CN1668310A - 使用结合型雌激素和曲美孕酮的联合给药形式的激素替代疗法 - Google Patents

使用结合型雌激素和曲美孕酮的联合给药形式的激素替代疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于在绝经前、绝经期和绝经后妇女中，通过连续给予结合型雌激素和曲美孕酮的联合给药形式以提供激素替代疗法的方法。

Description

使用结合型雌激素和曲美孕酮的联合给药形式的激素替代疗法
背景
技术领域
本发明涉及通过给予一种结合型(conjugated)雌激素和曲美孕酮的联合(给药)形式，用以向绝经前、绝经期和绝经后妇女提供激素替代疗法的方法和药物组合物。
背景技术
绝经通常定义为最后一次生理月经期，其特点为卵巢机能的停止，导致血流中循环雌激素大量减少。根据回忆，绝经期通常定义为闭经12个月以后。这通常不是一个突然事件，而是在最后的月经停止之前，需经历一段不规则月经周期。在月经停止之后，内源性雌激素浓度典型地快速的下降。循环水平内的血浆雌激素从排卵周期的40-250pg/mL的雌二醇和40-170pg/mL的雌酮下降到绝经后妇女中的低于15pg/mL的雌二醇和30pg/mL的雌酮。
在绝经之前(绝经前)和绝经之后(绝经后)的这些雌激素的下降，会产生各种生理变化，包括导致阴道干燥的外阴和阴道萎缩、瘙痒和性交困难、以及被热潮红所证明的血管舒缩不稳定。其它的绝经失调可包括抑郁、失眠以及神经过敏。绝经后雌激素消失引起的长期的生理反应可导致显著的主要由心血管疾病和骨质疏松中的危险因子增加而造成的发病率和死亡率。血液脂质水平的绝经变化，是冠心病(CHD)的发病机理的主要因素，它可能成为局部缺血性心脏病、动脉粥样硬化以及其它的心血管疾病增加发病率的前兆。可在绝经后迅速的观察到皮质的(棘状的)和小梁状(髋)骨的骨量的迅速下降，总骨量损失为1％-5％每年，将持续10至15年。
雌激素替代疗法(ERT)可有益的缓解热潮红和生殖器萎缩症状，并且可预防绝经后的骨质疏松症。ERT被认为是有益的缓解血管舒缩症状的治疗方法。对于阴道的萎缩变化，目前除了雌激素疗法之外没有可接受的另外可选的方法；雌激素疗法增加了阴道粘滑并降低了阴道干燥。长期的ERT是预防骨质疏松的关键，因为期能减少骨损失、降低脊柱骨折和髋骨折并预防身高降低。此外，ERT还显示了其对增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的有效性，从而可提供对抗CHD的可能的保护预防方法。ERT还提供了对抗自由基介导的疾病或疾病状态的抗氧化剂保护预防方法。雌激素还被报道能赋予神经保护，抑制神经变性疾病，诸如阿尔兹海默症(参加美国专利5,554,601，此处引入作为参考)。下表包含了在美国和欧洲现在可得到的某些雌激素制品的目录。这些制剂的目录在诸如Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相应的欧洲等同物中都是可以获得的。
                         美国和/或欧洲可获得的激素替代疗法
通用名   商标名  浓度
口服雌激素结合型马雌激素(天然)结合型雌激素(合成)酯化雌激素(75-80％硫酸雌酮，6-15％衍生自植物甾醇的硫酸马烯雌酮)哌嗪雌酮硫酯(硫酸哌嗪雌酮)微粒化雌二醇雷洛昔芬(SERM)酯化雌激素和甲睾酮戊酸雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇硫酸哌嗪雌酮联合型    雌酮产品：    雌二醇雌三醇戊酸雌二醇雌二醇经皮雌激素雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 PremarinCenestinEstratabOgen Ortho-EstEstraceEvistaEstratestEstratest HSClimavalElleste SoloEstrofemEstrofem ForteHarmogenHormoninProgynovaZumenonAlora(一周两次)Climara(每周)Estraderm(两周二次)Fem Patch(每周)Vivelle(一周两次)DermestrilEstradermEvorel(Systen)FematrixMenorestProgynova TS和TS Forte(Climara) 0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg0.625，0.9mg0.3，0.625，1.25，2.5mg0.625，1.25，2.5mg0.5，1.0，2.0mg60mg1.25mg酯化雌激素和2.5mg甲睾酮0.625mg酯化雌激素和1.25mg甲睾酮1mg，2mg1mg，2mg2mg4mg1.5mg1.4mg0.6mg0.27mg1mg，2mg1mg，2mg每日释放0.025，0.0375，0.05，0.075，0.1mg雌二醇(根据不同产品选择剂量)25，50，100μg25，50，100μg25，50，75，100μg40，80μg25，37.5，50，75μg50，100μg
