−異性体の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ −メチル−（Ｄ）−３−〔４−（２−シアノアセチル）−フェニル〕アラニル− （Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 563（Ｍ−Ｈ）+。実施例105： 実施例１に従う実施例104において得られた（Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分解に より、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ）−３−〔４−（２−シアノアセチル）−フェニル〕アラニル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 563（Ｍ−Ｈ）+。実施例106： 窒素雰囲気下MeOH（80ml）中の（Ｄ）−３−（４−ニトロフェニル）アラニン ・モノヒドレート（4.56ｇ，20mmol）の溶液に、ゆっくりと塩化チオニル〔24ml ，320mmol）を添加する。この反応混合物を一夜還流し、そして真空中で濃縮す る。この残渣をエーテル中に取り出し、その後濾過する。得られた沈殿を数部の エーテルにより洗浄し、そして真空中で乾燥させて、（Ｄ）−３−（ニトロフェ ニル）アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリドを得る。 窒素雰囲気下DMF(60ml)中の上記エステル（2.60g，10mmol）及び３，５−ジメ チル安息香酸（1.95ｇ，13mmol）の冷却（０℃）溶液に、撹拌しながら、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（2.38ml，13mmol ）を添加する。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして３日間撹拌す る。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩酸により、そして飽和 重炭酸ナトリウム溶液により洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、そして真空中で濃縮して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−（Ｄ） −３−（４−ニトロフェニル）アラニン・メチル・エステルを得る。DMF(26ml) 中の上記エステル(2.5ｇ，7.0mmol)とヨウ化メチル(1.3ｇ，21.0mmol)の冷却（ ０℃）溶液に、撹拌しながらゆっくりとナトリウム・ヒドリド(油中60％：0.28 ｇ，7.0mmol)を添加する。30分後、この反応混合物を水によりクエンチし、そし て酢酸エチルで抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして 真空中で濃縮して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ） −３−（４−ニトロフェ ニル）アラニン・メチル・エステルを得る。 上記エステルをMeOH／水10：１（55ml）中水酸化リチウム（323ml，7.7mmol） により室温において加水分解する。２時間後、この反応混合物を水で希釈し、そ してエーテルで洗浄する。この水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで 抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮し て、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ニ トロフェニル）アラニンを得る。 実施例１に従う（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド との先に得られた化合物のカップリングにより、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ニトロフェニル）アラニル−（Ｌ）− トリプトファン・メチル・エステルを得る。実施例１に従う上記エステルの加水 分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３− （４−ニトロフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/ e 541（Ｍ−Ｈ）+。実施例107： MeOH（１ml）中の実施例106において得られたＮ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ニトロフェニル）−アラニル−（Ｌ） −トリプトファン（20mg）の溶液を3.8atmの水素圧下酸化白金（１mg）上で水添 する。１時間後、触媒を濾過により除去し、そしてこの濾液を真空中で濃縮する 。この粗材料を、酢酸エチル／MeOH／酢酸90：10：１によりシリカ上での調製的 薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル） −Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−アミノフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプ トファン を得る；FAB−MS m/e 511（Ｍ−Ｈ）+。実施例108： （スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従うブロモ−（４−ビフェニル）−フェ ニルメタンから合成した）Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル− ３−（４−ビフェニル）３−フェニル−（Ｄ，Ｌ）−アラニンと実施例１に従う （Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリドとのカップリング 、その後の中圧クロマトグラフィーによる４つのジアステレオマーの分離により 、（Ｒ，Ｄ，Ｌ）−異性体、（Ｓ，Ｄ，Ｌ）−異性体、（Ｒ，Ｌ，Ｌ）−異性体 、と（Ｓ，Ｌ，Ｌ）−異性体を得る。実施例１に従う（Ｒ，Ｄ，Ｌ）−異性体の 加水分解により、（3R）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル− ３−（４−ビフェニル）−３−フェニル−（Ｄ）−アラニル−（Ｌ）−トリプト ファン を得る；FAB−MS m/e 648（Ｍ−Ｈ）+。 出発材料を以下のように合成することができる： ブロモ−（４−ビフェニル）−フェニルメタンの合成： 窒素雰囲気下塩化メチレン（70ml）中のジメチルスルホキシド(3.9ml，54.4mm ol)の溶液に、−70℃において撹拌しなからトリフルオロ酢酸(5.7ml，40.8mmol) を添加する。10分後、４−ビフェニルメタノール（５ｇ，27.2mmol）を添加し、 そして30分後撹拌した後、トリエチルアミン(30ml，218mmol)を添加する。この 反応混合物を室温まで放置して温め、水で希釈し、そして塩化メチレンにより抽 出する。この有機層を順番に１Ｎ塩酸と飽和重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して４−ビフェニルメタナールを得る。 窒素雰囲気下THF(50ml)中の４−ビフェニルメタナールの冷却溶液（０℃）に、 撹拌しなからジエチル・エーテル(5.3ml，15.7mmol)中の３Ｍフェニルマグネシ ウム・ブロミド溶液をゆっくりと添加する。この反応混合物を室温まで放置し て温め、そして撹拌を15時間続ける。混合物を水で希釈し、そしてジエチル・エ ーテルで抽出する。この有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、塩化マグネシ ウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。この残渣を、ヘキサン中の15％ジエチル・ エーテルによりシリカ・ゲル上でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによ り精製して、（４−ビフェニル）−フェニルメタノールを得る。窒素雰囲気下塩 化メチレン（40ml）中（４−ビフェニル）−フェニルメタノール(0.737ｇ，2.83 mmol)の溶液に、撹拌しなから室温において臭化チオニル(3.7ml，47.8mmol)を添 加する。２時間後、この反応混合物を塩化メチレンに取り込み、そして次に水で 洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して ブロモ−（４−ビフェニル）−フェニルメタンを得る。実施例109： 実施例１に従う実施例108において得られる（Ｓ，Ｄ，Ｌ）−異性体の加水分 解により、（3S）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−（ ４−ビフェニル）−３−フェニル−（Ｄ）−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 648（Ｍ−Ｈ）+。実施例110： 実施例１に従う実施例108において得られた（Ｒ，Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分 解により、（3R）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−（ ４−ビフェニル）−３−フェニル−（Ｌ）−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 648（Ｍ−Ｈ）+。実施例111： 実施例１に従う実施例108において得られた（Ｓ，Ｌ，Ｌ）−異性体の加水分 解により、（3S）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニル）−３−フェニル−（Ｌ）−アラニル −（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 648（Ｍ−Ｈ）+。実施例112： 塩化メチレン（10ml）中３−（４−ビフェニル）アラニン・メチル・エステル ・ヒドロクロリド（755mg，2.6mmol）とジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（680m g，3.1mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃においてトリエチルアミン（0.43 2ml，3.1mmol）を滴下する。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして ２時間撹拌する。この混合物を順番に0.1Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、そし てブラインで順番に洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空 中で濃縮する。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によりシリカ上でク ロマトグラフィーにかけて、黄色油状物としてＮ−BOC−３−（４−ビフェニル ）アラニン・メチル・エステルを得る。DMF（８ml）中の先に得られた化合物と ヨウ化メチル（0.486ml，7.8mmol）の冷却（０℃）溶液に窒素雰囲気下、60％ナ トリウム・ヒドリド（104mg，2.6mmol）を添加する。この反応混合物を室温まで ゆっくりと温め、そして２日間撹拌する。この混合物を水で希釈し、そして酢酸 エチル（10ml×２）で抽出する。この有機層を水（５ml×２）、飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮 してＮ−BOC−３−（４−ビフェニル）アラニン・メチル・エステルを得る。水 酸化リチウム・ヒドレート（146mg，3.5mmol）による先に得られたメチル・エス テル（855mg，2.3mmol）の加水分解により、Ｎ−BOC−３−（４−ビフェニル） アラニンを得る。 １−ヒドロキシベンズトリアゾール(340mg,，2.5mmol)と１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(462μ ｌ，2.5mmol)の存在中、（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロク ロリド（642mg，2.5mmol）との、スキームIIIに示す一般的方法Ｂに従うＮ−BOC −３−（４−ビフェニル）アラニン（750mg，2.1mmol）のカップリングにより、 Ｎ−BOC−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトフ ァン・メチル・エステル（1.16ｇ，95％）を得る。トルエン（10ml）中のＮ−BO C−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン・ メチル・エステル(1.0ｇ，1.8mmol)の撹拌溶液を窒素雰囲気下一夜室温において Lawessons's試薬（364mg，0.9mmol）により処理する。この混合物を、酢酸エチ ルにより希釈し、そして水とブラインにより洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２ ）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、２つのジアステレオマー(590 mg，57％)の混合物を得て、これを、HPLC（シリカ、ヘキサン／イソプロパノー ル30：１）により分離して、Ｎ−BOC−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ビフェ ニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステルと、Ｎ−BOC −Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−（４−ビフェニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプ トファン・メチル・エステルを得る。 １，４−ジオキサン（0.64ml）中のＮ−BOC−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４ −ビフェニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル(145 mg，0.25mmol)とジチオトレイトール（77mg，0.05mmol）の撹拌溶液に窒素雰囲 気下室温において１，４−ジオキサン(2.6ml)中の４Ｎ塩化水素を添加する。こ の混合物を４時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてエーテルで洗浄して、Ｎ−メ チル−（Ｄ）−３−（４−ビフェニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプトファン ・メチル・エステル・ヒドロクロリドを得る。 Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ビフェニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプ トファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド(150mg)の撹拌溶液を、窒素雰囲 気下一夜室温においてDMF（１ml）中３，５−ジメチル安息香酸（50mg，0.33mmo l）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（45mg，0.33mmol）、及び１−（ジメ チルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（60μｇ，0.33mmol）によ り処理する。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウ ム溶液と水により洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で 濃縮させる。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によりシリカ上でクロ マトグラフィーにかけて、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル− （Ｄ）−３−（４−ビフェニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチ ル・エステルを得る。 水酸化リチウム・水和物(４mg，0.099mmol)によるＮ−（３，５−ジメチルベ ンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ビフェニル）−チオアラニル−（ Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル(40mg，0.066mmol)の加水分解により 、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ビフ ェニル）−チオアラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 590（ Ｍ−Ｈ）+。実施例113 ： 実施例112に記載する手順に従って、（実施例112において得られた）Ｎ−BOC −Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−（４−ビフェニル）チオアラニル−（Ｌ）−トリプ トファン・メチル・エステルをBOC−脱保護し、Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイ ル化し、そして実施例１に従って加水分解して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−（４−ビフェニル）−チオアラニル−（Ｌ ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 590（Ｍ−Ｈ）+。実施例114： DMF(15ml)中の（Ｄ）−チロシン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（6.95 ｇ，30mmol）と３，５−ジメチル安息香酸（4.73ｇ，31.5mmol）の溶液に、窒素 雰囲気下０℃において１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カル ボジイミド（5.46Ｍ溶液）（5.77ml，31.5mmol）をゆっくりと滴下する。この反 応混合物を０℃において１時間、次に室温において一夜撹拌に供する。この混合 物を250mlの氷水により希釈し、そして酢酸エチルにより２回抽出する。この有 機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣をヘ キサン／酢酸エチル（１：１）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、 Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル−チロシン・メチル・エステルを得る。 塩化メチレン（25ml）中のＮ−３，５−ジメチルベンゾイル−チロシン・メチ ル・エステル（4.11ｇ，12.6mmol）とピリジン（５ml）の溶液に、窒素雰囲気下 ０℃において無水トリフルオロメタンスルホン酸（tuiflic anhydride）(2.2ml ，13.2mmol)を添加する。室温において４時間撹拌した後、この反応混合物を、H2 O，0.5Ｎ NaOH，H2O，１Ｎ HCl、及びH2Oで順番に洗浄する。この有機層を硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣をヘキサン／酢 酸エチル（２：１）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−３，５ −ジメチルベンゾイル−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−チロシン・メチル ・エステルを得る。 Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−チロ シン・メチル・エステル（1.84g，４mmol）、（文献手順：W．Thompson，et al ，J．Org．Chem.，1984，49，5237に従って合成された）フランホウ素酸（0.90 ｇ，８mmol）、炭酸カリウ ム（0.83ｇ，６mmol）、とトルエン（50ml）の懸濁液に、窒素雰囲気下、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.14ｇ，0.12mmol）を添加 する。この混合物を90℃において２時間加熱し、次に酢酸エチルにより希釈し、 そして順番にNaHCO3，H2O，10％クエン酸、及びH2Oで洗浄する。この有機層を硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣をヘキサン／ 酢酸エチル（１：１）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−３， ５−ジメチルベンゾイル−〔４−（２−フリール）フェニル〕アラニン・メチル ・エステルを得る。 ヨウ化メチル（0.55ml，8.82mmol）、次にナトリウム・ヒドリド（油不含：70 .6mg，2.94mmol）をDMF（３ml）中０℃において窒素雰囲気下にむく。この反応 混合物を０℃において１時間、次に室温において１時間撹拌に供する。この混合 物をH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出する。この有機層を硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣をヘキサン／酢酸エチ ル（１：１）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−３，５−ジメ チルベンゾイル−Ｎ−メチル−〔４−（２−フリール）フェニル）アラニン・メ チル・エステルを得て、これを水酸化リチスム水和物(118mg，2.82mmol)により 、Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル−Ｎ−メチル−〔４−（２−フリール）フェ ニル）アラニンに加水分解する。 DMF中のＮ−３，５−ジメチルベンゾイル−Ｎ−メチル−〔４−（２−フリー ル）フェニル）アラニン(0.64ｇ，1.7mmol)の溶液に、０℃において窒素雰囲気 下、トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド(0.56ｇ，2.2mmol)、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.504ｇ，3.73mmol)、及び１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（5.46Ｍ溶液）（0.37ml， 2.03mmol）を順番に添加する。この反応混合物を０℃において２時間、次に室温 において一夜撹拌に供する。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして10％ クエン酸で２回洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして 真空中で濃縮する。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）によりシリカ上 でクロマトグラフィーにかけて、ジアステレオマーの混合物としてＮ−３，５− ジメチルベンゾイル−Ｎ−メチル−３−〔４−（２−フリール）フェニル〕アラ ニル−トリプトファン・メチル・エステルを得て、これをHPLCにより（Ｄ，Ｌ） −異性体に分離する。水酸化リチウム水和物（7.8mg，0.185mmol）による（Ｄ， Ｌ）−異性体(102mg，0.18mmol)の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベ ンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（２−フリール）フェニル〕−ア ラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る。実施例115： 水酸化リチウム・ヒドレート(1.52mg，0.036mmol)による実施例114において得 られた（Ｌ，Ｌ）−異性体(20mg，0.035mmol)の加水分解により、Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−３−〔４−（２−フリール）フ ェニル〕−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る。実施例116： 窒素雰囲気下乾燥DMF（4.5ml）中のナトリウム・ヒドリド（油中60％：0.82ｇ ，20.5mmol）の懸濁液に、撹拌しながら室温においてイミダゾール（1.37ｇ，20 .1mmol）を添加する。20分間撹拌した後、４−ブロモベンズ・アルデヒド・ジメ チル・アセタール（4.63ｇ，20mmol）と銅粉〔0.13ｇ，2.0mmol）を添加し、そ してその反応混合物を130℃において２時間、次に150℃において2.5時間撹拌す る。この混合物を室温に冷却し、クロロホルムと水で希釈する。こ の溶液を１時間撹拌し、そしてセライト上で濾過する。この有機層を分離させ、 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣 を１Ｎ塩酸（20ml）中に溶解し、そして室温において４時間撹拌する。この反応 混合物を５Ｎ NaOH(４ml)により希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。この有 機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮す る。得られた固体をヘキサンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、４−（１− イミダゾールイル）ベンズアルデヒドを得る。 窒素雰囲気下MeOH（5Oml）中の４−（１−イミダゾールイル）ベンズアルデヒ ド(1.41ｇ，8.16mol)とエチル・アジドアセテート（10.6ｇ，81.7mmol）の冷却 （０℃）溶液に、ナトリウム・メトキシド（MeOH中28wt％溶液、13.2ml，65mmol ）を滴下する。撹拌を1.5時間続ける。次に、この反応混合物をブライン(100ml) で希釈し、そして３部のエーテルで抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、２−アジド−３−〔４−（１−イミダゾ ールイル）フェニル〕−２−プロペネートを得る。 酢酸（２ml）とMeOH（30ml）中の２−アジド−３−〔４−（１−イミダゾール イル）フェニル〕−２−プロペネート（0.56ｇ，2.09mmol）の溶液を30atm水素 圧下一夜酸化白金（0.18ｇ）上で水添する。触媒を濾過により除去し、そしてそ の濾液を真空中で濃縮する。この粗残渣を塩化メチレン中で溶解し、そして２部 の飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、そして真空中で濃縮して、３−〔４−（１−イミダゾールイル）フェ ニル〕アラニル・メチル・エステルを得る。 １Ｎ塩酸(2.7ml)と水(1.8ml)中の３−〔４−（１−イミダゾールイル）フェニ ル〕アラニル・メチル・エステル(0.69ｇ，2.8mmol)の溶液に、激しく撹拌しな がら新鮮蒸留シクロペンタジエン(0. 50ml，6.1mmol)とホルムアルデヒド（37％水溶液）（0.24ml，30mmol）を添加す る。室温において１時間撹拌した後、この反応混合物をヘキサンで洗浄し、飽和 重炭酸ナトリウム溶液により中和し、そして塩化メチレンで抽出する。この有機 層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、環付加物を得る 。 