JP4554678B2 - インデン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ、ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）の活性調節に有効な新規なインデン誘導体、その製造方法及びこれを活性成分として含む薬学組成物に関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）は核ホルモン受容体スーパーファミリー(superfamily）に属する群（members）であって、レチノイドＸ受容体（RXRs, retinoid X Receptors）とのヘテロ二量体の形態で遺伝子発現を調節する転写調節因子として作用する。ＰＰＡＲは三種類のサブタイプ（subtype）、即ち「ＰＰＡＲα」、「ＰＰＡＲγ」及び「ＰＰＡＲδ」に分けられ、一般的に脂肪及び糖代謝の調節を通じて脊椎動物におけるエネルギー恒常性維持に関与する。
このため、ＰＰＡＲによって調節される疾患、例えば、糖尿病、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高インスリン血症及び高血圧などの代謝症候群；骨粗しょう症、肝硬変及び喘息などの炎症性疾患；及び癌の治療及び予防に有用なＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの完全アゴニスト（full agonist）を開発するために多様な研究が行われてきた。
例えば、ＰＰＡＲγに対するチアゾリジン−２，４−ジオン（ＴＺＤ）及び非ＴＺＤ系列の完全アゴニストはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の哺乳動物モデルにおいて優れた血糖値低下の效果を示すと報告されている(J. Med. Chem., 1999, 42, 3785.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2453.; Chem. Pharm. Bull., 2002, 50, 1349.; Bio. Med. Chem. Lett., 2002, 77.; J. Med. Chem., 2003, 46, 3581.)。しかし、かかるＰＰＡＲγ完全アゴニストは脂肪細胞分化促進による体重増加、心臓肥大（cardiac hypertrophy）、浮腫、肝損傷を含む副作用を引き起こすことが知られている。
従って、ＰＰＡＲｓの活性を選択的に調節でき、副作用を引き起こさない選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター(SPPARM；Selective PPAR Modulator)の開発が求められる(Molecular Cell, 2001, 8, 737; Molecular Endocrinology, 2003, 17, 662; Molecular Endocrinology, 2002, 16, 2628)。
J. Med. Chem., 1999, 42, 3785. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2453. Chem. Pharm. Bull., 2002, 50, 1349. Bio. Med. Chem. Lett., 2002, 77. J. Med. Chem., 2003, 46, 3581. Molecular Cell, 2001, 8, 737 Molecular Endocrinology, 2003, 17, 662 Molecular Endocrinology, 2002, 16, 2628
本発明の目的は、ＰＰＡＲの活性を選択的に調節して副作用を誘発しない、新規な化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、化合物を活性成分として含む薬学組成物を提供することである
前記目的を達成するために、本発明では下記式（Ｉ）の新規なインデン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0004554678
 式中、
Ｒ１ａはＯＨまたはＨであり；
Ｒ１ａがＯＨである場合には、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、前記フェニルはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２及びＯＲａからなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないものであり；Ｒ１ａがＨである場合には、Ｒ１ｂはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＨＣＯＲａまたは
Figure 0004554678
 であり；
Ｒ２はＣＮ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲｅＲｆであり；
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇまたはＣＨ２Ｒｈであり；
前記において、
ＲａはＨ、または少なくとも一つのハロゲンに置換されているか、置換されていないＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジルであり；
ＲｄはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ＲｇはＨ、
Figure 0004554678
またはフェニルであり、前記フェニルはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２及びＮＯ２からなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないものであり；
Ｒｈは
Figure 0004554678
 であり；
ｍは１〜３の整数である。
本発明のインデン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲの活性を選択的に調節して既存の完全拮抗物質による体積増加、肝毒性、心臓毒性などの副作用を誘発しないので、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、動脈硬化、高脂血症、高インシュリン血症、高血圧などの代謝性症侯群、骨粗鬆症、肝硬変、喘息などの炎症関連疾患、および癌などのＰＰＡＲの活性調節による疾病の治療及び予防のための治療剤開発などに有効である。
本発明のインデン誘導体は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体を含む。
また、本発明によるインデン誘導体の薬学的に許容される塩は、塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、及びフマル酸のような有機酸の塩、アルカリまたはアルカリ土類金属（例：ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム）ヒドロキシドのような無機塩基、重炭酸塩及び炭酸塩、またはアミンのような有機塩基などから生成された非毒性付加塩である。
式（Ｉ）のインデン誘導体において、好ましくは、Ｒ１ａがＯＨである場合には、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、前記フェニルは少なくとも一つのメトキシ基に置換されているか、置換されていないものであり；Ｒ１ａがＨである場合には、Ｒ１ｂはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＨＣＯＲａまたは
Figure 0004554678
 であり；Ｒ３は少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されているか、置換されていないフェニルであり；Ｒ４及びＲ７はＨであり；ＲａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；ＲｄはＯまたはＳであり；ＲｇはＨ、フェニル、
Figure 0004554678
 である。
さらに好ましくは、Ｒ３はフェニルであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６はＯ（ＣＨ２）ｍＲｇまたはＣＨ２Ｒｈである。
また、本発明は、式（Ｉ）のインデン誘導体を製造する方法を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記反応式１または２に示される合成経路に沿って製造できる。
Figure 0004554678
Figure 0004554678
 前記式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）で定義された通りであり；Ｘはハロゲンである。
式（Ｉ−ａ）の化合物、すなわちＲ１ａがＯＨであり、Ｒ１ｂがアルキル、フェニルまたはベンジルである式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物をＲＭｇＸまたはＲＬｉ（Ｒ＝アルキルまたはアリール、Ｘ＝ハロゲン）、好ましくはグリニャード試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔ、ＲＭｇＸ）と溶媒の中で反応させて製造できる。
このような反応に用いられる溶媒としては、ＴＨＦ（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルなどが挙げられ、前記反応は０℃〜室温で１時間以内行う。
また、反応式１において、式（Ｉ−ｂ）の化合物、すなわちＲ１ａがＨであり、Ｒ１ｂがＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、（１ａ）式（II）の化合物をヒドロキシアミンと反応させて式（III）の対応化合物を得；（１ｂ）式（III）の化合物を触媒、すなわちＰｔ／Ｃ、パラジウムまたはラネーニッケルの存在下で水素と反応させて製造できる。
前記反応（１ａ）は、メタノールまたはエタノール中室温ないし溶媒の沸点温度で式（II）の化合物が完全に反応するまで行う。前記反応（１ｂ）において、水素はバルーンを用いて供給することができ、反応は１０〜３０℃で１〜２４時間行うことができる。
また、前記反応式１に示すように、式（Ｉ−ｃ）の化合物、すなわちＲ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはＮＨＣＯＲａである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）の化合物を塩基の存在下で溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させて製造できる。
前記反応に使用できる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどが上げられ、塩基はトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得、反応は０〜４０℃で１分〜１２時間行う。
前記反応式２で、式（Ｉ−ｄ）の化合物、すなわちＲ１ａがＨであり、Ｒ１ｂがＯＲａ、ＮＲｂＲｃまたは
Figure 0004554678
