CN1658885A - 激素替代治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过持续给予结合雌激素和曲美孕酮的组合物而为围绝经期，绝经期，和绝经后的妇女提供激素替代疗法的方法和药物组合物。

Description

激素替代治疗
发明背景
本发明涉及通过持续给予结合雌激素和曲美孕酮的组合物而为围绝经期，绝经期，和绝经后妇女提供激素替代治疗的方法和药物组合物。
绝经期通常定义为最后的自然月经期，其特征是卵巢功能的停止，导致血流中循环雌激素大量减少。人们通常回顾性地将闭经1 2个月后定为绝经。闭经通常并非突然事件，而通常发生在不规则的月经周期之后，然后才是月经的最后终止。月经停止之后，内源雌激素的浓度一般迅速下降。绝经后妇女的血清雌激素水平从排卵期的40～250pg/mL雌二醇和40～170pg/mL雌酮的循环水平下降到少于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。
由于绝经期前(围绝经期)和绝经期后(绝经后期)这些雌激素水平的下降，可产生各种生理变化，色括引起阴道干燥，瘙瘁症和交媾困难的外阴和阴道萎缩，及表现为热潮红的血管舒缩不稳定。其它绝经的失调症可包括抑郁，失眠，和神经质。绝经后雌激素缺乏的长期生理作用可导致显著的发病率和死亡率，这是由于增加了心血管病和骨质疏松症的危险因素。绝经期血脂水平的改变是冠心病(CHD)发病机理的主要原因，其可能是局部缺血性心脏病，动脉粥样硬化，及其它心血管病发病增加的前兆。绝经后，可立即见到骨皮质(脊柱)和骨小梁(髋)的骨质量迅速下降，即总的骨质量每年损失1％～5％，持续10～15年。
雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的缓解和绝经后骨质疏松症的预防是非常有益的。ERT被认为是缓解血管舒缩症状的有益疗法。对用于阴道萎缩变化的雌激素疗法来说，没有合适的可替代方案；雌激素疗法可增加阴道粘膜并减少阴道干燥。长期ERT是预防骨质疏松症的关键所在，因为它可减少骨丢失，降低脊柱和髋的骨折，预防身高下降(loss of height)。此外，ERT还表现为可有效增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，并能提供对抗CHD的可能保护。ERT还能提供抵抗自由基介导的疾病或疾病状况的抗氧化保护。据报道，雌激素还可提供神经保护，并抑制神经变性疾病，如阿耳茨海默氏病(参见美国专利5,554,601，其引入此处作为参考)。下表中包括目前可在美国和欧洲获得的某些雌激素制剂的列表。这些制剂的列表可获自如医师药物手册(Physicians’Desk Reference)，橙皮书(The Orange Book)，及其欧洲同等物。
美国和/或欧洲可提供的雌激素替代疗法
通用名     商品名 规格
口服雌激素结合马雌激素(天然的)结合雌激素(合成的)酯化雌激素(源自植物甾醇的75～80％硫酸雌酮，6～15％硫酸马烯雌酮)Estropipate(硫酸哌嗪雌酮)微粉化雌二醇雷洛昔芬(SERM)酯化雌激素和甲睾酮戊酸雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇硫酸哌嗪雌酮组合  雌酮产品：雌二醇雌三醇戊酸雌二醇 PremarinCenestinEstratabOgen Ortho-EstEstraceEvistaEstratestEstratest  HSClimavalElleste SoloEstrofemEstrofem ForteHarmogenHormoninProgynova 0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg0.625，0.9mg0.3，0.625，1.25，2.5mg0.625，1.25，2.5mg0.5，1.0，2.0mg60mg1.25mg酯化雌激素和2.5mg甲睾酮0.625mg酯化雌激素和1.25mg甲睾酮1mg，2mg1mg，2mg2mg4mg1.5mg1.4mg0.6mg0.27mg1mg，2mg
雌二醇经皮给药的雌激素雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 ZumenonAlora(每周两次)Climara(每周一次)Estraderm(每周两次)Fem Patch(每周一次)Vivelle(每周两次)DermestrilEstradermEvorel(Systen)FematrixMenorestProgynova TSAnd TS Forte(Climara)   1mg，2mg每天释放0.025，0.0375，0.05，0.075，0.1mg的雌二醇(根据不同产品选择剂量)25，50，100μg25，50，100μg25，50，75，100μg40，80μg25，37.5，50，75μg50，100μg
     美国和/或欧洲可获得的雌激素替代疗法(续)
通用名   商品名 规格
经阴道给药的雌激素结合马雌激素双烯雌酚雌二醇硫酸哌嗪雌酮微粉化雌二醇 阴道用Premarin乳膏Ortho双烯雌酚乳膏EstringOgen阴道用乳膏Estrace阴道用乳膏 0.625mg/g0.1mg/g7.5μg1.5mg/g1.0mg/g
