CN107382909A - 选择性ERβ受体调节剂及其药用用途 - Google Patents

选择性ERβ受体调节剂及其药用用途 Download PDF

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CN107382909A CN201610325391.3A CN201610325391A CN107382909A CN 107382909 A CN107382909 A CN 107382909A CN 201610325391 A CN201610325391 A CN 201610325391A CN 107382909 A CN107382909 A CN 107382909A
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Abstract

本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及一种新型选择性ERβ受体调节剂及其药用用途。本发明提供了式(1)所示的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物及其用于制备选择性ERβ受体调节剂的用途，该类调节剂能克服现有雌激素受体调节剂药物在乳腺癌治疗中受体亚型选择性差、交叉耐药和全身性副作用的缺陷，可用于制备抗乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌或非小细胞肺癌的药物。

Description

选择性ERβ受体调节剂及其药用用途
技术领域
本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及一种新型选择性ERβ受体调节剂及其药用用途。
背景技术
据报道，恶性肿瘤是目前威胁人类健康和导致死亡的主要原因之一。最新的WHO世界癌症报告显示，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。目前临床常见的抗肿瘤药物包括细胞毒药物、靶向治疗药物、内分泌治疗药物等，其中细胞毒药物杀灭肿瘤细胞疗效显著，但不具备靶向性，毒性较大；而靶向药物治疗药物多为单克隆抗体药物，虽然毒性和副作用较细胞毒药物低，但存在花费高、潜在毒性、产生耐药快等一系列问题，因此，该疗法在我国应用并不广泛；而内分泌治疗药物作用于激素受体，在乳腺癌、前列腺癌等高发癌症的治疗中发挥重要作用，具备一定的靶向性，毒副作用低且价格经济，是目前激素受体相关癌症治疗中极佳的选择。
雌激素受体(Estrogen Receptor，ER)是人体内广泛表达的一类蛋白分子，能够被雌激素分子激活，从而调控细胞增殖、分化、凋亡等过程，因此对肿瘤组织的发生与发展具有直接的影响。经典雌激素受体是一类核受体，具有ERα、ERβ两种亚型，两者虽然都能与雌二醇、SERMs等配体相结合，但结合后引起的生物效应不同，因此，两者在癌症的发生、发展及治疗当中发挥的作用也不相同。研究显示，在肿瘤组织当中，当ERα被雌激素激活后，能促进DNA的转录及肿瘤细胞的增殖，当ERβ被激活后，则能抑制肿瘤细胞的增殖。有研究表明，许多种类的肿瘤组织中均有雌激素受体ERβ表达，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，提示这些组织肿瘤的发生和进展有可能受到雌激素受体的调控。
目前已上市的雌激素受体调节剂主要用于乳腺癌的治疗，且大多为非亚型选择性调节剂或ERα亚型选择性调节剂，前者如他莫昔芬等经典药物，疗效显著，运用广泛，但常伴有诱发子宫内膜癌等全身性的副作用；后者如雷洛昔芬等，作用专一，副作用减小，但面临ERα突变导致的与他莫昔芬交叉耐药等问题，此外，目前临床仍有高达30％的ERα阴性乳腺癌患者无法从该类药物中获益。因此，开发针对ERβ亚型的雌激素受体调节剂，则能够有效规避 上述问题。并且随着研究的进展，ERβ对非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌等各类表达该蛋白的肿瘤的抑制作用也不断被发现。因此，ERβ亚型调节剂为抗肿瘤药物的研发提供了崭新的方向。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新型选择性ERβ受体调节剂，尤其是胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物及其作为选择性ERβ受体调节剂的用途，该类调节剂能针对现有雌激素受体调节剂药物在乳腺癌治疗当中受体亚型选择性差、交叉耐药和全身性副作用明显的缺点，并进一步扩大该类药物在肿瘤治疗中的应用范围。
发明内容
本发明的的目的是提供新型选择性ERβ受体调节剂，尤其涉及胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物及其用于制备选择性ERβ受体调节剂的用途，该类调节剂能克服现有雌激素受体调节剂药物在乳腺癌治疗中受体亚型选择性差、交叉耐药和全身性副作用的缺陷。
本发明的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物，如下通式(1)所示，
式(1)中，R1为包含但不限于哌啶，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，吗啉，硫代吗啉，4-环己基哌嗪，吡咯，2-喹啉，1-喹啉，吡啶，咪唑，吡唑，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，异吲哚，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷等基团；R2包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R3为包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R4包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R5包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R6包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；R7包含但不限于氢原子，羟基和甲氧基等；n＝1，2，3，4……。