窒素雰囲気下クロロホルム(5.7ml)中上記粗材料（0.39ｇ）の溶液に、室温に おいて撹拌しながらトリフルオロ酢酸(5.7ml)とトリエチルシラン（0.55ml，3.4 2mmol）を添加する。この粗生成物を１Ｎ塩酸中に溶解し、そしてヘキサン／エ ーテル１：１で洗浄する。この水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、 そして塩化メチレンで抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 そして真空中で濃縮して、３−〔４−（１−イミダゾールイル）フェニル〕−Ｎ −メチル−アラニル・メチル・エステルを得る。 窒素雰囲気下塩化メチレン(2.0ml)中の３−〔４−（１−イミダゾールイル） フェニル〕−Ｎ−メチル−アラニル・メチル・エステル（0.28ｇ）と３，５−ジ メチル安息香酸(0.175ｇ，1.17mmol)の冷却（０℃）溶液に、撹拌しながら１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（0.21ml，1.15 mmol）を添加する。30分後、この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして ２部の水とブラインにより洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、そして真空中で濃縮する。この粗材料を塩化メチレン／MeOH，30：１により シリカ上でカラム・クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（１−イミダゾールイル）−フェニル 〕−アラニン・メチル・エステルを得る。 上記エステルをMeOH／THF／水、２：２：１(2.5ml)中水酸化リチウム（19mg， 0.45mmol）により一夜室温において加水分解する。 この反応混合物を１Ｎ塩酸（0.45ml）により酸性にし、水で希釈し、そして２部 の酢酸エチルで抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真 空中で濃縮して、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４ −（１−イミダゾールイル）−フェニル〕−アラニルを得る。 窒素雰囲気下乾燥DMF（３ml）中上記酸（60mg，0.16mmol）の撹拌溶液に、（ Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド（61mg，0.24mmol） と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（38mg，0.28mmol）を添加する。この混合 物を０℃まで冷却し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル −カルボジイミド(0.029ml，0.16mmol)を滴下する。１時間撹拌した後、この反 応混合物をゆっくりと室温まで温め、そしてさらに一夜撹拌する。この混合物を 酢酸エチルで希釈し、そして水とブラインで洗浄する。この有機層を硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この粗材料を塩化メチレン／Me OH，９：１により調製的薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（１−イミダゾールイル）− フェニル〕−（Ｄ，Ｌ）−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステ ルを得る。上記エステル(0.1ｇ，0.173mmol)をMeOH／水、５：１(5.0ml)中水酸 化リチウム（13.5mg，0.32mmol）により０℃において加水分解する。２時間後、 この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そしてさらに１時間撹拌する。この 反応混合物を１Ｎ塩酸（0.35ml）により酸性にし、水で希釈し、そして酢酸エチ ルで抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃 縮する。この残渣をエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、Ｎ−（３， ５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（１−イミダゾールイル） −フェニル〕−（Ｄ，Ｌ） −アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 564（Ｍ−Ｈ）+。実施例117： 塩化メチレン（15ml）中のＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル −（Ｄ）−チロシン・メチル・エステル（253mg，0.74mmol）（実施例55に記載 された手順に従って（Ｄ）−チロシンから合成されたもの）、Ph3Bi(OAc)2〔ト リフェニルビスマス・ジアセテート〕（895mg，1.6mmol）（文献手順：H．Brunn er，V．Obermann，and P．Winner，Organometallies 1989，8，821-826に従って 合成されたもの）、及びCu粉末（43mg，0.68mmol）の溶液を窒素雰囲気下一夜室 温において撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてこの粗材料をヘ キサン／酢酸エチル（３：１）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、 無色油としてＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｏ−フェニル −（Ｄ）−チロシン・メチル・エステルを得る。水酸化リチウム水和物(31mg，0 .74mol)により先に得られたメチル・エステル（294mg，0.70mol）の加水分解に より、対応の酸を得る。 DMF中の先に得られた酸(215mg，0.53mmol)の溶液に、順番に、０℃において窒 素雰囲気下、トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド(177mg，0.70 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（160mg，1.2mmol）、と１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（5.46Ｍ溶液）（0.12ml ，0.66mmol）を添加する。この反応混合物を、０℃において２時間、次に室温に おいて一夜撹拌に供する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10％クエン 酸及び４％重炭素ナトリウムにより洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（２： １）によりシリカ上でク ロマトグラフィーにかけて、（フェノキシフェニル）アラニル−トリプトファン ・メチル・エステル(325mg，98％)を得る。 水酸化リチウム水和物（23mg，0.55mmol）による上記メチル・エステル(325mg ，0.52mmol)の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ）−３−（４−フェノキシ−フェニル）−アラニル−（Ｌ）−トリプ トファン を得る。実施例118： 塩化メチレン（11ml）中のＬ−アラニンｔ−ブチル・エステル・ヒドロクロリ ド（1.03ｇ，5.69mmol）、トリエチルアミン(0.792ml，5.69mmol)と硫酸マグネ シウム(463mg)の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下ベンズアルデヒド(0.54 9ml，5.40mmol)を添加する。この反応混合物を、室温において17時間撹拌し、次 に順番に水（10ml）、とブラインで希釈し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、そして真空中で濃縮して、無色油状物としてＮ−（フェニルメチレン）アラ ニンｔ−ブチルを得る。 塩化メチレン(1.8ml)中Ｎ−（フェニルメチレン）アラニンｔ−ブチル・エス テル(210mg，0.90mmol)、４−（３−チエニル）フェニルメチル・ブロミド(250m g，0.99mmol)、とピリジン（７ml，0.09mmol）の溶液に、水酸化カリウム（505m g，9.0mmol）と炭酸カリウム(1.24ｇ，9.0mmol)を添加する。この混合物を２日 間室温において撹拌し、次に濾過し、そして塩化メチレンにより洗浄する。この 濾液と洗液を真空中で濃縮して、粗３−〔４−（３−チエニル）フェニル〕アラ ニンを黄色油として得る。 メタノール（２ml）中の３−〔４−（３−チエニル）フェニル〕アラニンの溶 液を−10℃においてメタノール（５ml）中塩化チオニル(6.8ml，94mmol)の溶液 にゆっくりと添加する。この混合物をゆっくりと室温まで温め、次に一夜還流さ せる。この反応混合物を真 空中で濃縮し、酢酸エチル（10ml）で希釈し、そして水（10ml×３）で抽出する 。この水層を重炭酸ナトリウムにより塩基性にし、そして酢酸エチル（10ml×３ ）で抽出する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃 縮して、粗３−〔４−（３−チエニル）フェニル〕−アラニン・メチル・エステ ルを得る。 １，４−ジオキサン（10ml）中の３−〔４−（３−チエニル）フェニル〕−ア ラニン・メチル・エステル(650mg)とトリエチルアミン（1.64ｇ，11.8mmol）の 撹拌溶液に、室温において３，５−ジメチルベンゾイル・クロリド(517mg，3.07 mmol)を添加する。この混合物を室温において一夜撹拌する。この反応混合物を エーテルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び水で洗浄する 。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この 残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）によりシリカ上でクロマトグラフィーに かけて、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−３−〔４−（３− チエニル）フェニル〕アラニン・メチル・エステルを得る。 DMF（２ml）中のＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−３−〔 ４−（３−チエニル）フェニル〕−アラニン・メチル・エステル(200mg，0.49mm ol)とヨウ化メチル(0.122ml，1.96mmol)の冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下60 ％ナトリウム・ヒドリド（39mg，0.98mmol）を添加する。この反応混合物をゆっ くりと室温まで温め、そして２日間撹拌する。この混合物を水で希釈し、そして 酢酸エチル（10ml×２）で抽出する。この有機層を水（５ml×２）で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチル ／ヘキサン（１：２）によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−メチル−３−〔４−（３−チエ ニル）フェ ニル〕アラニン・メチル・エステルを得る。 エタノール（５ml）中のＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル− ２−メチル−３−〔４−（３−チエニル）フェニル〕アラニン・メチル・エステ ル（100mg，0.245mmol）と水酸化カリウム（40mg，0.72mmol）の撹拌溶液を一夜 還流させる。この混合物を水で希釈し、そしてエーテルで洗浄する。この水層を ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、 対応の粗Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−メチル−３− 〔４−（３−チエニル）フェニル〕アラニンを得る。 DMF中のＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−メチル−３ −〔４−（３−チエニル）フェニル〕−アラニン（135mg，0.33mol）の溶液に、 ０℃において窒素雰囲気下、順番に、トリプトファン・メチル・エステル・ヒド ロクロリド(110ml，0.43mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（58mg，0.4 3mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド（5.46Ｍ溶液、79μｌ，0.43mmol）を添加する。この反応混合物を０℃におい て２時間、次に室温において一夜撹拌に供する。この混合物を酢酸エチルで希釈 し、そして10％クエン酸で２回洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、そして真空中で濃縮する。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１） によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、（Ｄ，Ｌ）−異性体（55mg）と （Ｌ，Ｌ）−異性体（80mg：15％の（Ｄ，Ｌ）−異性体を含む）（全67％の３− 〔４−（３−チエニル）フェニル〕アラニル−トリプトファン・メチル・エステ ル）。水酸化リチウム水和物（６mg，0.14mmol）による（Ｄ，Ｌ）−異性体（55 mg，0.09mmol）の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ）−２−メチル−３−〔４−（３−チエニル）−フェニル〕−アラ ニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る：FAB−MS m/e 592（Ｍ−Ｈ）+。