CN109364034B - 一种骨化三醇制剂及其制备方法 - Google Patents

一种骨化三醇制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种骨化三醇制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供了一种骨化三醇制剂，其是一种口腔崩解片，由活性成分和辅料组成，所述活性成分包含骨化三醇环糊精包合物和大黄素，所述辅料包含填充剂，矫味剂，崩解剂和润滑剂。本发明首先对骨化三醇进行环糊精包合，然后选择骨化三醇和大黄素作为活性成分，通过效果试验发现，两者单独使用时治疗骨质疏松效果一般，但是两者合用时产生了预料不到的协同增效作用。

Description

一种骨化三醇制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种骨化三醇制剂及其制备方法。
背景技术
骨化三醇(Calcitriol，1)，化学名称为9，10-开环胆甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1α，3β，25-三醇。骨化三醇是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，能促进肠道对钙的吸收，并调节骨质的钙化。骨化三醇最早由瑞士罗氏公司生产，1978年上市，商品名为“Rocaltrol”，用于治疗绝经后骨质疏松、慢性肾功能低下、术后甲状腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下、假性甲状腺功能低下、维生素D依赖性佝偻病、低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。骨化三醇在日本、新西兰、澳大利亚、意大利、英国临床用于骨质疏松已达数十年。由于骨化三醇是内源性物质，疗效确切、安全稳定，因此是骨质疏松症的首选药物。
骨化三醇生理活性很高，单次服用剂量极小，一般治疗剂量仅0.25μg/日-1.0μg/日。但是，骨化三醇稳定性弱，对光和空气十分敏感，因此研制稳定性的骨化三醇制剂是当前的难题，开发新的稳定的骨化三醇制剂具有重大意义。
大黄素(emodin，EMO)为蒽衍生物中分布最广泛的单蒽核类1,8-二羟基蒽醌类衍生物，是中药大黄的主要有效成分，具有抗菌、抗炎、保护肝肾、利胆、促进胃肠蠕动、扩张血管及利尿等多种作用。大黄素偶尔也用于治疗骨质疏松，但是不是主选药物，而且其疗效一般。目前尚没有关于骨化三醇与大黄素合用于治疗骨质疏松的研究。
发明内容
本发明的目的即是提供一种治疗骨质疏松效果优异、性能稳定的骨化三醇制剂及其制备方法。
为解决该技术问题，本申请提供的技术方案是一种骨化三醇制剂，其是一种口腔崩解片，由活性成分和辅料组成，所述活性成分包含骨化三醇环糊精包合物和大黄素，所述辅料包含填充剂，矫味剂，崩解剂和润滑剂。
所述的骨化三醇环糊精包合物为骨化三醇的DM-β-环糊精包合物。
所述的骨化三醇的DM-β-环糊精包合物中骨化三醇和DM-β-环糊精包合物的重量比为1:10。
所述的骨化三醇的DM-β-环糊精包合物的制备方法为：先取骨化三醇溶于少量乙醚中，加入饱和DM-β-环糊精水溶液中，搅拌均匀，浓缩，干燥，除去乙醚，即得。
所述骨化三醇环糊精包合物和大黄素的重量份比例为5:15-5:30。
所述填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精和麦芽糖糊精中的一种或多种。
所述矫味剂包含甘露醇、木糖醇和麦芽糖中的一种或多种。
所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
所述润滑剂包含硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，单硬脂酸甘油脂和氢化植物油中的一种或多种。
所述的骨化三醇制剂按重量份包含骨化三醇环糊精包合物1-5份，大黄素1-5份，填充剂20-50份，矫味剂1-6份，崩解剂10-30份和润滑剂1-5份。
本发明同时提供了上述骨化三醇制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)先将骨化三醇环糊精包合物和大黄素混合均匀；
(2)加入矫味剂，混合均匀，再加入崩解剂，混合均匀，最后加入填充剂，混合均匀，制粒；
(3)加入润滑剂，压片，即得。
所述骨化三醇环糊精包合物的制备方法为：先取骨化三醇溶于少量乙醚中，加入饱和环糊精水溶液中，搅拌均匀，浓缩，干燥，除去乙醚，即得。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种骨化三醇制剂，首先对骨化三醇进行环糊精包合，利用包合物的产品形式来提高骨化三醇应用时的稳定性，然后选择骨化三醇和大黄素作为活性成分，通过效果试验发现，两者单独使用时治疗骨质疏松效果一般，但是两者合用时产生了预料不到的协同增效作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备例骨化三醇口腔崩解片的制备
