CN101270076B - 一种天然产物(3S,9S)-Ciliatamides C的制备方法 - Google Patents
一种天然产物(3S,9S)-Ciliatamides C的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属化学合成领域，涉及手性哌啶类化合物的不对称合成技术，具体涉及海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C及其合成片段(3R)or(3S)-氨基-哌啶-2-酮的制备方法。本发明以廉价易得的天然化合物L或D-谷氨酸作为起始原料，不对称合成化合物(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮；同时，以(3S)-氨基-哌啶-2-酮)作为关键合成片段分子，经多步反应，不对称合成对海拉细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C。本发明方法操作简单，分离方便，产率高，立体选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及手性哌啶类化合物的不对称合成技术，具体涉及天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C及其合成片段(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮的制备方法。
背景技术
(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮是制备Sulphostin(DPP-IV)以及对海拉细胞毒性具有抑制作用的(3S，9S)-Ciliatamides C等的重要有机合成片段或中间体，上述化合物的结构式如式1所述。DPP-IV是2001年从Streptomyces sp.MK251-43F3中分离得到具有很强活性的化合物(Abe，Masatoshi等J.tibiot.2001，54，744-746)；Ciliatamides C是2008年日本学者首次从深海海绵Aaptosciliata中分离得到的结构新颖的脂肪肽(Nakao，Yoichi等J.Nat.Prod.2008，71，469-472)，对Hela细胞具有较高的抑制活性(IC50为50μg/mL)。由于海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C在海绵中含量极低，分离较困难，单从海绵中提取分离代价太高，很大程度上限制了其在体内及临床上的进一步研究，因此，发展一条简捷、经济地合成(3S，9S)-Ciliatamides C海洋天然产物的制备方法具有重要的意义。
式1(3R)or(3S)-氨基-哌啶-2-酮、Sulphostin和Ciliatamides C的结构式
天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C从结构上看，是由两个分子片段对接而成的，即片段(S)-3-氨基-哌啶-2-酮(10)和片段(S)-2-(9-烯十酰基甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯(15)对接得到的。有文献报道了片段10(3S)-氨基-哌啶-2-酮及其对映异构体10′(3R)-氨基-哌啶-2-酮的制备方法，但基本上都是采用以鸟氨酸作为起始原料，并采用以下两种合成策略进行合成：
第一种是采用经典的氯化亚砜先将鸟氨酸甲酯化，再用碳酸盐或者碱性强的氢氧化钠以及水作为溶剂的体系中进行环合反应而制得(For see Abe，Masatoshi等J.Nat.Prod..2004，67，999-1004；Kubota，Dai等，Bioorganic & MedicinalChemistry，2006，14，4158-4181)。该路线虽然步骤较短，但缺点是产物在水相中的溶解度较大，给分离带来困难。
第二种合成策略是日本药物公司的Wallace，Michael B等人2007年报道的。采用乙酰氯将鸟氨酸分子中的两个氨基先进行保护，再利用碱性更强的甲醇钠在甲醇溶剂中进行环合，最后通过乙酰氯除去氮原子上的保护而制得。该策略的优点避免了产物分离的困难，并已申请世界发明专利(WO2007112368)
除此之外，以上两种策略都还存在以下共同的缺点：1.强碱条件进行环合反应很容易使产物消旋化，降低收率。2.产物分子中氨基进一步保护的选择性很差。3.如果合成R构型的产物即(3R)-氨基-哌啶-2-酮(10′)，以上两种策略都必须使用价格非常昂贵的非天然的D-鸟氨酸。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C的制备方法。本发明以廉价易得的天然化合物L或D-谷氨酸作为起始原料，不对称合成化合物(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10′or 10)；同时，以(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)作为合成片段分子，进行对Hela细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C不对称合成；本方法各步反应操作简单，分离纯化方便，且具有较高的产率和选择性。
本发明按下述合成路线，在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。
其中，R或S表示化合物地绝对构型，Cbz表示苄氧羰基，Boc表示叔丁基氧羰基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，TBDPS叔丁基二苯基硅基，Ts表示对甲苯磺酰氯，Ms表示甲磺酰氯，Bn表示苄基。
1)以廉价易得的天然化合物D-或L-谷氨酸作为起始原料，高产率、高选择性地不对称合成化合物(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10′或10)，合成路线如下：
Scheme 1(3R)-氨基-哌啶-2-酮的合成方法
Scheme 2(3S)-氨基-哌啶-2-酮的合成方法
2)以苯丙氨酸甲酯盐酸盐11为原料，(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)作为关键片段，经过五步反应，不对称全合成对海拉细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C。合成路线如下：
