CN103058907A - 鲁比前列酮或其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备如式7所示的鲁比前列酮的中间体的新方法,具体包括以下步骤:(1)如式1所示的化合物通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应选择性保护伯羟基,得到如式2所示的化合物;(2)化合物2在催化剂作用下上保护基,得到如式3所示的化合物;(3)化合物3通过二异丁基氢化铝还原后经魏锑希反应(Wittig)得到如式4所示的羧酸;(4)化合物4在乙腈溶剂中通过保护基保护得到如式5所示的化合物;(5)化合物5通过脱除保护基团叔丁基二甲基硅烷得到如式6所示的化合物;和(6)化合物6通过氧化剂氧化后再通过与式10所示的化合物反应得到纯度较高的如式7所示的化合物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种生产如式7所示的鲁比前列酮的中间体的新方法。
背景技术
鲁比前列酮是前列腺素衍生物的一种,属于选择性氯离子通道激活剂,具有新颖的作用机制,经提高肠液分泌和增强肠能动性而缓解便秘症状。其英文名:Lubiprostone,化学名:(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟正戊基)-2-二羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]正庚酸。
鲁比前列酮的结构式如式8所示:
实验证明该化合物在通常条件下以两种结构动态平衡的形式存在,如下所示,
目前已有的专利文献US5886034A,EP0284180A1,US5166174A,US5225439A,US5284858A,US5380709A,US5428062A,US6265440B1公开了以下制备路线:
其特点是先合成含氟的下侧链且所用合成含羧基的上侧链试剂为甲酯。
另外一条路线如专利文献EP0424156A2,EP0430551A2,EP0430552A2,EP0978284A1;US 6197821B1;WO 9927934A1中公开,其技术方案中起始原料的羟基被二氢吡喃保护,使用的上侧链是酸,且下侧链没有保护羟基。路线如下:
现有的鲁比前列酮合成方法大多以不同保护基的科里内酯作为起始原料,先接含氟的下侧链再接含羧基的上侧链。步骤较长且由于上侧链较为昂贵,成本较高,且用到剧毒的试剂乙醇铊。
发明内容
发明人经过广泛而深入的研究,发现保护基的选择及反应条件的适当优化对于通过如式1所示的化合物作为起始原料,先接含羧基上侧链再接含氟的下侧链的方式制备鲁比前列酮异常关键,这是一条较为经济的、低毒的合成鲁比前列酮的方法。
通过本发明一实施例的结果说明,采用成本较低的科里内酯二醇为起始原料及低毒性、安全性好的试剂,对反应条件及保护基做适当优化,简化了合成步骤,节约了成本,更有工业化前景。
本发明的具体路线如下:
具体反应步骤如下:
(1)如式1所示的化合物通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应选择性保护伯羟基,得到如式2所示的化合物;
(2)化合物2在催化剂作用下上保护基,得到如式3所示的化合物;
(3)化合物3通过二异丁基氢化铝还原后经魏锑希反应(Wittig)得到如式4所示的羧酸;
(4)化合物4在乙腈溶剂中通过保护基保护羧基得到如式5所示的化合物;
(5)化合物5通过脱除保护基团叔丁基二甲基硅烷得到如式6所示的化合物;和
(6)化合物6通过氧化剂氧化后再通过与式10所示的化合物反应得到纯度较高的如式7所示的化合物。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(1)在反应温度在0~10℃、溶剂N,N-二甲基甲酰胺中进行。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(2)中的催化剂为选自氯化铝、氯化铁、三氟 化硼、五氯化铌、磺酸和三氟甲磺酸的路易斯酸,优选樟脑磺酸、三伏甲磺酸。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(2)中的的保护基为4-甲氧基苄基。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(3)中反应的后处理使用饱和的氯化铵溶液。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(4)中的保护基为苄基。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(4)中还加入了N,N-二异丙基乙胺,所述的N,N-二异丙基乙胺与化合物4的摩尔量比为1∶3~1∶5。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(6)中的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂,所述的戴斯-马丁氧化剂与化合物6的摩尔量之比为4∶1~2∶1。
进一步地,上述的制备方法中,步骤(6)中氧化反应还加入了碳酸氢钠,所述的碳酸氢钠与化合物6的摩尔量之比为4∶1~8∶1。
进一步地,通过上述的制备方法得到的如式7所示的化合物,经过催化氢化后制备得到鲁比前列酮。
本发明中提及的化合物的结构式如下表所示:
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要改进在于:
1.用DMF作溶剂,选择性保护伯羟基,能得到纯度较高的化合物2,重现性高;
2.化合物4转化为5时,用苄基代替对甲氧基苄酯,收率得到大幅度提高,苄酯在最后一步转化时也容易脱除;
3.化合物2转化为3时,在酸性条件下上PMB保护基,产率较高;而用碱性条件上PMB产率只有50%,且PMBBr不宜保存;
4.在DMP氧化二醇使化合物6转化为7的过程中,加入适量的NaHCO3,有利于保持构型,提高化合物8的纯度。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
本发明中的缩写词的定义:
PMB是4-甲氧基苄基,
TBDMS是叔丁基二甲基硅基,
DIBAL-H是二异丁基氢化铝,
THF是四氢呋喃,
TBAF是氟化四丁基铵,
DCM是二氯甲烷,
EA是乙酸乙酯,
eq.表示当量,
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺,
TBSCl表示叔丁基二甲基氯硅烷,
TBS表示叔丁基二甲基硅烷,
CSA表示樟脑磺酸,
CEPPA表示2-羧乙基苯基次膦酸,
LiHMDS是双三甲基硅胺基锂,
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺,
DMP表示戴斯-马丁氧化剂。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
实施例1