       美国和/或欧洲可获得的激素替代疗法(续)
通用名     商标名   浓度
阴道雌激素结合型马雌激素己二烯雌酚雌二醇哌嗪雌酮硫酯微化雌二醇 Premarin vaginal creamOrtho dienestrol creamEstringOgen vaginal creamEstrace vaginal cream 0.625mg/g0.1mg/g7.5μg1.5mg/g1.0mg/g
为了最大限度地减少与雌激素相关的副作用的发生，并且使利弊比例最大化，必需使用能有效减轻症状以及预防骨质疏松的最低剂量。尽管ERT能减少对局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松(RR，0.40)的相对危险(RR)，绝经后妇女子宫患子宫内膜癌的相对危险却有所增加。众多临床数据显示，通过顺次或连续的再加入黄体酮，可以减少子宫内膜癌的相对危险。向雌激素疗法中加入黄体酮可预防雌激素-诱导的子宫内膜增生。具有适宜的每日剂量的雌激素和黄体酮的连续的结合激素替代疗法(HRT)显示，其能有效的减轻阴道萎缩和，血管舒缩症状、预防绝经后的骨质疏松症，并通过预防子宫内膜增生而减轻子宫内膜癌的危险。下表中含有某些现今可得的口服结合HRT产品的目录。所述制剂的目录也可在诸如Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相应的欧洲等同物中获得。
                   口服结合HRT产品
 商品名 雌激素/黄体酮 浓度
 ActivelleClimagestCyclo ProgynovaElleste DuetFemostonKliogestImproveraNuvellePremphasePremproTrisequens和Trisequens ForteOrtho-PrefestFemhrt 1/5Totelle 雌二醇醋酸炔诺酮(NETA)戊酸雌二醇(Climaval)炔诺酮(NET)戊酸雌二醇乙羟基二降孕甾烯炔酮雌二醇醋酸炔诺酮雌二醇地屈孕酮雌二醇醋酸炔诺酮硫酸哌嗪雌酮醋酸甲羟孕酮(MPA)戊酸雌二醇(Progynova)左炔诺孕酮结合型雌激素MPA结合型雌激素MPA雌二醇炔诺酮雌二醇诺孕酯炔雌醇醋酸炔诺酮雌二醇曲美孕酮 1mg0.5mg1或2mg1mg，第17-28天1或2mg，第1-21天，250或500μg，第2-21天1或2mg1mg，第17-28天1或2mg10或20mg2mg1mg1.5mg10mg，第17-28天2mg75μg，第17-28天0.625mg5.0mg，第15-28天0.625mg2.5或5.0mg2或4mg，第1-22天1mg，第23-28天1mg，第13-22天1.0mg，第1-6天0.09mg，第4-6天5μg1.0mg2.0mg0.5mg，第17-28天
由于黄体酮能增进适宜的雌激素对脂质的有利影响并有可能修复葡萄糖耐受，因此黄体酮是所需的，本发明的一个目的是发现最低剂量的雌激素+黄体酮HRT产品，其同时也能最大限度地减轻或根除子宫内膜增生。此外，影响妇女决定开始服用并连续服用HRT的主要因素是阴道出血，很多妇女更愿意选择不会导致出血的产品。因此，本发明的另一个目的是提供可产生能被接受的出血方式的最低有效剂量。可以在连续不间断的HRT疗法之前先服用如NETA 0.5mg、NET0.35mg、MPA 1.5mg、左旋18甲基炔诺孕酮0.25mg和地屈孕酮5mg这样低的剂量。
发明详述
本发明目的是提供一种新的双阶段的低剂量的HRT产品，其含有低剂量的结合型雌激素和黄体酮、曲美孕酮(TMG)。本发明提供了一种治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的绝经或绝经后疾病的方法，该方法包括在连续28天的循环内向所述妇女提供每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，并且在28天循环中的第11-19天开始给予每日剂量为0.0625-0.25mg的曲美孕酮并且持续给药直至该28天循环结束。本发明可以描述成一种两阶段疗法，其中在该循环的1至10-18天(第一阶段)内，给予结合型雌激素而不给予曲美孕酮，在该循环的第11-19天至28天(第二阶段)中给予结合型雌激素+曲美孕酮的联合给药形式。剂量优选的以用于治疗绝经或绝经后疾病的药物组合物的形式提供：该药物组合物含有在第一阶段内使用的结合型雌激素，以及在第二阶段内使用的结合型雌激素和TMG的联合给药形式。本发明进一步的提供一种用于每日给药的含有结合型雌激素、结合型雌激素+TMG的每日剂量单元的药包。
