MXPA04009508A - Terapia de reemplazo hormonal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos y composiciones farmaceuticas para proporcionar terapia de reemplazo hormonal en mujeres perimenopausicas, menopausicas y posmenopausicas, a traves de la administracion continua de una combinacion de estrogenos conjugados y trimegestona.

Description

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para proporcionar una terapia de reemplazo hormonal en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas , a través de la administración continua de combinaciones de estrogenos conjugados y trimegestona . La menopausia por lo general se define como el último periodo menstrual natural y está caracterizada por el cese de la función ovárica, lo cual conduce a una disminución sustancial del estrógeno circulante en el torrente sanguíneo. La menopausia normalmente se identifica en retrospectiva, después de 12 meses de amenorrea. Usualmente no es un evento repentino, sino que a menudo está precedida de un tiempo de ciclos menstruales irregulares antes del eventual cese de la menstruación. Después del cese de la menstruación, la declinación de la concentración de estrógeno endógeno típicamente es rápida. Existe una disminución en la concentración sérica de estrogenos en circulación que varía de 40 a 250 pg/mL de estradiol y 40 a 170 pg/mL de estrona durante los ciclos ovulatorios, a menos de 15 pg/mL de estradiol y 30 pg/mL de estrona en mujeres posmenopáusicas. A medida que estos estrogenos declinan durante el tiempo precedente (perimenopausia) y después de la menopausia Ref.: 158766 (posmenopausia) pueden presentarse varios cambios fisiológicos, incluyendo atrofia vulvar y vaginal que causa resequedad vaginal, prurito y dispareunia e inestabilidad vasomotora manifestada en forma de bochornos. Otras alteraciones menopáusicas pueden incluir depresión, insomnio y nerviosismo. Los efectos fisiológicos de largo plazo de la pérdida posmenopáusica de estrógenos, puede dar como resultado una significativa morbilidad y mortalidad debido al incremento de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis . Los cambios menopáusicos en la concentración sanguínea de lípidos, que son un componente principal de la patogénesis de la enfermedad cardiaca coronaria (ECC) , puede ser precursora de un aumento en la incidencia de enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Se pueden observar una rápida disminución de la masa ósea tanto cortical (espina dorsal) como trabecular (cadera) inmediatamente después de la menopausia, con una pérdida de masa ósea total del 1% al 5% al año, continuando durante 10 a 15 años. La terapia de reemplazo de estrógenos (TRE) es benéfica por el alivio sintomático de los bochornos y la atrofia genital y para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica. La TRE se ha reconocido como un tratamiento ventajoso para aliviar síntomas vasomotores. No existe una alternativa aceptable al tratamiento de estrógenos para los cambios atrofíeos en la vagina; la terapia estrogénica incrementa la mucosa vaginal y disminuye la resequedad vaginal. La TRE de largo plazo es la clave para prevenir la osteoporosis ( debido a que disminuye la pérdida de hueso, reduce las fracturas de espina dorsal y cadera y previene la pérdida de estatura. Además, se ha demostrado que la TRE es efectiva para incrementar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-LAD) y para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LBD) , produciendo una posible protección contra la (ECC) . La TRE también puede proporcionar una protección antioxidante contra los trastornos o estados de enfermedad mediados por radicales libres. También se ha reportado que los estrogenos confieren neuroprotección e inhibenjtjrast.ornos^neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer (véase la Patente Norteamericana US 5,554,601, la cual se incorpora en la presente como referencia) . La siguiente Tabla contiene una lista de algunas de las preparaciones de estrógeno actualmente disponibles en los Estados Unidos y Europa. Se dispone de listas de tales preparaciones en documentos tales como Physicians' Desk Reference, The Orange Book y los equivalentes europeos de los mismos.

