CN105859745B - 天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法 - Google Patents
天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105859745B CN105859745B CN201510028526.5A CN201510028526A CN105859745B CN 105859745 B CN105859745 B CN 105859745B CN 201510028526 A CN201510028526 A CN 201510028526A CN 105859745 B CN105859745 B CN 105859745B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- silica gel
- column chromatography
- gel column
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属化学合成领域，涉及天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法。本发明以(R)‑(+)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑甲醛为起始原料，经过格氏反应、羟基的苄基保护、脱叉酮保护、两羟基选择性的叔丁基二甲硅基和苄基保护、末端双键环氧化及碘代开环以及氧化得到(4S,5R)‑4,5‑双苄氧基‑6‑叔丁基二甲基硅氧基‑1‑碘代戊烷‑2‑酮与另一中间体5‑(((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧)甲基)‑1H‑吡咯‑2‑甲醛经碱性条件下缩合及酸性条件下脱保护同时环合，最后合成目标产物。本发明操作简便，收率较高，且试剂原料廉价易得。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及天然产物Xylapyrroside A的选择性成方法
背景技术
天然产物Xylapyrroside A是胡金锋小组首次从抗抑郁中药乌灵菌粉(Jin-FengHu等unpublished)中分离得到的具有全新骨架的三环结构，其中包含有新的[6,6]-螺环缩醇结构。研究显示，其在中枢神经系统疾病以及抗氧化方面的活性，目前已受到了广泛关注。由于天然产物Xylapyrroside A在天然资源中的含量极低，单从中草药中提取分离代价太高，很大程度上限制了其在体内及临床上的进一步研究。因此，发展一条简捷、经济的全合成路线具有重要的意义。
鉴于此，本申请的发明人以提供一种新的天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法。本合成路线首次对天然产物Xylapyrroside A进行选择性合成，且能放大合成化合物的量以满足体内动物实验的研究，其具有极其重要的合成和应用价值。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种天然产物Xylapyrroside A的制备方法。本发明的合成方法各步反应操作简单，分离纯化方便，且具有较高的收率和选择性。
本发明的一种选择性天然产物Xylapyrroside A的合成方法，其特征在于，通过以下合成步骤：
按下述合成路线；
在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。其中R/S表示化合物的绝对构型，TBS表示叔丁基二甲基硅基，THP表示四氢吡喃基；
1)以市场易得的化合物(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(1)为起始原料，按Scheme 1合成路线，经8步反应合成化合物9，合成路线如下：
2)上述Scheme 1合成得到的关键中间体9和已知原料10，按Scheme 2合成路线合成目标产物：
其中：
步骤1：市售原料(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(1)在一种醚类溶剂中与一种烯丙基金属试剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物2。所说的烯丙基金属试剂是指烯丙基溴化镁、烯丙基氯化镁，特别是烯丙基溴化镁。所说的醚类溶剂选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。
步骤2：化合物2在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物3。所说的保护剂选自一种卤代苄基和一种碱。所说的醚类溶剂选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的卤代苄基选自溴化苄或氯化苄，特别选自溴化苄。所说的碱选自氢化钠或氢化钾，特别选自氢化钠。
步骤3：化合物3在一种卤代烃溶剂中与一种酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物4。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的酸选自盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，特别选自三氟乙酸。
步骤4：化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物5；所说的保护剂选自一种有机硅烷和一种碱。所说的醚类溶剂选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的有机硅烷选自叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。所说的碱是叔胺，特别是2,6-二甲基吡啶，咪唑或三乙胺。
步骤5：化合物5在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物6；所说的保护剂选自一种卤代苄基和一种碱。所说的醚类溶剂选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的卤代苄基选自溴化苄或氯化苄，特别选自溴化苄。所说的碱选自氢化钠或氢化钾，特别选自氢化钠。
步骤6：化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物7。所说的醚类溶剂选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。
步骤7：化合物7在一种醇类溶剂中，与卤化钠或卤化钾在三氯化铈催化下反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物8。所说的醇类溶剂选自C1～C4的脂肪醇；特别是选自甲醇。所说的卤化钠选自碘化钠、溴化钠或氯化钠；所说的卤化钾选自碘化钾、溴化钾或氯化钾；特别选自碘化钠或碘化钾。
