CN1658886A - 激素替代疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于通过结合雌激素与曲美孕酮的组合的连续给药在近绝经和绝经后妇女中提供激素替代疗法的方法和药物组合物。

Description

激素替代疗法
背景
本发明涉及用于通过结合雌激素与曲美孕酮的组合的连续给药在近绝经、绝经和绝经后妇女中提供激素替代疗法的方法和药物组合物。
绝经通常被定义为最后的自然月经期，其特征在于卵巢功能的停止，导致血流中循环雌激素的大量减少。绝经通常是在经闭12个月后被追溯确定的。它通常并不是突发事件，但常常是在月经最后停止前出现一段不规律月经周期的时间。月经停止后，内源性雌激素浓度通常迅速下降。血清雌激素从排卵期内的40-250pg/ml雌二醇和40-170pg/ml雌酮的循环水平降低至绝经后妇女中少于15pg/ml雌二醇和30pg/ml雌酮。
因为这些雌激素在绝经之前(近绝经)和绝经之后(绝经后)的时间内下降，因此可产生各种生理变化，包括引起阴道干燥的阴道和外阴萎缩、骚瘁和性交困难，以及表现为热潮红的血管舒缩不稳定。其它绝经期紊乱可包括抑郁、失眠和神经过敏。绝经后雌激素缺乏的长期生理作用可导致显著的发病率和死亡率，这是由于心血管疾病和骨质疏松症的危险因素增加。血脂水平，即冠心病(CHD)发病机理的主要成分的绝经期变化可能是缺血性心脏病、动脉粥样硬化和其它心血管疾病发生率增加的前兆。绝经后可立即见到皮质(脊柱)和小梁(髋部)骨的骨质量迅速降低，每年总骨质量损失1％-5％，持续10-15年。
雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的缓解以及绝经后骨质疏松症的预防很有益。ERT已经被认为是用于缓解血管舒缩症状的有益治疗。用于阴道萎缩性改变的雌激素治疗还没有可接受的选择性方法；雌激素疗法可增加阴道粘膜并降低阴道干燥。长期ERT是预防骨质疏松症的关键，这是因为它可降低骨损失、减少脊柱和髋部骨折，并防止高度损失。此外，ERT已经显示可有效增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)并减少低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，对CHD提供可能的保护。ERT还可对自由基介导的病症或疾病状态提供抗氧化保护。雌激素已被报道可产生神经保护，并抑制神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病(见美国专利US 5,554,601，其引入此处作为参考)。下列表格包括目前在美国和欧洲采用的一些雌激素制剂的列表。这种制剂的列表是在如Physicians’s Desk Reference，The Orange Book，及其欧洲相等物中得到的。
在美国和/或欧洲采用的激素替代疗法
通用名 商标名 强度
口服雌激素结合马雌激素(天然)结合雌激素(合成)酯化雌激素(来源于植物甾醇的75-80％硫酸雌酮，6-15％硫酸马烯雌酮)哌嗪雌酮(硫酸哌嗪雌酮)微粉化雌二醇雷洛昔芬(SERM)酯化雌激素和甲睾酮戊酸雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇硫酸哌嗪雌酮组合产品：雌酮雌二醇雌三醇戊酸雌二醇雌二醇经皮雌激素雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 PremarinCenestinEstratabOgen Ortho-EstEstraceEvistaEstratestEstratest HSClimavalElleste SoloEstrofemEstrofem ForteHarmogenHormoninProgynovaZumenonAlora(twice wkly)Climara(weekly)Estraderm(2x wkly)Fem Patch(wkly)Vivelle(twice wkly)DermestrilEstradermEvorel(Systen)FematrixMenorestProgynova TSAnd TS Forte(Climara) 0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg0.625，0.9mg0.3，0.625，1.25，2.5mg0.625，1.25，2.5mg0.5，1.0，2.0mg60mg1.25mg酯化雌激素和2.5mg酯化雌激素0.625mg酯化雌激素和1.25mg甲睾酮1mg，2mg1mg，2mg2mg4mg1.5mg1.4mg0.27mg1mg，2mg1mg，2mg0.025，0.0375，0.05，0.075，0.1mg每天释放的雌二醇(各种产品的剂量选择)25，50，100μg25，50，100μg25，50，75，100μg40，80μg25，37.5，50，75μg50，100μg
在美国和/或欧洲采用的激素替代疗法(续)
通用名     商标名 强度
阴道雌激素结合马雌激素己二烯雌酚雌二醇哌嗪雌酮微粉化雌二醇 Premarin vaginal creamOrtho dienestrol creamEstringOgen vaginal creamEstrace vaginal cream 0.625mg/g0.1mg/g7.5μg1.5mg/g1.0mg/g