Scheme 3海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C合成方法
其中：
步骤1：化合物2和2′可以市售，也可以在浓硫酸脱水体系条件下，L-谷氨酸和D-谷氨酸分别与苄醇反应制备得到。
步骤2：化合物2和2′在一种醚类和水的共同溶剂中和一种无机盐做碱条件下与Boc2O反应，经过萃取、浓缩后得到化合物3和3′。所说的醚类和水共同溶剂是指四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲基醚和水，特别是四氢呋喃和二氧六环和水；所说的无机盐指钠和钾的碳酸(氢)盐，特别是碳酸钠和碳酸氢钠。
步骤3：化合物3和3′在一种酰胺溶剂中与一种卤代烃在一种碱的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物4和4′。所说的一种有机溶剂特别指N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；所说的一种卤代烃一种甲基化试剂，特别是指碘甲烷；所说的一种碱指一种无机盐，特别是指碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾。
步骤4：化合物4和4′在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物5和5′。所说的醇是指C1～C3的醇，特别是甲醇、乙醇和叔丁醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。
步骤5：化合物5和5′与一种卤代酰氯在一种有机醚类溶剂中和一种碱存在的条件下反应后，再经过硼氢化钠还原后，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物6和6′。所说的一种酰氯为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或苄氧羰基氯，所说的醚类溶剂为脂环醚，特别是四氢呋喃，所说的一种碱为三乙胺或氮甲基吗啉，特别是氮甲基吗啉。
步骤6：化合物6和6′在一种卤代烃溶剂中与一种酰氯及一种碱在催化剂的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7和7′。所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的酰氯指磺酰氯，特别是苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所说的碱是叔胺，特别是咪唑、吡啶或三乙胺，所说的催化剂是一种吡啶碱，特别是4-甲氨基吡啶。
步骤7：化合物7和7′在一种碱性溶剂中与一种无机盐反应，经过萃取、干燥、浓缩得到化合物8和8′。所说的碱性溶剂指含N溶剂，特别是指N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺；所说的一种无机盐指钠盐，特别是指叠氮化钠。
步骤8：化合物8和8′在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物9和9′。所说的醇是指C1～C3的醇，特别是甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭或瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。
步骤9：化合物9和9′在一种卤代有机酸中反应，有机酸经蒸馏除去得到化合物10和10′的卤代有机酸盐。这里所说的卤代有机酸指C1～C3的卤代有机酸，特别是三氟乙酸。
步骤10：以市售的苯丙氨酸甲酯盐酸盐11为原料，在一种卤代烃溶剂中与一种醛、一种碱及一种含硼的还原剂中反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物12。所说的卤代烃是指C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醛指芳香醛，特别是苯甲醛或对甲氧基苯甲醛；所说的碱是有机碱，特别是乙酸钠或乙酸钾；所说的含硼的还原剂是指硼氢化钠取代物，特别是乙酰氧基硼氢化钠。
步骤11：化合物12在一种酰胺溶剂中与一种卤代烃在一种碱的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物13。所说的一种有机溶剂特别指N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；所说的一种卤代烃一种甲基化试剂，特别是指碘甲烷；所说的一种碱指一种无机盐，特别是指碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾。
步骤12：化合物13在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物14。所说的醇是指C1～C3的醇，特别是甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭、氢氧化钯或瑞尼镍，特别是钯炭或氢氧化钯；所说的还原性气体特别是指氢气。
步骤13：化合物14在一种酰胺和卤代烃的混合溶剂中与9-烯-10-十酸在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15。所说的酰胺和卤代烃混合溶剂是指DMF与C1～C4的氯代烃混合，特别是DMF-二氯甲烷或DMF-三氯甲烷；所说的缩合剂特别是EDC/HOBt。
步骤14：化合物15经水解后在一种酰胺溶剂中与(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)片段在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到具有对海拉细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamides C。所说的酰胺指DMF；所说的缩合剂特别是EDC/HOBt。
具体实施方式
下面以实施例进一步说明本发明。
实施例1
步骤1合成(S)-2-氨基-5-(苄氧基)羧基-戊酸2