步骤8：化合物8在一种卤代烃溶剂中，与一种氧化剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物9。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的氧化剂是过钌酸四丙胺盐或(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)，特别选自(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)。
步骤9：化合物9和化合物10在一种有机溶剂中和一种碱存在的条件下反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物11。一种有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇或乙醇，特别选自N,N-二甲基甲酰胺或甲醇。所说的碱是氢化钠，氢化钾，氢氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化钠，特别是氢化钠或氢氧化钾。
步骤10：化合物11在一种卤代烃溶剂或醚类溶剂中与一种酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物12。所说的醚类溶剂选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的酸是盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，特别是盐酸。
步骤11：化合物12在一种卤代烃溶剂中，与一种路易斯酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到目标化合物。所说的卤代烃溶剂选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、四氯化钛；特别选自四氯化钛。
上述化合物10根据文献方法(Org.Lett.2011,13,5452–5455)制备。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
实施例1
步骤1合成(S)-1-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)丁-3-烯-1-醇
取5g(38.5mmol)化合物1溶解在干燥的四氢呋喃(35ml)中，降温至-78℃,缓慢滴加1.7M烯丙基氯化镁34ml(57.8mmol),滴加过程中保持温度在-70℃以下，加料完毕继续在此温度下反应2h，在低温下缓慢加入30ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。加水稀释后水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(2和epi-2,dr＝5:3)5.7g，收率86.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2:δ5.85(m),5.18(m),5.13(m),4.03(m),3.94(m),3.78(m),2.34(m),2.23(m),1.44(s),1.37(s)；epi-2:δ5.85(m),5.15(m),4.03(m),3.76(m),3.60(m),2.23(m),2.18(m),1.45(s),1.38(s)；HRMS(EI):calcd for C9H16O3[M]+172.1099,found 172.1097。
步骤2合成(R)-4-((S)-1-(苄氧基)丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷
取5g化合物2(29.1mmol)溶解在DMF(50ml)中，冷至0℃,分批加入氢化钠2.55g(64.0mmol)，搅拌30min后加入溴化苄5.2ml(43.6mmol)，反应液0-5℃反应1h后用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(3)6.1g，收率80.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45–7.29(m,5H),5.97(ddt,J＝17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.22(dq,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.17(br d,J＝10.2Hz,1H),4.72(d,J＝11.4Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.17(q,J＝6.2Hz,1H),4.10(dd,J＝8.1,6.3Hz,1H),3.96(dd,J＝8.1,6.4Hz,1H),3.64(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),2.50(m,1H),2.41(m,1H),1.49(s,3H),1.42(s,3H)；HRMS(ESI):calcd for C16H22O3Na[M+Na]+285.1461,found 285.1456。
步骤3合成(2R,3S)-3-(苄氧基)己-5-烯-1,2-二醇
取1g化合物3(3.8mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，冷至0℃，加入60％三氟乙酸(5ml)，继续反应2h后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(4)0.75g，收率88.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41–7.29(m,5H),5.92(ddt,J＝17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.19(dq,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.14(br d,J＝10.2Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.55(d,J＝11.4Hz,1H),3.88–3.65(m,5H),3.56(m,1H),2.45(m,2H)；HRMS(ESI):calcdfor C13H18O3Na[M+Na]+245.1154,found 245.1157。
步骤4合成(2R,3S)-3-(苄氧基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)己-5-烯-2-醇