为了使与雌激素有关的副作用的发生减到最少并使益处-危险比达到最大，应使用可有效缓解症状和预防骨质疏松症的最低剂量。虽然ERT可降低缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR，0.40)的相对危险(RR)，但可增加有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的相对危险。有广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相对危险可通过顺序或连续加入孕激素而降低。向雌激素疗法中加入孕激素可防止雌激素诱导的子宫内膜增殖。使用适宜剂量的每日雌激素和孕激素的连续联合激素替代疗法(HRT)已经显示出可有效减轻阴道萎缩和血管舒缩症状，预防绝经后的骨质疏松症，并通过防止子宫内膜增生而减少子宫内膜癌的危险。下列表格包括一些目前采用的口服联合HRT产品的列表。这种制剂的列表是在如Physicians’s Desk Reference，TheOrange Book，及其欧洲相等物中得到的。
                     口服联合HRT产品
商标名称     雌激素/孕激素     强度
ActivelleClimagestCyclo ProgynovaElleste DuetFemostonKliogestImproveraNuvellePremphasePremproTrisequens和Trisequens ForteOrtho-PrefestFemhrt 1/5Totelle   雌二醇醋酸炔诺酮(NETA)戊酸雌二醇(Climaval)炔诺酮(NET)戊酸雌二醇左旋甲炔诺酮雌二醇醋酸炔诺酮雌二醇脱氢孕酮雌二醇醋酸炔诺酮硫酸哌嗪雌酮醋酸甲羟孕酮  (MPA)戊酸雌二醇(Progynova)左旋甲炔诺酮结合雌激素MPA结合雌激素MPA雌二醇炔诺酮雌二醇炔诺肟酯炔雌醇醋酸炔诺酮炔雌醇曲美孕酮   1mg0.5mg1或2mg1mg，17-28天1或2mg，1-21天250或500μg，2-21天1或2mg1mg，17-28天1或2mg10或20mg2mg1mg1.5mg10mg，17-28天2mg75μg，17-28天0.625mg5.0mg，15-28天0.625mg2.5或5.0mg2或4mg，1-22天1mg，23-28天1mg，13-22天1.0mg，1-6天0.09mg，4-6天5μg1.0mg2.0mg0.5mg，17-28天
因为孕激素可能改善对脂类的有利雌激素作用，而且可能削弱葡萄糖耐量，因此希望而且目标是找到最低剂量的雌激素加上孕激素的HRT产品，其还可使子宫内膜增生减到最少或消除。此外，影响妇女决定开始和继续采用HRT的主要因素是阴道出血，很多妇女可能都会选择没有出血的产品。因此，另一个目的是提供最低有效剂量，其可提供一种可接受的出血模式。低至NETA 0.5mg、NET 0.35mg、MPA 1.5mg、左旋甲炔诺酮0.25mg、和地屈孕酮5mg的剂量先前已经被用于连续不间断的HRT方法中。
发明描述
本发明的目的是提供一种新的低剂量HRT产品，它含有低剂量的结合雌激素和孕激素曲美孕酮。本发明提供一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时，治疗或抑制其绝经或绝经后疾病的方法，包括在治疗期间连续不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg每日剂量的结合雌激素(天然或合成的)与0.005mg-0.025mg每日剂量的曲美孕酮(TMG)的组合。所述剂量优选以用于治疗绝经或绝经后疾病的药物组合物形式提供，它含有结合雌激素与TMG的组合。本发明还提供一种含有每日剂量单位的结合雌激素与TMG的药物包，用于连续每日给药。
结合雌激素是指雌激素甾族物质，其中甾族化合物上的一个或多个官能团(通常是羟基)以共轭物的形式存在(通常是硫酸盐或葡萄糖醛酸化物)。所述结合雌激素可以是单一的结合雌激素，或可由各种结合雌激素的混合物组成。很多结合雌激素都已经在文献中描述过或可商业得到，它们能够作为单位雌激素被配制用于本发明，或可与其它合成和/或天然的雌激素混合。
结合雌激素还可包含其它甾族或非甾族化合物，其可以，或不能，对整个生物学作用起影响。这种化合物包括，但不限制于，未结合的雌激素、雄甾烷、和孕甾烷。用于本发明中的优选结合雌激素是PREMARIN(结合马雌激素，USP)和CENESTIN(合成的结合雌激素，A)。
用于口服给药的PREMARIN(结合马雌激素片，USP)含有专门从天然来源获得的雌激素混合物，它是以混合的水溶性雌激素硫酸钠盐的形式存在的，代表了来源于怀孕母马尿液物质的一般组成。它是硫酸钠雌酮和硫酸钠马烯雌酮，以及至少下列8个共存组分的混合物，这8个组分也以硫酸钠共轭物形式存在：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8，9-脱氢雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、马萘雌酮、17α-二氢马萘雌酮、和17β-二氢马萘雌酮。PREMARIN被说明用于与绝经有关的中度到重度血管舒缩症状的治疗；外阴和阴道萎缩的治疗；和骨质疏松症的预防，以及雌激素产品被批准的其它适应证。
用于口服给药的CENESTIN(合成的结合雌激素，A)片含有9种合成的雌激素物质的混合物：硫酸钠雌酮、硫酸钠17α-二氢马烯雌酮、硫酸钠17α-雌二醇、硫酸钠马萘雌酮、硫酸钠17α-二氢马萘雌酮、硫酸钠马烯雌酮，硫酸钠17β-二氢马烯雌酮、硫酸钠17β-雌二醇、硫酸钠17α-二氢马萘雌酮。CENESTIN被说明用于与绝经有关的中度到重度血管舒缩症状的治疗。
Trimegeston是一种合成孕激素，化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰基)-17-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮。
PREMARIN和CENESTIN可从商业来源(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)得到。TMG可按照美国专利US 5,399,685中所述的过程制备，其引入此处作为参考。
