CN113214259A - 己酮可可碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种己酮可可碱的合成方法，该合成方法是通过4‑（氮甲基酰氯）‑1‑甲基咪唑‑5‑酰氯和氨基‑5‑己酮进行缩合关环，仅用一步反应合成目标产物己酮可可碱。本发明所提供的己酮可可碱合成方法，不仅合成工艺简单，反应过程中所得的副产物可以回收利用，再次合成己酮可可碱。本发明适用于合成己酮可可碱，所合成的己酮可可碱用于制备注射用己酮可可碱。

Description

己酮可可碱的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种脑血管药物原料的合成方法,具体地说是一种己酮可可碱的合成方法及应用。
背景技术
己酮可可碱(Pentoxifylline)化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，白色针状结晶。分子式为C13H18N4O3，分子量为278.3，结构式为：
Figure RE-GDA0003085058290000011
己酮可可碱为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，改善脑和四肢的血液循环。此外还能改善缺氧组织的氧化能力。主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗，还可用于治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎、下肢静脉溃疡等疾病，临床用药广泛。
专利号为CN101896484B的中国专利，提供了一种精制可可碱的新方法，将可可碱粗品溶液通过加入碱，如氢氧化钠溶液溶解，脱色，过滤；还原剂视情况加入滤液中，再于60～80℃酸化至pH为5～6，过滤并干燥得可可碱成品。
专利号为CN108164530A的中国专利，公开了一种可可碱的环保精制方法，包括如下步骤：(1)粗品溶解制钠盐；(2)脱色；(3)酸化析晶。通过氢氧化钠溶液的加入使可可碱粗品中的可可碱转化为钠盐，并滤除不溶性杂质；再通过脱色剂的使用来保证脱色效果，除去色素杂质；然后通过酸化时pH值的控制来减少结晶母液中可可碱的残留率，并提高析出晶体中可可碱的纯度。
上述专利，黄嘌呤类产品的精制主要采用碱性环境下溶解加碳及还原剂脱色，再酸化结晶得成品，发明人应用上述两个方法进行己酮可可碱回收品的精制，单杂无法达到0.1％以下。采用上述精制方法对其中的杂质去除效果不佳，数次精制后仍无法达到药典中的成品标准。
申请号为201811636444.9的中国专利申请，公开了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能降低己酮可可碱回收品中杂质含量，使回收品经精制后最大单杂降低到 0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的标准，提高整体收率，降低反应成本。该精制方法含有如下步骤：(1)加热条件下将己酮可可碱回收品加入水，溶解，加碱性液体调pH值10～14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液；其中，己酮可可碱回收中单杂<5％,总杂<10％；(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A 充分混合后静置分层，蒸去有机相后得到粘稠液体；(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温后过滤活性炭，滤液降至20℃以下后滤料并烘干，得到己酮可可碱。
该专利只是己酮可可碱的精制方法，无法控制其原料合成过程带来的工艺杂质。
申请号为201610979262.6的中国专利申请，公开了一种己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法，该注射剂组合物由己酮可可碱、牛磺酸、维生素B6、依地酸二钠等组分制备而成。
该专利在己酮可可碱药物组合物中加入了牛磺酸和维生素B6两种功能性原料，会改变其适应症，存在用药不合理的情况。
针对目前己酮可可碱技术方面出现的问题，因此需开发一种从源头开始控制工艺杂质的制备工艺可以大大降低己酮可可碱原料的成品杂质，提高其纯度的合成方法合成己酮可可碱。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种己酮可可碱的合成方法，以达到简化合成工艺，同时减少杂质种类，降低己酮可可碱的纯化难度的目的。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种己酮可可碱的合成方法，所述合成方法为分别取4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮溶于有机溶剂中，加入缚酸剂进行缩合反应，反应结束后，即得己酮可可碱，其反应式为：
Figure RE-GDA0003085058290000031
作为本发明的限定，所述4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮的摩尔比为1:0.8～1.02；所述缚酸剂与4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基己酮总用量的摩尔比为1.8～3.3:1；
作为本发明的另一种限定，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环(dioxane)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述缚酸剂为三乙胺(TEA)和/或N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)；
作为本发明的第三种限定，所述缩合反应的反应温度为-15～5℃、反应时间为 20～75min。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的己酮可可碱的合成方法，工艺简单，只有一步反应合成己酮可可碱；
