CN113461664A - 一种制备泮托拉唑钠倍半水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，提供一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法。泮托拉唑倍半水合物的制备方法：反应容器中加入泮托拉唑，有机溶剂及纯化水，无机碱水溶液，加入0.3~5.0%重量的活性炭，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液降至一定温度搅拌析晶，抽滤，获得泮托拉唑倍半水合物湿品，于一定温度下干燥，得类白色结晶性粉末。操作简便，条件温和，产品可高收率及高纯度的获得。
Description
技术领域
本发明提供泮托拉唑钠倍半水合物(Pantoprazole Sodium sesquihydrate)的制备方法。本 方法通过使用泮托拉唑与无机碱在有机溶剂与纯化水的混合溶剂中反应制备5-二氟甲氧基 -2-[[(3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠倍半水合物(泮托拉唑钠倍半水 合物)。
背景技术
泮托拉唑钠倍半水合物(Pantoprazole SodiumSesquihydrate)，化学名为5-二氟甲氧基 -2-[[(3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠倍半水合物，其化学结构式为：
泮托拉唑钠是由德国百克顿药厂开发的一种用于治疗胃肠溃疡的药物，是继奥美拉唑和 兰索拉唑之后的第三个质子泵抑制剂。收录于欧洲及美国、印度药典的泮托拉唑钠原料药为 泮托拉唑钠倍半水合物；收录于中国药典的泮托拉唑原料药为泮托拉唑钠倍水合物。本品的 制剂剂型国内外存在差异，原研公司使用泮托拉唑钠倍半水合物开发销售口服肠溶片，中国 市场在售剂型有肠溶片及注射剂。
国内对泮托拉唑钠原料药的研究包含制备工艺、质量研究均是以泮托拉唑钠倍水合物为 目标进行的。基于当前一致性评价的大背景，邱珲及其同事对泮托拉唑钠倍水合物及倍半水 合物的稳定性的差异进行了研究，研究结果表明倍水晶型更具吸湿性，且在高温、高湿条件 下颜色变化更为显著，从而得出倍水晶型的原料药储存条件为密封包装且放置于凉暗处，另 外，在制剂工序中倍水晶型存在一定的质量风险。这不仅对原料药的运输及存储构成了较大 的障碍，另外对制剂工艺也提出了更高的挑战以规避质量风险增加。
药品的三大要素为“安全性，有效性，质量可控”，原料药的安全性及质量控制对药品的 安全性产生直接的影响。为提高我国整体的制药水平，结合原研制剂使用的原料药为泮托拉 唑钠倍半水合物，因此，开发一种简便易操作，高质量高收率且对环境友好的泮托拉唑钠倍 半水原料药制备工艺能够有效加快我国药企对本品研发申报的需求。
综上，查阅相关文献，目前国内暂无泮托拉唑钠倍半水合物的制备工艺的报道，我们开 发的泮托拉唑钠倍半水合物的完整的制备工艺路线如下：
2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑发生缩合反应获 得的硫醚中间体再经氧化制备泮托拉唑，泮托拉唑在碱性条件下成盐制备泮托拉唑钠倍半水 合物。
专利US6933389描述了通过将泮托拉唑溶于某一单一溶剂然后加入反极性溶剂结晶的方 法制备泮托拉唑钠倍半水合物。工艺操作复杂且成本较高。Awasthi及其同事于2017发表于 杂质《ACS Omega》2：5460页的文章提出了一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备工艺，先于 丙酮中于氢氧化钠水溶液成盐制备倍水合物，不经干燥加至二氯甲烷中搅拌数小时，离心， 干燥获得倍半水合物。缺点同样为较为繁琐的操作，另外，潜在的带来了原料药质量反面的 风险，工艺中使用了丙酮和二氯甲烷。欧洲药品质量监督局(EDQM)明确规定丙酮存在极 高的风险被I类溶剂苯(限度≤2ppm)污染的风险，二氯甲烷(限度≤600ppm)作为II类溶 剂的同样不建议在原料药的结晶工艺中使用，因此，为保证原料药的质量及规避在研发过程 中因低限度溶剂造成的研发资源浪费，该法不适于用于商业化生产。
开发绿色简便的泮托拉唑倍半水化合物的制备工艺能够帮助企业在当前国内激烈的医药 市场的竞争中节约成本，同时提升原料药及相应制剂的安全性，以便于提高患者的用药安全。 一致性评价的总原则是仿制药与原研药品在疗效上一致，能够替代原研药品，降低患者的经 济压力，提高其生活质量，同时加速我国医药水平的发展，早日与欧美的医药水平接轨。
令人欣慰的是，我们通过将泮托拉唑溶于单一的有机溶剂与纯化水的混合溶剂中，加入 无机碱的方法，通过脱色，结晶、离心干燥获得纯度较高的泮托拉唑倍半水合物，溶剂均为 三类溶剂，制备方法简便易操作，原料药的质量能够稳定保障。
发明内容
本发明的目的在于通过经济绿色的方法制备获得泮托拉唑钠倍半水合物，操作简便，条 件温和，产品纯度高。