本发明提供了上述胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物对人乳腺癌细胞株MCF-7、 MDA-MB-231和人非小细胞肺癌细胞株A549的增殖抑制活性，与ERα/β受体竞争性结合实验，MCF-7细胞周期与凋亡实验，去卵巢小鼠子宫增重实验,与紫杉醇联合用药实验，logP测定等；
药理研究显示式(1)所示的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物对人乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231和人非小细胞肺癌细胞株A549的增殖有抑制作用，且对ERβ能够选择性结合；细胞周期和凋亡实验显示该类调节剂能有效诱导人乳腺癌细胞发生剂量依赖性凋亡；另外，通过测试大鼠肝微粒体体外代谢实验和logP，表明这些化合物具有潜在的成药性。
经实验证实，本发明的化合物具有药理学研究价值，可用于制备雌激素受体ERβ亚型的调节剂，可以通过作用于ERβ治疗乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、非小细胞肺癌等表达ERβ蛋白的癌症。
本发明的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物可制成包含安全有效量胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物及药用载体的各种制剂。所述的制剂包括药物复合物，本发明的实施例中，提供了化合物(-)1n与紫杉醇联合用作药物复合物，具有抑制MCF-7细胞株的增殖作用。
本发明中，“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用；安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
本发明中，“药用载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
本发明中，“相容性”指组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。
本发明中，药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1：胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物的合成
以4-甲氧基苯基亚甲基氧化二苯基膦为起始原料经过多步反应合成化合物2(参照采用孙逊、钟晨等探索的方法)；
化合物1a-f，1i-m：称取0.2mmol化合物2，氮气保护下溶解于15mL无水二氯甲烷。冰浴下加入三溴化硼乙醚溶液3mmol，缓缓升至室温搅拌8h，加少量水终止反应。旋去二氯甲烷，用饱和NaHCO3水溶液将溶液调成弱碱性，EA萃取，水及饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩溶剂后经反相硅胶柱层析纯化(CH3CN:H2O＝1:2,+0.1％TFA)，得浅棕色泡状固体1a-f，1i-m；
化合物1g-h，1n-r：称取0.2mmol化合物2，氮气保护下溶解于15mL无水二氯甲烷。冰浴下加入三溴化硼乙醚溶液3mmol，缓缓升至室温搅拌96h，加少量水终止反应。旋去二氯甲烷，用饱和NaHCO3水溶液将溶液调成弱碱性，EA萃取，水及饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩溶剂后经反相硅胶柱层析纯化(CH3CN:H2O＝1:2,+0.1％TFA)，得浅棕色泡状固体1g-h，1n-r；
1a：浅棕色泡状固体，产率43％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.45-1.57(m,1H),1.80(t,J＝11.3Hz,3H),1.93(d,J＝11.9Hz,2H),3.02(t,J＝11.6Hz,2H),3.36(d,J＝2.5Hz,1H),3.48-3.54(m,2H),3.59(d,J＝11.9Hz,2H),4.25-4.36(m,2H),4.43(d,J＝2.2Hz,1H),5.98(d,J＝1.7Hz,2H),6.16(s,1H),6.64(dd,J＝1.7,30.1Hz,2H),6.93(dd,J＝8.5,30.6Hz,4H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ22.53,24.00,52.30,54.75,57.10,62.97,67.04,100.56,102.30,107.21,110.93,115.71,129.31,136.23,138.53,140.00,143.11,157.23,157.71,159.90,160.91,208.42；ESIMS m/z:476.2(M+H)+；C28H30NO6:HRMS calcd.476.2068(M+H)+,found 476.2064.
1b：浅棕色泡状固体，产率47％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.98-2.02(m,4H),3,11-3.16(m,2H),3.34(d,J＝2.35Hz,1H),3.56-3.59(m,2H),3.67(s,2H),4.24(t,J＝4.7Hz,2H),4.41(d,J＝2.7Hz,1H),5.97(d,J＝2.0Hz,2H),6.14(t,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ20.97,23.90,52.34,55.24,55.67,64.30,67.03,100.64,102.38,107.28,111.02,115.80,129.37,136.31,138.57,140.06,143.11,157.29,157.84,159.91,159.96,160.96,208.51；ESIMS m/z:462.2(M+H)+；C27H28NO6:HRMS calcd.462.1911(M+H)+,found 462.1911.