 である式（Ｉ）の化合物は、（２ａ）式（VIII）の化合物をアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開始剤の存在下でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）またはＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）のようなハロゲン化試薬を用いてハロゲン化させて式（ＩＶ）の化合物を得；（２ｂ）式（ＩＶ）の化合物を酢酸銀（ＡｇＮＯ３）またはシルバートリフレート（silver (I) triflate）のような無機塩の存在下で適切なアミンまたはアルコールと反応させて製造できる。
前記反応（２ａ）は、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどの有機溶媒中で室温ないし溶媒の沸点温度で１〜２４時間行い、前記反応（２ｂ）はＴＨＦ、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中１０〜７０℃で１〜２４時間行うことができる。
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物を製造する時、出発物質として用いられる式（II）及び（VIII）の化合物は、下記反応式３〜６に示すように、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１２１７９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，４５７９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ．，１９９２，２９８５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１５及び１７６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３１６及び１７５４に記載された方法によって製造できる。
Figure 0004554678
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記式（Ｉ）で定義された通りであり；ＺはハロゲンまたはＯＭｓのような離脱基である。
前記反応式３で、式（II）の化合物は、（３ａ）塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物を反応させて式（VII）の化合物を製造し、（３ｂ）式（VII）の化合物を環化反応させて、環化された式（VIII）の化合物を形成した後、（３ｃ）式（VIII）の化合物を酸化させて製造できる。
前記反応（３ａ）において、使用できる溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性溶媒などが挙げられ、塩基はＫ２ＣＯ３のような無機塩基であることができ、反応は２０〜５０℃で３〜１５時間行う。この時、塩基は式（Ｖ）の化合物に対して２〜１０当量で用いられ、式（Ｖ）の化合物に対して１〜３当量のヨウ化ナトリウムを添加して反応を促進させることができる。前記反応（３ｂ）において、式（VII）の化合物の環化反応は、式（VII）の化合物に対して５〜１０当量のポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸／キシレン、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）またはピリジニウムトルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）などの溶媒を用いて３０〜５０℃で３〜１２時間行う。また、反応（３ｃ）において、式（VIII）の化合物の酸化反応は、１、４−ジオキサンまたはＴＨＦなどの溶媒及び式（VIII）の化合物に対して５〜１５当量の通常的な酸化剤、好ましくは二酸化セレンを用いて５０〜１２０℃で７〜１５時間行う。
また、前記反応式３で出発物質として用いられる式（Ｖ）及び式（VI）の化合物は、市販されるものを用いるか、またはＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，１９８３，２２，８３０に記載された通常的の方法によって容易に製造使用可能である。
Figure 0004554678
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記式（Ｉ）で定義された通りである。
前記反応式４において、式（II）の化合物は、（４ａ）塩基の存在下で式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させて式（ＸＩ）の化合物を得、（４ｂ）式（ＸＩ）の化合物を環化反応させて式（ＸＩＩ）の環化化合物を形成した後、（４ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物を酸化させて製造できる。
前記反応（４ａ）で使用できる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、エタノール及びニトロエタンなどの極性溶媒が挙げられ、塩基は水酸化ナトリウムのような無機塩基またはピペリジンのような有機塩基であることができ、このような縮合反応は、式（IX）の化合物に対して２〜５当量の塩基を用いて２０〜８０℃で３〜１５時間行う。前記反応（４ｂ）において、式（VII）の化合物の環化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはキシレンなどの溶媒を用いてメタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ピリジニウムトルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）またはポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で２０〜５０℃で３〜１２時間行う。前記反応（４ｃ）において、式（IX）及び式（Ｘ）の化合物を窒素雰囲気下で塩化アンモニウムの存在下で無水ニトロエタンの中で反応させる場合、前記縮合反応（４ａ）と前記環化反応（４ｂ）とを単一反応器内で行って式（ＸＩＩ）の化合物を製造できる。また、前記反応（４ｃ）において、前記式（ＸＩＩ）の化合物をピリジンのようなアミンの存在下で塩化フェニルセレニウム及び過酸化水素を用いて酸化させて式（II）の化合物を得ることができる。塩化フェニルセレニウム及びアミン塩基は、式（ＸＩＩ）の化合物に対してそれぞれ１〜３当量及び１〜５当量の範囲で用いられ、前記反応は、過量の３０％−過酸化水素及びジクロロメタン、クロロホルム、１、４−ジオキサンまたは四塩化炭素などの溶媒を用いて２０〜７０℃で３〜１５時間行う。
さらに、前記反応式４で出発物質として用いられる式（IX）及び（Ｘ）の化合物は市販されるものを用いることができる。
Figure 0004554678
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）で定義された通りである。
前記反応式５において、式（II）の化合物は、（５ａ）式（ＸIII）の化合物を臭素化反応させて式（XIV）の化合物を得た後、（５ｂ）式（XIV）の化合物にＲ２を導入し製造できる。
前記反応（５ａ）では、式（ＸIII）の化合物を式（ＸIII）の化合物に対して１〜３当量のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を用いて四塩化炭素中で臭素化させて式（XIV）の化合物を得、この反応はランプを用いて赤外線を照射するか、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤を用いて５０〜１００℃で０．５〜３時間行う。また、前記反応（５ｂ）において、式（II）の化合物は、通常的なパラジウム−触媒Ｃ−Ｃカップリング反応、すなわちＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，７０９５及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，１５７７に記載のような鈴木反応（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）またはヘック反応（Ｈｅｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行うか、式（XIV）の化合物を式（XIV）の化合物に対して１〜５当量のシアン化銅（Ｉ）またはメタンスルホン酸ナトリウムの存在下でニトロエタン及びＤＭＦなどの極性溶媒を用いて適宜なＲ２−含有求核体と７０〜１５０℃で３〜１５時間反応させて製造できる。
下記反応式６に示す式（II）の化合物の好適な製造方法は次の通りである。
Figure 0004554678
 前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）で定義された通りであり；ＹはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；ｎは０〜５の整数である。
方法１）：ＹがＯＨ、ＳＨまたはＮＨ ２ である場合の有効な方法
式（II）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３３２１及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，４１９９に記載の通常的なアシル化反応またはアルキル化反応を行うことで製造される。
特に、式（ＸＶ）の化合物を通常的な反応条件下で式（ＸＶ）の化合物に対して１当量のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合体を用いて適宜なカルボン酸または塩化アシルと反応させて式（II）の化合物を製造できる。
前記アシル化反応は、カルボン酸を用いる場合、ジクロロメタンなどの溶媒を用いて室温で１〜１２時間行うことができ、塩化アシルを用いる場合にはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で０〜３０℃で１〜５時間行う。
また、式（II）の化合物は、通常的なアルキル化反応、すなわちＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．２０００、３５、５３に記載のようなミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行って製造できる。特に、式（ＸＶ）の化合物、アルコール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）をＴＨＦなどの溶媒に溶かした後、０〜３０℃で３〜１２時間攪拌して式（II）の化合物を製造できる。
また、式（II）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物をＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨなどの塩基の存在下でアセトンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いて２０〜１００℃で３〜１２時間ハロゲン化アルキルと反応させて製造できる。
方法２）：ＹがＣ １−６ アルキルである場合の有効な方法
式（II）の化合物は、例えば（６ａ）式（ＸＶ）の化合物をＡＩＢＮのようなラジカル開始剤の存在下でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）及びＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などのラジカルハロゲン化試薬と反応させてハロゲン化された中間体を得る工程、及び（６ｂ）前記中間体をＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ及びＣＯ２Ｈからなる群から選択された置換体を有する適宜なアルキル、アリールまたはヘテロ環化合物と反応させる工程を含む通常的なハロゲン化反応を行って製造できる。
前記反応（６ａ）は、四塩化炭素などの溶媒を用いて５０〜１００℃で０．５〜３時間行い、前記反応（６ｂ）は、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒及びハロゲン化された中間体に対して１〜３当量のＫ２ＣＯ３などの無機塩基またはトリエチルアミンなどの有機塩基を用いて０〜７０℃で１〜７時間行う。また、反応（６ｂ）は、ハロゲン化された中間体に対して１〜３当量範囲のヨウ化ナトリウムの添加によって促進できる。
方法３）：Ｙがハロゲンの場合の有効な方法
式（II）の化合物は、反応式５に示すように、式（ＸＶ）の化合物を出発物質として用いて通常的なパラジウム−触媒Ｃ−Ｃカップリング反応、すなわち鈴木反応（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ヘック反応（Ｈｅｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）またはスティル反応（Ｓｔｉｌｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）などを行って製造できる。
前記した方法によって製造できる本発明の式（Ｉ）の化合物の代表的な例を下記表１に示す。
Figure 0004554678
Figure 0004554678
Figure 0004554678
Figure 0004554678
本発明による化合物は次の通りである：
１）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３）１−ヒドロキシ−１−イソプロピル−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
４）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
５）１−ベンジル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
６）１−シクロへキシル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
７）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
８）１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
９）１−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−メチル−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１０）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１１）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
１２）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル
１３）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
１４）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
１５）１−ベンジル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
１６）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
１７）１−シクロへキシル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
１８）１、６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
１９）１−エトキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２０）１−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２１）１−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２２）１−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド
２３）１−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
２４）１−アセチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２５）６−メトキシ−３−フェニル−１−プロピオニルアミノ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２６）１−アセチルアミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２７）１−アセチルアミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド
２８）１−ジエチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
２９）１−エチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３０）６−メトキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３１）１−ベンジルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
３２）１−シクロへキシルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル。
本発明による式（Ｉ）のインデン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲの活性を選択的に調節でき、このため体積増加、心臓肥大症、浮腫及び肝毒性などの副作用を誘発しない。
また、本発明は、活性成分として有效量の式（Ｉ）の新規化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含む薬学組成物を本発明の範囲内に含む。
本発明による薬学組成物は、ＰＰＡＲによって調節される疾病、例えば糖尿病、肥満、動脈硬化、高脂血症、高インシュリン血症及び高血圧などの代謝性症侯群；骨粗鬆症、肝硬変及び喘息などの炎症関連疾患；及び癌などの予防及び治療に有効である。
本発明による薬学組成物は、多様な経口、または静脈内、腹腔内、皮下、直腸または局所経路を介した非経口投与のために剤型化できる。経口投与用製剤としては、例えば錠剤、丸剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）などが挙げられ、この時、これらの剤型は、有效成分の以外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、潤滑剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）のような添加剤を含むことができる。本発明の組成物が錠剤の剤型化される場合に、結合剤（例：マグネシウムアルミニウムシリカート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン）をさらに含むことができ、選択的に崩壊剤（例：澱粉、寒天及びアルギン酸またはそのナトリウム塩）、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などを含むことができる。
本発明による組成物は滅菌することができ、及び／または別途に防腐剤、安定化剤、水和剤、乳化剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有効な物質を含むことができる。
本発明による組成物は、活性成分が０．１〜５００ｍｇ／kg、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／kg範囲で投与されるように１日１回または数回に分けて投与できる。
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
下記の製造例お酔い実施例は本発明を詳細に説明するための例示に過ぎないものであり、本発明の範囲を制限しない。
製造例１
６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
工程１）２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの合成
ベンゾイル酢酸エチル（７ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９．２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．５５ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして室温で攪拌した後、３−メトキシ塩化ベンジル（６．２７４ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１０．６９ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４〜６．６９（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２）６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
工程１）で得た化合物（１０．６９ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）とポリリン酸（１００ｇ）を混合して３０〜４５℃で1時間攪拌した。得られた濃褐色の混合液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体の標題化合物（４．０６４ｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｑ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、８．６Ｈｚ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
製造例２：６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
工程１）２−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの合成
ベンゾイル酢酸エチル（２７．６ｇ、１６１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．５８ｇ、３２２．５６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２９ｇ、１９３．５３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして室温で１時間攪拌した後、３−クロロメチルフェノール（２７．６ｇ、１９３．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４６．５１ｍｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７〜１．０８（ｍ、３Ｈ）。