为使与雌激素有关的副作用的发生达到最小，并使受益-风险的比例达到最大，应使用可有效缓解症状并预防骨质疏松症的最低剂量。虽然ERT可减少局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR，0.40)的相对危险性(RR)，但也可能会增加具有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的相对危险性。广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相对危险性可通过顺序或持续加入黄体酮而减少。将黄体酮加入到雌激素疗法中可以预防雌激素诱导的子宫内膜增殖。持续的联合激素替代治疗(HRT)，及每天给予适当剂量的雌激素和黄体酮，表现为可有效减轻阴道萎缩和血管舒缩症状，预防绝经后的骨质疏松症，并通过预防子宫内膜增生而减少患子宫内膜癌的危险。下表中包括目前可在美国和欧洲获得的某些口服的联合HRT产品。这些制剂的列表可获自如医师药物手册(Physicians’Desk Reference)，橙皮书(The OrangeBook)，及其欧洲同等物。
                      口服的联合HRT产品
  商品名     雌激素/黄体酮     规格
ActivelleClimagestCyclo ProgynovaElleste DuetFemostonKliogestImproveraNuvellePremphasePremproTrisequensAndTrisequens ForteOrtho-Prefest   雌二醇醋酸炔诺酮(NETA)戊酸雌二醇(Climaval)炔诺酮(NET)戊酸雌二醇左炔诺孕酮雌二醇醋酸炔诺酮雌二醇去氢孕酮雌二醇醋酸炔诺酮硫酸雌酮哌嗪醋酸甲羟孕酮(MPA)戊酸雌二醇(Progynova)左旋甲炔诺酮结合雌激素MPA结合雌激素MPA雌二醇炔诺酮雌二醇     1mg0.5mg1或2mg1mg，17-28日1或2mg，1-21日250或500μg，2-21日1或2mg1mg，17-28日1或2mg10或20mg2mg1mg1.5mg10mg，17-28日2mg75μg，17-28日0.625mg5.0mg，15-28日0.625mg2.5或5.0mg2或4mg，1-22日1mg，23-28日1mg，13-22日1.0mg，1-6日
Femhrt 1/5Totelle     炔诺肟酯炔雌醇醋酸炔诺酮雌二醇曲美孕酮     0.09mg，4-6日5μg1.0mg2.0mg0.5mg，17-28日
因为黄体酮可能会改善雌激素对脂类的有利的作用，且可能潜在地损害葡萄糖的耐受性，因此希望的一个目的是找到雌激素加黄体酮HRT产品的最低剂量，其也可使子宫内膜增生达到最小或消失。此外，影响妇女是否开始并继续进行HRT的一个主要因素是阴道出血，因而很多妇女宁可选择不会出血的产品。因此，另一目的是提供最低的有效剂量，该最低的有效剂量能提供可接受的出血模式。以前在持续不间断的HRT疗法中所用的最低剂量分别为，NETA 0.5mg，NET 0.35mg，MPA 1.5mg，左旋甲炔诺酮0.25mg，和去氢孕酮5mg。
发明详述
本发明的目的是提供新的低剂量HRT产品，其包括低剂量的结合雌激素和黄体酮，曲美孕酮。本发明提供了在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制绝经或绝经后的病症的方法，其包括在治疗期间持续和不间断地为所述妇女提供，0.2mg～0.45mg日剂量的结合雌激素(天然的或合成的)和0.03mg～0.0625mg日剂量的曲美孕酮(TMG)的组合物。优选作为药物组合物提供而用于治疗绝经或绝经后的病症的剂量包括结合雌激素和TMG的组合物。本发明还提供了用于持续每天给药的，包含日剂量单位的结合雌激素和TMG的药包。
结合雌激素是指雌激素的甾族物质，其中甾族化合物上的一个或多个官能团(代表性地是羟基)是以结合物(代表性地是硫酸盐或葡萄糖醛酸化物)存在。结合雌激素可以是单一结合雌激素，或可包括各种结合雌激素的混合物。能够或作为单一雌激素，或可与其它合成和/或天然雌激素混合进行配制而用于本发明的多种结合雌激素已被描述于现有文献中或可商购获得。
结合雌激素还可包含其它甾族或非甾族化合物，其可促进或不促进整个生物效应。所述化合物包括，但不限于，非结合雌激素，雄烷，和孕烷。优选用于本发明的结合雌激素是PREMARIN(结合马雌激素，USP)和CENESTIN(合成结合雌激素，A)。
口服给药的PREMARIN(结合雌激素片剂，USP)包含专门获自天然来源的雌激素的混合物，其以代表源自妊娠马尿的材料的一般组合物的混合的水溶性硫酸雌激素的钠盐形式存在。其是硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠，和下列至少8个伴随组分的混合物，也以硫酸钠结合物的形式存在，它们是：17α-二氢马烯雌酮，17α-雌二醇，Δ8，9-脱氢雌酮，17β-二氢马烯雌酮，17β-雌二醇，去氢马烯雌酮，17α-二氢去氢马烯雌酮，和17β-二氢去氢马烯雌酮。PREMARIN显示出可用于治疗与绝经期相关的中度至重度血管舒缩症状；治疗外阴和阴道萎缩；及预防骨质疏松症，以及对于雌激素产品适用的其它适应症。
口服给药的CENESTIN(合成结合雌激素，A)片剂包含9种合成雌激素物质的共混物：硫酸雌酮钠，硫酸17α-二氢马烯雌酮钠，硫酸17α-雌二醇钠，硫酸去氢马烯雌酮钠，硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠，硫酸去氢马烯雌酮钠，硫酸17β-二氢马烯雌酮钠，硫酸17β-雌二醇钠，硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠。CENESTIN显示出可用于治疗与绝经期相关的中度至重度血管舒缩症状。