该化合物直接从市场购买或者根据文献制备：即氮气保护下，往L-谷氨酸(1，27.2mmol)中加入苄醇(34.0mmol)及60％浓硫酸(27.2mmol)，在70℃下真空脱水6小时。反应体系加饱和碳酸氢钠(27.2mmol)淬灭后经之过夜，过滤，得化合物2(40～50.0％)。
步骤2合成(S)-5-(苄氧基)羧基-2-叔丁氧基羰基氨基--戊酸3
化合物2(50mmol)溶解于150mL二氧六环和150mL水的混合溶剂中，0℃下加入碳酸二叔丁酯及三乙胺，在0℃～rt.下反应12小时，浓缩后加水稀释，以乙醚萃取两次，水相以5mol/L的盐酸酸化至PH＝1再以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物3(95.0％)。
步骤3合成(S)5-(苄氧基)-1-甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二酯4
将化合物3(63.3mmol)溶解在DMF(150mL)中，于室温下加入NaHCO3(126.6mmoL)，缓慢滴加CH3I(101.3mmoL)连续搅拌使反应20～60小时。反应体系加水稀释，再加入10％Na2SO3，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物4(90.0％)。
步骤4合成(S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲氧基)羧基-戊酸5
将化合物4(60.0mmol)溶解在MeOH(150mL)中，氩气保护下加入至10％Pd/C中，在氢气压下于rt.下反应8小时，滤过后浓缩，粗产品未经进一步纯化得化合物5(99.0％)。
步骤5合成(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸甲酯6
化合物5中依次加入NMM、THF及氯甲酸乙酯，0℃下搅拌15分钟后滤过，滤液于0℃下加入NaBH4，缓慢滴入甲醇后在此温度下反应一小时。加入1mol/L的盐酸酸化后以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物6(65.0％)。
步骤6合成(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲磺酰基)氧基-戊酸甲酯7
化合物6(29.1mmol)溶解于CH2Cl2(120mL)中，0℃下加入甲磺酰氯(58.2mmol)，Et3N(87.3mmol)和催化量的DMAP，30分钟后升至室温，搅拌4小时，用稀盐酸淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取三次，有机相用饱和NaHCO3和饱和氯化纳洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物7(98.0％)。
步骤7合成(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-叠氮基-戊酸甲酯8
氮气保护下，将化合物7(29.1mmol)溶解在DMF(150mL)中，加入叠氮化钠(4.52mmol)，65℃搅拌18小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用水及饱和食盐水各洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物8(88％)。
步骤8合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-哌啶酮9
将化合物8(24.06mmol)溶解于MeOH(150mL)中，氩气保护下加入至65mg10％Pd/C中，室温下通入氢气连续搅拌15小时至反应完全。过滤后浓缩得淡黄色液体。随后加入NaHCO3(144mmol)及乙酸乙酯(150mL)，rt下反应三天，滤过，浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化，得到化合物9(65.0％)。
步骤9合成(S)-3-氨基-2-哌啶酮10
三氟乙酸(0.81mmol)加入到化合物9中，室温下反应4小时后除去过量三氟乙酸得化合物10的三氟乙酸盐(100％)。
步骤10合成(S)-2-(苄基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯12
化合物苯丙氨酸甲酯盐酸盐11(4.63mmol)以及乙酸钠在氮气保护下滴入苯甲醛，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，0℃连续反应10小时。加水后分液，水相用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和NaHCO3、饱和氯化钠洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物12(81.0％)。
步骤11合成(S)-2-(苄基甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯13
化合物12(3.53mmol)溶解于DMF(40mL)中，加入K2CO3(7.06mmol)及CH3I(7.06mmol)，连续搅拌1～15小时。加入10％Na2SO3及水，以乙酸乙酯萃取三次。有机相用水和饱和氯化钠洗涤三次。Na2SO4干燥，浓缩，粗产品用硅胶柱柱纯化得无色液体13(71.0％)。
步骤12合成(S)-2-(甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯14
化合物13(1.73mmol)溶解于无水甲醇(40mL)中，加入到20％氢氧化钯(50mg)中，在氢气压力下搅拌40～60小时。过滤后浓缩，粗产品未经进一步纯化的化合物14(97.0％)。
步骤13合成(S)-2-(9-烯十酰基甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯15
化合物14(0.793mmol)溶解于DMF(5mL)与CH2Cl2(15ml)的混合溶剂中，加入9-烯十酸(1.11mmol)和HOBt(0.12mmol)、EDCI(1.11mmol)。室温下连续反应10～15小时，反应体系加入0.1mol/L的盐酸及水后以二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物15(80.0％)。
