CN102558009A - 前列腺素衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种前列腺素衍生物的制备方法。所述方法是将前列腺素中间体中相应的羟基用烷氧基苄基进行保护后在常压下再进行氢化反应，从而制备相应的前列腺素衍生物。该方法降低了反应条件，并提高了收率，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种前列腺素衍生物的制备方法。
背景技术
许多前列腺素衍生物具有多种治疗效果，鲁比前列酮是前列腺素衍生物的一种，属于选择性氯离子通道激活剂，具有新颖的作用机制，经提高肠液分泌和增强肠能动性而缓解便秘症状。其英文名：Lubiprostone，化学名：(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟正戊基)-2-二羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]正庚酸。
鲁比前列酮的结构式如下所示：
实验证明该化合物在通常条件下以两种结构动态平衡的形式存在，如下所示，
目前制备鲁比前列酮或其他前列腺素化合物的主要方法是：制备以下式V的中间体，再通过其他反应制备相应的前列腺素化合物，
其中，R5为氢或者羟基的保护基；
R4为-R7-R8，R7为饱和的或者不饱和的二价低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷烃基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子选择性的被氧、氮或者硫代替；R8为-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能团衍生物；
R6为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；Q2和Q1分别为氢、低级烷基或卤素；
目前所述的前列腺素衍生物一般都是先接含有R6的下侧链，再接含有R4的上侧链。制备步骤较长，成本较高，且用到剧毒的试剂乙醇铊。
为此在本申请人之前申请的中国专利申请(申请号200910201206.X，申请日：2009年12月16日，尚未公开)中已经申请一了种全新的制备方法，通过先接上侧链再接下侧链、减少反应步骤等方式，降低毒性、污染与生产成本。
然而在制备中发现，按照申请人之前申请中的技术方案，在实施最后一步反应时，氢化反应的压力需要在60psi(0.42MPa，约相当于4个大气压)以上，因此在生产时，对反应设备的要求较高，并且给安全生产带来了一定的威胁。因此如果能够在常压下完成上述的氢化反应，将大大降低对设备的要求，也提高生产人员的人生安全。
发明内容
为解决上述技术问题，发明人进行了大量的实验研究，发现采用烷氧基取代的苄基对相应前列腺素中间体的羟基进行保护后，在常压下即可以高转化率完成氢化反应，且产物质量佳，反应总收率也有了提高，也解决了以上技术问题。
本发明提供一种制备式I化合物的方法，其制备步骤包括：
a)将式II化合物与式III化合物进行反应得到式IV化合物，和
b)将式IV化合物在常压下氢化制得式I化合物；
其中，R为-CH2-CH＝CH-A-C(O)O-Y，A为饱和的或不饱和的低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代；
Y为烷氧基取代的苄基，优选甲氧基苄基，例如2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基或4-甲氧基苄基；
R1为低级烷基，R2为低级烷基，R3为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
Q1为氢原子、低级烷基或卤素原子，Q2为氢原子、低级烷基或卤素原子。
上述R1、R2优选C1-C3烷基，更优选甲基或乙基。
所述的A优选取代或未取代的C1-C5的烷基，更优选未取代的C2-C4的烷基。
所述的R3为取代或未取代的芳基或C1-C5烷基。
所述的Q1、Q2优选卤素原子，更优选氟或氯原子。
式I化合物优选化合物Ia，
本发明的主要优点在于：采用烷氧基苄基将相应的醇羟基和羧基中的羟基进行保护后，在脱保护基时大大降低了氢化反应的压力，只需常压下即可完成反应，从而降低了氢化反应对设备的要求程度，简化了反应条件，并且提高了整体收率，从而更适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明实施例的中缩写词的定义：
PMB是4-甲氧基苄基，
TBDMS是叔丁基二甲基硅基，
DIBAL-H是二异丁基氢化铝，
THF是四氢呋喃，
TBAF是氟化四丁基铵，
DCM是二氯甲烷，
EA是乙酸乙酯，
eq.表示当量，
LiHMDS是双三甲基硅胺基锂。
实施例1