1c：浅棕色泡状固体，产率51％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.44(d,J＝5.9Hz,3H),1.54-2.00(m,6H),3.03-3.09(m,1H),3.36(d,J＝2.7Hz,1H),3.38-4.34(m,6H),4.42(d,J＝2.7Hz,1H),5.99(d,J＝2.0Hz,2H),6.15-6.16(m,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ18.28,22.89,24.26,30.74,32.78,52.30,53.74,54.16,62.15,62.96,67.02,100.56,102.31,107.23,110.95,115.67,129.32,136.26,138.46,140.00,143.15,157.25,157.72,159.91,160.91,208.46；ESIMS m/z:490.0(M+H)+；C29H32NO6:HRMS calcd.490.2224(M+H)+,found 490.2221.
1d：浅棕色泡状固体，产率60％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.41-1.91(m,5H),2.98-3.04(m,2H),3.36(d,J＝2.7Hz,1H),3.49(t,J＝4.7Hz,2H),3.60(d,J＝12.5Hz,2H),4.29(t,J＝4.7Hz,2H),4.42(d,J＝2.7Hz,1H),5.98(d,J＝2.3Hz,2H),6.15-6.16(m,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ21.40,29.71,32.41,52.31,54.67,57.29,63.01,66.98,100.57,102.32,107.23,110.95,115.72,129.32,136.27,138.50,140.01,143.07,143.15,157.26,157.73,159.87,159.92,160.92,208.48；ESIMS m/z:490.2(M+H)+；C29H32NO6:HRMS calcd.490.2224(M+H)+,found 490.2223.
1e：浅棕色泡状固体，产率42％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.17(m,6H),1.69(d,J＝12.9Hz,1H),1.92(d,J＝12.5Hz,2H),2.10(d,J＝10.6Hz,2H),3.36(d,J＝2.7Hz,1H),3.48-3.57(m,10H),4.27-4.29(m,2H),4.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.99(d,J＝2.0Hz,2H),6.16-6.17(m,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ25.98,28.02,48.33,49.90,51.17,52.33,57.14,65.10,66.97,67.04,100.66,102.40,107.30,111.05,115.74,129.25,136.41,138.05,140.05,143.18,157.29,158.18,159.90,159.96,160.93,208.60；ESIMS m/z:559.3(M+H)+；C30H41NO9:HRMS calcd.559.2776(M+H)+,found 559.2789.
1f：浅棕色泡状固体，产率42％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.26(m,2H),3.35(d,J＝2.7Hz,1H),3.55(m,2H),3.60(t,J＝4.7Hz,2H),3.80(m,2H),4.03(m,2H),4.33-4.35(m,2H),4.43(d,J＝2.4Hz,1H),5.98(d,J＝2.0Hz,2H),6.15(t,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ52.34,53.62,57.50,62.77,64.89,67.11,100.63,102.36,107.26,110.97,115.79,129.38,136.26,138.72,140.07,143.12,157.28,157.70,159.95,160.97,208.45；ESIMS m/z:478.0(M+H)+；C27H28NO7:HRMS calcd.478.1860(M+H)+,found478.1862.
1g：淡黄色固体0.40g，产率75％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.40-2.10(m,6H),2.82-2.88(m,2H),3.42(s,2H),3.54(s,1H),3.62(s,3H),3.70(s,6H),3.74(s,1H),3.79(s,1H),3.84(s,3H),4.42(s,2H),4.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.19(s,2H),6.33(s,1H),6.66(s,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(s,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H)；SIMS m/z:532.0(M+H)+.
1h：棕色油状物，产率62％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.25-1.42(m,8H),2.13(t,J＝6Hz,2H),2.81(t,J＝6Hz,2H),3.01(d,J＝11.6Hz,2H),3.60(d,J＝2.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.73(s,6H),3.87(s,3H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),4.49(d,J＝2.8Hz,1H),6.22(d,J＝2.4Hz,2H),6.35(t,J＝2Hz,1H),6.68(d,J＝2Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝2Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ14.04,21.54,22.60,29.26,29.60,30.07,31.82,50.77,54.05,55.08,55.19,55.51,55.70,57.06,65.10,65.24,76.68,77.00,77.31,96.33,98.77,105.94,106.47,114.37,127.87,135.62,138.25,138.40,141.41,156.99,157.64,160.88,161.83,205.33；HRMS calcd.546.2850(M+H)+,found 546.2854.