优选TMG的每日剂量是0.01-0.025mg。更优选TMG的每日剂量是0.02mg。优选结合雌激素组分是PREMARIN。优选PREMARIN的剂量是每天0.2mg-约每天0.45mg。特别优选TMG的每日剂量是0.02mg，与0.2mg的结合雌激素联用。
本发明所用的术语“绝经或绝经后病症”是指在妇女生命的近绝经、绝经、或绝经后阶段出现的、至少部分由雌激素产生降低所引起的情况、病症或疾病状态。这种病症通常包括，但不限制于，阴道和外阴萎缩、血管舒缩不稳定、尿失禁、和发展成骨质疏松症的危险增加、心血管疾病、和与自由基氧化损害有关的疾病中的一种或多种。这里所用的绝经还包括雌激素产生降低的情况，这可能是由手术、化学、或导致卵巢功能过早降低或停止的疾病状态所引起。
术语“每日”是指每天至少一次，优选每天一次给药的剂量，但它更优选每天一次，只要没有超过任何规定的每日剂量。
术语结合雌激素与TMG的“组合”是指组合中每个组分的每日剂量是在治疗那天给予的。组合中的组分优选同时给予；或者以含有两种组分的单位剂量形式给予；或者以独立的剂量单位形式给予；组合中的组分可在那天内的不同时间给予，只要达到所需的每日剂量。
术语“连续且不间断”是指在治疗期间，治疗方法没有中断。因此，组合的“连续、不间断给药”是指在整个治疗期间，该组合至少每天给药一次。预期结合雌激素与TMG组合的治疗期是至少30天，优选120天，最优选长期治疗，可能无限期，给予结合雌激素与TMG组合的其中一个主要原因是为了治疗或抑制绝经或绝经后疾病。治疗期还可根据所治疗的症状而改变。例如，治疗血管舒缩症状时，优选治疗可持续1个月到几年，这取决于症状的严重程度和持续时间。医师的评价以及患者的相互作用可帮助确定治疗的持续时间。治疗或抑制骨质疏松症时，优选治疗期持续6个月到几年，或无限期。
本发明还包括短期治疗或有限期的治疗，它可少于优选的至少30天的治疗期。预期在治疗过程中患者可能错过或忘记服用一个或几个剂量，然而，这类患者仍然被认为接受了连续、不间断的给药。
术语“固定的给药剂量”是指在治疗期间每天给予相同的剂量。本发明其中一个方面还包括在治疗期间，每天没有给出结合雌激素加TMG组合的固定每日剂量的情况。例如，可能需要(向上或向下)调整患者的剂量，从而在治疗中期达到所需效果。
在提供本发明一个或两个组分的剂量中，术语“提供”是指或者直接给予本发明的这种组分，或给予可在体内形成相等量所述组分的前药、衍生物或类似物。
优选本发明结合雌激素加TMG的组合是口服提供的。这里公开的本发明结合雌激素加TMG组合的特定剂量是口服剂量。
按照本发明，连续且不间断地提供0.05mg-0.45mg每日剂量的结合雌激素加0.005mg-0.025mg每日剂量的曲美孕酮的组合可用于治疗或抑制近绝经、绝经、或绝经后妇女中的绝经或绝经后疾病。更具体而言，这里所述的组合用于治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠、易怒等；抑制或延迟骨失矿物质；增加骨矿物质密度；并治疗或抑制骨质疏松症。
本发明的组合还可在近绝经、绝经、和绝经后妇女中发挥血管保护性作用，并因此用于降低胆固醇、Lp(a)、和LDL水平；抑制或治疗血胆固醇过多；血脂过多；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病；再狭窄；和血管痉挛；并抑制血管壁损害，所述血管壁损害源于导致免疫介导的血管损害的细胞事件。
本发明的组合是抗氧化剂，并因此用于抑制涉及自由基的病症或疾病。更具体而言，本发明的组合用于治疗或抑制涉及癌症、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展的自由基，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、老化效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中损伤。
本发明的组合用于治疗或抑制痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨海默氏病；提供神经保护或认识增强。
本发明所述的结合雌激素和曲关孕酮可被配制成独立的片剂或单位组合片剂。
任一组分或该组合可被配制均匀或与一种或多种用于给药的药学上可接受的载体组合。例如，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙，微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和可食用油如玉米、花生和芝麻油，只要适于活性成分的性质和所需的特定给药形式。通常可有利地包括药物组合物制备所用的助剂，如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如，维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从方便制备和给药的角度看，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充胶囊或液体填充胶囊。优选组分的口服给药。
在Physician s’Desk Reference中，PREMARIN被描述为含有三代磷酸钙、硫酸钙、巴西棕榈蜡、纤维素、甘油一油酸酯、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药物釉料、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖、和二氧化钛作为非活性成分。这将成为PREMARIN的典型制剂。