泮托拉唑倍半水合物的制备方法：反应容器中加入泮托拉唑，有机溶剂及纯化水，无机 碱水溶液，加入0.3～5.0％重量的活性炭，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液降至一定温度搅拌 析晶，抽滤，获得泮托拉唑倍半水合物湿品，于一定温度下干燥，得类白色结晶性粉末。
一种制备泮托拉唑氮倍半水合物的制备方法，按照如下步骤实现：
以泮托拉唑(式II)为起始物料，在有机溶剂与一定比例的纯化水的混合溶剂中，加入 一定比例无机碱，在一定成盐温度下，搅拌溶解后加入一定比例的活性炭脱色，脱碳滤液在 一定的温度条件下结晶，离心，一定温度下干燥，得到泮托拉唑钠倍半水合物。
进一步来说：
所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为碳数为 2～12的酯类、醚类及酮类溶剂，其中优选乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯及甲基叔丁 基醚；
所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的纯化水的用量为式 II化合物的1.0～5.0摩尔当量，其中优选1.05～3.50；
所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的一定比例的无机碱 包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠；无机碱的用量为式II化合物的1.0～5.0摩尔当量，其中 优选1.0～3.0；
所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的脱碳滤液在一定的 温度条件下结晶，结晶温度范围为-50～50℃，优选-20～20℃；
所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的一定的温度下干燥， 温度范围为20～80℃，优选20～60℃；
本发明中使用活性炭对原料药的颜色及热源进行控制，，活性炭的用量为式II化合物使用量 的0.3～5.0％(重量百分比)，优选1％～3％，低于该比例产品颜色较深，高于该比例生产成本 增加。
本发明对脱色用的活性炭进行了考察，使用的活性炭类型分别为白鹭A、白鹭Z、白鹭P、 767型针用活性炭，优选767型针用活性炭。
本发明有两个关键点：
(1)采用不同溶剂获得不同结晶水化合物，如对比例1和对比例2所示，采用二氯甲烷 生成三水化合物，乙腈生成二水化合物。本发明强调采用碳数为2～12的酯类、醚类及酮类溶 剂，其中优选乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯及甲基叔丁基醚，才能生成倍半水化合 物。
(2)所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的一定成盐温度 为40～60℃，低于40～60℃不能充分成盐，高于60℃，获得的泮托拉唑钠倍半水合物为浅粉 色粉末，与英国药典(BP9.0)中的性状的标准(白色或类白色粉末)不符。
有益效果
1、本发明的创新点：
规传统的泮托拉唑钠倍半水合物的制备工艺通常为在一定的结晶工艺条件下首先获得泮 托拉唑钠倍水合物，然后由倍水合物制备或的泮托拉唑钠倍半水合物；本发明的优势在于使 用泮托拉唑游离酸经一步成盐转晶工艺制备获得制剂用于药品生产的泮托拉唑钠倍半水合物 原料药，降低了生产成本，缩短工时，增加药品生产企业的市场竞争优势。避了既往工艺中 使用的结晶工艺带来的潜在的泮托拉唑钠倍半水合物原料药残留溶剂超限的安全风险。降低 了既有的泮托拉唑钠倍半水合物生产工艺消耗的高成本。我公司开发的泮托拉唑钠倍半水合 物制备工艺对环境友好，贯彻执行国家倡导的可持续发展战略。
2、简化了由泮托拉唑制备用于一致性评价工作的泮托拉唑倍半水合物的制备工艺，成盐 条件温和，结晶温度计干燥方式易控，产品质量稳定，纯度及收率高于当前报道的泮托拉唑 钠倍半水合物的制备工艺获得的产品的纯度及收率。
3、合成泮托拉唑泮托拉唑钠倍半水合物，能够帮助企业在当前国内激烈的医药市场的竞 争中节约成本，同时提升原料药及相应制剂的安全性，以便于提高患者的用药安全。早日高 质量的完成一致性评价，替代原研药品，降低患者的经济压力，提高其生活质量，同时加速 我国医药水平的发展，早日与欧美的医药水平接轨。
附图说明
附图1为实施例1获得的泮托拉唑钠倍半水合物的TGA图谱；
附图2为实施例1获得的泮托拉唑倍半水合物的XRD图谱；
附图3为实施例1获得的泮托拉唑倍半水合物的HPLC图谱。
具体实施例
实施例1
于500ml反应瓶中加入300ml乙酸乙酯，2.8g纯化水，50.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分 批加入氢氧化钠，加毕，升温至40℃搅拌10分钟，溶清后加入1.5g活性炭，保温搅拌30min， 抽滤，滤液降温至-10～0℃析晶6小时，抽滤，真空30℃干燥12小时，获得白色结晶性粉末 51.27g，水分6.226％，收率90.92g，HPLC纯度：99.97％；
实施例2