1i：浅棕色泡状固体，产率67％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.52-1.57(m,1H),1.75-1.85(m,3H),1.95(d,J＝14.8Hz,2H),3.02-3.08(m,2H),3.54(t,J＝4.7Hz,2H),3.59(s,1H),3.63(d,J＝4.4Hz,2H),4.32-4.35(m,2H),4.39(d,J＝4.5Hz,1H),6.54(d,J＝1.1Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.92(m,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ22.54,24.02,48.35,49.63,54.78,55.52,55.59,57.09,63.02,65.74,112.83,116.05,116.50,117.99,126.85,129.05,130.26,130.47,130.99,137.31,157.64,158.19,161.57,166.37,206.52；ESIMS m/z:444.2(M+H)+.
1j：棕色油状物，产率52％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.99(d,J＝6.4Hz,3H),1.52(s,2H),1.70(s,2H),3.09(t,J＝11.6Hz,2H),3.30(s,2H),3.55(t,J＝4.8Hz,2H),3.64(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),4.42(d,J＝4.8Hz,1H),6.56(s,1H),6.83-6.85(m,4H),7.03-7.05(m,5H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H)；ESIMS m/z:458.2(M+H)+.
1k：棕色油状物，产率67％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.23(m,2H),3.30(m,2H),3.63(d,J＝5.2Hz,1H),3.74(t,J＝4.4Hz,2H),4.39(d,J＝4.8Hz,1H),4.44(t,J＝4.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(dd,J＝8.4Hz,J＝2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ25.96,48.36,49.63,51.44,54.71,55.46,55.59,56.07,63.02,65.74,112.85,116.13,116.52,118.00,127.89,128.33,129.55,129.89,130.28,130.89,137.37,157.65,158.21,161.57,166.46,206.51；HRMS calcd.492.2169(M+H)+,found 492.2165.
1l：棕色油状物，产率45％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.49(m,2H),3.62(m,3H),3.85-3.99(m,6H),4.37(m,3H),6.54(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)δ28.70,47.85,51.83,53.58,55.45,60.89,62.86,63.71,110.87,114.11,114.55,116.04,124.84,127.04,128.23,128.50,129.04,135.28,155.62,156.14,159.56,164.45,204.52；HRMS calcd.430.2013(M+H)+,found 430.2010.
1m：棕色油状物，产率52％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.02(m,2H),2.15(m,2H),3.19(m,2H),3.61(t,J＝4.8Hz,3H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),4.37(d,J＝4.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ21.87,28.70,46.55,47.40,53.20,53.57,53.68,62.33,63.71,110.85,114.11,114.52,116.00,124.83,127.01,128.24,128.48,129.03,135.32,155.64,156.27,159.58,164.44,204.50；HRMS calcd.446.1962(M+H)+,found 446.1965.
1n：淡黄色固体0.39g，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(t,J＝3.6Hz,6H),2.58(s,4H),2.83(t,J＝3.2Hz,2H),3.67(d,J＝3.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),4.12(d,J＝4.0Hz,2H),4.37(d,J＝3.2Hz,1H),6.67(s,1H),6.83-6.85(m,4H),6.98-7.01(m,5H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H)；HRMS calcd.472.2482(M+H)+,found 472.2487.
1o：黄色油状物，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(d,J＝4.4Hz,3H),1.45(s,2H),1.67(s,2H),2.32(t,J＝10.8Hz,2H),2.97(t,J＝5.2Hz,2H),3.16(d,J＝10.8Hz,2H),3.67(d,J＝4.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.80(s,3H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),4.37(d,J＝4.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.81-6.84(m,4H),6.97-6.99(m,5H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ20.36,29.06,53.75,54.64,55.13,63.63,64.30,85.89,108.82,112.33,113.67,114.34,115.31,115.84,125.10,127.17,128.50,128.69,130.29,130.39,131.49,158.08,158.52,165.28,203.00；HRMS calcd.486.2639(M+H)+,found 486.2643.
1p：棕色油状物，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11-1.39(m,8H),1.47(d,J＝10.4Hz,2H),1.69(d,J＝15.6Hz,1H),1.91(d,J＝12.0Hz,2H),2.25(s,2H),2.90(s,2H),3.08(s,4H),3.60(d,J＝4.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.81(s,3H),4.08(s,2H),4.36(d,J＝4.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.81-6.84(m,4H),6.98-7.03(m,5H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ24.41,26.05,29.08,47.56,49.23,52.81,53.72,54.65,55.14,55.67,63.65,65.05,108.93,113.65,114.28,115.70,125.13,128.40,128.69,128,87,130.35,158.05,158.58,165.24,203.13；HRMS calcd.555.3217(M+H)+,found 555.3220.
1q：棕色油状物，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07(s,2H),3.52(s,2H),3.65(d,J＝4.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.77(s,3H),3.81(s,3H),3.98(s,4H),4.36-4.38(m,3H),6.65(s,1H),6.79-6.84(m,4H),6.91-7.01(m,5H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.53,51.96,54.35,55.22,55.47,62.35,63.26,70.37,73.71,81.71,93.62,100.49,108.03,112.34,113.07,113.59,113.68,131.37,131.56,131.98,132.04,187.64,211.32；HRMS calcd.474.2275(M+H)+,found 474.2278.
1r：棕色油状物，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49(m,2H),3.62(m,3H),3.85-3.99(m,6H),4.37(m,3H),6.54(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H)；HRMS calcd.458.2(M+H)+.。
实施例2
胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物对人乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231和人非小细胞肺癌细胞株A549的增殖抑制作用
实验方法：采用MTT法测定配合物对MCF-7、MDA-MB-231及A549的体外抗肿瘤活性，以他莫昔芬、雷洛昔芬和isopaucifloral F为阳性对照。观察药物在不同浓度下对肿瘤细胞生长的抑制情况，计算其半数抑制率(IC50值)以评价其在体外的抗肿瘤活性；
取处于对数生长期，状态良好的细胞，加入适量胰酶(购自GIBCO)消化细胞，随后吸除胰酶，用含血清的培养液吹洗收集并重悬细胞，计数，调整细胞密度。取细胞悬液接种于96孔板上(100μL，4000-5000个细胞/孔)，在37℃，5％CO2和95％空气气氛下培养12h。确认细胞贴壁后，吸去培养液，将溶于培养基的配合物溶液(浓度为10-4，5×10-5，2.5×10-5，1.25×10-5，6.25×10-6，3.125×10-6，1.5625×10-6mol/L)分别加入细胞中(200μL/孔)，作为实验组。将含有0.2％DMSO的培养基加入细胞孔中(200μL/孔)，作为培养基对照组。将培养液加入未接种细胞的孔中作为空白组。每个浓度设3个复孔。上述细胞在37℃，5％CO2和95％空气气氛下孵育48或72h后，每孔加入MTT/PBS溶液(20μL，5mg/mL)，继续孵育4h。小心吸去液体，加入150μL的DMSO，使甲瓒完全溶解。用酶标仪(Thermo Fisher)中速震荡5分钟，测定490nm处吸光值(OD)。按如下公式计算化合物对细胞增殖的抑制率：抑制率＝1－[(给药组平均OD值－空白组平均OD值)/(培养液对照组平均OD值－空白组平均OD值)]采用SPSS软件计算IC50值。以上实验重复三次，计算三次实验IC50平均值及标准偏差；实验结果如表1所示。