结合型雌激素指的是雌激素型甾体物质，其中甾体上的一个或多个官能团(典型的为羟基)以结合形式(典型的为硫酸酯或葡糖苷酸)存在。结合型雌激素可以是单个结合型雌激素，也可以是由各种不同的结合型雌激素的混合物组成。有很多的结合型雌激素描述于文献中，或者是商业可得的，它们都能以单一雌激素的形式，或者与其它的合成性和/或天然雌激素混合而制成制剂用于本发明。
结合型雌激素还可含有其它的甾体或非甾体化合物，其可以是或可以不是会对整体生物效应产生影响的物质。所述化合物包括，但不限于非结合型雌激素、雄甾烷和孕甾烷。本发明可用的优选的结合型雌激素是PREMARIN(结合型马雌激素，USP)和CENESTIN(人工合成结合型雌激素，A)。
用于口服给药的PREMARIN(结合型雌激素片剂，USP)含有仅能从天然来源获得的雌激素的混合物，其以水溶性硫酸雌激素的钠盐形式存在，混合以表示由怀孕母马的尿中而来的物质的平均组合物。它是硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠和至少以下8种同样以硫酸钠结合型存在的并行组分的混合物：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8、9-脱氢雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、去氢马烯雌酮、17α-二氢去氢马烯雌酮和17β-二氢去氢马烯雌酮。PREMARIN被指导用于与绝经相关的中度至重度血管舒缩症状的治疗；外阴和阴道萎缩的治疗；以及骨质疏松的预防和其它可用雌激素产品治疗的适应征。
用于口服给药的CENESTIN(人工合成结合型雌激素，A)片剂含有9种人工合成雌激素物质的混合物：硫酸雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸去氢马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸17β-雌二醇钠、硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠。CENESTIN被指导用于治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。
曲美孕酮，是一种化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰基}-17-甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮的人工合成黄体酮。
PREMARIN和CENESTIN从商业来源获得(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根据前述描述于美国专利5,399,685中的方法制备，该文在此处引入作为参考。
在两个阶段中，结合型雌激素的每日剂量优选的是0.625mg。在第二阶段内，TMG的每日剂量优选的约为0.0625-0.25mg。更为优选的，第二阶段中TMG的每日剂量为0.125mg。结合型雌激素成分优选的是PREMARIN。特别优选的第二阶段的每日剂量联合给药形式为：0.625mg结合型雌激素+0.0625mg TMG；0.625mg结合型雌激素+0.125mgTMG；以及0.625mg结合型雌激素+0.25mgTMG。优选的，每28天循环中，第一阶段的时长为16天(第1-16天)，第二阶段的时长为12天(第17-28天)。
本发明还包括其中循环被定义为30天循环的连续给药疗法。在这种情况中，在每30天的循环中，优选的第一阶段(结合型雌激素)的时间为第1天至第10-20天；第二阶段(结合型雌激素+TMG)的时间为第11-21天至第30天。优选的剂量则无论循环为28天还是30天，都是相同的。本发明还涵盖了循环的时间被定义的不为28或30天的循环疗法；此类循环的治疗阶段的长度可以从对28天的循环所定义的时长外推。
如本发明中所使用的，术语“绝经或绝经后疾病”指的是至少部分的由妇女生命的绝经前期、绝经期或绝经后期的雌激素产生量的下降所引起的病症、紊乱、或病况。所述疾病典型的包括，但不限于一种或多种阴道和外阴萎缩、血管舒缩不稳定、尿失禁和产生骨质疏松、心血管疾病、与自由基的氧化损伤相关的疾病的危险的增加。如此处所使用的，绝经同样也包括可能由手术、化学引起的，或者由导致早老性萎缩或卵巢功能停止的病况引起的雌激素产量下降的病症。
术语“每日”表示，剂量需至少一天给药一次。给药频率可以优选的为一天一次，也可以超过一天一次，条件是不超过任何特定的每日剂量。
术语结合型雌激素和TMG的“联合给药形式”表示，在治疗当日内给予联合给药形式的每一组分的每日剂量。联合给药形式的组分优选的同时给药；既可以作为含有两种组分的单一剂量形式，也可以作为独立的剂量单元给药；联合给药形式的组分可以在治疗日之内在不同的时段给药，条件是能达到所需的每日剂量。