曲美孕酮，是化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰)-17-甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮的合成黄体酮。
PREMARIN，和CENESTIN可获自商业途径(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根据美国专利5,399,685中描述的方法进行制备，所述专利由此引入作为参考。
优选TMG的日剂量为0.03～0.045mg。更优选TMG的日剂量为0.03mg。优选结合雌激素组分为PREMARIN。优选PREMARIN的剂量为0.3mg/日～约0.45mg/日。下表显示了TMG和结合雌激素的日剂量的特别优选的组合。
  结合雌激素(mg/日)   曲美孕酮(mg/日)
    0.45     0.0625
    0.45     0.045
    0.45     0.03
    0.3     0.03
    0.2     0.045
    0.2     0.03
本发明所使用的术语“绝经或绝经后的病症”是指至少部分是由于在妇女围绝经期，绝经期，或绝经后的阶段发生的雌激素产生减少而导致的症状，病症，或疾病状态。所述病症典型地包括，但不限于，下列中的一种或多种：阴道和外阴萎缩，血管舒缩不稳定，尿失禁，和骨质疏松症，心血管疾病发展的增加的风险，以及与来自自由基的氧化性损伤相关的疾病。此处所使用的绝经还包括外科手术性，化学性，或由能导致卵巢功能过早降低或停止的疾病状况所导致的雌激素产生下降的病症。
术语“每天”是指所述给药剂量每天至少给药一次，优选每天一次，但假如没有超过规定的日剂量，可以多于每天一次的频率给药。
术语结合雌激素和TMG的“组合物”是指在治疗期间，给予日剂量的组合物的各组分。组合物的组分优选在同一时间给予；或者给予含两种组分的单一给药形式，或单独给予各剂量单位；假如能达到所期望的日剂量，那么可以在一天的不同时间给予组合物的各组分。
术语“持续和不间断地”是指在治疗期间，无治疗中断。由此，组合物的“持续，不间断地给药”是指在整个治疗期间所述组合物每天至少给药一次。预期结合雌激素和TMG的组合物的治疗期将为至少30日，优选120日，而最优选作为长期治疗，而可能是无限期的，这是因为施用结合雌激素和TMG的组合物的一个主要原因是治疗或抑制绝经或绝经后病症。治疗期还可以根据要治疗的症状而不同。例如，对于血管舒缩症状的治疗，根据症状的严重程度和持续时间而优选所述治疗持续1个月至数年。医师评估和患者交互作用可辅助确定治疗的持续时间。对于骨质疏松症的治疗和抑制，优选治疗期持续6个月至多年，或无限期。
本发明，还包括短期治疗或限期治疗，其可以是少于优选至少30日的治疗期。可以预料到在治疗期间，患者可能会遗漏，或忘记服用，一次或数次剂量，然而，所述患者仍将被看作是接受持续，不间断的给药。
术语“固定的日剂量”是指在治疗期间每天给予相同剂量。本发明的一个方面还包括如下情况，在治疗期间并不每天给予结合雌激素加TMG的组合物的固定日剂量。例如，在治疗期中，可能需要调整患者的给药剂量(向上或向下)，以达到所期望的效果。
关于本发明提供的一种或两种组分的剂量，术语“提供”是指直接给予本发明的所述组分，或给予其前药，衍生物，或类似物，其在体内形成等量该组分。
本发明的结合雌激素加TMG组合物优选以口服进行给药。此处所描述的本发明的结合雌激素加TMG组合物的特定剂量是口服剂量。
根据本发明，持续和不间断地提供0.2mg～0.45mg日剂量的结合雌激素加0.03mg～0.0625mg日剂量的曲美孕酮的组合物可用于在围绝经期，绝经期，或绝经后妇女中治疗或抑制绝经或绝经后的病症。更特别地，此处描述的组合物可用于治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒症；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿路感染；血管舒缩症状，包括热潮红，肌痛，关节痛，失眠，易怒，等；抑制或延缓骨骼去矿化；增加骨矿物质密度；和治疗或抑制骨质疏松症。
本发明的组合物还对在围绝经期，绝经期，和绝经后妇女起心脏保护作用，并因此可用于降低胆固醇，Lp(a)，和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，和血管痉挛；和抑制源于细胞事件的血管壁损伤，其中所述细胞事件可导致免疫介导的血管损伤。
本发明的组合物是抗氧化剂，并因此可用于抑制涉及自由基的病症或疾病。更特别地，本发明的组合物可用于治疗或抑制自由基，所述自由基涉及癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性疾病，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸性窘迫，肺气肿，预防再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，结核病，银屑病，系统性红斑狼疮，肌萎缩侧索硬化，老化效应，成人型呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程损伤的发展。