実施例119： 水酸化リチウム水和物（８mg，0.20mmol）による実施例118において得られた （Ｌ，Ｌ）−異性体（80mg，0.13mmol）の加水分解により、Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−２−メチル−３−〔４−（３−チエニ ル）フェニル〕−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン を得る；FAB−MS m/e 594 （Ｍ−Ｈ）+。実施例120： 窒素下テトラクロルメタン(500mg)中５−（４−メチルフェニル）−イソキサ ゾール（17ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（19ｇ）の溶液に、過酸化ビスベン ゾイル（0.43ｇ）を添加し、そして混合物を一夜還流において加熱する。この溶 媒を蒸発させ、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ・ゲ ル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製して、純粋な５−（４−ブロモメ チルフェニル）−イソキサゾールを得る。NMR(CDCl3，400 MHz)δ［ppm］8.32(d ，1.8Hz，1H)，7.78(d，8.2Hz，2H)，7.51(d，8.2Hz，2H)，6.54(d，1.8Hz，1H) ，4.52(s，2H)。 ５−（４−ブロモメチルフェニル）−イソキサゾール(700mg)とＮ−ジフェニ ルメチレン−グリシン・エチル・エステル(890mg)とジクロロメタン（20ml）に 溶解させ、そして2.5モル水性水酸化ナトリウム中、硫酸水素テトラブチルアン モニウムの溶液と共に、室温で一夜激しく撹拌する。次にこの有機層を分離し、 そして濃縮する。この残渣を、エーテルと水の間で分画し、そのエーテル相を水 とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、粗Ｎ −ジフェニルメチレン−３−〔４−（５−イソキサゾ ールイル）−フェニル〕−アラニン・スチル・エステルを得て、これをさらに精 製せずに次の段階のために使用する。 粗Ｎ−ジフェニルメチレン−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フェニ ル〕−アラニン・エチル・エステル(280mg)を、周囲温度において3.5時間アセト ニトリル（35ml）と水(3.5ml)中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物(100mg)により 処理した。濃縮後、この残渣をエーテル及び１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、ブ ラインで洗浄し、蒸発乾固して、粗３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フ ェニル〕−アラニン・エチル・エステルを得て、これをさらに精製せずに次の段 階で使用する。 粗３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル〕−アラニン・エチル・ エステル(660mg)をクロロホルム(6.6ml)に溶解し、２Ｎ水性炭酸ナトリウム(1.4 ml)と共に激しく撹拌し、そして10℃に冷却した後、３，５−ジメチルベンゾイ ル・クロリド(0.7ml)を添加する。撹拌を10℃において１時間、そして周囲温度 において２時間続ける。次にジクロロメタン／水による抽出、10％水性クエン酸 、及びブラインによる洗浄、その後の蒸発により、その粗生成物を得る。シリカ ・ゲル上のヘキサン／酢酸エチル（４：１）によるフラッシュ・クロマトグラフ ィーにより、純粋なＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−３−〔４−（５−イ ソキサゾールイル）−フェニル〕−アラニン・エチル・エステルを得る。 NMR(CDCl3，400 MHz)δ［ppm］8.28(d，1.8Hz，1H)，7.72(d，8.2Hz，2H)，7. 33(s，2H)，7.26(d，8.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.65(d，7.3Hz，1H)，6.50(d， 1.8Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.24(q，7.1Hz，2H)，3.32(m，2H)，2.34(s，6H)，1 .29（t，7.1Hz，3H）。 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40ml)中のＮ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル〕− アラニン・エチル・エステル(3.8ｇ)の溶液を氷浴内で冷却し、そしてナトリウ ム・ヒドリド(油中60％，390mg)を分割添加する。この混合物を５時間にわたり 室温まで放置して温め、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、この有機層を水、 及びブラインで洗浄して、蒸発乾固させる。シリカ・ゲル上の上記残渣のフラッ シュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により純粋なＮ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（５−イソキサゾール イル）−フェニル〕−アラニン・エチル・エステルを得る。 NMR(CDCl3，400 MHz)δ［ppm］8.30(d，broad，1H)，7.75(m，2H)，7.41(d，b road，1H)，7.12(d，broad，1H)，6.97(s，0.5H)，6.93(s，0.5H)，6.70(s，1H) ，6.53(d，broad，1H)，6.36(d，broad，1H)，5.40(m，0.5H)，4.58(m，0.5H)， 4.27(m，2H)，3.54(m，0.5H)，3.25(m，1H)，3.05(m，2H)，2.78(s，1.5H)，2.2 3(s，3H)，2.13(s，3H)，1.27(m，3H)。 Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（５−イソキ サゾールイル）−フェニル〕−アラニン・エチル・エステルを、室温において３ 時間、メタノール(0.5ml)、テトラヒドロフラン（0.25ml）、及び水（0.25ml） 中の水酸化リチウム１水和物（５mg）により処理する。次にこの混合物を水とエ ーテルの間で分画し、その水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、そしてその後、酢酸エチ ルで抽出する。この酢酸エチル相をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発さ せて、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（５−イ ソキサゾールイル）−フェニル〕−アラニンを得る。 NMR(CDCl3，400 MHz)δ［ppm］8.48(s)，8.30(s)，7.80(m)， 7.43(m)，7.13(m)，7.03(s)，6.94(s)，6.75(s)，6.69(s)，6.54(s)，6.36(s)， 5.16(m)，4.65(m)，3.55(m)，3.40(m)，3.25(m)，3.10(m)，2.80(s)，2.26(s)， 2.14(s)。 ０℃において、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４ −（５−イソキサゾールイル）−フェニル〕−アラニン(445mg)を、１時間、（ Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステル・ヒドロクロリド(400mg)、ヒドロキ シベンズトリアゾール(330mg)、と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（0.32ml）と一緒にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（24ml ）中で、そして周囲温度において一夜撹拌する。酢酸エチルと10％水性クエン酸 による抽出後、有機相を４％水性重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、蒸 発乾固させる。シリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／ 酢酸エチル２：１）により、ジアステレオマーの混合物としてその生成物を得る 。溶媒としてエーテル／ジクロロメタン（１：１）を使用した、シリカ・ゲル・ カラム上の中圧クロマトグラフィーによる分離により、両〔Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フェ ニル〕−（Ｄ）−アラニル〕−（Ｌ）−トリプトファン・メチル・エステルを得 る。 NMR(CDCl3，400 MHz)δ［ppm］8.60(s)，8.30(m)，7.70(m)，7.55(m)，7.30(m )，7.10(m)，6.90(m)，6.50(m)，5.85(s)，5.43(m)，4.90(m)，4.33(m)，3.75(s )，3.70(s)，3.35(m)，3.15(m)，2.85(s)，2.57(s)，2.35(s)，2.20(s)，1.93(s )，1.85(s)。 〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（５−イソ キサゾールイル）−フェニル〕−（Ｄ）−アラニル〕−（Ｌ）−トリプトファン ・メチル・エステル（50mg）を０℃にお いて１時間、そして、室温において２時間、メタノール（１ml）、テトラヒドロ フラン(0.5ml)、及び水(0.5ml)中の水酸化リチウム１水和物(3.8mg)により、処 理する。次にこの混合物を水とエーテルの間で分画し、その水相を１Ｎ塩酸によ り酸性にし、そしてその後酢酸エチルにより抽出する。この酢酸エチル相をブラ インで洗浄し、蒸発乾固させて、〔Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−３−〔４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル〕−（Ｄ）−アラニ ル〕−（Ｌ）−トリプトファンを得る。 NMR(CDCl3，400 MHz)δ［ppm］8.29(s)，8.12(s)，7.70(m)，7.55(m)，7.28(m )，7.17(m)，7.07(m)，6.98(m)，6.86(m)，6.61(s)，6.53(s)，6.49(s)，5.97(s )，5.43(m)，4.87(m)，4.40(m)，3.90(m)，3.33(m)，2.08(m)，2.77(s)，2.18(s )，1.89(s)。実施例121： 各々が50mgの活性成分、例えばＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メ チル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファンを含む錠剤を以下の ように調製することができる： 組 成（10,000錠剤について）： 活性成分 500.0ｇ ラクトース 500.0ｇ ポテト・デンプン 352.0ｇ ゼラチン 8.0ｇ タルク 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ シリカ（高分散） 20.0ｇ エタノール q.s. 上記活性成分を上記ラクトース及び292ｇのポテト・デンプンと 混合し、そしてこの混合物を、上記ゼラチンのアルコール性溶液を使用して水和 し、そして篩により粒状化する。乾燥後、上記ポテト・デンプンの残り、上記タ ルク、上記硫酸マグネシウム及び上記高分散シリカを混合し、そしてこの混合物 を圧縮して、各々 145.0mgの重さをもち、そしてその活性成分含量が50.0mgで あり、所望によりその投薬のより細かい調整のための分割ノッチを提供されるこ とができる錠剤を得る。実施例122： 各々が100mgの活性成分、例えばＮ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ− メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル−（Ｌ）−トリプトファンを含むコート錠剤 を以下のように調製することができる。 組 成（1000錠剤について）： 活性成分 100.00ｇ ラクトース 100.00ｇ コーン・デンプン 70.00ｇ タルク 8.50ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.50ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ Shellac（シェラック） 0.64ｇ 水 q.s. ジクロロメタン q.s. 上記活性成分、上記ラクトース及び40ｇの上記コーン・デンプンを混合し、そ して15ｇのコーン・デンプンから調製したペーストと水を用いて（温めながら） 湿らせ、そして粒状化する。この粒状物を乾燥させ、そして上記コーン・デンプ ンの残り、上記タルク及び上記ステアリン酸カルシウムを添加し、そしてその粒 状物と混合する。この混合物を圧縮して錠剤(重量：280mg)を得て、これらをジ クロロメタン中上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースと上記シェラックの水 溶液によりコートする(このコート錠剤の最終重量：283mg)。実施例123： 式（Ｉ）の他の化合物又は式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩、例え ば実施例１〜120の中の１におけるようなものを含む錠剤及びコート錠剤も実施 例121と122に記載したものと類似のやり方で調製することができる。 薬理学的実験 エンドセリン（ET）レセプター結合検定 本発明に係る化合物の、ETレセプターへの結合アフィニティーを（Takai et．