CN105055398A - 丹参酚酸胶囊在促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的应用 - Google Patents

丹参酚酸胶囊在促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的应用 Download PDF

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许碧莲
张新乐
吴铁
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本发明涉及一种以丹参总酚酸中主要有效成分丹参素、丹酚酸B和原儿茶醛以一定的比例组成药物及保健食品丹参酚酸胶囊在促进骨修复,防治骨关节炎及骨质疏松方面的应用。丹参对骨有保护作用的主要成分是丹参素,丹参酚酸B和原儿茶醛;以丹参这三种成分按一定的比例组成的复方制剂,具有更好的促进骨修复作用,用于防治骨关节炎,类风湿性关节炎及骨质疏松具有明显的疗效,比单用丹参提取物或者丹参与黄芪等中药组成的复方制剂效果更好。该胶囊属药品的新配方,新制剂及新用途,对各种原因造成的骨损伤有极好的促进修复作用,对骨关节炎,类风湿性关节炎,类固醇性骨质疏松及老年性骨质疏松有明显的防治作用;此外,该胶囊还具有化学结构清楚、质量可控,安全有效,服用方便等优点。

Description

丹参酚酸胶囊在促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的应用
技术领域本发明涉及一种以丹参总酚酸中主要有效成分丹参素、丹酚酸B和原儿茶醛以一定的比例组成药物及保健食品丹参酚酸胶囊在促进骨修复,防治骨关节炎及骨质疏松方面的应用。属药品的新配方,新制剂及新用途的技术领域。
背景技术丹参为中医常用的活血化瘀药,为唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根及根茎,广泛应用于治疗心血管疾病。丹参中含有两类主要有效成分,即脂溶性丹参酮类和水溶性丹参酚酸类。现代医学认为,丹参酚酸类成分能够缩小心肌梗死的范围,减轻其病情,对大鼠心肌缺血、再灌注损伤具有保护作用,同时有明显的抑制血小板聚集、抗凝、溶纤及降低血脂、抗动脉粥样硬化的作用,在临床上已被广泛应用。
骨关节炎是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特性的慢性关节疾病,系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生,又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。
类风湿性关节炎是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性自身免疫性疾病,滑膜炎持久反复发作,可导致关节内软骨和骨的破坏,关节功能障碍,甚至残废,血管炎病变累及全身各个器官,故本病又称为类风湿病。类风湿性关节炎病因尚未明了,以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现,属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节,反复发作,呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍,晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形,并伴有骨和骨骼肌的萎缩,极易致残。从病理改变的角度来看,类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜,以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键,其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外,还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外,还包括全身的广泛性病变。