术语“连续且不间断的”表示，在治疗期间，治疗疗法中没有间断。由此，“连续的，不间断的给药”指的是，在整个治疗期间，本发明疗法给药至少一天一次。人们期望双阶段的结合型雌激素和TMG疗法的治疗阶段为至少28天，优选120天，最优选的为长期治疗，并且可能为无限期的，因为一个主要的给予结合型雌激素和TMG的联合给药形式的理由是治疗或抑制绝经或绝经后疾病。治疗期间也可以根据所需治疗的症状进行变化。例如，为了治疗血管舒缩症状，优选的，治疗可持续一个月至几年，根据症状的严重程度和持续时间而定。伴随着病人相互作用的医生评估可有助于确定治疗时间的长短。对于治疗或抑制骨质疏松，优选的，治疗期间可持续六个月至数年，或者无限期的。
本发明同时涵盖了可以是低于28天优选治疗期间的短期治疗或有限期的治疗。估计到患者在治疗期间可能错过或忘记服用一次或数次剂量，即使这样，这样的患者仍然被认为是在接受连续、不间断的给药。
术语“固定的每日剂量”指的是在治疗期间的特定阶段内每天给予相同的剂量。本发明的一个方面还包括其中在治疗期间的特定阶段内不是每天给予结合型雌激素或结合型雌激素+TMG联合给药形式的固定的每日剂量的情形。例如，患者的剂量有可能需要进行调整(上调或下调)以在治疗中期获得所需的效果。
对于28天的治疗循环，术语“第一阶段”指的是28天治疗循环中的第1天至第10-18天的时段。第一阶段优选为28天治疗循环的第1天至第16天。对于30天的治疗循环，术语“第一阶段”指的是30天治疗循环中的第1天至第10-20天的时段。
对于28天的治疗循环，术语“第二阶段”指的是28天治疗循环中的第11-19天至第28天的时段。第二阶段优选为治疗循环的第17天至第28天。对于30天的治疗循环，术语“第二阶段”指的是30天治疗循环中的第11-21天至第30天的时段。
就提供本发明一种或两种组分的剂量而言，术语“提供”指的是直接给予本发明所述组分，或者给予一种在体内可形成相当量组分的前药、衍生物或类似物。
优选的，本发明的结合型雌激素以及结合型雌激素+TMG的联合给药形式以口服形式提供。此处所公开的本发明特定的结合型雌激素以及结合型雌激素+TMG的联合给药形式的剂量是口服剂量。
本发明连续且不间断的在第一阶段的每一天内，提供每日剂量为0.625mg的结合型雌激素；在第二阶段的每一天内提供每日剂量为0.625mg的结合型雌激素+每日剂量为0.0625-0.25mg的曲美孕酮的联合给药形式，该疗法可用于治疗或抑制绝经前、绝经期或绝经后妇女的绝经或绝经后疾病。更为具体地，此处所描述的联合给药形式可用于治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；泌尿道感染；血管舒缩症状，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠、易激动等等；抑制或延缓骨去矿物质；增加骨矿物质密度；以及治疗或抑制骨质疏松。
本发明的联合给药形式还对绝经前、绝经期和绝经后妇女具有心脏保护作用，因此可用于降低胆固醇、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高血胆固醇症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病；再狭窄和血管痉挛；以及抑制由可能引起免疫介导的血管损伤的细胞活动引起的血管壁损伤。
本发明的联合给药形式是抗氧化剂，因此，可用于抑制涉及到自由基的疾病或病况。更特别的，本发明的联合给药形式可用于治疗或抑制在以下病况中涉及自由基：癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默症、骨疾病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺气肿的发展、预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣，全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、衰老效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风，或着，再灌注过程中的损伤。
本发明的联合给药形式可用于治疗或抑制痴呆、神经变性疾病和阿耳茨海默症；提供神经保护或认知增强作用。
本发明中所描述的结合型雌激素和曲美孕酮可以既作为分离的片剂配制也可作为单一的联合给药形式的片剂来制备。