CENESTIN被描述为含有乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、吐温80、预胶凝化的淀粉、二氧化钛、和柠檬酸三乙酯作为非活性成分。这将成为CENESTIN的典型制剂。包括CENESTIN的制剂在美国专利US 5,908,638中描述，其引入此处作为参考。
TMG可以各种方式配制，包括由惰性核心外的薄膜或糖衣组成的包衣，如美国专利US 5,759,577所述，其引入此处作为参考。
结合雌激素和TMG可以多种方式配制，从而提供单一的组合给药形式。可将结合雌激素掺入到压片的核心，将孕激素放在由薄膜或糖衣组成的包衣内，如美国专利US 5,547,948所述，其引入此处作为参考。美国专利US 5,547,948中所述的片剂适于将本发明描述的结合雌激素和TMG配制成单位片剂。美国专利US 5,908,638，其引入此处作为参考，还描述了组合片剂，它们适于将本发明所述的结合雌激素与TMG配制成单位片剂。
可将结合雌激素配制在含有结合雌激素，和若干组分，包括醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和淀粉的核心中。所述核心可用由组分，如乙基纤维素、和柠檬酸三乙酯制造的包衣涂覆。
两种组分都可被掺入到压片核心中或被配制到用于维持药物稳定性并提供适宜的口服生物利用度的包衣片剂中。
结合雌激素可被掺入到颗粒、球体或其它多微粒形式中，且，如果需要，包衣从而提供适宜的稳定性。这些多微粒可以适宜的比例与含有孕激素的粉末混合物、颗粒或多微粒组合，并掺入到硬明胶胶囊中。
结合雌激素或TMG的片剂还可被切成碎片，或压碎，或放在胶囊中用于给药，它们不能特别从商业得到。
本发明还提供一种含有任意数量的每日药物剂量单位的药物剂量包。优选，且通常，该包含有28片或其倍数。该包应当说明所述剂量单位可以每日为基础连续给药，直到治疗周期结束，或直到该包已经用完。下一包应当在下一个连续日开始。对于含有结合雌激素和TMG的单位剂量片剂的组合而言，优选该包含有与每日给药相对应的一片。对于含有结合雌激素和TMG的独立剂量单位的组合而言，优选按照药丸包装上的说明，每一片相当于每天的给药。

Claims (41)

1.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时治疗或抑制其绝经或绝经后疾病的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
2.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时治疗或抑制其血管舒缩症状的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
3.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时抑制或延迟其骨失矿物质或抑制其骨质疏松症的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
4.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时治疗或抑制其阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
5.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时降低其胆固醇、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治疗其血胆固醇过多；血脂过多；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病；再狭窄；血管痉挛；或抑制其血管壁损害的方法，所述血管壁损害源于导致免疫介导的血管损害的细胞事件，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
6.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时治疗或抑制其涉及癌症、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展的自由基，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、老化效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中损伤的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
7.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时治疗或抑制其痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨海默氏病；提供神经保护或认知增强的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
8.一种使接受激素替代疗法的妇女中的乳房疼痛减到最小或降低乳房疼痛水平的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
9.一种使接受激素替代疗法的妇女中的起斑或突破性出血减到最小；或达到闭经的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
10.一种在近绝经、绝经、或绝经后妇女需要时增加其骨矿物质密度的方法，包括在治疗期间连续且不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg口服每日剂量的结合雌激素与0.005mg-约0.025mg口服每日剂量的曲美孕酮的组合。
11.根据权利要求1-10任何一项所述的方法，其中所述结合雌激素是结合马雌激素，USP。