根据表1的配方制备骨化三醇口腔崩解片，首先将DM-β-环糊精-骨化三醇包合物和大黄素混合均匀，加入木糖醇，混合均匀，再加入交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，最后加入微晶纤维素和麦芽糖糊精，混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁，压片，即得。
表1骨化三醇口腔崩解片配方
组分(/片) 制备例1 制备例2 制备例3 对比例1 对比例2
DM-β-环糊精-骨化三醇包合物 0.75mg 1.5mg 1.8mg 1.5mg --
大黄素 0.25mg 0.5mg 0.6mg -- 0.5mg
微晶纤维素 1.5g 1.2g 1.0g 1.5g 1.5g
麦芽糖糊精 1.5g 1.2g 1.5g 1.5g 1.5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 0.8g 1.0g 0.6g 0.8g 0.8g
交联羧甲基纤维素钠 0.4g 0.5g 0.3g 0.4g 0.4g
木糖醇 0.05mg 0.04mg 0.05mg 0.05mg 0.05mg
硬脂酸镁 0.05g 0.08g 0.06g 0.05g 0.05g
试验例骨化三醇口腔崩解片对去卵巢骨质疏松大鼠的作用研究
选取200-220g雌性SD大鼠90只，4月龄，随机分为6组，每组15只，分别为空白对照组(蒸馏水)，阴性对照组(蒸馏水)，阳性对照组(尼尔雌醇1mg/kg)，骨化三醇组(对比例1口腔崩解片，骨化三醇5μg/kg)，大黄素组(对比例2口腔崩解片，大黄素5μg/kg)，骨化三醇组+大黄素组(制备例1口腔崩解片，骨化三醇+大黄素5μg/kg)。空白对照组保留卵巢，其余各组均摘除卵巢。各组动物口服给药，每天1次，连续给药1个月，将大鼠用10％水合氯醛麻醉，腹部切开皮肤、肌肉，暴露腹腔，腹动脉取血，分离血清，迅速剥离子宫，称取重量。取出右侧胫骨，剔除附着的肌肉及其它组织，保存于70％的乙醇中，以备测定骨密度。
(1)骨密度和骨含量测定
对骨密度和骨含量进行测定。测定结果如表2和表3所示。
表2去卵巢骨质疏松大鼠骨密度测定结果
Figure GDA0002969203720000041
根据以上结果可知，单独使用骨化三醇和大黄素时，具备一定的增强骨密度的作用，但是将骨化三醇和大黄素联合使用时，增强总骨密度和骨小梁骨密度的效果得到了显著的提高，取得了预料不到的协同效果。
表3去卵巢骨质疏松大鼠骨含量测定结果
Figure GDA0002969203720000042
根据以上结果可知，单独使用骨化三醇和大黄素时，具备一定的提高骨含量的作用，但是将骨化三醇和大黄素联合使用时，总骨含量和骨小梁骨含量提高的效果十分显著，比单独使用骨化三醇或大黄素的效果要优异许多，产生了预料不到的协同效果。
(2)血清降钙素和骨钙素含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用放免法测定。测定结果如表4和表5所示。
表4去卵巢骨质疏松大鼠血清降钙素含量测定结果
组别 术前(ng/L) 术后三个月(ng/L)
空白对照组 240.16±12.39 241.14±44.12
阴性对照组 236.17±14.28 211.14±24.14
阳性对照组 232.61±19.331 461.17±14.32
骨化三醇组 244.12±16.57 333.15±15.48
大黄素组 233.19±32.17 263.16±21.15
骨化三醇+大黄素组 236.21±14.14 416.21±11.55
根据以上结果可知，各组别术前血清降钙素相当，术后三个月，去卵巢骨质疏松大鼠阴性对照组血清降钙素下降，骨化三醇组和大黄素组别血清降钙素含量上升，骨化三醇和大黄素联合使用时上升幅度最大，产生了显著的效果。
表5去卵巢骨质疏松大鼠骨钙素含量测定结果
组别 术前(ng/L) 术后三个月(ng/L)
空白对照组 3.65±0.14 3.45±1.11
阴性对照组 3.43±0.27 2.23±0.89
阳性对照组 3.12±1.12 4.01±0.33
骨化三醇组 3.32±0.25 3.68±1.01
大黄素组 3.14±0.17 3.46±0.45
骨化三醇+大黄素组 3.11±0.78 4.23±1.11
根据以上结果可知，各组别术前骨钙素相当，术后三个月，去卵巢骨质疏松大鼠阴性对照组骨钙素下降明显，骨化三醇组和大黄素组别骨钙素含量上升，但是骨化三醇和大黄素联合使用时上升幅度最大，产生了显著的效果。
(3)血清雌二醇含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用放免法测定。结果如表6所示。
表6去卵巢骨质疏松大鼠血清雌二醇含量测定结果
Figure GDA0002969203720000051
Figure GDA0002969203720000061
根据以上结果可知，术前各组别血清雌二醇含量相当，术后三个月，去卵巢骨质疏松大鼠阴性对照组血清雌二醇下降明显，骨化三醇组和大黄素组别血清雌二醇含量上升，骨化三醇和大黄素联合使用时上升幅度最大，超过阳性对照组，产生了协同增效作用。
(4)血清钙和磷含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用酶标法测定。结果如表7和表8所示。
表7去卵巢骨质疏松大鼠钙含量测定结果
组别 术前(mmol/L) 术后三个月(mmol/L)
空白对照组 3.87±1.34 4.32±0.54