在250mL干燥的三口瓶中，加入3(4.06g，1eq.)和50mL无水甲苯，氮气保护下降温至-70℃，滴加34mL DIBAL-H(2.0eq.，1M)，1.5小时滴毕。并于该温度下搅拌1小时，TLC检测反应结束，滴加2g异丙醇(4eq.)淬灭反应，升温至室温，继续搅拌1小时。滴加40mL饱和酒石酸钾钠溶液和40mL乙醚，搅拌5分钟，静置分层，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得4.08g化合物5的粗品。不经纯化直接投下一步反应。
实施例2
在250mL三口烧瓶中加入化合物4(15g，2.5eq.)和50mL无水THF，冰浴下搅拌，缓慢滴加LiHMDS(66.5mL，1M)THF溶液，得砖红色溶液，20℃下搅拌1小时。5g(1.0eq.)化合物5加入反应液中，并于20℃下搅拌3小时。TLC检测反应结束，40mL冰水淬灭反应，减压浓缩除去THF，水相以甲基叔丁基醚萃取(50mL×3)，饱和氯化钠100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得6.1g化合物6的粗品。经柱层析纯化得4.6g化合物6。
实施例3
化合物6(4.6g)中加入乙腈10mL，搅拌溶解，加入二异丙基乙胺(2.66mL)，4-甲氧基苄基溴(1.8mL)，室温搅拌16小时。TLC检测反应结束，反应液减压浓缩，过柱纯化，得到化合物7(4.9g)。
实施例4
化合物7(4.6g)中加入四氢呋喃50mL，搅拌溶解，并加入TBAF(1M，16mL)，室温下搅拌16小时，TLC检测反应结束，反应液减压浓缩，过柱纯化，得到化合物8(3.8g)
实施例5
N2保护下，与干燥的反应瓶中投入Dess-Martine试剂(1.19g，3.0eq.)，加入无水的DCM(10ml)，于0-5℃搅拌下滴入化合物8(438mg，1.0eq.)的DCM溶液(5ml)，加毕，于室温反应3小时，TLC板跟踪检测，反应毕，加入Na2S2O3(0.35g)，NaHCO3(0.13g)，水(1.5mL)，检测溶液pH值，少量固体碳酸氢钠调节溶液至7-8，静止分液，水相用DCM(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到化合物9粗品810mg，不经纯化直接投入下步反应。
实施例6
化合物10(0.378g，1.50mmol)的甲基叔丁基醚(5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(60.8mg，1.45mmol)，混合物于20℃搅拌1小时，加入水(0.15ml)及化合物9(0.434g，1.0mmol)的甲基叔丁基醚溶液(2.5mL)，并将反应液加热回流36小时，TLC板跟踪检测，加入水3mL，搅拌5min，静置分层，分离有机相，水相用EA(10mL)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后，硅胶柱分离，得到化合物11(0.33g)。
实施例7
于10mL反应瓶，投入化合物11(50mg)，10％钯碳50mg，乙酸乙酯3mL，常温常压下用氢气氢化，30小时后，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩干，过柱得到17mg化合物12。七步总收率32％。
Claims (7)
1.一种制备式I化合物的方法，其制备步骤包括：
a)将式II化合物与式III化合物进行反应得到式IV化合物，和
b)将式IV化合物在常压下氢化制得式I化合物；
其中，Y为烷氧基取代的苄基；
R为-CH2-CH＝CH-A-C(O)O-Y，A为饱和的或不饱和的低级或者中级脂肪族烃基，其为未取代的或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代；
R1为低级烷基，R2为低级烷基，R3为饱和的或者不饱和的低级至中级未取代的或者被低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环基氧基取代的脂肪族烃基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环基氧基；
Q1为氢原子、低级烷基或卤素原子，Q2为氢原子、低级烷基或卤素原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于Y为甲氧基取代的苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R1、R2均为C1-C3烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述A为取代或未取代的C1-C5烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R3为取代或未取代的芳基或C1-C5烷基。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于Q1、Q2均为卤素原子。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式工化合物为如下所示化合物Ia：
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