化合物1(50g,0.29mol)溶于DMF(200mL)中,冷却至0℃,加入咪唑(47.5g,0.70mol),然后缓慢加入TBSCl(52.3g,0.35mol)的DMF(200mL)溶液,维持体系温度不超过10℃,加毕后,于0~5℃搅拌2h后加入饱和氯化铵(200mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取直至TLC显示水层无化合物2为止,加入柠檬酸(10%,200mL)洗2次,分出有机相,饱和NaCl溶液(200mL)洗一次,饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗,饱和食盐水(200mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩柱层析得产品(80g,产率96.3%)。
实施例2
化合物2(82g,0.286mol)溶于二氯甲烷(820mL),搅拌溶解,投入2,2,2-三氯代亚氨逐乙酸-4-甲氧基苄酯(192g,80%,0.544mol),然后加入CSA(6.64g,0.0286mol),加毕后,于室温下充分反应24h后加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL),充分搅拌后,二氯甲烷萃取直至TLC显示水层无化合物3为止,合并有机层,饱和食盐水(400mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩柱层析得产品3(100g,产率86%)。
实施例3
化合物3(55g,135mmol)溶于无水甲苯(330mL),氮气保护下降温至-70℃,滴加DIBAL-H(203mL,1M in toluene,203mmol),1.5h滴毕。于-70℃搅拌2h,TLC显示反应结束,滴加甲醇淬灭反应,拆去冷却浴,滴加饱和酒石酸钾钠溶液(400mL),升温至室温,充分搅拌。二氯甲烷萃取直至TLC显示水层无化合物4为止,合并有机层,饱和食盐水(400mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩不经纯化直接投下一步反应。
CEPPA(140g,317mmol)悬浮于无水THF(200mL),冰浴下搅拌,于0℃缓慢滴加LiHMDS(102g,610mmol)的THF(200mL)溶液,得砖红色溶液,加毕后,得 淡黄色溶液。0℃搅拌0.5h后,上述所得产物的无水THF(60mL)溶液滴加入反应液中,滴毕,于室温搅拌过夜,饱和NH4Cl(400mL)淬灭反应,充分搅拌,分液,水相调节pH到6.5,以乙酸乙酯萃取(100mL×4),饱和氯化钠(200mL)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品柱层析纯化得4(37g,56%)。
实施例4
化合物4(37g,75.2mmol)中加入乙腈(370mL),加入DIPEA(52.5mL,300mmol),苄基溴(13.4mL,112.7mmol),室温搅拌24h。反应液浓缩,倒后柱层析纯化得化合物5(43g,产率:98%)。
实施例5
化合物5(43g,72mmol)中加入四氢呋喃(150mL)溶解,于0℃滴加TBAF的四氢呋喃溶液(15.6mL,1M,90mmol),滴毕,室温搅拌16h,饱和NH4Cl(400mL)淬灭反应,充分搅拌,分液,水相以乙酸乙酯萃取(100mL×4),饱和氯化钠(200mL)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品柱层析纯化得6(27g,80%)。
实施例6
N2保护下,与干燥的反应瓶中投入DMP(3.26g,7.69mmol),加入无水的DCM (12mL),及碳酸氢钠(1.3g,15.5mmol),于0~5℃下滴加化合物6(1.2g,2.56mmol)的DCM溶液(12mL),加毕,于室温反应16小时,TLC板跟踪检测,反应毕,旋干溶剂,得到粗品直接投入下步反应。
化合物8(2.8g,10.3mmol)的THF(10mL)溶液,滴入含氢化钠(392mg,60%,9.8mmol),维持体系温度不超过5℃,并于该温下搅拌0.5h后,滴加含上述产品的THF(10mL)溶液,加毕后于室温搅拌过夜,饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应,充分搅拌,分液,水相以乙酸乙酯萃取(5mL×4),饱和氯化钠(10mL)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品柱层析纯化得7(570mg,37%)。
Claims (11)
1.一种如式7所示的鲁比前列酮的中间体的制备方法,其特征在于,所述的方法包括以下步骤:
(1)如式1所示的化合物通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应选择性保护伯羟基,得到如式2所示的化合物;
(2)化合物2在催化剂作用下上保护基,得到如式3所示的化合物;
(3)化合物3通过二异丁基氢化铝还原后经魏锑希反应(Wittig)得到如式4所示的羧酸;
(4)化合物4在乙腈溶剂中通过保护基保护羧基得到如式5所示的化合物;
(5)化合物5通过脱除保护基团叔丁基二甲基硅烷得到如式6所示的化合物;和
(6)化合物6通过氧化剂氧化后再通过与式10所示的化合物反应得到纯度较高的如式7所示的化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)在反应温度在0~10℃、溶剂N,N-二甲基甲酰胺中进行。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中的催化剂为路易斯酸。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中的催化剂为樟脑磺酸。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中的保护基为4-甲氧基苄基。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中反应的后处理使用饱和的氯化铵溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中的保护基为苄基。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中还加入了N,N-二异丙基乙胺,所述的N,N-二异丙基乙胺与化合物4的摩尔量比为1∶3~1∶5。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(6)中的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂,所述的戴斯-马丁氧化剂与化合物6的摩尔量之比为4∶1~2∶1。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(6)中氧化反应还加入了碳酸氢钠,所述的碳酸氢钠与化合物6的摩尔量之比为4∶1~8∶1。
11.权利要求1所示的制备方法得到的如式7所示的化合物在制备鲁比前列酮中的应用。
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