12.根据权利要求11所述的方法，其中结合马雌激素的每日剂量是0.2mg-0.45mg，曲美孕酮的每日剂量是0.01mg-0.025mg。
13.根据权利要求12所述的方法，其中曲美孕酮的每日剂量是0.02mg。
14.根据权利要求1-10任何一项所述的方法，其中结合雌激素的每日剂量是0.2mg，曲美孕酮的每日剂量是0.02mg。
15.根据权利要求1-10任何一项所述的方法，其中所述结合雌激素是合成的结合雌激素，A。
16.一种用于治疗绝经或绝经后疾病的药物组合物，其含有0.05mg-0.45mg剂量的结合雌激素和0.005mg-约0.025mg剂量的曲美孕酮，以及药物载体。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述结合雌激素是结合马雌激素，USP。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.2mg-0.45mg，曲美孕酮的剂量是0.01mg-0.025mg。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中曲美孕酮的剂量是0.02mg。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中结合雌激素的剂量是0.2mg，曲美孕酮的剂量是0.02mg。
21.根据权利要求18所述的组合物，其中所述结合雌激素是合成的结合雌激素，A。
22.药物剂量单位，其含有0.05mg-0.45mg剂量的结合雌激素和0.005mg-约0.025mg剂量的曲美孕酮，以及药物载体。
23.根据权利要求22所述的剂量单位，其中所述结合雌激素是结合马雌激素，USP。
24.根据权利要求23所述的剂量单位，其中所述曲美孕酮是微粉化的。
25.根据权利要求22所述的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.2mg-0.45mg，曲美孕酮的剂量是0.01mg-0.025mg。
26.根据权利要求25所述的剂量单位，其中曲美孕酮的剂量是0.02mg。
27.根据权利要求22所述的剂量单位，其中结合雌激素的剂量是0.2mg，曲美孕酮的剂量是0.02mg。
28.根据权利要求22所述的剂量单位，其中所述结合雌激素是合成的结合雌激素，A。
29.一种用于治疗或抑制绝经或绝经后疾病的药物包，其含有多个权利要求22-28任何一项所限定的药物剂量单位，所述多个剂量单位用于每日剂量的连续不间断每日给药。
30.结合雌激素和曲美孕酮在制备用于治疗或抑制绝经或绝经后疾病的、权利要求16-21任何一项所限定的药物组合物或一个或多个权利要求22-28任何一项所要求的药物剂量单位中的用途。
31.结合雌激素和曲美孕酮在制备用于治疗绝经或绝经后疾病的、权利要求29所要求的药物包中的用途。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的结合雌激素和曲美孕酮用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时治疗或抑制其血管舒缩症状的用途。
33.根据权利要求32所述的结合雌激素的用途，其中所述血管舒缩症状是热潮红。
34.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时抑制或延迟其骨失矿物质或治疗或抑制其骨质疏松症的用途。
35.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时治疗或抑制其阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染的用途。
36.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时降低其胆固醇、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治疗其血胆固醇过多；血脂过多；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病；再狭窄；血管痉挛；或抑制其血管壁损害的用途，所述血管壁损害源于导致免疫介导的血管损害的细胞事件。
37.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时治疗或抑制其涉及癌症、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展的自由基，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、老化效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中损伤的用途。
38.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时治疗或抑制其痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨海默氏病；提供神经保护或认知增强的用途。
39.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于使接受激素替代疗法的妇女中的乳房疼痛减到最小或降低乳房疼痛水平的用途。
40.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于使接受激素替代疗法的妇女中的起斑或突破性出血减到最小；或达到闭经的用途。
41.根据权利要求30或31所述的结合雌激素用于在近绝经、绝经或绝经后妇女需要时增加其骨矿物质密度的用途。
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