取6g化合物4(27mmol)溶解在CH2Cl2(120ml)中，0℃下依次加入7.5ml Et3N(81mmol),4.95g TBSCl(32.4mmol),0.82g DMAP(6.75mmol)，完后缓慢升至室温搅拌过夜。加水淬灭反应，用1M硫酸氢钾洗涤一次，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(5)7.7g，收率85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37–7.29(m,5H),5.94(ddt,J＝17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.17(br d,J＝17.2Hz,1H),5.10(br d,J＝10.2Hz,1H),4.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.53(d,J＝11.6Hz,1H),3.77(m,1H),3.70(m,2H),3.53(m,1H),2.47(m,2H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)；HRMS(ESI):calcd for C19H32O3SiNa[M+Na]+359.2018,found 359.2019。
步骤5合成(((2R,3S)-2,3-双(苄氧基)己-5-烯-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
取7.5g化合物5(22.3mmol)溶解在DMF(100ml)中，冷至0℃,分批加入氢化钠1.82g(44.6mmol)，搅拌30min后加入溴化苄4.2ml(26.8mmol)，反应液0-5℃反应1h后用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(6)8.5g，收率90.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37–7.28(m,10H),5.90(ddt,J＝17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.12(br d,J＝17.2Hz,1H),5.06(br d,J＝10.1Hz,1H),4.76(d,J＝11.8Hz,1H),4.65(d,J＝11.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.86(dd,J＝10.9,4.2Hz,1H),3.79(dd,J＝10.9,5.3Hz,1H),3.68(m,1H),3.60(ddd,J＝5.6,5.3,4.2Hz,1H),2.45(m,2H),0.92(s,9H),0.07(s,6H)；HRMS(ESI):calcd for C26H38O3SiNa[M+Na]+449.2488,found449.2487。
步骤6合成((2R,3S)-2,3-双(苄氧基)-4-(环氧乙烷-2-基)丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
取4.6g(10.7mmol)化合物6，溶解在二氯甲烷(100ml)中，充入氮气保护，降温到0-5℃，加入50％间氯过氧苯甲酸3.2g(12.8mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌过夜。冰水冷却后，用饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，搅拌10min后，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到浅黄色液体(7)3.6g(dr＝2:1)，收率75.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)data of 7:δ7.37–7.29(m),4.73(d,J＝11.4Hz),4.57(d,J＝11.4Hz),4.58–4.48(m),4.00(m),3.79(dt,J＝9.6,3.1Hz),3.50(d,J＝5.2Hz),3.07(m),2.79(dd,J＝4.7,4.2Hz),2.51(dd,J＝5.2,2.7Hz),1.89(ddd,J＝14.3,9.6,4.4Hz),1.57(ddd,J＝14.3,7.3,3.0Hz),0.89(s),0.07(s),0.06(s)；epi-7:δ7.37–7.29(m),4.66(d,J＝11.6Hz),4.58–4.48(m),4.50(d,J＝12.4Hz),4.00(m),3.70(m),3.53(d,J＝5.2Hz),3.07(m),2.79(dd,J＝4.6,4.4Hz),2.42(dd,J＝5.0,2.7Hz),1.99(ddd,J＝14.3,7.6,5.1Hz),1.65(ddd,J＝14.3,6.1,3.9Hz),0.90(s),0.08(s),0.07(s)；HRMS(ESI):calcd for C26H38O4SiNa[M+Na]+465.2437,found 465.2428.。
步骤7合成(4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-碘代己-2-醇
取2.0g(4.5mmol)化合物7，溶解在无水乙醇(60ml)中，依次加入0.81g(5.4mmol)碘化钠，2g(5.4mmol)三氯化铈，完后于室温反应5h，直接浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(8)2.1g(dr＝2:1)，收率80.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46–7.30(m,10H),4.81–4.68(m,2H),4.61–4.52(m,2H),4.13(ddd,J＝6.0,5.8,2.4Hz,0.34H),4.09(ddd,J＝5.2,5.0,3.2Hz,0.66H),4.00–3.87(m,1H),3.86–3.72(m,2H),3.57–3.52(m,1H),3.31–3.16(m,2H),2.03–1.73(m,2H),0.96–0.94(s,9H),0.14–0.10(s,6H)；HRMS(ESI):calcd for C26H39IO4SiNa[M+Na]+593.1565,found 593.1562.。
步骤8合成(4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-碘代己-2-酮