工程２）６−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
工程１）で得た化合物（１０ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（１００ｇ）を混合して室温で２時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。このような工程を７回繰り返して得られた残渣を集めてフラッシュクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体の標題化合物２９．７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３）６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
工程２）で得た化合物 （１６．００ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサンに溶かした後、ここに二酸化セレン（６３．３３ｇ、５７０．０７ｍｍｏｌ）を加えて１０時間還流攪拌させた後、冷却させた。得られた反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリムで洗浄し、引き続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤色固体の標題化合物１０．１９８ｇ（収率６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例１で得た６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサンに溶かした後、ここに二酸化セレン（５．６５ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流攪拌させた後、冷却させ、１Ｍ重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して濃い赤色の固体の標題化合物（７５６ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）で得た化合物（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、ここに塩化フェニルマグネシウム１．５当量を加えて０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２８５ｍｇ、収率７６％）を得た。
実施例２
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１で得た６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、３−臭化メトキシフェニルマグネシウム１．５当量を加えて０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１２２ｍｇ、収率９０．４％）を得た。
実施例３
１−ヒドロキシ−１−イソプロピル−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１で得た６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、塩化イソプロピルマグネシウム１．５当量を加えて０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１５５ｍｇ、収率４５．２％）を得た。
実施例４
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１で得た６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、ここに塩化メチルマグネシウム１．２当量を加えて０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１２６ｍｇ、収率３８％）を得た。
実施例５
１−ベンジル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１で得た６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、塩化ベンジルマグネシウム１．２当量を加えて０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
実施例６
１−シクロへキシル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１で得た６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（７８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、１８％塩化シクロへキシルマグネシウム（０．７ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３０ｍｇ、収率：３０％）を得た。
実施例７
１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例２で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（２．０６６ｍＬ、１３．５９２ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して濃い赤色の固体の標題化合物（２．３７ｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈ）、７．３６〜７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．１５（ｍ、３Ｈ）。
工程２）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）で得た１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、塩化フェニルマグネシウム（０．０６４ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４７５ｍｇ、収率１００％）を得た。
実施例８
１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例２で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ベンゼン（２７０ｍＬ：９０ｍＬ）に溶かした後、２−ヒドロキシエチルモルホリン（５．８３ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１．６６ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で置いた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．９９ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に滴加して室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤色固体の標題化合物（１４ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜２．５７（ｍ、４Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２）１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、塩化フェニルマグネシウム（３．８６５ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（７８８ｍｇ、収率４４％）を得た。
実施例９
１−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−メチル−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）３−オキソ−３−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステルの製造
水素化ナトリウム（３．１ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチルを３−メチルアセトフェノン（４．５ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で加熱しながら２時間攪拌した。一応反応が終われると、氷水及び酢酸を加えた後、これを飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５．８ｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３〜７．６３（ｍ、２Ｈ）７．４２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３６〜１．２３（ｍ、３Ｈ）。
工程２）２−（３−メチルベンゾイル）−３−フェニルアクリル酸エチルエステルの製造
工程１）で得た３−オキソ−３−ｍ−トリルプロピオン酸エチルエステル（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶かし、ベンズアルデヒド（０．５１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．０６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間還流攪拌させた。反応が終われると、反応混合物を飽和食塩水及び飽和重炭酸ナトリウムで続いて洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１ｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２１（ｍ、７Ｈ）、４．２６〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、 ２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２０〜１．１６（ｍ、３Ｈ）。
工程３）５−メチル−３−オキソ−１−フェニルインデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程２）で得た２−（３−メチルベンゾイル）−３−フェニルアクリル酸エチルエステル（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、メタンスルホン酸（５．２２ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応が終われると、反応混合物を０℃で冷却させ、重炭酸ナトリウムを加えて中和させた後、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２７３ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．０４（ｍ、７Ｈ）、４．９８〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３３〜１．１３（ｍ、３Ｈ）。