原发性骨质疏松症是老年人的常见病,从整个世界范围来看,60岁以上老人占整个人口中的比例不断上升,我国目前已步入老龄化社会,因而关注老人身体健康,提高生活质量显得十分重要。由于骨质疏松,老年人脊椎骨折,髋部骨折发生率在增高,并发症严重,常长期卧床,失去生活能力,死亡率高达15-30%,因此防治老年骨质疏松病不仅是现代医学界急待解决的问题,也是一个社会化问题。原发性骨质疏松症本质上是衰老的集中体现,可分为绝经后骨质疏松(I型)和老年性骨质疏松(II型)。绝经后骨质疏松多见于绝经后15~20年由于雌激素不足的妇女,为高转换型骨质疏松;老年性骨质疏松多见于70岁以上的老年人,男女均可发病,多为低转换型骨质疏松。目前防治骨质疏松症的药物主要分为三种类型:一类为抑制骨吸收的药物,如雌激素、降钙素、孕激素、二膦酸盐类等;另一类是促进骨形成的药物,如氟化物、同化类固醇激素、依普拉芬等;第三类为作用骨矿化的药物,如钙剂、维生素D等。第一类是预防、治疗绝经后骨质疏松症的主要药物,但存在严重的不良反应,其最严重不良反应是刺激子宫内膜增生,增加子宫内膜癌的发病率,而且长期使用也会增加乳腺癌的发病率和引起子宫出血等。第二类则较适合于老年性骨质疏松,但这一类药物还处于研发的初始阶段,有良好前景,其代表药氟化物证明可增加骨量,但却会降低骨质量而诱发继发性骨折。第三类药物疗效明确且安全,但也存在一些不良反应。因此,寻找疗效肯定,无毒副作用的防治骨质疏松的药物成为了一个新的研究热点。
丹参是我国传统医学中应用广泛的药物,其化学成分主要分为两类,即脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚酸类成分。在我国传统医学中应用丹参主要为其水煎液,国内外学者对丹参水溶性成分的研究比较深入。丹参的水溶性成分主要为酚酸类物质,主要包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、咖啡酸、丹酚酸F、丹酚酸H/L、丹酚酸G、丹酚酸D、丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸、异丹酚酸B/E、丹酚酸C、丹酚酸A等。丹参的水溶性成分均具有酚酸性结构,其中最早发现的为丹参素,化学名称为3,4-二羟基苯乳酸,丹参酚酸是一类含有酚羟基的有机酸类化合物,是丹参水溶性成分中重要的组成部分。丹参酚酸有多种,但都具有相似的基本结构,并具有相似的作用。丹参酚酸B又称为丹参酚酸乙或紫草酸B,是一种缩酚酸类多羟基化合物,淡黄色无定形粉末,分子式C36H30O16,为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成,是目前研究较多的丹参酚酸之一。丹参素和丹参酚酸B对心、脑、肝等器官具有重要的药理作用,已有较多的报道,在临床上广泛应用,丹参单独应用或与其他中药联合应用对骨的损伤的保护作用目前报道不多,主要有:
1.丹参促进骨组织的微循环:丹参可以从降低全血黏度和细胞聚集指数,提高红细胞变形指数等方面,提高血流速度,使微循环得到显著改善。丹参促进微循环对心脏微血管内皮细胞的损伤起保护作用已有许多报道,有人观察到黄芪丹参注射液对大鼠骨骼肌钝挫伤后修复有明显改善作用,骼肌钝挫伤后早期给予黄芪丹参注射液可改善损伤骨骼肌的局部微循环,并减轻组织水肿程度,促进损伤骨骼肌愈合,该作用可能与丹参促进微循环有关。有人采用可视化连续性微循环观察系统,发现丹参素改善微循环作用的可能途径为抑制白细胞与血管内皮细胞黏附(王茂林,等,黄芪丹参注射液对大鼠急性骨骼肌钝挫伤后微循环的影响.中国运动医学杂志,2009,28(6):651-653)。