al （1992）Biochem．Biophys．Res．Commun．184，954-959中で頒布された）以下 に記載する方法に従って測定する。ET−１とET−３をPeptide Institute Inc． （Osaka，Japan）から購入し、〔125Ｉ〕ET−１と〔125Ｉ〕ET−３（〜74 TBq／ mmol各）をAmersham International（Bucks，U．K.）から購入する。 ブタ肺の形質膜（２μｇのタンパク質）を、145mM NaCl，５mM KCl，３mM MgC l2，１mM EGTA，１mg／mlウシ血清アルブミン、及び0.2mg／mlバシトラシンを含 む20mM HEPES(pH7.4)の全容量１ml中さまざまな量の非標識リガンドの非存在又 は存在中30pM〔125Ｉ〕ET−１又は10pM〔125Ｉ〕ET−３により37℃において１時 間インキュベートする。インキュベーション後、非結合〔125Ｉ〕ETsを４℃にお いて20分間20,000×ｇにおける遠心分離により分離し、その後、その上清を吸引 する。この膜ペレット中の放射能をWallac−1470 Wizard自動ガンマ・カウンタ ー(Pharmacia)内で測定する。この非特異的結合を飽和濃度のETs（100nM）の存 在中で膜−会合放射能として定義する。非特異的結合を上記全結合から差し引き 、そし てこの差を特異的結合として定義する。全結合は、常に、添加された全放射能の 15％未満である。 上記ETAレセプターの結合を１nM非標識ET−３の存在中〔125Ｉ〕ET−１を用い て測定し、そして上記ETBレセプターとの結合を〔125Ｉ〕ET−３だけを用いて測 定する。スキッチャード(Scatchard)分析により、ETAレセプターは44pMのみかけ 解離定数（Kd）と342fmol/mgタンパク質の最大結合性部位（Ｂmax）を示し、一 方、ETBレセプターは８pMのKdと362fmol/mgタンパク質のＢmaxをもつ。〔125Ｉ 〕ETsの結合についての阻害曲線から、上記テスト化合物の中の１（実施例55） のみかけ結合アフィニティー定数（Ｋi）はETAレセプターとETBレセプターにつ いてのアフィニティーのパラメーターとして計算される。 以下の表は、それぞれ、10-5Ｍと10-7Ｍのテスト化合による特異的ETA及びETB レセプター結合の％阻害としての結合検定の結果を示す： ブタ冠状動脈の収縮 上記収縮検定を、以下に記載する公表された方法（S．Shetty et al．Biochem ．Biophys．Res．Commun．191，459-464，1993）に従って行う： 新鮮ブタ心臓を地方屠殺場から入手し、直ちに氷冷Ringer's溶液に浸漬し、そ して屠殺30分以内に実験室に運ぶ。左後下行冠状動脈を切除し、そして通気生理 学的塩溶液中に入れる。この動脈調製物を接着結合組織から剥がし、そして0.5 〜１cm長の環に切断する。 ２つのステンレス・スチール自閉ワイヤーを各動脈環を通して挿入し、そして 等尺力記録のために一定温度の水−ジャケット20ml臓器浴内にそのアレンジメン トを別々に沈めた。これらの浴を37℃における生理学的塩溶液で満たし、そして 95％ Ｏ2と５％ CO2により連続的に通気する。このワイヤーの１を上記臓器浴 内のガラス棒に付着させ、そして他を絹糸により力−変位変換器（Grass FT− 03）に付着させる。これらの組織を４ｇの休止張力に供し、そして実験手順を開 始する前に生理学的塩溶液中で90分間平衡化する。 この内皮を木アプリケーターにより内膜表面を緩やかにこすることによりそれ らの調製物から除去する。１μＭフェニルエフリン（phenyl ephrine）により収 縮された腸膜間環を弛緩させるための１μＭアセチルコリン及び３μＭ PGF2α により収縮された冠状環を弛緩させるための0.1μＭサブスタンスＰの失敗は、 内皮除去の有効性を示した。上記テスト化合物の非存在中（媒質対照）又は10-6 Ｍの存在中でのET−３の濃度−応答曲線を、上記臓器浴への累積添加により作成 する。化合物（実施例１）の効果を休止張力下の血管において評価する。 モルモット気管の収縮 収縮検定を公表された方法（M．Taki et al．Biochem．Biophys．Res．Commun ．184，953-959，1992）に基本的に従って行う。雄Hartleyモルモット350〜500 ｇ体重から単離した気管を、接着脂肪と結合組織の除去後に約２mm長の環に切断 する。これらの調製物を、95％ Ｏ2と５％ CO2を通気する37℃，pH7.4におけ るKrebs-Henseleit又はTyrode溶液を含む臓器浴内に入れる。張力を１ｇの開始 張力下、力−変位変換器（Nikhon Kohden，Tokyo，TB−612T）を介して等尺に測 定する。ET−３についての濃度−応答曲線をその累積的適用により得る。所定化 合物の阻害活性を、ET−３の添加前10〜40分間その浴へのそれらのDMSD溶液の添 加により調べる。これらの活性は、ET−３濃度−効果曲線の、２倍高いET−３の 濃度レンジへのシフトを引き起こす化合物濃度の陰対数であるpA2値により数値 評価する。60mM KCl又は10μＭカルバコール(carbachol)により作り出される収 縮を、参照標準として使用する。 化合物： 実施例１1) 実施例552) 実施例91 実施例95 pA2： 6.3 7.0 7.0 7.6 1)Krebs-Henseleit溶液（113.0mM NaCl，4.8mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM KH2 PO4，1.2mM MgSO4，25.0mM NaHCO3及び5.5mMグルコース）を使用する。参照標準 として、60mM KClを使用する。 2)0.01mM EDTA・２Naを含むTyrode溶液（137.0mM NaCl，2.7mM KCl，1.8mM Ca Cl2，0.3mM NaH2PO4，0.5mM MgCl2，11.9mM NaHCO3及び5.5mMグルコース）を使 用する。参照標準として10μＭカルバコールを使用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＰ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＰ 31/47 ＡＣＬ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＣＬ 38/00 ＡＢＵ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 9159−4Ｃ 209/20 209/20 7019−4Ｃ 215/50 215/50 7019−4Ｃ 217/26 217/26 9051−4Ｃ 261/08 261/08 9159−4Ｃ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 9159−4Ｃ 409/06 ２０９ 409/06 ２０９ 9356−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 9356−4Ｈ 5/078 5/078 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フリィー，トーマス スイス国，ツェーハー―4312 マグデン, イム リート １ツェー (72)発明者 スベンソン，レーネ デー. デンマーク国，デーコー―2900 ヘレルー プ，イース，レベカバイ 30 (72)発明者 裏出 良博 京都府京都市中京区蛸薬師西洞院古西町 440―706 (72)発明者 山村 尭樹 兵庫県西宮市名塩山荘９―６ (72)発明者 岡田 敏一 兵庫県宝塚市御殿山４―22―17

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ1が直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ア リール−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−シクロアルキル 、低級アルコキシ、アリールオキシ、又は複素アリールであり； Ｒ2が水素、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル −低級アルキルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが水素、直鎖又は分枝低 級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、又は複素ア リールであり；又は Ｒ3とＲ3′が一緒になって環構造を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり：又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−基中ｎが、１，２又は３ の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ、式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−、 ｛式中、ｐがゼロ又は１又は２の整数であり、そしてArがアリーレン又は複数ア リーレンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル） 、Ｃ＝NH−OH、又はCH2であり； チレンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり、かつ、Ｙが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２、又は３の整数であり；そし てAr′がアリール又は複数アリールである。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシ、置換又は非置換カルボキシアミド、PO(OH)2、テトラゾール、 CH2OH，CN、又は水素であり； 並びにそれらの塩である。｝により表される化合物、 但し、Ｒ1がフェニル又は低級アルコキシにより置換されたフェニルであり； Ｒ3がフェニルであり；Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水素であり；Ｘが酸素であり； ＹがNHであり；Ｒ4が４−ヒドロキシベンジルであり；Ｒ5がカルボキシであると き；Ｒ2は水素ではなく：そしてさらに、 Ｒ1が低級アルキルであり；Ｒ3がフェニルであり；Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水 素であり；Ｘが酸素であり；ＹがNHであり；Ｒ4がインドール−３−イルメチル であり；Ｒ5がカルボキシ；カルバモイル、又は低級アルキルによりモノ−若し くはジ−置換されたカルバモイルであるとき；Ｒ2は水素ではない；又は医薬と して許容されるその塩。 ２．式中、Ｒ1がシクロアルキル、アリール、アリール−シクロアルキル、低 級アルコキシ、アリールオキシ、又は複素アリールであり；Ｒ2，Ｒ3′，Ｒ3″ ，Ｒ3'''，Ｒ4，Ｒ5，Ｃ（＝Ｘ）、及びＹが先に与える意味をもつ、式（Ｉ）の 、請求項１に記載の化合物；又はその塩。 ３．式中、Ｒ1が直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル 、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、アリー ル、アリール−シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、又は複素ア リールであり； Ｒ2が水素、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル −低級アルキルであり； Ｒ3が水素原子、直鎖又は分枝低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級 アルキル、アリール、又は複素アリールであり； Ｒ3′がシクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、又は複素アリー ルであり；又は Ｒ3とＲ3′が一緒になって環構造を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−基中ｎが、１，２又は３ の整数である。を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ、式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−、 ｛式中、ｐがゼロ又は１又は２の整数であり、そしてArがアリーレン又は複数ア リーレンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル） 、Ｃ＝NH−OH、又はCH2であり； チレンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そして、Ｙが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２、又は３の整数であり；そし てAr′がアリール又は複数アリールである。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシ、置換又は非置換カルボキシアミド、PO(OH)2、テトラゾール、 CH2OH，CN、又は水素である；式（Ｉ）の請求項１ に記載の化合物；又はその塩。 ４．