表1.化合物人乳腺细胞增殖抑制实验结果
实施例3：化合物(-)1n的ERβ结合力与选择性测定
本实施例采用放射性配体结合分析实验，放射性配体结合分析实验(radioligand-binding assay,RBA)是一种经典的测试配体与受体结合能力的方法，它主要通过放射性核素标记的配体与受体发生特异性结合，来研究受体的亲和力、受体的数量以及受体亚型。通常，只要将一定量的放射性标记配体和待测化合物与受体孵育，使之形成受体-配体复合物，除去复合物后再测量游离放射性配体的量，即可推得化合物与受体的亲和力，目前雌激素受体配体研究中，化合物对某一单一的受体的选择性主要采用该类方法测得。
本实施例中测试了化合物(-)1n在20uM浓度下对ERα和ERβ的最大结合能力，并计算其比值，验证了化合物对ERβ的选择性结合能力，以及计算了化合物(-)1n对ERβ的IC50值，
取1.5mL离心管，加入94μL PBS-Tris缓冲液，加入2μL 64nM蛋白，之后加入2μL待测化合物(终浓度20μM)，雌二醇(终浓度1nM，20nM)或DMSO，之后加入2μL氚标记E2(终浓度5nM)，涡旋混匀，于4℃下孵育20min，加入羟基磷灰石混悬液100μL，涡旋混匀，于4℃下沉淀15min，12000rpm离心2min，取10μL上清液，加入到990μL闪烁液中，涡旋混匀，置于液闪计数仪中测量，结果如表2所示。
表2.化合物与ERα/β受体亲和力测定实验结果
(-)1n对ERβIC50＝0.517μM。
实施例4：(-)1n对人乳腺癌细胞株MCF-7细胞周期的影响
实验方法：将MCF-7细胞以每空100000个的密度接种于6孔板，接种3孔。培养24h后换用不含血清的空白1640培养基培养24h进行同步化处理，完成同步化后给药，设置空白，0.75倍IC50，1倍IC50三孔，培养24h。收集细胞培养液到一离心管内备用。用胰酶消化细胞，完成消化后加入收集的细胞培养液，吹打下所有贴壁细胞，将细胞吹打均匀后再次收集到离心管内，1000g离心10分钟，沉淀细胞，吸除上清，加入1mL预冷PBS，重悬细胞，转移至1.5mL离心管内，再次离心沉淀细胞，吸除上清，加入1mL冰浴预冷70％乙醇，轻轻吹打混匀，4℃固定24小时，1000g离心10分钟，沉淀细胞，吸除上清，加入1毫升冰浴预冷的PBS，重悬细胞，再次离心沉淀细胞，吸除上清，采用碧云天细胞周期与细胞凋亡检测试剂盒，按试剂盒说明配制PI染色液，加入染色缓冲液1.5mL，碘化丙啶染色液(20X)75μl，RnaseA(50X)30μl，混匀后加入三组细胞中，每组500μl，充分重悬细胞，37℃避光温浴30分钟后使用流式细胞仪测量；
实验结果显示：给药24小时后，各给药浓度的细胞均发生了不同程度凋亡，且表现出剂量依赖性；化合物(-)1n作用于细胞周期各个阶段，在低浓度时表现出一定水平的G0/G1期阻滞，干扰癌细胞的DNA合成。表3显示了不同浓度化合物(-)1n对MCF-7细胞的细胞周期影响。
表3.
实施例5：(-)1n对人乳腺癌细胞株MCF-7细胞凋亡的影响
实验方法：将MCF-7细胞以每空100000个的密度接种于6孔板，接种7孔。培养24h后给药，设置四个空白孔，以及0.75倍IC50，1倍IC50，1.25倍IC50三个给药孔，培养72 h。收集细胞培养液到一离心管内备用。用胰酶消化细胞，完成消化后加入收集的细胞培养液，吹打下所有贴壁细胞。将细胞吹打均匀后再次收集到离心管内。1000g离心10分钟，沉淀细胞。吸除上清，加入1mL预冷PBS，重悬细胞，转移至1.5mL离心管内。再次离心沉淀细胞，吸除上清。采用碧云天Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒，按试剂盒说明进行染色。每组细胞中加入195μl Annexin V-FITC结合液轻轻重悬细胞。一个空白孔加入5μl Annexin V-FITC混匀，一个空白孔加入10μl碘化丙啶染色液混匀，另取一个空白孔和所有给药孔同时加入两种染料染色。室温避光孵育10分钟，使用流式细胞仪测量细胞凋亡。
实验结果：化合物表现出明显的诱导MCF-7细胞凋亡的作用，并且该作用呈剂量依赖性，随着化合物给药浓度的上升，总凋亡细胞数明显增加。在低浓度时(4.498μM)，化合物诱导早期凋亡细胞增加，而中高浓度时，化合物诱导的中晚期凋亡显著增加，在高浓度(7.496μM)时，88.6％的细胞发生了凋亡，并以中晚期凋亡为主。表4显示了不同浓度化合物(-)1n对MCF-7细胞的细胞凋亡影响。