工程４）６−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
塩化フェニルセレニル（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後０℃に冷却し、ここにピリジン（３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて２０分程度攪拌した。工程３）で得た５−メチル−３−オキソ−１−フェニルインデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタンに溶かしたものを加えた後、室温で２時間攪拌した。反応が終われると、反応混合物に１０％塩酸（５ｍＬ）を加えて０℃に冷却した後、３０％過酸化水素水（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。これをジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５１ｍｇ、収率：５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．０４（ｍ、８Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜１．１２（ｍ、３Ｈ）。
工程５）６−ブロモメチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程４）で得た６−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶かした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えて３７５Ｗタングステンランプで光を照射して３時間還流攪拌した。反応が終われると、反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してオイル状態の標題化合物（１．４ｇ、収率３６．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９〜７．１６（ｍ、８Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６）６−モルホリン−４−イル−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程５）で得た６−ブロモメチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、ピリジン（２６４μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２８４μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応が終われると、反応混合物を飽和塩化アンモニウム及び飽和食塩水で続いて洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤色のオイル状の標題化合物（１８０ｍｇ、収率１６．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１〜７．１１（ｍ、８Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程７）１−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−メチル−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程６）で得た６−モルホリン−４−イル−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、塩化フェニルマグネシウム（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応が終われると、反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１０ｍｇ、収率２７％）を得た。
実施例１０
１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例２で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ベンゼン（３０ｍＬ：１０ｍＬ）に溶かし、２−ピリジンエタノール（３０８ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５３４ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却させた。ここにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１２ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤色固体の６−［２−（ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３８８ｇ、収率８９％）を得た。
それから、１−オキソ−３−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、ここに塩化フェニルマグネシウム（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４４ｍｇ、収率６１％）を得た。
実施例１１
１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルの製造
工程１）３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−オンの製造
３−フェニル−１−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−プロペノン（２０ｇ、５８．４０６ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２００ｇ）を混合して４５℃で6時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して白色固体の標題化合物（１７．９ｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．０９（ｍ、１３Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）。
工程２）２−ブロモ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−オンの製造
前記工程で得た３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−オン（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶かした後、ここにＮ−ブロモコハク酸イミド（３１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（９．７ｍｇ）を加えて３７５Ｗタングステンランプ照射下で１時間還流攪拌させた。
反応が終われると、反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して赤色固体の標題化合物（１４７ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９〜７．１６（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）。
工程３）１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルの製造
工程２）で得た２−ブロモ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−インデン−１−オン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、ここにシアン化銅（Ｉ）（６１７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えて１５０℃で３時間攪拌し、冷却した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して赤色固体の標題化合物（７００ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３〜７．１８（ｍ、１２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）。
工程４）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルの製造
工程３）で得た１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦに溶かした後、２Ｍ塩化フェニルマグネシウム（０．１３１μｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して桃色固体の標題化合物（８０．７ｍｇ、収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜６．９０（ｍ、１８Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２
１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
工程１）１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例７で得た１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ここにｐ−トルエンスルホン酸（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて１日間還流攪拌させた。反応混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１．２ｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜６．７８（ｍ、１３Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）。
工程２）１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
工程１）で得た１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、塩化フェニルマグネシウム（０．４８３ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３時間攪拌した。反応が終われると、反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３７８ｍｇ、収率９０％）を得た。
実施例１３
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
実施例１で得た１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、層分離が生じないように、エタノール水溶液に溶かした水酸化ナトリウムを過量加えた。これを室温で１日間攪拌した後、ｐＨが３〜４になるように２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（９９ｍｇ、収率９７％）を得た。
実施例１４
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