步骤14合成(3S，9S)-Ciliatamides C
化合物15脱去甲基后溶于DMF中，加入HOBt于室温下搅拌10分钟后降至-15℃加入EDCI，20分钟后加入(S)-3-氨基-哌啶-2-酮(10)及氮甲基吗啉，-15℃～25℃下连续反应20小时，反应体系加入0.1mol/L的盐酸及水后以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物(3S，9S)-Ciliatamides C(70.0％)。
实施例2
步骤1合成(R)-2-氨基-5-(苄氧基)羧基-戊酸2′
该化合物直接从市场购买或者根据文献制备：即氮气保护下，往D-谷氨酸(1′，27.2mmol)中加入苄醇(34.0mmol)及60％浓硫酸(27.2mmol)，在70℃下真空脱水6小时。反应体系加饱和碳酸氢钠(27.2mmol)淬灭后经之过夜，过滤，得化合物2′(40～50.0％)。
步骤2合成(R)-5-(苄氧基)羧基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸3′
化合物3′的合成和实施例1中所述步骤2相同。
步骤3合成(R)-5-(苄氧基)-1-甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二酯4′
化合物4′的合成和实施例1中所述步骤3相同。
步骤4合成(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲氧基)羧基-戊酸5′
将化合物4′(2.25mmol)溶解在MeOH(20mL)中，氩气保护下加入至10％Pd/C(130mg)中，在氢气压下于rt.下反应8小时，滤过后浓缩，粗产品未经进一步纯化得化合物5′(99.0％)。
步骤5合成(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸甲酯6′
化合物6′的合成和实施例1中所述步骤5相同。
步骤6合成(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲磺酰基)氧基-戊酸甲酯7′
化合物6′(0.202mmol)溶解于CH2Cl2(120mL)中，0℃下加入甲磺酰氯(0.405mmol)，Et3N(0.607mmol)和催化量的DMAP，30分钟后升至室温，搅拌2.5小时，用稀盐酸淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取三次，有机相用饱和NaHCO3和饱和氯化纳洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物7′(95.0％)。
步骤7合成(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-叠氮基-戊酸甲酯8′
化合物8′的合成和实施例1中所述步骤7相同。
步骤8合成(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-哌啶酮9
化合物9′的合成和实施例1中所述步骤8相同。
步骤9合成(R)-2-(苄基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯10
化合物10′的合成和实施例1中所述步骤9相同。
Claims (26)
1.一种合成天然产物(3S，9S)-Ciliatamide C的方法，其特征在于通过下述步骤：
1)以天然化合物L-谷氨酸作为起始原料，按Scheme 2合成路线不对称合成化合物(3S)-氨基-哌啶-2-酮10：
2)以(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)作为关键片段，经Scheme 3合成路线不对称全合成制得海洋天然产物(3S，9S)-Ciliatamide C，
其中：
步骤1：在浓硫酸脱水体系条件下，L-谷氨酸与苄醇反应制备化合物2；
步骤2：化合物2在一种醚类和水的共同溶剂中和一种无机盐做碱条件下与Boc2O反应，经萃取、浓缩后得化合物3；
步骤3：化合物3在一种酰胺溶剂中与一种卤代烃在一种碱的存在下反应，经萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物4；
步骤4：化合物4在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过滤、浓缩后得到化合物5；
步骤5：化合物5与一种酰氯在一种有机醚类溶剂中和一种碱存在的条件下反应后，再经过硼氢化钠还原后，经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物6；
步骤6：化合物6在一种卤代烃溶剂中与甲磺酰氯及一种碱在催化剂的存在下反应，经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7；
步骤7：化合物7在一种碱性溶剂中与一种无机盐反应，经萃取、干燥、浓缩得化合物8；
步骤8：化合物8在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过滤、浓缩后得到化合物9；
步骤9：化合物9在一种卤代有机酸中反应，有机酸经蒸馏除去得化合物10的卤代有机酸盐；
步骤10：以苯丙氨酸甲酯盐酸盐11为原料，在一种卤代烃溶剂中与一种醛、一种碱及一种含硼的还原剂中反应，经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物12；
步骤11：化合物12在一种酰胺类溶剂中与一种卤代烃在一种碱的存在下反应，经萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得化合物13；
步骤12：化合物13在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过滤、浓缩后得化合物14；
步骤13：化合物14在一种酰胺和卤代烃的混合溶剂中与9-烯-1-癸酸在一种缩合剂作用下反应，经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得化合物15；