Terapias de reemplazo estrogénico disponibles en los Estados Unidos y/o Europa Nombre Genérico Marca Comercial Fuerza Estrogenos orales Estrogenos equinos Premarin 0.3, 0.625, 0.9, conjugados (naturales) 1.25, 2.5 mg Estrogenos conjugados Cenestin 0.625, 0.9 mg (sintéticos ) Estrogenos esterificados Estratab 0.3, 0.625, (75-80% de sulfato de 1.25, 2.5 mg estrona, 6-15% de sulfato de equilina derivada de esteroides de plantas) Estropipato (sulfato de Ogen Ortho-Est 0.625, 1.25, 2.5 estrona y piperazina) mg Estradiol micronizado Estrace 0.5, 1.0, 2.0 mg Raloxifeno (SERM) Evista 60 mg Estrogenos esterificados Estratest 1.25 mg de estró-y metilestosterona geno esterificado y 2.5 mg de metilestosterona Estratest HS 0.625 mg de es- trógeno esterificado y 2.5 mg de metilestosterona Valerato de estradiol Climaval 1 mg, 2 mg Estradiol Elleste Solo 1 mg, 2 mg Estradiol Estrofem 2 mg Estradiol Estrofem Forte 4 mg Sulfato de estrona y Harmogen 1.5 mg piperazina Terapias de reemplazo estrogénico disponibles en los Estados Unidos y/o Europa (continuación) Nombre Genérico Marca Comercial Fuerza Producto de combinación: Estrona Hormonin 1.4 mg Estradiol 0.6 mg Estriol 0.27 mg Valerato de estradiol Progynova 1 mg, 2 mg Estradiol Zumenon 1 mg, 2 mg Estrógenos transdérxnicos Estradiol Alora (dos veces 0.025, 0.0375, por semana) 0.05, 0.075, 0.1, Climara (semanal) mg de estradiol Estraderm (2 veces liberado diariapor semana) mente (opciones Fem Patch (semanal) de dosis para Vivelle (dos veces varios productos) por semana) Estradiol Demestril 25, 50, 100 g Estradiol Estraderm 25, 50, 100 µg Estradiol Evorel (Systen) 25, 50, 75, 100 Estradiol Fematrix 40, 80 µg Estradiol Menorest 25, 37.5, 50, 75 Estradiol Progynova TS y TS 50, 100 g Forte (Glimara) Estrógenos equinos Premarin, crema 0.625 mg/g con ugados vaginal Dienestrol Ortho dienestrol, 0. lmg/g crema Estradiol Estring 7.5 Estropipato Ogen, crema vaginal 1.5 mg/g Estradiol micronizado Estrace, crema 1.0 mg/g vaginal Para minimizar la presencia de efectos secundarios relacionados con el estrógeno y aumentar al máximo la relación beneficio-riesgo, se debe usar la dosis más baja efectiva para aliviar los síntomas y prevenir la osteoporosis. Aunque la TRE reduce el riesgo relativo (RR) de enfermedad cardiaca isquémica (RR, 0.50) y la osteoporosis (RR, 0.40) el riesgo relativo de cáncer endometrial para mujeres posmenopáusicas con útero, se puede incrementar. Existen datos clínicos que demuestran que el riesgo relativo de cáncer endometrial se puede reducir mediante la adición de una progestina, ya sea de manera secuencial, o bien, continua. La adición de una progestina a la terapia estrogénica previene la proliferación endometrial inducida por ^estróqenos . terapia de reemplazo hormonal (TRH) combinada continua, con dosis diarias apropiadas de estrógeno y progestina, se ha demostrado que es efectiva para alivia la atrofia vaginal y síntomas vasomotores, previniendo la osteoporosis posmenopáusica y reduciendo el riesgo de cáncer endometrial, mediante la prevención de la hiperplasia endometrial. La siguiente Tabla contiene una lista de algunos de los productos de TRH de combinación orales. Se dispone de listas de tales preparaciones en documentos tales como Physicians' Desk Reference, The Orange Book y los equivalentes europeos de los mismos.