阴性对照组 4.09±1.25 3.90±1.11
阳性对照组 4.05±0.22 4.45±0.87
骨化三醇组 4.04±1.22 4.12±0.39
大黄素组 4.16±0.44 4.09±1.21
骨化三醇+大黄素组 4.05±0.28 4.34±1.33
表8去卵巢骨质疏松大鼠磷含量测定结果
Figure GDA0002969203720000062
Figure GDA0002969203720000071
根据以上结果可知，术后三个月，阴性对照组血清钙和磷含量与空白对照组相比出现下降，阳性对照组、骨化三醇组、大黄素组以及骨化三醇+大黄素组血清钙和磷含量与阴性对照组相比上升，其中骨化三醇+大黄素组上升幅度最大，说明其产生了协同的促进钙磷吸收，进而促进骨形成的效果。
(5)血清碱性磷酸酶测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用酶标法测定。结果如表9所示。
表9去卵巢骨质疏松大鼠碱性磷酸酶含量测定结果
组别 术前(U/L) 术后三个月(U/L)
空白对照组 280.11±5.28 215.21±12.26
阴性对照组 281.05±6.99 325.14±13.56
阳性对照组 281.02±7.16 213.31±11.23
骨化三醇组 282.34±8.25 232.12±8.12
大黄素组 281.45±7.24 243.12±6.12
骨化三醇组+大黄素组 282.68±2.18 200.11±11.11
根据以上结果可知，术后三个月，阳性对照组血清碱性磷酸酶含量与阴性对照组相比出现下降，骨化三醇组、大黄素组以及骨化三醇+大黄素组血清碱性磷酸酶含量与阴性对照组相比也出现下降，其中骨化三醇+大黄素组下降幅度最大。
(6)子宫湿重测定
术后3个月，采用颈椎脱位快速处死后，取子宫称重。结果如表10所示。
表10去卵巢骨质疏松大鼠子宫湿重测定结果
Figure GDA0002969203720000072
Figure GDA0002969203720000081
根据以上结果可知，术后三个月，阳性对照组、骨化三醇组、大黄素组以及骨化三醇+大黄素组子宫湿重明显高于阴性对照组，说明其均产生了提高血内雌激素水平从而促进子宫内膜增生的作用，其中骨化三醇+大黄素组效果最优。
以上对本发明进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种骨化三醇制剂，其特征在于，其是一种口腔崩解片，由活性成分和辅料组成，所述活性成分包含骨化三醇环糊精包合物和大黄素，所述辅料包含填充剂，矫味剂，崩解剂和润滑剂，所述骨化三醇环糊精包合物和大黄素的重量份比例为5:15-5:30。
2.根据权利要求1所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述的骨化三醇环糊精包合物为骨化三醇的DM-β-环糊精包合物。
3.根据权利要求2所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述的骨化三醇的DM-β-环糊精包合物中骨化三醇和DM-β-环糊精包合物的重量比为1:10。
4.根据权利要求2所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述的骨化三醇的DM-β-环糊精包合物的制备方法为：先取骨化三醇溶于少量乙醚中，加入饱和DM-β-环糊精水溶液中，搅拌均匀，浓缩，干燥，除去乙醚，即得。
5.根据权利要求1所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述填充剂包含微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精和麦芽糖糊精中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述矫味剂包含甘露醇、木糖醇和麦芽糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，所述润滑剂包含硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，单硬脂酸甘油脂和氢化植物油中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种骨化三醇制剂，其特征在于，按重量份包含骨化三醇环糊精包合物1-5份，大黄素1-5份，填充剂20-50份，矫味剂1-6份，崩解剂10-30份和润滑剂1-5份。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种骨化三醇制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)先将骨化三醇环糊精包合物和大黄素混合均匀；
(2)加入矫味剂，混合均匀，再加入崩解剂，混合均匀，最后加入填充剂，混合均匀，制粒；
(3)加入润滑剂，压片，即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述骨化三醇环糊精包合物的制备方法为：先取骨化三醇溶于少量乙醚中，加入饱和环糊精水溶液中，搅拌均匀，浓缩，干燥，除去乙醚，即得。
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