CN105078944A - Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途 - Google Patents

Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105078944A
CN105078944A CN201410198525.0A CN201410198525A CN105078944A CN 105078944 A CN105078944 A CN 105078944A CN 201410198525 A CN201410198525 A CN 201410198525A CN 105078944 A CN105078944 A CN 105078944A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bone
isopaucifloral
isopaucifloralf
osteoporosis
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410198525.0A
Other languages
English (en)
Inventor
孙逊
钟晨
郝晓东
昌军
刘希希
蒋喆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201410198525.0A priority Critical patent/CN105078944A/zh
Publication of CN105078944A publication Critical patent/CN105078944A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及Isopaucifloral？F的新药用用途，具体涉及Isopaucifloral？F在制备抗骨质疏松药物中的用途。本发明提供了Isopaucifloral？F在体外酵母双杂交雌激素受体竞争结合性实验中ERβ有激动作用，进一步的动物实验表明Isopaucifloral？F能增加去卵巢大鼠的骨密度、骨小梁厚度、骨体积分数，降低骨小梁分离度，具有治疗骨质疏松的作用。本发明的Isopaucifloral？F进一步可制备治疗骨质疏松药物。

Description

Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及IsopaucifloralF的新药用用途，具体涉及IsopaucifloralF在制备抗骨质疏松药物中的用途。
背景技术
现有技术公开了雌激素是通过与雌激素受体(EstrogenReceptor，ER)结合直接对成骨细胞抗凋亡、促进破骨细胞凋亡以及骨代谢产生影响。研究显示，雌激素受体的两种亚型ERα和ERβ广泛分布在人和家兔的成骨细胞、骨细胞、髓板的软骨细胞中。ERα和ERβ作为两种受体亚型虽然在功能区域上存在着高度同源性，但研究认为两者在介导雌激素参与骨代谢过程中可能扮演了不同角色，起着不同的作用。有实验显示，在未成熟的大鼠小梁骨骨细胞ERα水平高于ERβ，提示ERα能促进长骨生长；而小鼠和人成骨细胞与骨核细胞均呈ERβ免疫阳性，破骨细胞的胞质呈ERβ免疫阳性，人和鼠的骨切片均呈ERβ免疫阳性，该结果显示ERβ参与了骨的形成与重吸收；另有实验表明，在ERα存在的情况下，ERβ可削弱前者的激活转录功能，而当ERα缺乏的情况下，ERβ又可替代其功能。因此，研究表明，雌激素受体的两种亚型ERα和ERβ是通过相互协同和相互拮抗的“阴阳”互补关系来共同对骨代谢起调控作用的。
IsopaucifloralF是从植物金雀根中分离得到的天然产物，其生物活性尚未见文献报道。本申请的发明人拟提供IsopaucifloralF的新药用用途，具体涉及IsopaucifloralF在制备抗骨质疏松药物中的用途。
发明内容
本发明的目的是提供IsopaucifloralF的新药用用途，具体涉及IsopaucifloralF在制备抗骨质疏松药物中的用途。
本发明经药理实验证实IsopaucifloralF具有抗骨质疏松的药用用途；药理研究显示IsopaucifloralF在体外酵母双杂交雌激素受体竞争结合性实验中ERβ有激动作用，进一步的动物实验表明IsopaucifloralF具有治疗骨质疏松的作用。
本发明的IsopaucifloralF是从植物金雀根中分离得到的天然产物，具有如下结构；
本发明进行了体外酵母双杂交雌激素受体竞争结合性实验，实验结果显示，isopaucifloralF对ERβ有激动作用；经对去卵巢大鼠长期骨代谢的影响实验结果显示，所述的isopaucifloralF高剂量组(HIGH)对去卵巢组(OVX)的骨质疏松症状有明显的改善作用，长时间口服isopaucifloralF(10μg/kg)可以显著地增加骨密度、骨小梁厚度、骨体积分数，降低骨小梁分离度，能有效改善去卵巢雌性大鼠的骨质疏松症状；同时isopaucifloralF的LD50大于有效剂量(10μg/kg)的500倍，证实其使用安全。
本发明的IsopaucifloralF可进一步制成包含安全有效量IsopaucifloralF及药用载体的各种制剂，用于治疗骨质疏松疾患。
所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用，通常，安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
所述的“药用载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性；“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。
本发明所述的药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
附图说明
图1给药6周(A)后去卵巢大鼠胫骨MicroCT扫描结果。
图2给药12周(B)后去卵巢大鼠胫骨MicroCT扫描结果。