Productos para TRH de Combinación Orales Marca Comercial Estrógeno/Progestina Fuerza Activelle Estradiol 1 mg Acetato de noretisterona 0.5 mg (NETA) Climagest Valerato de estradiol 1 ó 2 mg (Climaval) Noretisterona (NET) 1 mg, días 17-28 Cyclo Proginova Valerato de estradiol 1 ó 2 mg, días 1-21 Levonorgestrel 250 ó 500 µg/ días 2-21 Elleste Duet Estradiol 1 ó 2 mg Acetato de Noretisterona 1 mg, dias 17-28 Femoston Estradiol 1 ó 2 mg Didrogesterona 10 ó 20 mg - Kliogest Estradiol 2 mg Acetato de Noretisterona 1 mg Improvera Sulfato de estrona y 1.5 mg piperazina Acetato de medroxipro- 10 mg, dias 17-28 gesterona (MPA) Nuvelle Valerato de estradiol 2 mg (Progynova) Levonorgestrel 75 µg, dias 17-28 Premphase Estrógenos conjugados 0.625 mg MPA 5.0 mg, dias 15-28 Prempro Estrógenos conjugados 0.625 mg MPA 2.5 ó 5.0 mg Trisequens y Estradiol 2 ó 4 mg, dias 1-22 Trisequens Forte Noretisterona 1 mg, dias 23-28 1 mg, dias 13-22 Productos para TRH de Combinación Orales (continuación) Marca Comercial Estrógeno/Progestina Fuerza Ortho-Prefest Estradiol 1. .0 mg, días 1-6 Norgestimato 0. .09 mg, días 4-6 Femhrt 1/5 Etinilestradiol 5 Acetato de Noretindrona 1. .0 mg Totelle Estradiol 2. , 0 mg Trimegestona 0. ,5 mg, días 17-28 Como es posible que las progestinas mejoren los efectos favorables del estrógeno sobre los lípidos y potencialmente pueden alterar la tolerancia a la glucosa, es deseable y también es un objetivo el encontrar el producto de TRH de estrógeno más progestina de dosis más baja, lo cual también minimiza o elimina la hiperplasia endometrial. Además, un factor principal que afecta la decisión de una mujer para iniciar y continuar una TRH, es el sangrado vaginal y muchas mujeres preferirían un producto que no cause sangrado. Por lo tanto, otro objetivo es proporcionar la dosis efectiva más baja que proporcione un patrón de sangrado aceptable. Dosis tan bajas como 0.5 mg de NETA, 0.35 de NET, 1.5 mg de MPA, 0.25 mg de levonorgestrel y 5 mg de didrogesterona, se han . utilizado previamente en regímenes de TRH continuos e ininterrumpidos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El propósito de la presente invención es proporcionar un nuevo producto de TRH de dosis baja, que contiene una dosis baja de estrógenos conjugados y la progestina, trimegestona . La presente invención proporciona un método para el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en mujeres perimenopáusicas , menopáusicas o posmenopáusicas que tienen la necesidad de ello, el cual comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados (naturales o sintéticos) y una dosis diaria de 0.005 a 0.025 mg de trimegestona (TMG) . La dosis de preferencia se proporciona en una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, que comprende una combinación de estrógenos conjugados y TMG. La presente invención además proporciona un paquete farmacéutico que contiene las unidades de dosis diaria del estrógeno conjugado y TMG, para una administración diaria continua. Los estrógenos conjugados se refieren a sustancias esteroides estrogénicas en las cuales uno o más grupos funcionales (típicamente grupos hidroxilo) en el esteroide existen en forma de un conjugado (típicamente un sulfato o glucurónido) . Los estrógenos conjugados pueden ser un solo estrógeno conjugado, o pueden consistir de mezclas de varios estrógenos conjugados. En la literatura científica se describen numerosos estrógenos conjugados o están disponibles en el comercio, los cuales son capaces de ser formulados para utilizarse en la presente invención, ya sea como un estrógeno unitario, o bien como una mezcla con otros estrógenos sintéticos y/o naturales. Los estrógenos conjugados también pueden contener otros compuestos esteroides o no esteroides, los cuales podrían o no contribuir con el efecto biológico general. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a estrógenos no conjugados, androstanos y pregnanos . Los estrógenos conjugados preferidos para utilizarse en la presente invención son el PREMARIN (estrógenos equinos conjugados, USP) y CENESTIN (estrógenos conjugados sintéticos, A) . El PREMARIN (tabletas de estrógenos conjugados, USP) para administración oral, contiene una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, que se presentan en forma de sales sódicas de sulfatos de estrógeno hidrosolubles , mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Es una mezcla de sulfato de estrona sódica y sulfato de equilina sódica, y cuando menos los siguientes 8 componentes concomitantes, también como conjugados con sulfato de sodio: 17 -dihidroequilina , 17a-estradiol , ?8,9-deshidroestrona, 17p-dihidroequilina, ??