本发明的组合物可用于治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿耳茨海默氏病；提供神经保护或提高认知能力。
本发明所描述的结合雌激素和曲美孕酮可配制成单独片剂或配制成整体组合片剂。
所述组分或组合物可单独配制或可与一种或多种药学上可接受的载体联合给药。例如，固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非-离子表面活性剂和可食用油，如玉米油，花生油和芝麻油，其与活性成分的特性和所需的特殊给药形式相适应。在药物组合物制剂中，通常使用的佐剂有利地包括，如调味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，例如，维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从方便制备和给药的角度来讲，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。优选口服给予该化合物。
在医师药物手册(Physicians′Desk Reference)中，PREMARIN被描述为包含磷酸三钙，硫酸钙，carnuaba wax，纤维素，单油酸甘油酯，乳糖，硬脂酸镁，甲基纤维素，药用釉料，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖，和二氧化钛作为非活性成分。这是PREMARIN的典型配方。
CENESTIN被描述为包含乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚山梨醇酯80，预胶凝淀粉，二氧化钛，和枸橼酸三乙酯作为非活性成分。这是CENESTIN的典型配方。包覆CENESTIN的配方描述于美国专利5,908,638中，其由此引入作为参考。
如美国专利5,759,577中所述，其由此被引入作为参考，TMG可通过多种途径进行配制，包括在无活性片心之外的含膜或糖衣的包衣层中。
结合雌激素和TMG可通过多种途径进行配制以提供单一组合物剂型。如美国专利5,547,948中所述，其由此被引入作为参考，结合雌激素可被掺入到压缩片剂的片心而黄体酮可被置于包含膜或糖衣的包衣层中。在美国专利5,547,948所描述的片剂适于本发明所述的结合雌激素和TMG作为整体片剂的配制。美国专利5,908,638，其由此被引入作为参考，其中也描述了适于本发明所述结合雌激素和TMG作为单一片剂的配制的组合物片剂。
结合雌激素可被配制在片心中，所述片心包含结合雌激素，和包含乙醇，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，和淀粉的某些组分。所述片心可用由如乙基纤维素，和枸橼酸三乙酯的组分制成的包衣涂覆。
该两种组分均可被掺入到压缩片片心或片剂包衣层中而进行配制，以维持药物的稳定性并提供足够的口服生物利用率。例如，可将黄体酮微粉化。
结合雌激素可被掺入到颗粒，球形体，或其它多颗粒形式中，如有需要，还可将其涂覆以提供足够的稳定性。这些多颗粒可按适宜的比例与含黄体酮的粉末混合物，颗粒或多颗粒混合，并被掺入到硬明胶胶囊中。
结合雌激素或TMG的片剂还可被切成片，或被粉碎并置于胶囊中以用于给予非特别商业可供的剂量。
本发明还提供了一种药剂包，其包含任意数量的日药物剂量单位。优选，且通常，该药包包含28个或其倍数的片剂。该药包应标明药物剂量单位应每日持续服药直至治疗期结束，或药包用完。下一个药包应在下一个相邻日开始使用。对于含有包含结合雌激素和TMG的整体剂量片剂的组合而言，优选该药包包含一个与每天给药相应的片剂。对含有结合雌激素和TMG的分离剂量单位的组合物而言，优选各成分的各个片剂与各成分的每日给药相应，如丸剂包所述。

Claims (56)

1.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制绝经或绝经后的病症的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
2.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制血管舒缩症状的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
3.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中抑制或延缓骨去矿化或治疗或抑制骨质疏松症的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
4.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒症；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿路感染的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
5.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中降低胆固醇，Lp(a)，或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，血管痉挛；或抑制源于可导致免疫介导的血管损伤的细胞事件的血管壁损伤的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
