KR100939216B1 - 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 판토프라졸을 출발물질로 하여 화학식 [1]로 표시되는 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조하는 신규 제조방법에 관한 것이다.

판토프라졸 나트륨, 세스키히드레이트

Description

판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트의 제조방법 {Process for preparing Pantoprazole Sodium Sesquihydrate}

본 발명은 화학식 [2] 판토프라졸 나트륨 으로부터 상기 화학식 [1]의 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 [1]의 5-(디플루오로메톡시)-2[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 쎄스키히드레이트 (일반명: 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트, Pantoprazole Sodium Sesquihydrate)를 제조하는 종래기술은 독일특허에 명시되어있다.

독일특허(4018642호)는 아세톤과 수산화나트륨 수용액 조건에서 판토프라졸 나트륨 1~1.5수화물을 제조하는 방법이 기술 되어있다.

독일특허(4324014호)에서 -25℃ 내지 -30℃의 온도 조건으로 보조제로서 수크로스(자당)의 존해 하에 판토프라졸 나트륨 1.5수화물 제제를 동결 건조물로 제조하는 방법이 기술되어있다.

대한민국특허공개(10-2005-0025635호)에서는 이소부틸케톤 및 2-프로판올 수용액 중에서 수분함량 2~12% 사이의 판토프라졸 나트륨 수화물을 얻는 방법이 기술되어있다.

상기 특허들은 모두 제조 공정상 유기용매를 사용함으로 인하여 제품에 잔류용매가 상당량 잔존할 가능성이 높으며 최종 제품의 품질이 저하되는 문제가 발생된다. 또한 동결건조 방법은 시설투자와 비용적인 면에서 경제적이지 못한 단점이 있다.

본 발명자들은 화학식 [2]인 판토프라졸 나트륨으로 부터 정제수만을 사용하여 화학식 [1]인 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조하는 새로운 제조방법을 제공한다. 본 발명은 반응이 용이하고 편리하며 효율적으로 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조하는 방법으로써 정제수만을 사용하여 제품의 품질이 극히 우수하고 잔류용매문제가 완벽하게 개선될 뿐 아니라 제조수율도 우수한 방법이라 할 수 있다.

본 발명의 목적은 상기 화학식 [1]의 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 [1]의 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.

화학식 [3]의 판토프라졸에 알칼리 금속을 반응온도 0~100℃, 바람직하게는 50~80℃에서, 1~3시간 동안 1.0~1.5당량을 반응시켜서 해당하는 화학식 [2]의 화합물을 얻고, 이를 정제수 용매 하에서 반응온도 0~50℃,바람직하게는 20~50℃에서 0.5~24시간, 바람직하게는 2~12 시간 동안 반응시킨 후 1~20℃, 바람직하게는 1~10℃로 냉각하여 결정화 시킨 후 여과하고 건조시켜 상기 화학식 [1]의 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조한다. 여과 후 건조는 30~35℃에서 3~20시간 동안 진공 또는 열풍건조 하는 것이 바람직하다.

화학식 [2]의 화합물의 제조에 사용하는 알칼리 금속으로는 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합 염기 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용한다. 상기 반응에서 사 용하는 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 이소부틸케톤, 정제수, 이소프로판올 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합용매를 사용하며, 바람직하게는 아세톤을 사용한다.

본 발명에서 화학식 [2]의 화합물로부터 화학식 [1]의 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트 제조 시 사용하는 용매는 유기용매를 배제한 순수한 정제수만을 사용하며, 그 양은 투입하는 판토프라졸 나트륨 중량대비 1~2배 중량을 사용한다. 사용하는 정제수의 양이 2배 보다 많아지면 제품의 수율이 현저히 떨어지고 1배보다 적으면 용해도의 문제 및 용액의 점성이 높아져 교반문제 때문에 판토프라졸 나트륨의 양에 대해 1~2배 중량의 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명은 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트(1.5수화물)를 편리하고 보다 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 판토프라졸과 같은 벤즈이미다졸 화합물은 제약학적으로 허용되는 대부분의 용매에 대해서 매우 불안정하기 때문에 불과 수 시간 정도만 안정성이 확보된다. 따라서, 본 발명에서는 판토프라졸의 안정성을 극대화하는 방법으로 고 품질의 제품을 제조하기 위하여 노력하였다. 그 결과 본원 발명자는 결정화용매로 순수한 정제수만을 사용함으로써 반응 및 처리가 용이하며 잔류용매 문제가 개선된 극히 순수한 품질의 제품을 얻을 수 있었다. 기존의 방법인 동결건조방법은 시설투자와 비용이 대규모로 필요한데 비하여 본원 발명의 방법은 이러한 특별한 시설과 비용이 필요치 않은 방법으로 매우 경제적인 제조방법이며, 또한 반응 후 생성되는 폐 유기용매가 없는 매우 환경 친화적인 제조 방법이라 는 장점이 있다.

하기 실시 예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1: 판토프라졸 나트륨 제조

반응기에 아세톤 637mL와 판토프라졸 102g을 투입하고 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 11.7g + 정제수 50mL)을 서서히 적가한다. 30분간 교반하고 반응액의 일부를 감압 농축한다. 남은 잔사를 0~5℃로 냉각하여 생성된 고형물을 여과한다. 아세톤 1020mL에 고형물을 투입하고 가온 용해한다. 반응액을 0~5℃로 냉각하고 여과한다. 아세톤으로 세척하고 진공 건조한다.

수득량: 100g (수율: 92.7%)

실시예 2: 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트 제조

반응기에 정제수 700mL에 판토프라졸 나트륨 700g을 서서히 투입 후 25~35℃의 온도로 가온하여 용해한다. 용해 확인 후 실온에서 2시간 교반한다. 0~5℃로 냉각하고 철야로 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 30~35℃에서 3~4시간 동안 진공 건조한다.

수득량: 684g (수율: 91.4%)

수분함량(KF): 6.5%

H¹ NMR (D₂O, ppm): 3.60(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.47(d,1H), 4.68(d,1H), 6.68(s, 1H), 6.72~6.87(m,2H), 7.35(d,1H), 7.51(d,1H), 7.94(d,1H)

Claims (4)

1. 화학식 [2]의 판토프라졸 나트륨과 정제수를 사용하여 다음 단계에 의해 화학식 [1]의 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조하는 방법.

   [화학식 1]

   

   [화학식 2]

   

   a) 정제수에 화학식 [2]의 판토프라졸 나트륨을 투입하여 25~35℃의 온도로 가온하여 용해시키고;

   b) 1~10℃로 냉각하여 결정화시키고;

   c) 여과 후 30~35℃에서 3~4시간 동안 진공 또는 열풍 건조하여 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 사용하는 정제수의 사용량은 판토프라졸 나트륨 중량대비 1~2배 중량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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