ß-estradiol , equilenina, 17a-dihidroequilenina y 17p-dihidroequilenina. El PREMARIN está indicado en el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados con la menopausia; el tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal; y la prevención de la osteoporosis , así como otras indicaciones aprobadas para productos estrogénicos . El CENESTIN (estrógenos sintéticos conjugados, A) tabletas para administración oral, contienen una mezcla de 9 sustancias estrogénicas sintéticas: sulfato de estrona sódica, sulfato de 17a-dihidroequilina sódica, sulfato de 17a-estradiol sódico, sulfato de equilenina sódica, sulfato de 17a-dihidroequilenina sódica, sulfato de equilina sódica, sulfato de 17p-dihidroequilina sódica, sulfato de 17ß-estradiol sódico, sulfato de 17a-dihidroequilenina sódica. El CENESTIN está indicado en el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados con la menopausi . La trimegestona es una progestina sintética que tiene el nombre químico 17ß- { (S) 2-hidroxipropanoil} -17-metil-estra-4 , 9-dien-3 -ona . El PREMARIN y el CENESTIN están disponibles en fuentes comerciales (Wyeth-Ayerst - PREMARIN; Duramed CENESTIN) . El TMG se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente Norteamericana US 5,399,685; la cual se incorpora en la presente como referencia . Se prefiere que la dosis diaria TMG sea de 0.01 a 0.025 mg. Es más preferido que la dosis diaria de TMG sea de 0.02 mg. Se prefiere que el estrógeno conjugado constituyente sea el PREMARIN. Se prefiere qué la dosis de PREMARIN sea de 0.2 a aproximadamente 0.45 mg al día. Es particularmente preferido que la dosis diaria de TMG sea de 0.02 mg en combinación con 0.2 mg de estrogenos conjugados. Tal como se usa de conformidad con la presente invención, el término "trastorno menopáusico o posmenopáusico" se refiere a trastornos, desórdenes o enfermedades que cuando menos parcialmente son causados por la disminución en la producción de estrógeno que ocurre durante las etapas perimenopáusicas , menopáusica o posmenopáusica de la vida de la mujer. Tales trastornos típicamente incluyen, pero no limitan a uno o más de los siguientes: atrofia vaginal y vulvar, inestabilidad vasomotora, incontinencia urinaria y aumento en el riesgo de desarrollar osteoporosis , enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con el daño oxidativo proveniente de los radicales libres. Tal como se utiliza en la presente, el término "menopausia" también incluye trastornos por una disminución en la producción de estrogenos que pueden ser causados química o quirúrgicamente, o por un estado de enfermedad que provoque una disminución o cese prematuro de la función ovárica. El término "diario" significa que la dosis se administra cuando menos una vez al día, de preferencia una vez al día, pero puede ser más de una vez al día, siempre y cuando no se exceda cualquier dosis diaria especificada. El término "combinación" de estrógenos conjugados y TMG, significa que la dosis diaria de cada uno de los componentes de la combinación, se administra durante el día de tratamiento. Los componentes de la combinación de preferencia se administran al mismo tiempo; ya sea en forma de una dosis unitaria que contiene ambos componentes, o bien, como formas farmacéuticas separadas; los componentes de la combinación se pueden administrar en diferentes momentos durante el día, siempre y cuando se logre la dosis diaria deseada. El término "continuo e ininterrumpido" significa que no hay ninguna interrupción en el régimen de tratamiento, durante el periodo del tratamiento. Así pues, la "administración continua e ininterrumpida" de una combinación, significa que la combinación se administra cuando menos una vez al día durante todo el periodo de tratamiento. Se espera que el periodo de tratamiento para la combinación de estrógenos conjugados y TMG será de cuando menos 30 días, de preferencia 120 días y más preferiblemente en forma de un tratamiento de largo plazo y posiblemente indefinido, ya que una de las razones primarias para administrar combinaciones de estrógenos conjugados y TMG es tratar o