图3给药18周(C)后去卵巢大鼠胫骨MicroCT扫描结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1：体外酵母双杂交雌激素受体竞争结合性实验
以pGADT7和pGBKT7为载体的酵母双杂交ER竞争结合性实验，给药浓度为25μM，以白藜芦醇为阳性对照，激动活性配体的筛选以1nM的雌二醇(E2)激动；拮抗活性配体的筛选同样以1nM雌二醇激动，以DMSO作空白对照，实验结果显示，isopaucifloralF对ERβ有激动作用(如表1所示)。
表1.酵母双杂交系统雌激素受体竞争结合实验
实施例2：isopaucifloralF对去卵巢大鼠长期骨代谢的影响实验
选取6月龄SD雌性大鼠72只，随机平均分为假手术组(SHAM)，去卵巢组(OVX)，金雀异黄素阳性对照组(1μg/kg，GEN)和低(1μg/kg，LOW)，中(3μg/kg，MID)，高(10μg/kg，HIGH)三个给药组，分别于初次给药后的6周、12周和18周对每组随机挑选6只大鼠的胫骨进行MicroCT扫描，定量分析使用系统自带的MicroView2.0和ABA软件(GEHealthCareCo.)，分析参数包括体积骨密度(BMD)，为多孔骨小梁结构的表观密度，反应所选区域内的总体骨矿盐密度；骨体积分数(BV/TV)，代表骨性结构体素的总体积与区域内所有体素的总体积之比，松质骨微结构参数采用三维直接测量法计算，计算出平均骨小梁厚度(Tb.Th)和平均骨小梁分离度(Tb.Sp)，用于评价骨小梁的结构形态，考察骨质疏松症状的改善程度(如表2所示)；
结果显示：
(1)经卵巢切除的雌性大鼠(OVX)的骨密度，骨体积分数，骨小梁厚度显著下降，骨小梁分离度上升，出现明显的骨质疏松症状；
(2)给药6周和12周后，阳性对照组(GEN)和中低剂量给药组(LOW，MID)对雌性大鼠的骨质疏松症状有改善作用，但是该作用不明显，并且随着时间的推移，骨质疏松症状加剧，1μg/kg的给药浓度并不能维持骨质疏松的改善症状，在18周出现了效果减弱的现象，如阳性对照组(GEN)在18周时的骨代谢数据基本和去卵巢组(OVX)相当(骨密度：357.21vs352.20；骨小梁厚度：45.13vs48.38；骨体积分数：0.15vs0.10；骨小梁分离度：0.17vs0.18)；
(3)高剂量组(HIGH)在给药初期的效果与中低剂量组类似，随着给药的持续，18周的结果显示高剂量组(HIGH)较去卵巢组(OVX)骨密度增加，骨小梁厚度增加，骨体积分数升高，骨小梁分离度下降，骨质疏松有较为明显的程度改善；其中较假手术组，骨密度恢复至88％(460.34vs519.96)，骨小梁厚度恢复至78％(66.62vs85.16)，骨体积分数恢复至78％(0.21vs0.27)；
表2.不同组大鼠胫骨骨微结构参数的比较
大鼠胫骨的MicroCT的扫描结果显示(如图1-3所示)，其中：6周(A)和12周(B)显示虽然给药组较去卵巢组(OVX)的骨质疏松症状有改善作用，但是效果不明显；而从18周(C)的扫描结果发现，高剂量组(HIGH)有明显的改善作用，表观上已达到假手术组(SHAM)时的状态；扫描结果同样证实长时间的口服isopaucifloralF(10μg/kg)可以显著地增加骨密度、骨小梁厚度、骨体积分数，降低骨小梁分离度，能有效改善去卵巢雌性大鼠的骨质疏松症状；与现有技术比较，所述的isopaucifloralF对大鼠每天口服的有效剂量(10μg/kg)仅为阳性药物醋酸巴多昔芬对大鼠有效剂量的1/30，说明isopaucifloralF较醋酸巴多昔芬更为安全有效，具有治疗骨质疏松的药物潜力。
实施例3：isopaucifloralF的急性毒性评价实验
本实施例对该化合物进行进一步的成药性考察，针对配合物isopaucifloralF进行急性毒性实验，经对小鼠口服isopaucifloralF，连续观察小鼠反应14天，记录死亡率；本实验中设置了1个给药剂量组(5000μg/kg)及1个空白对照组，每组12只小鼠，体重20±2mg，雌雄各半；实验结果显示，14天后所有小鼠均存活，isopaucifloralF的LD50大于有效剂量(10μg/kg)的500倍，证实所述的isopaucifloralF使用安全。

Claims (5)

1.IsopaucifloralF在制备抗骨质疏松药物中的用途，所述的IsopaucifloralF具有如下结构；
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的Isopaucifloral对雌激素受体亚型ERβ有激动作用。
3.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的Isopaucifloral影响去卵巢大鼠长期骨代谢。
4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的Isopaucifloral增加去卵巢大鼠骨密度、骨小梁厚度、骨体积分数，降低骨小梁分离度。
5.一种治疗骨质疏松药物，其特征在于，其包含安全有效量IsopaucifloralF及药用载体。
CN201410198525.0A 2014-05-11 2014-05-11 Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途 Pending CN105078944A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410198525.0A CN105078944A (zh) 2014-05-11 2014-05-11 Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410198525.0A CN105078944A (zh) 2014-05-11 2014-05-11 Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105078944A true CN105078944A (zh) 2015-11-25