取2.0g(3.5mmol)化合物8，溶解于二氯甲烷(100ml)中，氮气保护，冰水冷却后缓慢加入3.0g(7.0mmol)戴斯-马丁氧化剂，缓慢升至室温反应3h，冰水冷却，加入Na2S2O3:NaHCO3＝1:1的混合溶液淬灭反应，直至溶液澄清。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到浅黄色液体(9)1.8g，收率90.0％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.40–7.28(m,10H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.63(d,J＝11.8Hz,1H),4.59(s,2H),4.19(m,1H),4.09(m,1H),3.91(s,2H),3.79(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.65(dd,J＝10.6,6.1Hz,1H),3.09(dd,J＝16.6,8.2Hz,1H),2.99(dd,J＝16.6,3.7Hz,1H),0.93(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)；HRMS(ESI):calcd forC26H37O3SiNa[M+Na]+591.1404,found 591.1408.。
步骤9合成1-((4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-2-氧代己基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛
取2g(3.5mmol)化合物10，溶解于DMF(40ml)中，室温下加入0.48g(3.5mmol)碳酸钾，搅拌5min后加入0.73g(3.5mmol)化合物9，完后继续反应6h，加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(11)1.9g,收率87.0％。
1H NMR(400MHz,MHz,CD3OD):δ9.44(s,0.5H),9.43(s,0.5H),7.37–7.25(m,10H),7.03(d,J＝4.0Hz,1H),6.33(dd,J＝4.0Hz,0.5H),6.32(dd,J＝4.0Hz,0.5H),5.31(d,J＝16.4,Hz,1H),5.27(d,J＝16.4Hz,1H),4.65–4.40(m,7H),4.12(m,1H),4.06(m,1H),3.79(m,1H),3.54–3.43(m,3H),2.91–2.73(m,2H),1.69–1.33(m,6H),0.91(s,9H),0.09–0.06(Si(CH3)2,6H)；HRMS(ESI):calcd for C37H51NO7SiNa[M+Na]+672.3333,found672.3348.。
步骤10合成(2S,4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-1',3,4,4',5,6-六氢螺[吡喃-2,3'-吡咯并[2,1-C][1,4]恶嗪]-6'-甲醛
取0.8g(1.2mmol)化合物11，溶解于四氢呋喃(40ml)中，冰水冷却后，加入1.3ml4mol/L的盐酸，加毕后升至室温反应5h，冰水冷却后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(12)0.53g，收率为86.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(s,1H),7.45–7.30(m,10H),6.91(d,J＝4.1Hz,1H),5.98(d,J＝4.1Hz,1H),4.77(d,J＝16.0Hz,1H),4.78–4.68(m,4H),4.56(d,J＝12.1Hz,1H),4.55(d,J＝12.1Hz,1H),4.02(d,J＝14.0Hz,1H),3.98(ddd,J＝12.4,4.8,2.8Hz,1H),3.95(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),3.74(br s,1H),3.56(dd,J＝12.4,0.8Hz,1H),2.29(dd,J＝12.4,12.2Hz,1H),2.07(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H)；HRMS(ESI):calcd forC26H27NO5Na[M+Na]+456.1781,found 456.1762.。
步骤11合成目标化合物
取0.25g(0.6mmol)化合物12溶解在干燥的二氯甲烷(30ml)中，降温至-78℃，加入四氯化钛，于此温度反应40h，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到白色固体(Xylapyrroside A)0.1g，收率为70.0％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.39(s,1H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),6.09(d,J＝4.0Hz,1H),4.86(d,J＝15.8Hz,1H),4.77(d,J＝15.8Hz,1H),4.62(d,J＝13.9Hz,1H),4.10(ddd,J＝11.5,5.3,2.8Hz,1H),4.00(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(br d,J＝12.0Hz,1H),3.81(m,1H),3.78(br d,J＝12.0Hz,1H),2.02(dd,J＝12.8,11.6Hz,1H),1.92(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H)；HRMS(EI)calcd for C11H16NO3[M]+253.0950,found253.0952。
实施例2
步骤1合成(S)-1-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)丁-3-烯-1-醇化合物2的操作和实施例1的操作相同，反应试剂烯丙基氯化镁改为烯丙基溴化镁，收率为80％
步骤2合成(R)-4-((S)-1-(苄氧基)丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷化合物3的操作和实施例1的操作相同，反应试剂溴化苄改为氯化苄，收率为75％；
步骤3合成(2R,3S)-3-(苄氧基)己-5-烯-1,2-二醇
取2g化合物3(7.6mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)中，冷至0℃，加入4N HCl(6ml)，继续反应2h后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(4)1.4g，收率80.0％。
步骤4合成(2R,3S)-3-(苄氧基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)己-5-烯-2-醇