每一组分或联合给药形式可单独制成制剂，或者可以与一种或多种药学可接受的载体相结合制成制剂用于给药。例如，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非-离子型表面活性剂和食用油类诸如玉米油、花生油和芝麻油，以适合活性成分性质和给药所需的特定形式存在。药物组合物的制备中常用的佐剂可以优选的也包括其中，诸如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂例如，维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从制备和给药便利的角度来说，优选的药物组合物是固体组合物，特别的是片剂和硬质-填充或液体-填充胶囊。优选口服给药化合物。
在Physicians′Desk Reference中，PREMARIN被描述成含有作为非活性成分的磷酸三钙、硫酸钙、carnuaba蜡、纤维素、单油酸甘油酯、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药用釉料、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖和二氧化钛。对于PREMARIN而言，这是一种典型的剂型。
CENESTIN被描述成一种含有作为非活性成分的乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、预胶化淀粉、二氧化钛、和枸橼酸三乙酯。对于CENESTIN而言，这是一种典型的制剂。涵盖了CENESTIN的制剂描述于美国专利5,908,638之中，该文在此处被引入作为参考。
TMG可以多种方式制成制剂，包括在以惰性芯核上包衣由薄膜或糖衣膜组成的衣膜中，如同美国专利5,759,577所描述的，此文在此处引入作为参考。
结合型雌激素和TMG可以多种方式制成制剂以提供单一的联合给药形式的剂型。结合型雌激素可以掺入到压制片剂的芯核中，黄体酮则可以置于由薄膜或糖衣膜组成的衣膜中，正如美国专利5,547,948中所描述的，其在此处引入作为参考。美国专利5,547,948中所描述的片剂适于将本发明所描述的结合型雌激素和TMG制成单一片剂。美国专利5,908,638，其在此处引入作为参考，还描述了适于将本发明所述结合型雌激素和TMG制成单一片剂的联合给药片剂。
结合型雌激素还可以配制成含有结合型雌激素和多种组分包括醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁和淀粉的芯核中。芯核可以用由诸如乙基纤维素和枸橼酸三乙酯的组分组成的衣膜包衣。
两种组分都可以掺入到压制片剂的芯核或片剂衣膜之中，配制其用以保持药物稳定性并提供适宜的口服生物利用度。例如，黄体酮可以微粒化。
结合型雌激素可以掺入到颗粒、球体或其它的多颗粒形式中，并且，如有需要，可以包衣以提供足够的稳定性。这些多颗粒可以结合起来，以适宜的比例，与含有黄体酮的粉末混合物、颗粒或多颗粒结合，并掺入到硬质明胶胶囊中。
结合型雌激素或TMG的片剂可以切成小片，或者压碎并置于胶囊中，用以给予不能专门地由商业可得的剂量。
本发明还提供了一种药物剂量包，含有任何数量的每日药物剂量单元。优选的，并且是常规地，该包含有28个片剂或其倍数。该包必需指出剂量单元是以每日为基础连续服用的，直至治疗阶段结束，或者直至该包吃完。下一个包必需在下一个连续日开始服用。对于含有那些含有两种结合型雌激素和TMG的单一剂量片剂的联合给药形式，优选的，该包含有与每日给药相应的一个片剂。对于含有结合型雌激素和TMG的分离的剂量单元的联合给药形式，优选的，每包的每一个片剂相应于每一给定天数的给药，正如在药丸包装上所指明的那样。

Claims (50)

1、一种治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的绝经或绝经后疾病的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
2、一种治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的血管舒缩症状的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
3、一种抑制或延缓有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的骨失矿质或治疗或抑制其骨质疏松的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
4、一种治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；泌尿道感染的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