步骤14：化合物15经水解后在一种酰胺溶剂中与(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)片段在一种缩合剂作用下反应，经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得产物(3S，9S)-Ciliatamide C。
2.如权利要求1所述的合成天然产物(3S，9S)-Ciliatamide C的方法，其特征在于所述步骤2的醚类和水共同溶剂选自四氢呋喃或二氧六环或叔丁基甲基醚和水；所说的无机盐选自钠或钾的碳酸或碳酸氢盐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的醚类和水共同溶剂选自四氢呋喃或二氧六环和水；所说的无机盐选自碳酸钠或碳酸氢钠。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3的一种酰胺类溶剂是N，N-二甲基甲酰胺；所说的一种卤代烃是一种甲基化试剂；所说的一种碱是指一种无机盐。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的甲基化试剂是碘甲烷；所说无机盐是选自碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钾。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤4的醇是C1-C3的醇；所说的醚是脂环醚；所说的金属催化剂是钯炭或瑞尼镍；所说的还原性气体是氢气。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的醇选自甲醇或乙醇；所说的醚是四氢呋喃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤5所说的一种酰氯选自氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯或苄氧羰基氯，所说的醚类溶剂为脂环醚；所说的一种碱为三乙胺或氮甲基吗啉。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的醚类溶剂是四氢呋喃，所说的一种碱是氮甲基吗啉。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤6的卤代烃选自C1-C4的卤代烃；所说的碱是叔胺，所说的催化剂是一种吡啶碱。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的C1-C4的卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的碱是咪唑或吡啶或三乙胺，所说的催化剂是4-甲氨基吡啶。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤7所说的碱性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所说的一种无机盐是钠盐。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于所说的碱性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺；所说的一种无机盐是叠氮化钠。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤8的醇是C1-C3的醇；所说的醚是脂环醚；所说的金属催化剂特别是钯炭或瑞尼镍；所说的还原性气体是氢气。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的C1-C3的醇是甲醇或乙醇；所说的醚是四氢呋喃。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤9所说的卤代有机酸是C1-C3的卤代有机酸。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述的卤代有机酸是三氟乙酸。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤10的卤代烃是C1-C4的卤代烃；所说的醛是芳香醛；所说的碱是有机碱；所说的含硼的还原剂是硼氢化钠取代物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所述的卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醛是苯甲醛；所说的碱是乙酸钠或乙酸钾，所说的含硼的还原剂是乙酰氧基硼氢化钠。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤11的一种酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所说的一种卤代烃是一种甲基化试剂；所说的一种碱指一种无机盐。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于所述的甲基化试剂是碘甲烷；所说的无机盐选自指碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钾。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤12的醇是指C1-C3的醇；所说的醚是脂环醚；所说的金属催化剂是钯炭或氢氧化钯或瑞尼镍，所说的还原性气体是氢气。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于所述的C1-C3的醇选自甲醇或乙醇；所说的醚是四氢呋喃。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤13的酰胺和卤代烃混合溶剂是DMF与C1-C4的氯代烃混合溶剂；所说的缩合剂是EDC/HOBt。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于所述的氯代烃混合溶剂是DMF-二氯甲烷或DMF-三氯甲烷。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤14的酰胺是DMF；所说的缩合剂是EDC/HOBt。
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