2.丹参对成骨细胞与破骨细胞的调控:丹参能促进骨形成的主要功能细胞成骨细胞样细胞的分裂和增殖,增加满足骨折愈合的需要,能促进成骨细胞样细胞合成和分泌更多的骨质基质,还能促进和加速钙盐沉积及骨组织形成,加快骨折的愈合速度(张晓峰,等,丹参注射液髓关节腔内注射促进股骨颈骨折愈合27例,中医药信息,2001,18(3):37)。有人采用用新生的SD大鼠头盖骨,胶原酶法培养成骨细胞,用MTT法来测定不同浓度丹参对体外培养成骨细胞在24、48、72h不同时段的促细胞增殖作用,采用碱性磷酸(ALP)活性观察上述药物的促细胞分化作用。结果:0.05%、0.10%、0.15%的丹参可促进成骨细胞增殖率提高(P<0.05);不同浓度丹参可使碱性磷酸酶(ALP)活性增强(P<0.05),证明了丹参具有促进成骨细胞增殖及分化的作用(刘国良,等,丹参对大鼠成骨细胞增殖和分化的影响,重庆医科大学学报,2006,31(6):865-867)。破骨细胞主要作用是从事骨吸收,可以选择性吸收损伤部位的骨质,丹参可通过对破骨细胞生成的调节,达到修复骨组织的作用,丹参具有抑制了破骨母细胞向多核破骨细胞转化,抑制破骨母细胞的形成,此外,丹参还对促破骨细胞生成作用产生抑制,致使多核破骨细胞数大量减少,而这两种物质正是通过促使破骨母细胞融合形成多核破骨细胞来促进骨吸收的(丁寅,等,丹参对骨髓培养中破骨细胞生成的影响,实用口腔医学杂志,1999,15(1):10-11)。我们的通过骨形态计量学研究丹参水提物对骨的影响,证明了丹参水提物能降低骨小梁表面破骨细胞的数目和周长,增加骨形成率,是预防骨质疏松的良药(崔燎,等,丹参水提物和丹参促进成骨细胞活性和防治泼尼松所致大鼠骨质疏松,中国药理学通报,2004,20(3):286-291)。
3丹参对成纤维细胞的影响:成纤维细胞对骨创伤的修复有着十分重要的作用,骨折初期就出现于骨折局部血肿中,在机化血肿及骨折断端的间隙及其周围大量存在,是参与纤维骨痂阶段的主要细胞成分。丹参对体外培养成纤维细胞的生长增殖和胶原合成有明显抑制作用(刘敏,等,胰岛素及丹参对体外培养成纤维细胞影响的实验研究,中国修复重建外科杂志,1998,12(1):52-53)。
4.丹参对骨折愈合有一定的促进作用:有人观察了由丹参素和川芎嗪组成丹参缓释剂植入新西兰健康白兔骨折局部对骨折愈合的影响,分别于术后第2、4、5、6周取右桡骨行X线片及组织学检查;第2、4、6周行电镜及骨密度检查;第5、6周进行生物力学测试。结果X线片显示实验组较对照组骨折愈合提前;组织学观察实验组纤维性骨痂、软骨性骨痂、骨小梁之间过渡加快,毛细血管增生明显;电镜检查实验组示骨折修复细胞形态学变化均有利于修复骨折;术后第2、4、6周时骨密度值实验组均较对照组高,其中第4周时两者差异具有显著性(P<0.05)。术后第5、6周实验组抗折力均较对照组高(P<0.05);结果证明在骨折局部使用丹参缓释剂对骨折愈合具有一定的促进作用(王俊国,等,植入型复方丹参缓释剂对骨折愈合影响的实验研究,中国骨伤,2005,18(1):28-31)。
5丹参对生长因子的影响:生长因子具有刺激细胞生长活性的细胞因子,某些生长因子促进生成大量的成骨细胞、抑制破骨细胞。我们项目组通过免疫组化的结果显示,在骨折愈合的中期,丹参可以促进转化生长因子(TGF-β1)的表达,而TGF-β能促进骨膜间充质细胞和成骨细胞增殖、移动、聚集,抑制破骨细胞的活性,偶联骨形成和骨吸收。提示复方丹参可能是通过增加TGF-β1的表达而促进家兔骨折中期骨愈合(许碧莲,吴铁,张新乐,等,复方丹参对家兔骨折愈合肾组织转化生长因子的影响,时珍国医国药,2009,20(3):588-589)。
丹参能增加毛细血管的生成数量,改善和增加骨折局部的血液供应;促进成骨细胞与破骨细胞的修复功能;促使成纤维细胞的蛋白质合成旺盛,胶原纤维增多且密集;加速对基质钙化,更好地满足新骨形成对钙的需要;增加生长因子的含量,促进骨折的愈合。
发明内容我们的研究发现,丹参对骨有保护作用的主要成分是丹参素,丹参酚酸B和原儿茶醛;这三种成分对类固醇性骨质疏松有明显的保护作用,我们已经做了报道,我们最近的研究证明,以丹参这三种成分按一定的比例组成的复方制剂,具有更好的促进骨修复作用,用于防治骨关节炎,类风湿性关节炎及骨质疏松具有明显的疗效,比单用丹参提取物或者丹参与黄芪等中药组成的复方制剂效果更好。该胶囊属药品的新配方,新制剂及新用途,对各种原因造成的骨损伤有极好的促进修复作用,对骨关节炎,类风湿性关节炎,类固醇性骨质疏松及老年性骨质疏松有明显的防治作用;此外,该胶囊还具有化学结构清楚、质量可控,安全有效,服用方便等优点。