取9g(5.8mmol)化合物4，溶解在干燥的二氯甲烷(10ml)中，充入氮气保护，冰水浴冷却后，依次加入2,6-二甲基吡啶(6.0ml)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(11ml)，加毕于此温度反应3h，加水淬灭反应，用1M硫酸氢钾洗涤一次，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到浅黄色液体(5)10.9g，收率80.0％。
步骤5合成(((2R,3S)-2,3-双(苄氧基)己-5-烯-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷化合物6的操作和实施例1的操作相同，反应试剂溴化苄改为氯化苄，收率为85％。
步骤6合成((2R,3S)-2,3-双(苄氧基)-4-(环氧乙烷-2-基)丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷化合物7的操作和实施例1的操作相同，反应溶剂二氯甲烷改为三氯甲烷，收率为73％。
步骤7合成(4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-碘代己-2-醇
取1.0g(2.3mmol)化合物7，溶解在无水甲醇(30ml)中，依次加入0.46g(2.7mmol)碘化钾，1g(2.7mmol)三氯化铈，完后于室温反应5h，直接浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(8)2.1g，收率80.0％。
步骤8合成(4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-碘代己-2-酮化合物9的操作和实施例1的操作相同，反应溶剂二氯甲烷改为三氯甲烷，收率为88％。
步骤9合成1-((4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-2-氧代己基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛
取1g(1.7mmol)化合物10，溶解于无水乙醇(30ml)中，室温下加入0.09g(1.7mmol)氢氧化钾，搅拌5min后加入0.36g(1.7mmol)化合物9，完后继续反应4h，加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体(11)0.94g,收率85.0％。
步骤10合成(2S,4S,5R)-4,5-双(苄氧基)-1',3,4,4',5,6-六氢螺[吡喃-2,3'-吡咯并[2,1-C][1,4]恶嗪]-6'-甲醛化合物12的操作和实施例1的操作相同，反应试剂4mol/L的盐酸改为1mol/L的硫酸，收率为80％。
步骤11合成目标化合物的操作和实施例1的操作相同，反应溶剂二氯甲烷改为三氯甲烷，收率为68％。
Claims (1)
1.一种选择性天然产物Xylapyrroside A的合成方法，其特征在于通过以下合成步骤：
1)以化合物(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(1)为起始原料，按Scheme 1合成路线合成化合物9：
2)上述Scheme 1合成得到的关键中间体9和已知原料10，按Scheme 2合成路线合成目标产物：
其中：
步骤1：原料(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(1)在乙醚或四氢呋喃溶剂中与烯丙基溴化镁或烯丙基氯化镁反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物2；
步骤2：化合物2在二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃溶剂中与溴化苄或氯化苄和氢化钠或氢化钾反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物3；
步骤3：化合物3在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中与盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物4；
步骤4：化合物4在二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃溶剂中与叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和2,6-二甲基吡啶、咪唑或三乙胺反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物5；
步骤5：化合物5在二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃溶剂中与溴化苄或氯化苄和氢化钠或氢化钾反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物6；
步骤6：化合物6在二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物7；
步骤7：化合物7在C1～C4的脂肪醇溶剂中，与一种碘盐在三氯化铈催化下反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物8；
步骤8：化合物8在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中，与氧化剂过钌酸四丙胺盐或(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物9；
步骤9：化合物9和化合物10在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇或乙醇中和碱氢化钠、氢化钾、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠存在的条件下反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物11；
步骤10：化合物11在二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃溶剂中与酸盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物12；