実施例４で得た１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、層分離が生じないように、エタノール水溶液に溶かした水酸化ナトリウムを過量加えた。これを室温で１日間攪拌した後、ｐＨが３〜４になるように２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（６３ｍｇ、収率６９％）を得た。
実施例１５
１−ベンジル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
実施例５で得た１−ベンジル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、層分離が生じないように、エタノール水溶液に溶かした水酸化ナトリウムを過量加えた。これを室温で１日間攪拌した後、ｐＨが３〜４になるように２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（３５ｍｇ、収率１００％）を得た。
実施例１６
１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
実施例７で得た１−ヒドロキシ−１、３−ジフェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、層分離が生じないように、エタノール水溶液に溶かした水酸化ナトリウムを過量加えた。これを室温で５時間攪拌した後、ｐＨが３〜４になるように２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（８５ｍｇ、収率４５％）を得た。
実施例１７
１−シクロへキシル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
実施例６で得た１−シクロへキシル−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、層分離が生じないように、エタノール水溶液に溶かした水酸化ナトリウムを過量加えた。これを室温で１日間攪拌した後、ｐＨが３〜４になるように２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（１５ｍｇ、収率８０％）を得た。
実施例１８
１、６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例１で得た６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした後、ここにＮ−ブロモコハク酸イミド（１．０９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、３７５Ｗタングステンランプ照射下で室温で２時間攪拌した。反応が終わられると、これを飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２０→１／９）で精製して黄色固体の標題化合物（１．４ｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２）１、６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、酢酸銀（３７．２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌し濾過した。有機層を分離して減圧下で濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１４ｍｇ、収率２４％）を得た。
実施例１９
１−エトキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１８で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ ｍＬ）に溶かした後、ここに酢酸銀（１５．５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３．５時間攪拌し濾過した。有機層を分離して減圧下で濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１６ｍｇ、収率５２％）を得た。
実施例２０
１−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）１−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１で得た６−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６４ｇ、１．６８ｍＬ、２０．７６ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流攪拌させた後、室温に冷やした。これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１．３４ｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２）１−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）で得た１−ヒドロキシイミノ６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、ここに１０％−パラジウム（５８３ｍｇ）を加えてバルーンを用いて水素ガスを供給しながら室温で１５時間攪拌した。これをセライトで濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（７８６ｍｇ、収率：８２％）を得た。
実施例２１
１−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）１−ヒドロキシイミノ３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例７で得た１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、ここに塩酸ヒドロキシルアミン（７５９ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を加えて、１時間還流させた後室温に冷やした。これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（０．９１ｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

工程２）１−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
工程１）で得た１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした後、ここに１０％−パラジウム（４００ｍｇ）を加え、バルーンを用いて水素を供給しながら室温で１５時間攪拌した。これを、セライトで濾過した後、濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３７７ｍｇ、収率７８％）を得た。
実施例２２
１−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
工程１）６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
製造例２で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした後、ここにｐ−トルエンスルホン酸（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流させた後、溶媒を蒸発除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤色固体の標題化合物（４７０ｍｇ、収率９８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５〜６．８１（ｍ、８Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
工程２）６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
前記工程１）で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶かした後、ここに三臭化ホウ素メチルスルフィド（６．０ｍｌ、２７．８４ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で２時間還流させた後、反応液を永槽（Ｉｃｅ ｂａｔｈ）にて冷却させ、重炭酸ナトリウムで中和させ、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調整した。反応混合物をジクロロメタン及び水で続いて洗浄し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、再結晶して標題化合物（１．２ｇ、収率４８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９〜６．８４（ｍ、８Ｈ）。
工程３）６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
前記工程２）で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、１０℃でトリエチルアミン（１７５μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）及びシクロへキシルアミン（４３μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。それから、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリン）塩化ホスホリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をさらに加えて室温で１０〜２０分間攪拌した後、水槽（ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ）にて再び１時間攪拌した。水を加えて反応を終結した後、反応混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤色固体の標題化合物（２６ｍｇ、収率２０．０％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ７．６８〜６．８０（ｍ、８Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．３４（ｍ、１０Ｈ）。
工程４）６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
前記工程３）で得た６−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ベンゼン（３ｍＬ：２ｍＬ）に溶かした後、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（９９μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４９μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１６５ｍｇ、収率８８．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２〜６．８５（ｍ、８Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．８１〜１．３４（ｍ、１０Ｈ）。
工程５）１−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
前記工程４）で得た６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド（１３０ｍｇ、０．２８％）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（８９２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流攪拌させた。これを室温に冷やして、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して１−ヒドロキシイミノ６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド（８６ｍｇ、収率６４％）を得た。続いて、得られた１−ヒドロキシイミノ６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、１０％−パラジウム（１００ｍｇ）を加え、バルーンを用いて水素ガスを供給しながら室温で１５時間攪拌した。これをセライトで濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１４ｍｇ、収率１８％）を得た。
実施例２３
１−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルの製造
実施例１１で得た１−オキソ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（２９３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ここに塩酸ヒドロキシルアミン（１６７ ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流攪拌させた。これを室温に冷やした後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して１−ヒドロキシイミノ３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（２３０ｍｇ、収率７５％）を得た。得られた１−ヒドロキシイミノ３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、１０％−パラジウム（２３０ｍｇ）を加え、バルーンを用いて水素ガスを供給しながら室温で１５時間攪拌した。これを、セライトで濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（９０ｍｇ、収率４１％）を得た。
実施例２４
１−アセチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例２０の１−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ここに塩化アセチル（７６．１５ｍｇ、７０．０μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０．００ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で順に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌して飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４８ｍｇ、収率７１％）を得た。
実施例２５
６−メトキシ−３−フェニル−１−プロピオニルアミノ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例２０で得た１−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ここにプロピオン酸クロライド（１５０．３８ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８０．１２ｍｇ、０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で順に加えた。室温で２４時間攪拌した後、過量のプロピオン酸クロライド（２ｍＬ）をさらに加え、１５時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンと抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２９ｍｇ、収率５０％）を得た。
実施例２６
１−アセチルアミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例２１で得た１−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ここに塩化アセチル（３０．１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン （４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で順に加えて室温で２４時間攪拌した。これを飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１５ｍｇ、収率４５％）を得た。
実施例２７
１−アセチルアミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミドの製造
実施例２２で得られた１−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ここに塩化アセチル（２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で順に加えて室温で２４時間攪拌した。これを飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３ｍｇ、収率２０％）を得た。
実施例２８
１−ジエチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１８の工程１）で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ここにジエチルアミン（９８．７４ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴加して室温で１２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（６５ｍｇ、収率６６．３％）を得た。
実施例２９
１−エチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１８で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ここにＴＨＦに溶かした２．０Ｍエチルアミン（０．６８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴加して室温で１２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（６８ｍｇ、収率７５．６％）を得た。
実施例３０
６−メトキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１８で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ここにモルホリン（１７５．０１ｍｇ、０．１８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１２６ｍｇ、収率８３％）を得た。
実施例３１
１−ベンジルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１８で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ここにベンジルアミン（１０２．８７ｍｇ、０．１１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９．６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて６時間還流させた。これを飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５６ｍｇ、収率４４％）を得た。
実施例３２
１−シクロへキシルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１８で得た１−ブロモ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ここにシクロへキシルアミン（１３２．８６ｍｇ、０．１５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴加して室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２５ｍｇ、収率：２４％）を得た。
製剤例１
シロップ剤の製造
下記表２に示す組成に従って、実施例８で得られた１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩、サッカリン及び糖を温水に溶かして冷却させた後、他の構成成分を添加して１００ｍｌ体積の実施例８の化合物の塩酸塩を含むシロップ剤を製造した。
Figure 0004554678
製剤例２
錠剤の製造
下記表３に示す組成に従って、１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩、ラクトース、ジャガイモ澱粉及びコロイド状シリカを混合した後、１０％ゼラチン溶液を加えて１４メッシュ体で粉砕して乾燥させ、ここに他の構成成分を添加した。
Figure 0004554678
製剤例３
注射剤の製造
下記表４に示す組成に従って、１−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１、３−ジフェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステルの塩酸塩、塩化ナトリウム及びアスコルビン酸を蒸溜水に溶かした後、滅菌した。
Figure 0004554678
 試験例１
ＰＰＡＲγの活性の阻害效果の測定
ＰＰＡＲγ活性に対する本発明による化合物の阻害效果を次のように測定した。
ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のリガンド結合部位とイーストのＧＡＬ−４遺伝子のＤＮＡ結合部位とを融合した遺伝子を含む発現ベクター（ｖｅｃｔｏｒ）と、ルシフェラーゼレポーターベクター（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｖｅｃｔｏｒ）をＮＩＨ／３Ｔ３細胞に同時に形質感染させた。前記細胞を２４時間培養させた後、細胞溶液を回収して９６ウェル（ｗｅｌｌ）プレートに２×１０４細胞／ウェルの密度で分株した。分株された細胞を表５に示す本発明の化合物及び比較化合物であるロジグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）で処理し、対照群は処理しなかった。前記各細胞を２４時間培養させた後、細胞を溶解させ、得られた細胞溶解液のルシフェラーゼ活性を測定してＰＰＡＲγ活性に対する各試験化合物の阻害效果をＥＣ５０（最大活性の５０％を示す濃度）で算出した。その結果は下記表５に示す。
この時、下記式（ＸVI）のロジグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３９９７に記載された方法によって製造した。
Figure 0004554678
Figure 0004554678
前記表５に示すように、本発明の化合物は比較化合物に比べてＰＰＡＲγ活性に対して優れた阻害效果を示す。
試験例２
血糖低下效果測定
韓国化学研究院で自家育種した高血糖及び高インシュリン血症を示す第２型糖尿病モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス（雄、８−９週齢）を用いて本発明による化合物の血糖阻害效果を確認した。
実施例８で得た化合物の塩酸塩を食塩水／０．２％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０溶液に懸濁させた後、これを前記マウスに５０ｍｇ／ｋｇ容量で一日１回５日間腹腔投与するか、又は１００ｍｇ／ｋｇ容量で一日２回１４日間経口投与した。５日腹腔投与したマウスの場合、１、３及び５日に、そして１４日経口投与したマウスの場合、５、１０及び１４日にそれぞれ血液を取って血糖を測定し、対照群（化合物の不在下で食塩水／０．２％トゥイーン８０万投与）に比べて各化合物の阻害程度を算出して表６に示す。また、１４日間の経口投与を完了した後、グルコース経口投与に対する反応が改善したか否かを確認するために、次のような経口ブドウ糖負荷試験（ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ、ＯＧＴＴ）を行った。経口投与が完了したマウスを１６時間絶食させた後、グルコース２ｇ／ｋｇを経口投与し、投与時点を基準として０、１５、３０、６０及び１２０分後に血液を取って血糖値を測定し、１２０分間の血糖の総変化量を算出して、その結果を下記表６に対照群に対する各化合物の抑制率（％）として示す。
Figure 0004554678
また、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウス（雄、４週齢）を１０〜１１週間高脂肪食餌（６０％脂肪）で飼育した後、高血糖及びインシュリン抵抗性を示したマウスを選別して前記と同様な方法（但し、１４日間一日１回だけ経口投与）で血糖及び血中インシュリン低下率を確認した。その結果は下記表７に示す。また、本発明による化合物の副作用の程度を調べるため、これらのマウスの体重、肝重量、心臓重量などを測定し、市販キットを用いてＧＰＴ及びＧＯＴの数値を測定し、その結果を下記表８に示す。
Figure 0004554678
Figure 0004554678
前記表６、７及び８に示すように、本発明の化合物は経口または腹腔投与の時、血糖及び血中インシュリン濃度を效果的に低下させる同時に、ＰＰＡＲγ完全拮抗物質が有する副作用、すなわち典型的な体重増加、肝毒性、心臓毒性などは起こさないことが確認された。
本発明を前記具体的な実施例と関連して記述しましたが、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを理解しなければならない。

Claims (6)

  1. 下記式（Ｉ）のインデン誘導体またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0004554678
     （式中、
    Ｒ １ｂ は−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣ ２ Ｈ ５ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＯＣＨ ３ 、−ＮＨＣＯＣ ２ Ｈ ５ 、−Ｎ（Ｃ ２ Ｈ ５ ） ２ 、−ＮＨＣ ２ Ｈ ５ 、
    Figure 0004554678
     であり、
    Ｒ ２ は−ＣＯ ２ Ｒ ａ 、−ＣＯＮＨ−シクロヘキシルまたはＣＮであり
    Ｒ ３ はフェニルであり；および
    Ｒ ６ は−ＯＣＨ ３ 、−Ｏ（ＣＨ ２ ） ３ −フェニル、−Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −モルホリノ、−ＣＨ ２ −モルホリノまたは
    Figure 0004554678
     であり、
    前記において、
    Ｒ ａ はＨ、メチルまたはエチルである）。
  2. １，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−エトキシ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−アミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド、
    １−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル、
    １−アセチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ６−メトキシ−３−フェニル−１−プロピオニルアミノ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−アセチルアミノ−３−フェニル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−アセチルアミノ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸シクロへキシルアミド、
    １−ジエチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−エチルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ６−メトキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    １−ベンジルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、および
    １−シクロへキシルアミノ−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル、
    よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 下記式（II）の化合物をヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）と反応させて下記式（III）の化合物を得た後、これを水素化反応させてから、塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることを含む、下記式（Ｉ−ｃ）のインデン誘導体の製造方法：
    Figure 0004554678
     （前記式中、
    Ｒ１ａはＨであり；Ｒ１ｂはＮＨ２またはＮＨＣＯＲａであり；
    Ｒ ２ はＣＮ、ＣＯ ２ Ｒ ａ またはＣＯＮＲ ｅ Ｒ ｆ であり；
    Ｒ ３ はハロゲン、ＣＮ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ 及びＣ １−６ アルキルからなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないフェニルであり；
    Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ はそれぞれ独立にＨ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｍ Ｒ ｇ またはＣＨ ２ Ｒ ｈ であり；
    前記において、
    Ｒ ａ はＨ、または少なくとも一つのハロゲンで置換されているか、置換されていないＣ １−６ アルキルまたはＣ ３−６ シクロアルキルであり；
    Ｒ ｅ 及びＲ ｆ はそれぞれ独立にＨ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキルまたはベンジルであり；
    Ｒ ｄ はＯ、ＳまたはＮＲ ａ であり；
    Ｒ ｇ はＨ、
    Figure 0004554678
     またはフェニルであり、前記フェニルはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ ２ 及びＮＯ ２ からなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないものであり；
    Ｒ ｈ は
    Figure 0004554678
     であり；
    ｍは１〜３の整数である）。
  4. 下記式（VIII）の化合物をハロゲン化反応させて下記式（ＩＶ）の化合物を得た後、これをアミンまたはアルコール化合物と反応させることを含む、下記式（Ｉ−ｄ）のインデン誘導体の製造方法：
    Figure 0004554678
     （前記式中、
    Ｒ１ａはＨで、Ｒ１ｂはＯＲａ、ＮＲｂＲｃまたは
    Figure 0004554678
    であり；Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ ２ はＣＮ、ＣＯ ２ Ｒ ａ またはＣＯＮＲ ｅ Ｒ ｆ であり；
    Ｒ ３ はハロゲン、ＣＮ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ 及びＣ １−６ アルキルからなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないフェニルであり；
    Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ はそれぞれ独立にＨ、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｍ Ｒ ｇ またはＣＨ ２ Ｒ ｈ であり；
    前記において、
    Ｒ ａ はＨ、または少なくとも一つのハロゲンで置換されているか、置換されていないＣ １−６ アルキルまたはＣ ３−６ シクロアルキルであり；
    Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｅ 及びＲ ｆ はそれぞれ独立にＨ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキルまたはベンジルであり；
    Ｒ ｄ はＯ、ＳまたはＮＲ ａ であり；
    Ｒ ｇ はＨ、
    Figure 0004554678
     またはフェニルであり、前記フェニルはハロゲン、ＣＮ、ＮＨ ２ 及びＮＯ ２ からなる群から選択された少なくとも一つの置換基で置換されているか、置換されていないものであり；
    Ｒ ｈ は
    Figure 0004554678
     であり；
    ｍは１〜３の整数である）。
  5. 活性成分として治療的に有効量の請求項１のインデン誘導体またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容可能な担体とともに含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性調節用薬学組成物。
  6. 糖尿病、肥満、動脈硬化、高脂血症、高インシュリン血症、高血圧、骨粗鬆症、肝硬変、喘息または癌の治療及び予防のために用いられることを特徴とする請求項５記載の薬学組成物。
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