式中、Ｒ1が、低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−低級アルキル 、アリール−低級アルキル、ここでアリールはフェニル、ビフェニルイル又はナ フチルを表し、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、アリールであってフェニル、ビフェ ニルイル又はナフチルであるもの、アリール−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ここ で、アリールはフェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表し、低級アルコキシ 、アリールオキシ、ここで、アリールはフェニル、ビフェニルイル又はナフチル を表し、又は複素アリールであり、ここで、複素アリールは、５−若しくは６− 員単環複素アリール基であって４以下の同一又は相違複素原子であって窒素、酸 素又は硫黄から選ばれたものをもつものを表し、それらの基は炭素環式アリール 基に付着されてもよく、又はここで、複素アリールは、２環式複素アリール基で あって４以下の同一又は相違複素原子であって窒素、酸素又は硫黄から選ばれた ものをもつものを表し； Ｒ2が水素原子、低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シク ロアルキル−低級アルキルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが、水素、低級アルキ ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、アリール−低級アルキル、ここで、アリールが フェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表し、アリールであってフェニル、ビ フェニルイル又はナフチルであるもの、又は複素アリールであり、ここで、複素 アリールが５−若しくは６−員単環式複素アリール基であって４以下の同一又は 相違の複素原子であって窒素、酸素又は硫黄から選択されたものをもつものを表 し、これらの基は炭素環式アリール基に付着されてもよく、又はここで、複素ア リールは２環式複素アリール基であって４以下の同一又は相違の複素原子であっ て窒素、酸素又は硫黄 から選ばれたものをもつものを表し；又は Ｒ3とＲ3′は一緒になってフルオレニル、アンスリル、又はジベンゾスベリル を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであってフェニル、ビフェニルイル 又はナフチルであるものであり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛基中、ｎが１，２又 は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−｛ 式中、ｐがゼロ又は１若しくは２の整数であり、そしてArがフェニレン又はピリ ジレンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル ）；Ｃ＝Ｎ−OH又はCH2であり； レンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり、そしてＹが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)ｓ−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２若しくは３の整数であり； そしてAr′が、アリールであって、フェニル、ビフェニルイル又はナフチルを表 すもの、又は複素アリールであり、ここで、複素アリールが５−若しくは６−員 単環式複素アリール基であって４以下の同一又は相違複素原子であって窒素、酸 素又は硫黄から選ばれたものをもつものを表し、これらの基が炭素環式アリール 基に付着されてもよく、ここで、複素アリールが２環式複素アリール基であって ４以下の同一又は相違の複素原子であって窒素、酸素又は硫黄から選ばれたもの をもつものを表し； Ｒ5が−COOH，−CONH2，−CONH−OH，−PO(OH)2，テトラゾー ル、−CH2OH、シアノ又は水素であり； アリール及び複素アリール基は、互いに独立して、各場合において、非置換又 はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ 、アリール−置換低級アルコキシ、ここで、アリールがフェニル、ビフェニルイ ル又はナフチルを表し、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、シア ノ、シアノ−低級アルカノイル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基によ り置換されている； ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医薬として許容されるその塩。 ５．式中、Ｒ1がアリール、好ましくは２−若しくは３−ナフチル又はモノ若 しくはジ置換フェニル ｛式中、ＥとＦが各々独立して水素原子、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素 、臭素又はヨウ素原子、フェニル、低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキ シ、例えばメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェ ニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、又はニトロである。｝であり； 又は Ｒ1が複素アリール、好ましくは２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３ −フラニル、２−，３−若しくは４−ピリジルであり； Ｒ2が水素原子、低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そして水素、Ｃ3−Ｃ8 −シクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、好ましくは２−若し くは３−ナフチル又はモノ置換フェニル ｛式中、Ｋが水素原子、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素 原子、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキ シ、ニトロ、アリール又は複素アリールである。｝であり；又は複素アリール、 好ましくは２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３−フラニル、２−，３− 若しくは４−ピリジルであり； Ｒ3″が水素、低級アルキル又はアリールであり； Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基：−(CH2)n−｛基中、ｎが１，２ 又は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−〔式中、ｐがゼロ又は１若しく は２の整数であり、そしてArがアリール、好ましくはナフチル又はモノ置換フェ ニル： ｛式中、Ｋ′が水素原子、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ 素原子、フェニル、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えばメ トキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はニトロである。｝であり；又は Arが複素アリール、好ましくは、チエニル、フラニル又はピリジルである。〕 を形成し；ここで−(CH2)p−の価は窒素原子に結合 し、そしてArの価はＲ4が結合する炭素原子に結合し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ＝Ｎ−低級アルキル；Ｃ＝Ｎ−OH， CH2又はCHOHであり； 又は−CH2−であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹが−CH2−であり； Ｒ4が式：−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１又は２の整数であり；そしてAr′が アリール、好ましくはフェニル、ビフェニル、２−若しくは３−ナフチルである 。｝により表される基であり；又はＲ4が複素アリール、好ましくは２−若しく は３−チエニル、２−若しくは３−フラニル、２−，３−若しくは４−ピリジル 、３−インドールイル、２−，３−若しくは４−キノーリニル、１−，３−若し くは４−イソ−キノーリニルであり； Ｒ5がカルボキシ又は−CONH−OH−，PO(OH)2又はテトラゾールである； ような式（Ｉ）の請求項１又は２に記載の化合物；又は医薬として許容されるそ の塩。 ６．式中、Ｒ1が、低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−低級アルキル 、フェニル−低級アルキル、ビフェニルイル−低級アルキル、ナフチル−低級ア ルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ビフェニルイル、ナフチル、フ ェニル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ビフェニルイル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキ ル、ナフチル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ビ フェニルオキシ、ナフチルオキシ、チエニル、フラニル、ピロールイル、トリア ゾールイル、テトラゾールイル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソキ サゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピリジル、ピラニル、ピ リジル−フェニ ル、チエニル−フェニル、フリール−フェニル、ピロールイル−フェニル、イミ ダゾールイル−フェニル、オキサゾールイル−フェニル、イソキサゾールイル− フェニル、チアゾールイル−フェニル、イソチアゾールイル−フェニル、トリア ゾールイル−フェニル、テトラゾールイル−フェニル、インドールイル、１−低 級アルキル−インドールイル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニ ル、又はイソキノリニルであり； Ｒ2が水素原子、低級アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シク ロアルキル−低級アルキルであり； Ｒ3とＲ3′がそれぞれ同一又は相違し、そしてそれぞれが、水素、低級アルキ ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニ ル、フラニル、ピロールイル、トリアゾールイル、テトラゾールイル、イミダゾ ールイル、オキサゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチア ゾールイル、ピリジル、ピラニル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、 フリール−フェニル、ピロールイル−フェニル、イミダゾールイル−フェニル、 オキサゾールイル−フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、チアゾールイル −フェニル、イソチアゾールイル−フェニル、トリアゾールイル−フェニル、テ トラゾールイル−フェニル、インドールイル、１−低級アルキル−インドールイ ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、又はイソキノリニルで あり；又は Ｒ3とＲ3′は一緒になってフルオレニル、アンスリル、又はジベンゾスベリル を形成し； Ｒ3″が水素、低級アルキル、フェニル、ビフェニルイル又はナフチルであり ；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛基 中、ｎが１，２又は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になってそれぞれ式：−(CH2)p−Ar−又は−Ar−(CH2)p−｛ 式中、ｐがゼロ又は１若しくは２の整数であり、そしてArがフェニレン又はピリ ジレンである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝NH），Ｃ（＝Ｎ−低級アルキル ）；Ｃ＝Ｎ−OH又はCH2であり； メチレンであり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹが直接結合又はメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２若しくは３の整数であり； そしてAr′が、フェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピ ロールイル、トリアゾールイル、テトラゾールイル、イミダゾールイル、オキサ ゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピリ ジル、ピラニル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリール−フェニ ル、ピロールイル−フェニル、イミダゾールイル−フェニル、オキサゾールイル −フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、チアゾールイル−フェニル、イソ チアゾールイル−フェニル、トリアゾールイル−フェニル、テトラゾールイル− フェニル、インドールイル、１−低級アルキル−インドールイル、ベンゾチオフ ェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり； Ｒ5が−COOH，−CONH2，−CONH−OH，又はテトラゾールであり； アリール及び複素アリール基は、互いに独立して、各場合において、非置換又 はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ− 低級アルキル、ヒドロキシ、フェニル−低級アルコキシ、ビフェニルイル−低級 アルコキシ、ナフチル−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ ル、アミノ、シアノ、シアノ−低級アルカノイル、及びニトロから成る群から選 ばれた置換基により置換されている； ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医薬として許容されるその塩。 ７．