步骤11：化合物12在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中，与路易斯酸氯化铝、氯化铁、三氟化硼或四氯化钛反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到目标化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510028526.5A CN105859745B (zh) | 2015-01-20 | 2015-01-20 | 天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510028526.5A CN105859745B (zh) | 2015-01-20 | 2015-01-20 | 天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105859745A CN105859745A (zh) | 2016-08-17 |
| CN105859745B true CN105859745B (zh) | 2018-05-25 |
Family
ID=56622955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510028526.5A Active CN105859745B (zh) | 2015-01-20 | 2015-01-20 | 天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105859745B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108997448B (zh) * | 2018-07-17 | 2021-03-12 | 大连理工大学 | 一种吡喃糖环吡咯螺缩酮生物碱的全合成方法及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101270076B (zh) * | 2008-05-13 | 2011-04-27 | 复旦大学 | 一种天然产物(3S,9S)-Ciliatamides C的制备方法 |
| CN101406497A (zh) * | 2008-11-26 | 2009-04-15 | 上海中医药大学 | 刺山柑提取物及其制备方法与应用 |
-
2015
- 2015-01-20 CN CN201510028526.5A patent/CN105859745B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105859745A (zh) | 2016-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Han et al. | A facile method for the rapid and selective deprotection of methoxymethyl (MOM) ethers | |
| Surivet et al. | Total synthesis of antitumor Goniothalamus styryllactones | |
| CN101899026B (zh) | 用于制备软海绵素b的类似物的中间体 | |
| Hosokawa et al. | 1, 4-anti induction in C-glycosylation of pentose glycals | |
| CN102653533B (zh) | 一种倒捻子素的全合成方法 | |
| CN102630226A (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
| Yang et al. | Total synthesis of a nonclassical bioactive acetogenin,(+)-muconin | |
| Knueppel et al. | Total synthesis of the aglycone of IB-00208 | |
| CN105859745B (zh) | 天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法 | |
| CN103509044A (zh) | 贝前列素钠中间体及其制备方法 | |
| Venkanna et al. | Studies directed towards the total synthesis of koshikalide: stereoselective synthesis of the macrocyclic core | |
| CN109415383A (zh) | 制备艾日布林的方法及其中间体 | |
| CN101316813A (zh) | 采用转化法的维生素d衍生物的制备方法 | |
| CN106632393B (zh) | 抗结核候选药物pa-824的制备方法 | |
| CN101805339B (zh) | 一种制备恩替卡韦化合物的方法 | |
| CN103172625B (zh) | 卡巴他赛的中间体化合物 | |
| CN110483413B (zh) | 用于制备碳环糖衍生物的方法 | |
| CN103058907A (zh) | 鲁比前列酮或其中间体的制备方法 | |
| Brimble et al. | Synthesis of the 1, 6, 8-trioxadispiro [4.1. 5.2] tetradec-11-ene ring system present in the spirolide family of shellfish toxins and its conversion into a 1, 6, 8-trioxadispiro [4.1. 5.2]-tetradec-9-en-12-ol via base-induced rearrangement of an epoxide | |
| CN101575331B (zh) | 5'-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2'-氧代-3'-亚甲基四氢呋喃的制备方法 | |
| JP5265144B2 (ja) | ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 | |
| CN106496263A (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
| Miller et al. | A novel synthesis of 4′-thionucleosides and a potential stereospecific route to pyrimidine nucleosides | |
| AU2014226533A1 (en) | Isohexide monotriflates and process for synthesis thereof | |
| CN113292630B (zh) | 不对称合成Triptonide和Triptolide的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |