CN111606885A - 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法，通过4‑氨基苯甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯发生酰胺制得中间体1，将3‑(4‑(甲基氨基)‑3‑硝基‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯用锡粉和浓盐酸进行还原，将硝基还原成氨基，制得中间体2，将中间体2与氯乙酸反应合环制得中间体3，中间体3在碘化钾和碳酸氢钾的共同作用下与中间体1进行缩合，制得中间体4，中间体4与甲磺酸反应成盐，制得达比加群酯甲磺酸盐，本发明制备达比加群酯甲磺酸盐的制备方法制得的达比加群酯甲磺酸盐的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，大大降低了达比加群酯甲磺酸盐的生产成本。

Description

一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
技术领域
本发明属于化工医药制备技术领域，具体涉及一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法。
背景技术
达比加群酯是新型口服抗凝药物,其抗凝疗效好、毒性低、耐受性好,药物不良作用少,服药期间对食物没有特殊要求,对服用剂量也没有强制要求,不需要进行凝血功能检测,受到广泛欢迎。达比加群酯甲磺酸盐是达比加群酯的前药,可有效改善达比加群酯在人体的吸收。
现有的达比加群酯甲磺酸盐制备工艺制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率较低，且制备达比加群酯甲磺酸盐使用的原料价格较高，使得达比加群酯甲磺酸盐的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法。
本发明要解决的技术问题：
现有的达比加群酯甲磺酸盐制备工艺制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率较低，且制备达比加群酯甲磺酸盐使用的原料价格较高，使得达比加群酯甲磺酸盐的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种达比加群酯甲磺酸盐，由如下步骤制成：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
反应过程如下：
Figure BDA0002546066160000021
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；
反应过程如下：
Figure BDA0002546066160000022
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；
反应过程如下：
Figure BDA0002546066160000031
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；
反应过程如下：
Figure BDA0002546066160000032
Figure BDA0002546066160000041
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1-1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
反应过程如下：
Figure BDA0002546066160000042
进一步，步骤S1所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水、氯甲酸正己酯的用量比为2g：30mL：7g：20mL：1.85g。
进一步，步骤S2所述的3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸的用量比为5g：8mL：10g：20mL,浓盐酸的质量分数为36-38％，氢氧化钠溶液的质量分数为50-55％。
进一步，步骤S3所述的中间体2、氯乙酸饱和溶液、碳酸钾的用量质量比为1：1.2：1。
进一步，所述的中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、中间体3饱和溶液的用量物质的量比为1：1.1：1.8：0.5：1.1。
进一步，所述的中间体4和甲磺酸的用量物质的量比为1：1。
进一步，一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1-1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
本发明的有益效果：本发明制备达比加群酯甲磺酸盐，通过4-氨基苯甲脒二盐酸盐与碱反应生成对氨基苯甲眯的游离碱形式，而后与氯甲酸正己酯发生酰胺制得中间体1，将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯用锡粉和浓盐酸进行还原，将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯上的硝基还原成氨基，制得中间体2，将中间体2与氯乙酸反应合环制得中间体3，中间体3在碘化钾和碳酸氢钾的共同作用下与中间体1进行缩合，制得中间体4，中间体4与甲磺酸反应成盐，制得达比加群酯甲磺酸盐，本发明制备达比加群酯甲磺酸盐的制备方法制得的达比加群酯甲磺酸盐的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，大大降低了达比加群酯甲磺酸盐的生产成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种达比加群酯甲磺酸盐，由如下步骤制成：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为25℃的条件下，进行搅拌10min后，降温至温度在5℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1L/h，进行反应1h，在温度为120℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为95℃的条件下，进行回流反应30min，冷却至温度为25℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200r/min，温度为25℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸溶液，滴加速度为0.05L/h，滴加完毕后，升温至温度为60℃，进行反应2h后，加入碳酸钾，继续搅拌30min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5L/h，滴加完毕后，在温度为40℃的条件下，进行反应2h后，在温度为85℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70℃的条件下，进行反应1h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为25℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
实施例2
一种达比加群酯甲磺酸盐，由如下步骤制成：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为28℃的条件下，进行搅拌13min后，降温至温度在8℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.15L/h，进行反应1.5h，在温度为125℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为98℃的条件下，进行回流反应35min，冷却至温度为28℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为250r/min，温度为28℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸溶液，滴加速度为0.08L/h，滴加完毕后，升温至温度为65℃，进行反应2.5h后，加入碳酸钾，继续搅拌35min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为250r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.7L/h，滴加完毕后，在温度为43℃的条件下，进行反应2.5h后，在温度为88℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为75℃的条件下，进行反应1.3h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为400r/min，温度为28℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1.3h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
实施例3
一种达比加群酯甲磺酸盐，由如下步骤制成：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌15min后，降温至温度在10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为100℃的条件下，进行回流反应40min，冷却至温度为30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为9，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为300r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸溶液，滴加速度为0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为70℃，进行反应3h后，加入碳酸钾，继续搅拌40min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.8L/h，滴加完毕后，在温度为45℃的条件下，进行反应3h后，在温度为90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为80℃的条件下，进行反应1.5h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为500r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
对比例1
本对比例为市场上一种常见的达比加群酯甲磺酸盐和成分方法。
对实施例1-3和对比例1制备达比加群酯甲磺酸盐的方法进行产率检测，检测结果如下表1所示；
表1
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
产率 94.33％ 95.21％ 92.76％ 85.35％
由上表1可知实施例1-3制备达比加群酯甲磺酸盐的方法制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率在92.76-94.33％，而对比例1制备达比加群酯甲磺酸盐的方法制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率在为85.35％，表明发明的方法制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率远远高于对比例1，且该方法使用的原料价格较低，大大减少了达比加群酯甲磺酸盐的生产成本。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：由如下步骤制成：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1-1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：步骤S1所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、去离子水、氯甲酸正己酯的用量比为2g：30mL：7g：20mL：1.85g。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：步骤S2所述的3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸的用量比为5g：8mL：10g：20mL,浓盐酸的质量分数为36-38％，氢氧化钠溶液的质量分数为50-55％。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：步骤S3所述的中间体2、氯乙酸饱和溶液、碳酸钾的用量质量比为1：1.2：1。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：所述的中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、中间体3饱和溶液的用量物质的量比为1：1.1：1.8：0.5：1.1。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：所述的中间体4和甲磺酸的用量物质的量比为1：1。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1-1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
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