于500ml反应瓶中加入400ml甲基异丁基酮，3.2g水，50.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分 批加入20.67g碳酸钠，加毕，升温至60℃搅拌30min，加入活性炭1.2g，保温搅拌30min，热滤，滤液降温至5～10℃，保温结晶12小时，抽滤，真空45℃干燥，获得类白色结晶性粉 末50.87g，水分6.432％，收率90.21％，HPLC纯度：99.93％。
实施例3
于1L反应瓶中加入800ml甲基叔丁基醚，28.17g水，120.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分 批加入氢氧化钠25.04g，加毕，升温至50℃，搅拌30min，加入活性炭，4.8g，保温搅拌30min， 热滤，滤液降温至20～30℃，保温结晶8小时，抽滤，真空45℃干燥获得类白色结晶性粉末 129.06g，水分6.375％，收率95.36％，HPLC纯度：99.90％。
对比例1(制备获得三水合物)
于50mL反应瓶中加入40ml二氯甲烷，2.4g水，10.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分批加入 氢氧化钠1.25g，加毕，升温至35℃，搅拌30min，加入活性炭0.2g，保温搅拌30min，热滤，滤液降温至-10～0℃，保温结晶6小时，抽滤，真空30℃干燥获得类白色结晶性粉末8.36g，水分12.3％，收率69.80％，HPLC纯度：98.70％。判断为三水合物。
注：采用二氯甲烷作为溶剂生成三水化合物。
对比例2(制备获得二水合物)
于50mL反应瓶中加入50ml乙腈，2.4g水，10.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分批加入氢氧 化钠1.25g，加毕，升温至50～60℃，搅拌30min，加入活性炭0.3g，保温搅拌30min，热滤，滤液降温至-5～0℃，保温结晶4小时，抽滤，真空40℃干燥获得类白色结晶性粉末4.25g，水分8.2％，收率36.91％，HPLC纯度：100.00％，判断为二水合物。
采用乙腈作为溶剂后，生成的二水化合物。
对比例3(浅粉色粉末)
于100mL反应瓶中加入80ml乙酸乙酯，2.82g水，12.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分批加 入氢氧化钠2.54g，加毕，升温至70～80℃，搅拌30min，加入活性炭，4.8g，保温搅拌30min， 热滤，滤液降温至20～30℃，保温结晶8小时，抽滤，真空45℃干燥获得淡粉色结晶性粉末 12.29g，水分6.158％，收率90.80％，HPLC纯度：99.85％。
对比例4(低于40℃不成盐)
于500ml反应瓶中加入300ml乙酸乙酯，2.8g纯化水，50.00g泮托拉唑，搅拌下缓慢分 批加入氢氧化钠，加毕，升温至30℃搅拌，搅拌0.5小时溶清，3分钟后旋即有固体析出，难以执行活性炭脱色工序，不能保证原料药的颜色及热源符合质量标准的要求，即低于40℃ 不能获得目标的泮托拉唑钠倍半水。
Claims (9)
1.一种制备泮托拉唑钠倍半水合物的方法，其特征在于：
以泮托拉唑(式II)为起始物料，在有机溶剂与纯化水的混合溶剂中，加入无机碱，成盐后，搅拌溶清后加入活性炭脱色，脱碳滤液在一定的温度条件下结晶，离心，干燥，得到泮托拉唑钠倍半水合物，具体的反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为碳数为2～12的酯类、醚类及酮类溶剂。
3.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
4.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的纯化水的用量为式II化合物的1.0～5.0摩尔当量。
5.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠；无机碱的用量为式II化合物的1.0～5.0摩尔当量。
6.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的成盐温度为40～60℃。
7.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，活性炭的用量为式II化合物使用量的0.3～5.0％(重量百分比)。
8.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的脱碳滤液在一定的温度条件下结晶，结晶温度范围为-50～50℃。
9.如权利要求1所述的一种泮托拉唑钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的一定的温度下干燥，温度范围为20～80℃。
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