inhibir los trastornos menopáusicos o posmenopáusicos . Los periodos de tratamiento también varían dependiendo de los síntomas por ser tratados. Por ejemplo, para el tratamiento de síntomas vasomotores, se prefiere que el tratamiento dure de un mes a varios años, dependiendo de la gravedad y duración de los síntomas. La evaluación del médico junto con la interacción con la paciente, ayudarán a determinar la duración del tratamiento. Para el tratamiento o inhibición de la osteoporosis , se prefiere que el periodo de tratamiento dure de seis meses a un número de años, o indefinidamente . La presente invención también abarca tratamientos de corto plazo o tratamientos de un término finito, que pueden ser menores que el preferido de cuando menos 30 días de tratamiento. Se anticipa que una paciente puede saltarse u olvidar tomar una o varias dosis durante el transcurso de un régimen de tratamiento; sin embargo, a tal paciente todavía se le considera como que recibe una administración continua e ininterrumpida. El término "dosis diaria fija" significa que se da la misma dosis todos los días durante el periodo de tratamiento. Un aspecto de la presente invención también abarca situaciones en las cuales no se administra una dosis diaria fija de la combinación de estrógenos conjugados más T G todos los días durante el periodo de tratamiento. Por ejemplo, la dosis de una paciente puede requerir ajuste (ya sea a la alza o a la baja) , para lograr el efecto deseado durante el transcurso de un periodo de tratamiento. El término "proporcionar" con respecto a proporcionar una dosis de uno o ambos componentes de la presente invención, significa administrar directamente tal componente de la presente invención o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará la cantidad equivalente del componente dentro del cuerpo. Se prefiere que las combinaciones de estrógenos combinados más TMG de la presente invención, se administren por vía oral. Las dosis específicas de las combinaciones de estrógenos conjugados más TMG de la presente invención que se describen en la presente, son dosis orales. De conformidad con la presente invención, la administración continua e ininterrumpida de una combinación de una dosis diaria de 0.05 a ?.45 mg de estrógenos conjugados más una dosis diaria de 0.005 a 0.025 mg de trimegestona, es útil para el tratamiento o inhibición de los trastornos menopaúsicos o posmenopáusicos en mujeres perimenopáusicas , menopáusicas o posmenopáusicas . Más particularmente, las combinaciones descritas en la presente son útiles para el tratamiento o inhibición de la atrofia vaginal o vulvar,- vaginitis atrófica; resequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; micción frecuente; incontinencia urinaria; infecciones de las vías urinarias,-síntomas vasomotores, incluyendo bochornos, rnialgia, artralgia, insomnio, irritabilidad y similares; inhibición o retraso de la desmineralización ósea; incremento de la densidad mineral ósea y tratamiento o inhibición de la osteoporosis . Las combinaciones de la presente invención también ejercen un efecto cardioprotector en perimenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas y, por lo tanto, son útiles para disminuir los niveles de colesterol, Lp(a) y LDL; inhibir o tratar la hipercolesterolemia ; hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis ; enfermedad vascular periférica; restenosis y vasoespasmo; e inhibir el daño a las paredes vasculares por eventos celulares que causan daño vascular mediado por el sistema inmune. Las combinaciones de la presente invención son antioxidantes y por lo tanto útiles para inhibir trastornos o enfermedades que involucran radicales libres. Más particularmente, las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o inhibición de la participación de radicales libres en el desarrollo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedad autoinmunitarias , dificultad respiratoria, enfisema, prevención de lesiones por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos del envejecimiento, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, traumas y choque en el sistema nervioso central o lesiones durante procedimientos de reperfusión. Las combinaciones de la presente invención son útiles e el tratamiento o inhibición de demencia, trastornos neurodegenerativos y enfermedad de Alzheimer; proporcionando una