式中、Ｒ1が（ｉ）Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ4−アルキル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、又は（ii）Ｃ3− Ｃ8−シクロアルキルであってＣ1−Ｃ7−アルキルにより置換されてもよいもの ；フェニル；ビフェニルイル、ナフチル、フェニル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル 、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、フェノキシ、チエニル、フリール、ピラニル、ピリジ ル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリール−フェニル、インドー ルイル、１−低級アルキル−インドールイル、キノーリニル又はイソキノーリニ ルであり； 上記アリール又は複素アリールは各場合において互いに独立して非置換又はハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アルキ ル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8−ア ルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換され ており； Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、又はＣ3−Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり； Ｒ3が水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4−アルキル、フェニル、ビフェニルイル 、ナフチル、チエニル、フリール、ピラニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、 チエニル−フェニル、フリール−フェニル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−ア ルキル−インドールイル、キノーリニル又はイソキノールイルであり； 上記アリール又は複素アリールは各場合において互いに独立して非置換又はハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アルキ ル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8−ア ルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換され ており； Ｒ3′が（ｉ）水素又はＣ1−Ｃ7−アルキルであり、又は（ii）フェニル；ビ フェニルイル、ナフチル、フェニル−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；チエニル、フ リール、ピラニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリ ール−フェニル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドールイル、 キノーリニル又はイソキノーリニルであり；上記アリール又は複素アリール基は 非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1 −Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ 、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換基 により置換されており；又は Ｒ3とＲ3′が一緒になってフルオレニル、アンスリル、又はジベンゾスベリル であって各場合において、互いに独立して、非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−ア ルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、フェ ニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、 及びニトロから成る群から選ばれた置換基により置換されたものを 形成し； Ｒ3″が水素であり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛式中、ｎが１，２又 は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−｛式中、ｐがゼロ又は１若しく は２の整数であり、−(CH2)p−の価は窒素原子に結合し、そしてArの価はＲ3″ が結合する炭素原子に結合し、そしてArがフェニレン又はピリジレンであって各 々が非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ− Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキ シ、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、及びニトロから成る群から選ばれた置換 基により置換されたものである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｓ），Ｃ（＝Ｎ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル）；Ｃ ＝NH−OH、又はCH2であり； あり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹがメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓがゼロ又は１，２若しくは３の整数であり； そしてAr′がフェニル、ナフチル、ビフェニルイル、チエニル、フリール、ピラ ニル、ピリジル、ピリジル−フェニル、チエニル−フェニル、フリール−フェニ ル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドールイル、キノーリニル 又はイソキノールイルであり； 上記アリール又は複素アリール基は各場合において互いに独立して非置換又は ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ7−アル キル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ8−アルコキシカルボニル、及びニト ロから成る群から選ばれた置換基により置換されている。｝であり； そしてＲ5がカルボキシ、CONH2，CONH−OH，PO(OH)2、5H−１−テトラゾール イル、CH2OH，CN、又は水素である；ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物 ；又は医薬として許容されるその塩。 ８．式中、Ｒ1がフェニル；ビフェニルイル又はナフチルであって各々が互い に独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ 、及びトリフルオロメチルから成る群から選ばれた置換基により置換されたもの ；チエニル又はピリジルであって各々が互いに独立して非置換又はハロゲン又は Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されたものであり； Ｒ2が水素、又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり； Ｒ3がフェニル、ビフェニルイル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリジル −フェニル、チエニル−フェニル、又はフリール−フェニルであり； 上記アリール又は複素アリール基が各場合において互いに独立して、非置換又 はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、及びフ ェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから成る群から選ばれた置換基により置換されて おり； Ｒ3′が（ｉ）水素又はフェニルであって非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−ア ルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、及びフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコ キシから成る群から選ばれた置換基により置換されているものであり；又は Ｒ3とＲ3′が一緒になってジベンゾスベリルを形成し； Ｒ3″が水素であり；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって低級アルキレン基−(CH2)n−｛式 中、ｎが２又は３の整数である。｝を形成し；又は Ｒ2とＲ3″が一緒になって式：−(CH2)p−Ar−｛式中、−(CH2)p−の価は窒素 原子に結合し、そしてｎが２又は３の整数であり；そしてArがフェニレンであっ て非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキ シ、及び、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから成る群から選ばれた置換基によ り置換されたものである。｝により表される基を形成し； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；そしてＹが−NH−又は−CH2−であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹがメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′がフェニル、 ナフチル、ビフェニルイル、ピリジル、インドールイル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキ ル−インドールイル、又はキノーリニルであり； 上記アリール又は複素アリール基は各場合において互いに独立して非置換又は ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アル キル、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、及びＣ2− Ｃ5−アルコキシカルボニルから成る群から選ばれた置換基により置換されてい る。｝であり； そしてＲ5がカルボキシ、CONH2、又は5H−１−テトラゾールイルである；よう な式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医薬として許容されるその塩。 ９．式中、Ｒ1がフェニルであってＣ1−Ｃ4−アルキル、例えばメチル、Ｃ1− Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えばクロロ、CF3、ヒドロキシ 、又はニトロにより置換されたものを表し； Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル又はエチルであり； Ｒ3がフェニル、ビフェニルイル、例えば４−ビフェニルイル、ナフチル、例 えば２−ナフチル、チエニル、例えば２−若しくは３−チエニル、フリール、例 えば２−若しくは３−フリール、テトラゾールイル、例えば1H−５−テトラゾー ルイル、イミダゾールイル、例えば１−イミダゾールイル、ピリジル、例えば２ −ピリジル、又はキノーリニル、例えば４−キノーリニル、ピリジル−フェニル 、例えば４−（２−ピリジル）−フェニル、チエニル−フェニル、例えば４−（ ２−若しくは３−チエニル）−フェニル、イソキサゾールイル−フェニル、例え ば４−（３−若しくは５−イソキサゾールイル）−フェニルを表し；ここで、上 記アリール及び複素アリール基は互いに独立して各場合において非置換又はＣ1 −Ｃ4−アルキル、例えばメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハ ロゲン、例えばクロロ、CF3、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ2−Ｃ5−アルカ ノイル、例えばシアノ−アセチル、及びニトロから成る群から選ばれた基により 置換されており； Ｒ3′が水素、フェニル又はフェニルであってＣ1−Ｃ4−アルキル、例えばメ チル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えばクロロ、CF3 、ヒドロキシ、又はニトロにより置換されたものであり； Ｒ3″が水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であり； ＹがNHであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；Ar′がフェニル、ナフチ ル、例えば２−ナフチル、ビフェニルイル、例えば４−ビフェニルイル、インド ール−３−イル、１−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−インドール−３−イル、例えば１− メチル−インドール− ３−イル、又はキノーリニル、例えば４−キノーリニルであり；ここで、上記ア リール及び複素アリール基は、互いに独立して、各場合において非置換又はＣ1 −Ｃ4−アルキル、例えばメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハ ロゲン、例えばクロロ、CF3、ヒドロキシ、及びニトロから成る群から選ばれた 置換基により置換されている。｝であり； Ｒ5がCOOHである；ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医薬とし て許容されるその塩。 10．