(2)本发明所提供的己酮可可碱的合成方法，所属合成方法的反应过程中所产生的副产物可以回收使用，改变反应条件可再次合成目标产物己酮可可碱，从而提高反应收率和己酮可可碱的纯度。
综上所述，本发明所提供的己酮可可碱的合成方法，具有简单的合成工艺，在己酮可可碱的合成过程中所产生的副产物可以再回收利用，再次合成己酮可可碱。
本发明适用于合成己酮可可碱，所合成的己酮可可碱用于制备注射用己酮可可碱。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种己酮可可碱S1的合成方法
本实施例提供一种己酮可可碱S1的合成方法，其合成方法为：
量取70mlTHF加入到反应容器中，开启搅拌并降温至-15℃，然后称取11.5g氨基-5-己酮加入到已经降温的THF中，加入27mlTEA，混合均匀后，保温-15℃，逐滴加入溶于20mlTHF的23.5g 4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯溶液，反应45min 后，取少量反应液作样品，注入液相色谱仪检测，氨基-5-己酮的吸收峰消失，即可结束反应，其反应式为：
Figure RE-GDA0003085058290000041
在-15℃下，向反应液中加入100ml纯化水搅拌10min，加入300ml乙酸乙酯继续搅拌5min后，静置分层，去除水相，保留有机相并向其中加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机相至无溶剂蒸出，加入50ml无水乙醇，溶解蒸干的淡黄色油状物质，混合均匀后，加入活性炭搅拌20min脱色，过滤后加入150ml石油醚，放入冰箱冷冻层冷冻析晶12h，过滤，干燥，即得己酮可可碱S1 20.63g收率为74.2％，取少量己酮可可碱A1作为检测样品，根据《中国药典》2015版二版(P50)提供的检测条件检测，所得结果的HPLC图如图1所示，纯度为99.3％。
实施例2-4己酮可可碱S2-S4的合成方法
本实施例2-4所提供的己酮可可碱S2-S4的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。
表1：己酮可可碱S2-S4的工艺参数表
Figure RE-GDA0003085058290000051
Figure RE-GDA0003085058290000061
其它参数均与实施例1相同。
对比例1己酮可可碱的合成温度对比①
本对比例所提供的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于反应温度为10℃。在监测反应过程中，原料氨基-5-己酮的吸收峰虽然消失，但出现的新峰与己酮可可碱的吸收峰出峰位置不同，分子量为393.4，经分析，其分子式为：
Figure RE-GDA0003085058290000062
并无己酮可可碱生成，即反应失败。
对比例2己酮可可碱的合成温度对比②
本对比例所提供的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于反应温度为-30℃。在监测反应过程中，原料氨基-5-己酮的吸收峰虽然消失，但出现的新峰与己酮可可碱的吸收峰出峰位置不同，分子量为314.1，经分析，其分子式为：
Figure RE-GDA0003085058290000063
并无己酮可可碱生成，自然升温，每升温 5℃，进行一次检测，在温度升至-15℃时，新峰的峰面积减小并出现己酮可可碱的吸收峰，保温并持续搅拌直至检测时新峰完全消失，即得己酮可可碱，收率为71.2％，纯度为98.5％。
对比例3己酮可可碱的合成原料用量对比①
本对比例所提供的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于4-(氮甲基酰氯) -1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮的摩尔比为1:0.6。在监测反应过程中，原料氨基-5-己酮的吸收峰虽然消失，但出现的新峰与己酮可可碱的吸收峰出峰位置不同，分子量为513.1，经分析，其分子式为：
Figure RE-GDA0003085058290000071
并无己酮可可碱生成，即反应失败。
对比例4己酮可可碱的合成原料对比②
本对比例所提供的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于4-(氮甲基酰氯) -1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮的摩尔比为1:1.1。在监测反应过程中，原料氨基-5-己酮的吸收峰虽然消失，但出现的新峰与己酮可可碱的吸收峰出峰位置不同，分子量为393.4，经分析，其分子式为：
Figure RE-GDA0003085058290000072
并无己酮可可碱生成，即反应失败。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种己酮可可碱的合成方法，其特征在于：所述合成方法为分别取4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮溶于有机溶剂中，加入缚酸剂进行缩合反应，反应结束后，即得己酮可可碱，其反应式为：
Figure FDA0003082981640000011
2.根据权利要求1所述的己酮可可碱的合成方法，其特征在于：所述4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮的摩尔比为1:0.8～1.02；所述缚酸剂与4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基己酮总用量的摩尔比为1.8～3.3:1。
3.根据权利要求1或2所述的己酮可可碱的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述缚酸剂为三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1或2所述的己酮可可碱的合成方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为-15～5℃、反应时间为20～75min。
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