5、一种对有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女降低胆固醇、Lp(a)或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病；再狭窄、血管痉挛；或抑制由导致免疫介导的血管损伤的由细胞活动引起的血管壁损伤的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
6、一种治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女在患癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默症、骨病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺气肿的发展、预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、衰老效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风或再灌注操作中的损伤时的涉及自由基的方法，该方法包括在28天治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
7、一种对有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女进行治疗或抑制痴呆、神经变性疾病和阿耳茨海默症；提供神经保护或认知增强的方法，该方法包括在28天治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
8、一种使接受激素替代疗法的妇女的乳房疼痛减少到最小或减轻其程度的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
9、一种使接受激素替代疗法的妇女的斑点化或穿突性出血最小化；或者使其实现闭经的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
10、一种增加有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女骨矿物质密度的方法，该方法包括在28天的治疗循环中连续且不间断地向所述妇女口服给予28天疗，该循环包括
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
11、前述任一项权利要求中的方法，其中的结合型雌激素是结合型马雌激素，USP。
12、前述任一项权利要求中的方法，其中的第一阶段的时长为16天。
13、前述任一项权利要求中的方法，其中的第二阶段的曲美孕酮的每日剂量是0.25mg。
14、权利要求1-12中任一项的方法，其中的第二阶段的曲美孕酮的每日剂量是0.125mg。
15、权利要求1-10中任一项的方法，其中的结合型雌激素是人工合成的结合型雌激素，A。
16、一种用于治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的绝经或绝经后疾病的药物组合物，其中含有剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg的曲美孕酮，以及药物载体。
17、一种药物剂量单元，其中含有剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg的曲美孕酮，以及药物载体。
18、权利要求16或17的药物组合物或剂量单元，其中的结合型雌激素是结合型马雌激素，USP。
19、权利要求16-18中任一项的药物组合物或剂量单元，其中第一阶段的时长为16天。
20、权利要求16-19中任一项的药物组合物或剂量单元，其中第二阶段中的曲美孕酮的每日剂量为0.25mg。
21、权利要求16-19中任一项的药物组合物或剂量单元，其中第二阶段中的曲美孕酮的每日剂量为0.125mg。
22、权利要求16或17的药物组合物或剂量单元，其中的结合型雌激素是人工合成的结合型雌激素，A。
23、一种用于治疗或抑制绝经或绝经后疾病的药包，其中包括：
第一阶段给予口服每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的10-18天，并且
第二阶段给予口服每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式，给药时段为治疗循环的10-18天。
24、权利要求23的药包，其中的结合型雌激素是结合型马雌激素，USP。
25、权利要求23或24的药包，其中第一阶段的时长为16天。
26、权利要求23至25任一项的药包，其中第二阶段中曲美孕酮的每日剂量是0.25mg。
27、权利要求23至25任一项的药包，其中第二阶段中曲美孕酮的每日剂量是0.125mg。
28、权利要求23的药包，其中的结合型雌激素是人工合成的结合型雌激素，A。