我们的研究发现,选用丹参对骨有保护作用的主要成分丹参酚酸B,丹参素,和原儿茶醛;按照3∶1∶1的比例组成丹参酚酸胶囊,即每粒胶囊含有丹参酚酸B30mg,丹参素10mg,和原儿茶醛10mg。该胶囊我们称为丹参酚酸1号胶囊,我们按人每天3次,每次2粒的用药剂量,给予实验动物(大鼠或小鼠)服用,结果证明,这种配方组合对长期应用类固醇导致的骨损伤有明显的骨保护作用,可用于各种原因导致的骨损伤,也可用于骨关节炎,类风湿性关节炎及骨质疏松的预防及治疗。
进一步研究,我们还发现由丹参酚酸B,丹参素两种成分按3∶0.5~2的配方比例组成的丹参酚酸2号胶囊,该胶囊的最佳组合是3∶1,即每粒胶囊含有丹参酚酸B30mg,丹参素10mg,;由丹参素和原儿茶醛按3∶1的配方比例组成的丹参酚酸3号胶囊,每粒胶囊丹参素45mg和原儿茶醛15mg;由丹参酚酸B和原儿茶醛按3∶1的配方比例组成的丹参酚酸4号胶囊,每粒胶囊含有丹参酚酸B30mg和原儿茶醛10mg;对长期应用类固醇导致的骨损伤也有明显的骨保护作用,也可用于各种原因导致的骨损伤,也可用于骨关节炎,类风湿性关节炎及骨质疏松的预防及治疗。
进一步研究,我们还发现由丹参素按每粒25mg~200mg,丹参酚酸B按每粒25mg~300mg制成胶囊,我们按人每天3次,每次2粒的用药剂量,给予实验动物(大鼠或小鼠)服用,结果证明,两种胶囊对长期应用类固醇导致的骨损伤也有明显的骨保护作用,也可用于各种原因导致的骨损伤,也可用于骨关节炎,类风湿性关节炎及骨质疏松的预防及治疗。
本发明提到的丹参酚酸胶囊,在实际药物生产的过程中,还可以加上药剂学方面的辅料,制成片剂,颗粒剂,冲剂,口服液,外用制剂,注射剂。
具体实施方式为验证丹参酚酸胶囊对骨的保护作用,设计了长期大量应用糖皮质激素导致大鼠骨损伤实验,同时丹参酚酸胶囊对糖皮质激素导致的骨损伤是否有保护作用。
实验设计与分组:70只SPF级雌性SD大鼠按体质量随机分为7组,每组10只,模型组采用醋酸泼尼松混悬液连续灌胃14周建立大鼠骨丢失模型,按本发明提出的方法配制丹参酚酸1号胶囊,丹参酚酸2号胶囊,丹参酚酸3号胶囊,丹参酚酸4号胶囊,阳性对照药采用骨化三醇混悬液灌胃给药进行干预,每周称量大鼠体质量一次,并根据体质量及时调整给药剂量。实验结束时,大鼠麻醉后心脏抽血处死,迅速分离出相应骨组织并小心保存。所有大鼠杀前13、14天皮下注射25mg.kg-1盐酸四环素各一次,于杀前3、4两天皮下注射钙黄绿素5mg.kg-1各一次,两荧光标记间隔10天。每周称量一次体重,自由饮水给食。实验结束后,用3%戊巴比妥钠(1.5ml.kg-1)行腹腔注射麻醉后右心室彻底抽血处死(以减少骨髓中红细胞,排除干扰,使骨片更易于观察分析)。检测指标:右侧胫骨上段制成不脱钙骨切片、中段骨制成不脱钙骨磨片,进行骨组织形态计量学参数检测。
从丹参酚酸胶囊对类固醇致骨损伤的骨形态计量学静态参数的实验结果可见,与正常对照组组比较,泼尼松模型组大鼠骨小梁面积百分数下降27%(p<0.01),骨小梁数目下降14%(p<0.01),骨小梁宽度下降15%(p<0.01),骨小梁分离度增加32%(p<0.01)。说明了长期应用泼尼松可导致大鼠的骨形态计量学静态参数有明显的骨损伤改变,这种改变导致骨大量丢失,出现骨质疏松的典型表现。在应用醋酸泼尼松时,同时分别给予丹参酚酸1号胶囊,丹参酚酸2号胶囊,丹参酚酸3号胶囊和丹参酚酸4号胶囊,可以观察到,这四种丹参酚酸胶囊组的大鼠,与泼尼松模型组比较,均可见大鼠骨小梁面积百分数明显上升,骨小梁数目明显增加,成骨细胞周长百分数明显上升,骨小梁分离度明显降低;这些结果说明,泼尼松模型组的骨形态计量学研究观察到胫骨上段的静态参数有明显的骨损伤导致骨丢失作用,而与泼尼松模型组比较,四个丹参酚酸胶囊组对泼尼松导致的骨丢失均有一定的骨保护作用,可以防治类固醇导致的骨损伤和骨质疏松。