式中、Ｒ1が３，５−ジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−フェニルを表し； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキルであり； （ｉ）Ｒ3が４−ビフェニルイル、４−（２−チエニル）−フェニル、４−（ ３−チエニル）−フェニル、４−（２−フリール）−フェニル、４−（３−イソ キサゾールイル）−フェニル、４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル、４ −（１−イミダゾールイル）−フェニル、又は４−（２−ピリジル）−フェニル であり； Ｒ3′が水素又はフェニルであり； Ｒ3″が水素であり；又は （ii）Ｒ3がフェニル又はシアノ又はシアノ−Ｃ2−Ｃ5−アルカノイルにより 置換されたフェニルであり； Ｒ′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であり； ＹがNHであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが整数１であり；そしてAr′がインドール− ３−である。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシである；ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医 薬として許容されるその塩。 11．式中、Ｒ1がハロゲン又はＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されたフェニル であり； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキルであり； Ｒ3がフェニルであって非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロ キシ、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシにより置換されたもの；ビフェニル イル；ナフチル；チエニル；チエニルであってＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換さ れたもの；ピリジル；ピリジル−フェニル；又はチエニル−フェニルであり； Ｒ3′が水素又はフェニルであり；又は Ｒ3″が水素であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；そしてＹが−NH−又は−CH2−であり；又は Ｃ（＝Ｘ）がCHOHであり；そしてＹがメチレンであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′がナフチル、 インドールイル、又はキノーリニルである。｝であり；そして Ｒ5がカルボキシである；ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医 薬として許容される塩。 12．式中、Ｒ1が３，５−ジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−フェニル３，５−ジメチ ル−フェニル、又は３，５−ジ−ハロフェニルであり； Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキルであり； （ｉ）Ｒ3がフェニルであり；そしてＲ3′がフェニルであり；又は （ii）Ｒ3がフェニル、４−ビフェニルイル、又は４−（２−ピリジル）−フ ェニルであり；そして Ｒ3′が水素であり；そして Ｒ3″が水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり；Ｙが−NH−であり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′が３−インド ールイルである。｝であり；そして Ｒ5がCOOHである；ような式（Ｉ）の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化 合物；又は医薬として許容されるその塩。 13．式中、Ｒ1が３，５−ジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−フェニルであり； Ｒ2がＣ1−Ｃ2−アルキルであり； Ｒ3が４−ビフェニルイル、４−（２−チエニル）−フェニル、４−（３−チ エニル）−フェニル、４−（２−フリール）−フェニル、４−（３−イソキサゾ ールイル）−フェニル、４−（５−イソキサゾールイル）−フェニル、又は４− （１−イミダゾールイル）−フェニルであり； Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり； Ｙが−NH−であり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′が３−インド ールイルである。｝であり；そして Ｒ5がCOOHである；ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医薬とし て許容されるその塩。 14．式中、Ｒ1が３，５−ジメチル−フェニルを表し； Ｒ2がメチルであり； Ｒ3が４−ビフェニルイル、４−（２−チエニル）−フェニル、４−（３−チ エニル）−フェニル、４−（３イソキサゾールイル）−フェニル、４−（５−イ ソキサゾールイル）−フェニル、又は４−（１−イミダゾールイル）−フェニル であり； Ｒ3′とＲ3″がそれぞれ水素であり； Ｃ（＝Ｘ）がＣ（＝Ｏ）であり； ＹがNHであり； Ｒ4が−(CH2)s−Ar′｛式中、ｓが１の整数であり；そしてAr′が３−インド ールイルである。｝であり；そして Ｒ5がCOOHである；ような式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物；又は医薬とし て許容されるその塩。 酸素原子であり；以下の立体化学： をもつ、式（Ｉ）の請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物。 16．式中、Ｙがメチレンであり；以下の立体化学： をもつ、式（Ｉ）の請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物。 17．Ｒ5がカルボキシを表す、請求項１又は２に記載の化合物。 18．Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルア ラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニル フェニル）アラニル−Ｎ−メチル−（Ｌ）−トリプト ファン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニ ル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−フェニルアラニル− （Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（２−ナフチル ）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−（４−フェニル フェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（３−フェ ニルフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−クロ ロフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−〔４−（２ −ピリジル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−チロシル−（Ｌ ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｏ−メチル−（Ｄ）−チ ロシル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−（Ｄ）− チロシル−（Ｌ）−トリプトファン；及び Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ，Ｌ）−（２−チエ ニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン、 から成る群から選ばれた式（Ｉ）の請求項１又は２に記載の化合物；又は医薬と して許容されるその塩。 19．Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ） −３−〔４−（２−チエニル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（３ −イソキサゾールイル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（２ −フリール）フェニル〕−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン；及び Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−〔４−（１−イミダ ゾールイル）−フェニル〕−（Ｄ，Ｌ）−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン、 から成る群から選ばれた式（Ｉ）の請求項１〜17のいずれか１項に記載の化合物 ；又は医薬として許容されるその塩。 20．Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４− （３−チエニル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン；及び Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−〔４−（５ −イソキサゾールイル）フェニル〕アラニル−（Ｌ）−トリプトファン、 から成る群から選ばれた式（Ｉ）の請求項１〜17のいずれか１項に記載の化合物 ；又は医薬として許容されるその塩。 21．Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４− シアノフェニル）アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； （3S）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−（４−ビフ ェニル）−３−フェニル−（Ｄ）−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン； Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−ビフ ェニル）−チオアラニル−（Ｌ）−トリプトファン；及び Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−（Ｄ）−３−（４−（２ −フリール）フェニル〕−アラニル−（Ｌ）−トリプトファン、 から成る群から選ばれた式（Ｉ）の請求項１〜17のいずれか１項に記載の化合物 ；又は医薬として許容されるその塩。 22．脳及び冠状血管痙攣、脳及び冠状虚血、蜘蛛膜下出血、様々なタイプの高 血圧、肺高血圧、心不全、Raynaud症候群、糖尿病、アテローム性硬化症又は血 管形成術後の露出による再狭窄、喘息、腎不全、透析、腎糸球体損傷、肝不全、 胃及び十二指腸潰瘍、脚潰瘍、様々な脳機能不全、偏頭痛、眼疾患、良性前立腺 過形成、又は緑内症の治療における使用のための請求項１〜21のいずれか１項に 記載の化合物。 23．適用、慣用の医薬アジュバントに加えて、遊離形態又は医薬として許容さ れるその塩の形態で、請求項１〜21のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含 んで成る医薬調製物。 24．以下の治療の必要な被験体における、脳及び冠状血管痙攣、脳及び冠状虚 血、蜘蛛膜下出血、様々なタイプの高血圧、肺高血圧、心不全、Raynaud症候群 、糖尿病、アテローム性硬化症又は血管形成術後の露出による再狭窄、喘息、腎 不全、透析、腎糸球体損傷、肝不全、胃及び十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus crur is）、様々な脳機能不全、偏頭痛、眼疾患、良性前立腺過形成、又は緑内症の治 療方法であって、遊離形態又は医薬として許容される形態における、請求項１〜 21のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量をそのような被験者に投与 することを含んで成るような方法。 25．脳及び冠状血管痙攣、脳及び冠状虚血、蜘蛛膜下出血、様々なタイプの高 血圧、肺高血圧、心不全、Raynaud症候群、糖尿病、アテローム性硬化症又は血 管形成術後の露出による再狭窄、喘息、腎不全、透析、腎糸球体（glomerular） 損傷、肝不全、胃及び十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus cruris）、様々な脳機能不 全、偏頭痛、眼疾患、良性前立腺過形成、又は緑内症の治療のための医薬組成物 の製造のための、請求項１〜21のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許 容されるその塩の使用。 ａ）以下の式 により表される化合物又はその塩若しくは反応性酸誘導体を、以下の式 により表される化合物と、官能基遊離状態で反応させ、但し、この反応に参加す るもの以外は場合により保護形態にあり、そして存在するいずれの保護基をも除 去し、又は ｂ）以下の式 により表される化合物又はその塩若しくは反応性酸誘導体を、以下の式 により表される化合物と、官能基遊離状態で反応させ、但し、この反応に参加す るもの以外は場合により保護形態にあり、そして存在するいずれの保護基をも除 去し、そして所望により、本法に従って又は他のやり方で得られる遊離形態又は 塩形態にある化合物（Ｉ）を、別の化合物（Ｉ）に変換し、本法に従って得られ る異性体の混合物を分割し、そして所望の異性体を単離し、そして／又は本法に 従って得られる遊離の化合物（Ｉ）を塩に変換し又は本法に従って得られる化合 物（Ｉ）の塩を上記遊離の化合物（Ｉ）に又は別の塩に変換することを含んで成 る、請求項１〜21のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
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