29、结合型雌激素和曲美孕酮在制备如权利要求16和17中任一项中所定义的药物组合物或剂量单元中的用途。
30、结合型雌激素和曲美孕酮在制备如权利要求23中所定义的用于治疗绝经期或绝经后疾病的药包中的用途。
31、权利要求19或20的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的血管舒缩症状。
32、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的疾病。
33、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；泌尿道感染。
34、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于对有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女降低胆固醇、Lp(a)或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病；再狭窄、血管痉挛；或抑制由导致免疫介导的血管损伤的细胞活动引起的血管壁损伤。
35、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女在患癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默症、骨病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺气肿的发展中、预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、衰老效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风或再灌注操作中的损伤时的涉及自由基。
36、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治疗或抑制有此需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的痴呆、神经变性疾病和阿耳茨海默症；提供神经保护或认知增强。
37、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于使接受激素替代疗法的妇女的乳房疼痛的水平最小化或降低。
38、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于使接受激素替代疗法的妇女的斑点化或穿突性出血最小化；或者使其实现闭经。
39、权利要求29或30的结合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于增加有此需要的绝经前、绝经期、或绝经后妇女的骨矿物质密度。
40、权利要求29至39中任一项的用途，其中的结合型雌激素是结合型马雌激素，USP。
41、权利要求29至39中任一项的用途，其中的第一阶段的时长为16天。
42、权利要求29至39中任一项的用途，其中的第二阶段的曲美孕酮的每日剂量是0.25mg。
43、权利要求29至39中任一项的用途，其中的第二阶段中的曲美孕酮的每日剂量是0.125mg。
44、权利要求29至39中任一项的用途，其中的结合型雌激素是人工合成的结合型雌激素，A。
45、一种用于通过连续不间断的每日给予口服每日剂量来治疗或抑制有此需要的绝经前、绝经期或绝经后妇女中的绝经期或绝经后疾病，特别是权利要求2至10中任一项所定义的疾病的药包，其中包括将许多在治疗循环内连续和不间断给药的药物剂量单元结合到一起，其中的治疗循环包括：
第一阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素，其中，从治疗循环的第一天开始给予相同剂量的结合型雌激素，给药时段为治疗循环的至少10天，并且
第二阶段给予每日剂量为0.625mg的结合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的联合给药形式，其中，从第一阶段结束之日开始给予相同剂量的联合给药形式。
46、权利要求45的药包，其中，在30天的治疗循环中，第一阶段为从第1天至第10-20天，第二阶段为从第11-21天至第30天。
47、权利要求49或46的药包，其中的结合型雌激素是结合型马雌激素，USP。
48、权利要求45至48中任一项的药包，其中第二阶段中曲美孕酮的每日剂量为0.25mg。
49、权利要求45至48中任一项的药包，其中第二阶段中曲美孕酮的每日剂量为0.125mg。
50、权利要求45或46的药包，其中的结合型雌激素是人工合成的结合型雌激素，A。
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