Family

ID=54560882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410198525.0A Pending CN105078944A (zh) 2014-05-11 2014-05-11 Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105078944A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382909A (zh) * 2016-05-16 2017-11-24 复旦大学 选择性ERβ受体调节剂及其药用用途
CN113336789A (zh) * 2020-03-02 2021-09-03 复旦大学 Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途
CN115177605A (zh) * 2021-04-06 2022-10-14 复旦大学 化合物(r)-stu104在制备防治急性胰腺炎相关疾病药物中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082072A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Peter Heger Verwendung von hydroxystilben-haltigen wirkstoffen zur prävention und/oder behandlung von osteoporose
WO2011104667A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Anthem Biosciences Private Limited Basic aminoacid salts of polyphenols
CN102211989A (zh) * 2010-04-01 2011-10-12 复旦大学 天然白藜芦醇二聚体类似物的制备方法
WO2012012609A2 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthesis of resveratrol-based compounds
CN103520116A (zh) * 2013-10-12 2014-01-22 南京师范大学 一种负载白藜芦醇的聚己内酯微纳米颗粒及其制备方法
CN103565827A (zh) * 2013-11-07 2014-02-12 苏州冉新生物技术有限公司 含有白藜芦醇的片剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082072A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Peter Heger Verwendung von hydroxystilben-haltigen wirkstoffen zur prävention und/oder behandlung von osteoporose
WO2011104667A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Anthem Biosciences Private Limited Basic aminoacid salts of polyphenols
CN102211989A (zh) * 2010-04-01 2011-10-12 复旦大学 天然白藜芦醇二聚体类似物的制备方法
WO2012012609A2 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthesis of resveratrol-based compounds
CN103520116A (zh) * 2013-10-12 2014-01-22 南京师范大学 一种负载白藜芦醇的聚己内酯微纳米颗粒及其制备方法
CN103565827A (zh) * 2013-11-07 2014-02-12 苏州冉新生物技术有限公司 含有白藜芦醇的片剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN ZHONG等: "inhibitory effect of resveratrol dimerized derivatives on nitric oxide production in lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 cells", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
朱俊: "Quadrangularin A等白藜芦醇二聚体的全合成与反应方法学研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382909A (zh) * 2016-05-16 2017-11-24 复旦大学 选择性ERβ受体调节剂及其药用用途
CN113336789A (zh) * 2020-03-02 2021-09-03 复旦大学 Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途
WO2021175335A1 (zh) * 2020-03-02 2021-09-10 复旦大学 Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途
CN113336789B (zh) * 2020-03-02 2022-11-08 复旦大学 Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途
CN115177605A (zh) * 2021-04-06 2022-10-14 复旦大学 化合物(r)-stu104在制备防治急性胰腺炎相关疾病药物中的应用
CN115177605B (zh) * 2021-04-06 2024-02-27 复旦大学 化合物(r)-stu104在制备防治急性胰腺炎相关疾病药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170266213A1 (en) Use of beta-nicotinamide mononucleotide in preparation of anti-aging drugs or health-care products
DE69927688T2 (de) Antivirales Mittel in Kombination mit Strahlentherapie zur Verwendung in der Behandlung von Krebs
El Gendy et al. The teratogenic effects of imatinib mesylate on rat fetuses
CN105055398A (zh) 丹参酚酸胶囊在促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的应用
CN105078944A (zh) Isopaucifloral F在制备抗骨质疏松药物中的用途
CN103285021A (zh) 黄芩苷在制备治疗多囊卵巢综合征药物中的应用
CA2212996A1 (en) Method of lessening the risk of non-vertebral bone fractures
CN102397550A (zh) 一组由阿司匹林与雌激素组成的防治骨质疏松症的药物组合物
CN102283877A (zh) 一种人参皂苷的应用
JPH0680577A (ja) 鎮咳剤
CN103028109B (zh) 一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂
CN102233028B (zh) 一种治疗骨质疏松症的复方制剂
CN105708856B (zh) 一种用于防治鸡球虫病含凹凸棒石的药物组合物及其制备
KR101457117B1 (ko) 관중 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품
CN107496503A (zh) 一种用于增加骨密度的胶囊制剂
CN102727616B (zh) 一种鸡屎藤的乙酸乙酯提取物及其应用
CN101686673A (zh) 用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法
CN103110679B (zh) 竹节参提取物在制备抗骨质疏松药物中的应用
CN103720710A (zh) 一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法
CN109805390A (zh) 一种神经酸钙、神经酸锌及维生素k2复合物软胶囊
CN107693598A (zh) 一种降血脂的复方制剂及其制备方法
CN106880627A (zh) 蛇床子素作为α36雌激素受体激活剂的用途
CN109364034B (zh) 一种骨化三醇制剂及其制备方法
US8765188B2 (en) Composition for treating and/or preventing osteoporosis
CN101669935B (zh) 一种含樱黄素的药物组合物及其在制药中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151125