从丹参酚酸胶囊对类固醇致骨损伤的骨形态计量学动态参数的实验结果可见,与正常对照组比较,泼尼松模型组大鼠荧光标记周长百分数下降45%(p<0.01),矿化沉积率下降22%(p<0.01),骨形成率(BFR/BS)下降56%(p<0.01),骨形成率(BFR/BV)下降48%(p<0.01),骨形成率(BFR/TV)下降63%(p<0.01)。在应用醋酸泼尼松时,同时分别给予丹参酚酸1号胶囊,丹参酚酸2号胶囊,丹参酚酸3号胶囊和丹参酚酸4号胶囊,可以观察到,这四种丹参酚酸胶囊组的大鼠,与泼尼松模型组比较,大鼠荧光标记周长百分数均明显上升,矿化沉积率明显上升,骨形成率(BFR/BS)明显上升,骨形成率(BFR/BV)明显上升,骨形成率(BFR/TV)明显上升;结果说明,泼尼松模型组的骨形态计量学研究观察到胫骨上段的动态参数有明显的骨损伤作用,如代表骨形成的主要指标大鼠荧光标记周长百分数明显下降,明显矿化沉积率下降,同时三个重要的骨形成率(BFR/BS),骨形成率(BFR/BV)和骨形成率(BFR/TV)均明显下降,说明了单独应用泼尼松可以明显造成骨损伤,导致骨形成明显减低,出现骨丢失,形成类固醇性骨质疏松。而与泼尼松模型组比较,四个丹参酚酸胶囊组对泼尼松导致的类固醇性骨质疏松均有一定的骨保护作用,能很好地预防骨丢失,保护骨不受损伤。

Claims (9)

1.丹参酚酸胶囊在促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的应用。
2.如权利要求1所述的具有促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参提取的有效成分按一定比例组成的制剂,这些成分包括:丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、咖啡酸、丹酚酸F、丹酚酸H/L、丹酚酸G、丹酚酸D、丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸、异丹酚酸B/E、丹酚酸C、丹酚酸A。
3.如权利要求1、2所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参提取物丹参酚酸B,丹参素,原儿茶醛三种成分组成的药物制剂,这三者的配方比例是3∶1∶1。
4.如权利要求1、2所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参酚酸B,丹参素两种成分组成的药物制剂,这两者的配方比例是3∶0.5~2,最佳比例为3∶1。
5.如权利要求1、2所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参素和原儿茶醛组成的药物制剂,这两者的配方比例是3∶1。
6.如权利要求1、2所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参酚酸B和原儿茶醛组成的药物制剂,这两者的配方比例是3∶1。
7.如权利要求1所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参酚酸B组成的药物制剂,丹参酚酸B每粒含量为25mg~300mg。
8.如权利要求1所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的丹参酚酸胶囊是指由丹参素组成的药物制剂,丹参素每粒含量为25mg~200mg。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8所述的促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的药物制剂,其特征是该组合物可以加上药剂学方面的辅料,制成胶囊,片剂,颗粒剂,冲剂,口服液,外用制剂,注射剂。
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