neuroproteccion o mejoría cognitiva. Los estrógenos conjugados y trimegestona descritos en la presente invención, se pueden formular como tabletas por separado o como una tableta de combinación unitaria. Cualquiera de los componentes o la combinación se puede formular como tal o se puede combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para su administración. Por ejemplo, vehículos sólidos incluyendo almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite de maíz, de cacahuate y de sésamo, ya que son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes que se acostumbra emplear en la preparación de composiciones farmacéuticas se pueden incluir ventajosamente, tales como agentes saborizantes , agentes colorantes, conservadores y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda. La administración oral de los compuestos es preferida. En el documento Physicians Desk Reference, se describe que PREMARIN contiene fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, cera de carnauba, celulosa, monooleato de glicerilo, lactosa, estearato de magnesio, metilcelulosa, barniz farmacéutico, polietilenglicol , ácido esteárico, sacarosa y dióxido de titanio como ingredientes inactivos. Ésta sería una formulación típica para el PREMARIN. CENESTIN se describe que contiene etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón pregelatinizado, dióxido de titanio y citrato de trietilo como ingredientes inactivos. Ésta sería una formulación típica para CENESTIN. Las formulaciones que abarcan CENESTIN se describen en la Patente Norteamericana US 5,908,638, la cual se incorpora en la presente como referencia. La TMG se puede formular de diversas maneras, incluyendo un revestimiento que consiste de una película o un revestimiento de azúcar, sobre un núcleo inerte, tal como se describe en la Patente Norteamericana US 5,759,577, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los estrógenos conjugados y TMG se pueden formular de varias maneras para proporcionar una sola forma farmacéutica de combinación. Los estrógenos conjugados se pueden incorporar en el núcleo de una tableta comprimida y la progestina se puede colocar en un revestimiento que consiste de una película o un revestimiento de azúcar, tal como se describe en la Patente Norteamericana US 5,547,948, la cual se incorpora en la presente como referencia. 'Las tabletas descritas en la Patente Norteamericana US 5,547,948 son adecuadas para la formulación de los estrógenos conjugados y TMG descrita en la presente invención, en forma de una sola tableta. La Patente Norteamericana US 5,908,638, la cual se incorpora en la presente como referencia, también describe tabletas de combinación que son adecuadas para la formulación de los estrógenos conjugados y TMG descrita en la presente invención, en forma de una sola tableta. Los estrógenos conjugados se pueden formular en un núcleo que contiene los estrógenos conjugados y varios componentes incluyendo alcohol, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio y almidón. El núcleo se puede cubrir con un revestimiento hecho con componentes tales como etilcelulosa y citrato de trietilo. Ambos componentes se pueden incorporar en el núcleo de la tableta comprimida o en un revestimiento de tableta formulado para mantener la estabilidad del fármaco y proporcionar una biodisponibilidad oral adecuada. Por ejemplo, la progestina se puede micronizar. Los estrógenos conjugados se pueden incorporar en gránulos, esferoides u otras formas multiparticuladas y, si es necesario, es posible revestirlos para proporcionarles una estabilidad adecuada. Estas multipartículas se pueden combinar en proporciones adecuadas con una mezcla de polvos, granulación o micropartículas que contenga la progestina y se pueden incorporar en cápsulas de gelatina dura. Las tabletas de estrógenos conjugados o TMG también se pueden cortar en piezas o se pueden triturar y colocar en cápsulas para la administración de dosis que no están específicamente disponibles en el comercio. La presente invención también proporciona un paquete de dosis f rmacéutico, que contiene cualquier número de unidades de dosis diaria farmacéuticas. De preferencia y convencionalmente , el empaque contiene 28 tabletas o múltiplos de ese número. El empaque deberá indicar que las unidades de dosis se deben tomar consecutivamente en una base diaria, hasta que el periodo de tratamiento haya concluido, o hasta que el paquete se haya terminado . El siguiente paquete se debe iniciar en el siguiente día consecutivo. Para combinaciones que contienen una tableta de dosis unitaria que contiene tanto los estrégenos conjugados como la TMG, es preferible que el paquete contenga una tableta que corresponda a cada día de administración. Para combinaciones que contienen unidades de dosis separadas de los estrógenos conjugados y la TMG, se prefiere que cada tableta de cada uno de los ingredientes activos corresponda a cada día de administración, tal como se indica en el empaque. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona .
2. 2. Un método para el tratamiento o inhibición de síntomas vasomotores en una . mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona.
3. 3. Un método para inhibir o retardar la desmineralización ósea o para tratar o inhibir la osteoporosis en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrogenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona .
4. 4. Un método para el tratamiento o inhibición de la atrofia vaginal o vulvar vaginitis atrófica; resequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; micción frecuente; incontinencia urinaria; infecciones de la vías urinarias, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrogenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona .
5. 5. Un método para disminuir los niveles de colesterol, Lp(a) o LDL; inhibir o tratar la hipercolesterolemia; hiperlipidemia; enfermedades cardiovasculares; aterosclerosis; enfermedad vascular periférica; restenosis, vasoespasmo; o inhibir el daño a la pared vascular por eventos celulares que conducen a un daño vascular mediado por el sistema inmunitario, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona .
6. 6. Un método para el tratamiento o inhibición de la participación de radicales libres en el desarrollo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunitarias , dificultad respiratoria, enfisema, prevención de lesiones por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos del envejecimiento, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, trauma y choque del sistema nervioso central o lesiones durante procedimientos de reperfusión, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de' trimegestona.
7. 7. Un método para el tratamiento o inhibición de demencias, trastornos neurodegenerativos y enfermedad de Alzheimer; proporcionar neuroprotección o mejora cogni va en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrogenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona.
8. 8. Un método para inhibir o reducir los niveles de dolor mamario en una mujer que recibe terapia de reemplazo hormonal, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrogenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona.
9. 9. Un método para minimizar el goteo de sangre o sangrado franco; o aliviar la amenorrea en una mujer que recibe terapia de reemplazo hormonal, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrogenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona.
10. 10. Un método para incrementar la densidad mineral ósea en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite, caracterizado porque comprende proporcionarle a la mujer, de manera continua e ininterrumpida durante el periodo de tratamiento, una combinación de una dosis oral diaria de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados y una dosis oral diaria de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona .
11. 11. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados, USP.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos equinos conjugados es de 0.2 a 0.45 mg y la dosis diaria de trimegestona es de 0.01 a 0.025 mg.
13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la dosis diaria de trimegestona es de 0.02 mg.
14. 14. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos conjugados es de 0.2 mg y la dosis diaria de trimegestona es de 0.02.
15. 15. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los estrógenos conjugados estrógenos conjugados sintéticos, A.
16. 16. Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos , caracterizada porque comprende una dosis de 0.05 a 0.45 mg de estrógenos conjugados y una dosis de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona y un vehículo farmacéutico .