表4
实施例6：(-)1n对去卵巢小鼠子宫湿重与形态学的影响
实验方法：30只小鼠，随机分成5组，分别为假手术组、空白组、他莫昔芬组、(-)1n组、(-)1n高剂量组，各组动物均为6只。假手术组、空白组灌胃给以溶剂0.1ml，他莫昔芬组、(-)1n组小鼠分别给予100μg/kg剂量的相应药液0.1ml，(-)1n高剂量组给予1mg/kg剂量的相应药液0.1ml，1次/1d，各组给药3次后停药，第4天处死小鼠，取子宫称取湿重，切取6-8mm子宫角放10％中性福尔马林保存，留作组织学、形态学和病理学研究。
实验结果如表5，表6所示。
表5.化合物(-)1n去卵巢小鼠子宫湿重影响
表6.化合物(-)1n对去卵巢小鼠子宫腔形态影响
实施例7：(-)1n与紫杉醇联合用药对MCF-7细胞株的增殖抑制作用
实验方法：设计他莫昔芬，(-)1n，紫杉醇，他莫昔芬+紫杉醇，(-)1n+紫杉醇五个给药组，选取2μM作为他莫昔芬和初始浓度，160nM作为紫杉醇初始浓度，设七个浓度，每药每浓度设3个副孔，计算IC50，并采用Q检验分析筛选结果，得出化合物(-)1n与紫杉醇是否有协同作用。Q检验所用公式为：
Q＝IC50AB*(0.75/IC50A+0.25/IC50B)
当Q值大于1时，两药物具有协同作用；
实验结果显示：经MTT法测得，IC50P＝78.878nM，IC50P+(-)1n＝68.038nM，IC50P+t＝75.805nM，本发明的化合物(-)1n能与紫杉醇发挥协同作用，且效果好于同剂量他莫昔芬。
表7.化合物(-)1n与紫杉醇协同作用抑制乳腺癌细胞增殖
实施例8：化合物(-)1n脂水分配系数测定
实验方法：采用经典的正辛醇-水法测定化合物(-)1n的脂水分配系数，分别取10mL水与10mL正辛醇使之互相饱和，取饱和正辛醇层加入约3mg原料药，涡旋5min。取1mL加药后的饱和正辛醇与1mL正辛醇饱和的水相混合，涡旋5min，37℃水浴振荡24h后，3500rpm离心15min，分别取上清100μL置10mL容量瓶中，乙腈定容，选取合适色谱条件进样分析；并取下层按同样色谱条件直接进样分析，上清测得的浓度即为油相(正辛醇相)中的药物浓度Co，下层测得的浓度即为水相中的药物浓度Cw，脂水分配系数log P的计算方法如下：
logP＝logCo/Cw
实验结果显示：最终计算得化合物(-)1n脂水分配系数为log P＝2.3365(R2＝0.9999)，表明本发明的化合物脂水分配系数适中，适于成药。

Claims (8)

1.选择性ERβ受体调节剂，其特征在于，式(1)所示的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物：
其中，
R1为：哌啶，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，吗啉，硫代吗啉，4-环己基哌嗪，吡咯，2-喹啉，1-喹啉，吡啶，咪唑，吡唑，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，异吲哚，氮杂环丙烷或氮杂环丁烷；
R2为：氢原子，羟基或甲氧基；
R3为：氢原子，羟基或甲氧基；
R4为：氢原子，羟基或甲氧基；
R5为：氢原子，羟基或甲氧基；
R6为：氢原子，羟基或甲氧基；
R7为：氢原子，羟基或甲氧基
n＝1，2，3，4……。
2.如权利要求1所述的胺烷基边链类isopaucifloral F衍生物，其特征是，所述的R1为哌啶，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，吗啉，4-环己基哌嗪，吡咯或2-喹啉。
3.权利要求1所述的化合物在用于抑制癌细胞增殖的活性测试方法中的用途。
4.按权利要求3所述的用途，其中所述的癌细胞是乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231或非小细胞肺癌细胞株A549。
5.权利要求1所述的化合物在用于制备治疗肿瘤药物真的用途。
6.按权利要求5所述的用途，其中所述的药物通过作用于ERbeta受体治疗乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌或非小细胞肺癌。
7.一种抑制MCF-7细胞株增殖的药物复合物，其特征在于，由胺烷基边链类isopaucifloralF衍生物和紫杉醇组成。
8.按权利要求7所述的药物复合物，其特征在于，所述的胺烷基边链类isopaucifloralF衍生物是化合物(-)1n。
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