6.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制自由基的方法，所述自由基涉及癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性疾病，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸性窘迫，肺气肿，预防再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，结核病，银屑病，系统性红斑狼疮，肌萎缩侧索硬化，老化效应，成人型呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或预防再灌注过程中的损伤的发展，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
7.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿耳茨海默氏病；提供神经保护或提高认知能力的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
8.一种使接受激素替代疗法的妇女的胸部疼痛水平达到最小或降低的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
9.一种使接受激素替代疗法的妇女的点状出血或破裂出血达到最小；或达到闭经的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
10.在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中增加骨矿物质密度的方法，所述方法包括在治疗期间持续和不间断地给所述妇女提供0.2mg～0.45mg日口服剂量的结合雌激素和0.03mg～约0.0625mg日口服剂量的曲美孕酮的组合物。
11.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素是结合马雌激素，USP。
12.根据权利要求11的方法，其中所述结合马雌激素的日剂量是0.3mg～0.45mg，而曲美孕酮的日剂量是0.03mg～0.045mg。
13.根据权利要求12的方法，其中所述曲美孕酮的日剂量是0.03mg。
14.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.0625mg。
15.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.045mg。
16.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.03mg。
17.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.3mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.03mg。
18.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.2mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.045mg。
19.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.2mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.03mg。
20.根据权利要求1～10任一项的方法，其中所述结合雌激素是合成结合雌激素，A。
21.用于治疗绝经或绝经后病症的药物组合物，所述药物组合物包括剂量为0.2mg～0.45mg的结合雌激素和剂量为0.03mg～约0.0625mg的曲美孕酮，和药学上的载体。
22.根据权利要求21的组合物，其中所述结合雌激素是结合马雌激素，USP。
23.根据权利要求22的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.3mg～0.45mg，而曲美孕酮的剂量是0.03mg～0.045mg。
24.根据权利要求23的组合物，其中曲美孕酮的剂量是0.03mg。
25.根据权利要求21的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.45mg，而曲美孕酮的剂量是0.0625mg。
26.根据权利要求21的方法，其中所述结合雌激素的日剂量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.045mg。
27.根据权利要求21的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日剂量是0.03mg。
28.根据权利要求21的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.3mg，而曲美孕酮的剂量是0.03mg。
29.根据权利要求21的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.2mg，而曲美孕酮的剂量是0.045mg。