17. 17. Una composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque los estrógenos conjugados son estrógenos equinos conjugados, USP.
18. 18. Un composición de conformidad con la reivindicación 1S, caracterizada porque la dosis de estrógenos conjugados es de 0.2 a 0.45 mg y la dosis de trimegestona es de 0.01 a 0.025 mg.
19. 19. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la dosis de trimegestona es de 0.02 mg.
20. 20. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la dosis de estrógenos conjugados es de 0.2 mg y la dosis de trimegestona es de 0.02.
21. 21. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
22. 22. Una unidad de dosis farmacéutica caracterizada porque comprende una dosis de 0.05 a 0.45 de estrógenos conjugados y una dosis de 0.005 a aproximadamente 0.025 mg de trimegestona, y un vehículo farmacéutico.
23. 23. Una unidad de dosis de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque los estrogenos conjugados son estrogenos equinos conjugados, USP.
24. 24. Una unidad de dosis de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la trimegestona está micronizada .
25. 25. Una unidad de dosis de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la dosis de estrogenos conjugados es de 0.2 a 0.45 mg y la dosis de trimegestona es de 0.01 a 0.025 mg.
26. 26. Una unidad de dosis de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la dosis de trimegestona es de 0.02 mg.
27. 27. Una unidad de dosis de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la dosis de estrogenos conjugados es de 0.2 mg y la dosis de trimegestona es de 0.02 mg.
28. 28. Una unidad de dosis de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque los estrogenos conjugados son estrogenos conjugados sintéticos, A.
29. 29. Un paquete farmacéutico para utilizarse en el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, caracterizado porque comprende una pluralidad de unidades de dosis farmacéutica tal como las definidas en cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, para la administración diaria continua e ininterrumpida de una dosis diaria.
30. 30. El uso de estrogenos conjugados y trimegestona en la manufactura de una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 ó una o más unidades de dosis farmacéutica tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, para el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos .
31. 31. El uso de estrogenos conjugados y trimegestona en la manufactura de un paquete farmacéutico tal como se define en la reivindicación 29, para el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos.
32. 32. El uso de estrogenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 30 ó la reivindicación 31, para el tratamiento o inhibición de síntomas vasomotores en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite.
33. 33. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con la reivindicación 32, en donde el síntoma vasomotor son los bochornos .
34. 34. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para inhibir o retardar la desmineralización ósea o tratar o inhibir la osteoporosis , en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite.
35. 35. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para el tratamiento o inhibición de la atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica; resequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; micción frecuente; incontinencia urinaria; infecciones de las vías urinarias, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite .
36. 36. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para disminuir los niveles de colesterol, Lp(a), o LDL; inhibir o tratar la hipercolesterolemia; hiperlipidetnia; enfermedades cardiovasculares; aterosclerosis ; enfermedad vascular periférica; restenosis, vasoespasmo; o inhibir el daño a la •pared vascular por eventos celulares que conducen al daño vascular mediado por el sistema inmunitario, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite .
37. 37. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para el tratamiento o inhibición de la participación de radicales libres en el desarrollo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunitarias , dificultad respiratoria, enfisema, prevención de lesiones por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos del envejecimiento, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, trauma y choque del sistema nervioso central o lesiones durante procedimientos de reperfusión, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite.
38. 38. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para el tratamiento o inhibición de demencias, trastornos neurodegenerativos y enfermedad de Alzheimer; proporcionar neuroprotección o mejora cognitiva, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que lo necesite.
39. 39. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para minimizar o reducir los niveles de dolor mamario en una mujer que recibe terapia de reemplazo hormonal .
40. 40. El uso de estrogenos conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 31, para minimizar el goteo de sangre o sangrado franco; o lograr la amenorrea en una mujer que recibe terapia de reemplazo hormonal . uso de estrogenos conjugados de conformidad de las reivindicaciones 30 ó 31, para densidad mineral ósea en una mujer menopáusica o posmenopáusica que lo