30.根据权利要求21的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.2mg，而曲美孕酮的剂量是0.03mg。
31.根据权利要求21的组合物，其中结合雌激素是合成结合雌激素，A。
32.一种药物剂量单位，其包括剂量为0.2mg～0.45mg的结合雌激素和剂量为0.03mg～约0.0625mg的曲美孕酮，和药学上的载体。
33.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素是结合马雌激素，USP。
34.根据权利要求31～33任一项的剂量单位，其中所述曲美孕酮是微粉化的。
35.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.3mg～0.45mg，而曲美孕酮的剂量是0.03mg～0.045mg。
36.根据权利要求35的剂量单位，其中曲美孕酮的剂量是0.03mg。
37.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.45mg，而曲美孕酮的剂量是0.0625mg。
38.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的日剂量是0.45mg，而曲美孕酮的日剂量是0.045mg。
39.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.45mg，而曲美孕酮的日剂量是0.03mg。
40.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.3mg，而曲美孕酮的剂量是0.03mg。
41.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.2mg，而曲美孕酮的剂量是0.045mg。
42.根据权利要求32的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.2mg，而曲美孕酮的剂量是0.03mg。
43.根据权利要求32的剂量单位，其中所述结合雌激素是合成结合雌激素，A。
44.用于治疗或抑制绝经或绝经后病症的药包，其包括多种持续不间断每日给予日剂量的权利要求32-43任一项所述的药物剂量单位。
45.结合雌激素和曲美孕酮在在制备用于治疗或抑制绝经或绝经后病症的如权利要求21～31任一项所述的药物组合物或如权利要求32～43任一项所述的一个或多个药物剂量单位中的用途。
46.结合雌激素和曲美孕酮在制备用于治疗绝经或绝经后病症的如权利要求44所述的药包中的用途。
47.根据权利要求45或权利要求46的结合雌激素和曲美孕酮用于在有需要的围绝经，绝经或绝经后妇女中治疗或抑制血管舒缩症状的用途。
48.根据权利要求47的结合雌激素的用途，其中所述血管舒缩症状是热潮红。
49.根据权利要求45或46的结合雌激素用于在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中抑制或延缓骨去矿化或治疗或抑制骨质疏松症的用途。
50.根据权利要求45或46的结合雌激素在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒症；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿路感染的用途。
51.根据权利要求45或46的结合雌激素在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中降低胆固醇，Lp(a)，或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，血管痉挛；或抑制源于可导致免疫介导的血管损伤的细胞事件的血管壁损伤的用途。
52.根据权利要求45或46的结合雌激素在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制自由基的用途，所述自由基涉及癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性疾病，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸性窘迫，肺气肿，预防再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，结核病，银屑病，系统性红斑狼疮，肌萎缩侧索硬化，老化效应，成人型呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程中的损伤。
53.根据权利要求45或46的结合雌激素在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿耳茨海默氏病；提供神经保护或增强认知能力的用途。
54.根据权利要求45或46的结合雌激素用于使接受激素替代治疗的妇女的胸部疼痛水平达到最小或降低的用途。
55.根据权利要求45或46的结合雌激素用于使接受激素替代治疗的妇女的点状出血或破裂出血达到最小；或达到闭经的用途。
56.根据权利要求45或46的结合雌激素在有需要的围绝经期，绝经期，或绝经后的妇女中增加骨矿物质密度的用途。
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