CN109096321B - 一种脱氧鸟苷类有机合成中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脱氧鸟苷类有机合成中间体的制备方法。本发明以脱氧鸟苷为原料，分别经过N‑异丁酰化、硅保护、选择性开环等反应后得到目的产物。其中硅保护脱氧鸟苷中间体的选择性开环反应在含氟离子的铵盐作用下短时间完成，操作简单、条件温和、产率高重复性好。本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷的制备方法。
背景技术
N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷是一种重要的有机合成中间体。作为脱氧鸟苷部分的合成砌块，N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷具有裸露的5′-羟基和硅保护的3′-位羟基，能够在5′-位继续进行修饰，或者引入磷酸前体实现脱氧核苷酸的寡聚。该化合物在核苷类似物药物的研发以及寡聚脱氧核苷酸链的合成中具有重要作用。
1979年，Markiewicz(W.T.Markiewicz,J.Chem.Res.(S)1979,24；W.T.Markiewicz,N.S.Padyukova,Z.J.Samek,et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.1980,45,1860.)报道了二齿硅烷类保护基团1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷基(TIPDS)，它的出现给核苷和核酸的合成带来了极大的方便，因为它可以有效地选择性保护核苷的3′和5′位羟基(A.Karpeisky,C.Gonzalez,A.B.Burgin,et al.,Tetrahedron Lett.1998,39,1131；N.Nishizono,Y.Sumita,Y.Ueno,et al.,Nucleic Acids Res.1998,26,5067)。TIPDS保护基是稳定性较高的硅烷类保护基团，在低浓度的酸或碱溶液中和一些氧化还原剂的作用下都能够稳定地存在。例如：10％的TFA-CH2Cl2溶液、0.3mol/L的对甲苯磺酸的二氧六环溶液、5mol/L的氨水二氧六环水溶液(4:1)、LiAIH4还原、CAN、DDQ、和Crown氧化反应(CrO3-Ac2O)等。1,1,3,3-四异丙基-1,3-二氯二硅氧烷(TIPDS-Cl)是最常用的二齿硅烷化保护试剂，它与二羟基化合物在有机碱的催化下，生成动力学控制的八元环产物，与伯羟基的反应速率是仲羟基的反应速率的103倍，一般能够高产率地得到3′,5′二羟基保护产物。
TIPDS保护基可以在含氟离子的试剂(如四丁基氟化铵)、0.2mol/L HCl的二氧六环-水溶液(4:1)、NaOH的二氧六环-水溶液(>0.2mol/L)的作用下快速脱除。相比TIPDS保护基的完全脱除，选择性脱除TIPDS保护能够在暴露出5`位伯羟基的同时继续保护3`位羟基，可以在5`位引入其他基团而不影响3`位，因此在有机合成中具有更重要的价值。目前已有一些相关的研究报道，如0.2mol/L HCl的二氧六环-水溶液(4:1)(W.T.Markiewicz,N.S.Padyukova,Z.J.Samek,et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.1980,45,1860.)、1mol/L HCl的二氧六环溶液(S.Hanessian,S.Macrotte,R.Maharani,et al.,TetrahedronLett.2006,62,5201)、三氟乙酸-水-四氢呋喃体系(1:1:4，0℃)(X.-F.Zhu,H.J.Williams,A.I.Scott,Tetrahedron Lett.2000,56,9541)以及SbCl3的乙腈-水溶液(Q.-P.Wu,W.Chen,Y.Yang,Lett.Org.Chem.,2006,3,271.)都可以实现这种转化。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷方法。上述提到的方法有一个共同的缺点，就是选择性脱除TIPDS保护的伯羟基后，在硅原子上重新引入一个羟基基团。硅原子上的羟基会导致TIPDS基团的不稳定性，更容易发生水解，导致TIPDS基团的脱落。现在急需一种能够选择性脱除TIPDS保护的伯羟基而又不影响其他保护基团的方法。
发明人经过深入细致的研究，认为在硅原子的上引入高电负性的氟原子后，能够增强TIPDS的稳定性。含氟离子的季铵盐，如四丁基氟化铵，是常用的脱硅保护试剂，能够实现这种转化。但是四丁基氟化铵本身碱性较强，实际反应中容易发生TIPDS保护基进一步的脱保护以及异丁酰基的水解脱除。在实验中我们发现氢氟酸盐，如氢氟酸吡啶盐和氢氟酸三乙胺盐，能够有效实现这种转化。经过进一步筛选，发现50％的氢氟酸吡啶鎓的吡啶溶液效果最好。因此提出了以下新工艺路线：以脱氧鸟苷为原料，分别经过N-异丁酰化、3′,5′-二羟基保护、TIPDS保护基的选择性开环等反应后得到目的产物。
其中脱氧鸟苷中间体TIPDS保护基的选择性开环反应在氟化氢吡啶溶液的作用下短时间完成，操作简单、条件温和。该步反应仅需要在室温条件下搅拌5分钟左右就能反应完全，经过简单的萃取后，通过快速硅胶柱分离即可得到目标产品、产率最高可达到90％以上，重复性较好。最终产品结构经HH-COSY确证为5`位羟基结构，无3`位副产物。
本发明的技术方案如下：
一种制备N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷的方法，反应式如下：
实施方案如下：
所述方法包括在有效得到式I-1化合物的时间和条件下，在含氟离子的铵盐存在下，使式I-2所示化合物或其混合物转化为I-1化合物：
所述的含氟离子的铵盐选自氟化氢吡啶盐、氟化氢三乙胺盐、氟化氢的N,N-二异丙基乙胺盐、四丁基氟化铵、四辛基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、苄基三甲基氟化铵及其上述盐的溶液(质量浓度50～100％)。其中所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-2的摩尔比为1～4:1。
所述的含氟离子的铵盐优选为质量浓度50％的氟化氢吡啶盐的吡啶溶液。
所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-2的摩尔比优选为2.2:1。
所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶，其用量相对于I-2的质量比为10～30:1。
所述的反应温度为0～30℃；反应时间为5～20分钟。
所述方法包括在有效得到化合物I-2的时间和条件下，在1,1,3,3-四异丙基-1,3-二氯二硅氧烷(TIPDS-Cl)和有机碱的存在下，使化合物I-3或其混合物转化为化合物I-2，将化合物I-2的粗品溶于有机溶剂-1中，滴加入有机溶剂-2中，析出I-2纯品：
所述的TIPDS-Cl的用量相对于I-3的摩尔比为1.0～5:1；所述的溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环或上述溶剂混合物；有机碱选自吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
所述的TIPDS-Cl的用量相对于I-3的摩尔比优选为1.5～2:1。
所述的溶剂和有机碱优选为吡啶，其用量相对于脱氧鸟苷质量比优选为5～30:1。
所述的反应温度为0～30℃；反应时间为1～24小时。
所述的有机溶剂-1选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或上述溶剂混合物，其用量相对于I-2粗品的质量比为0.5～10:1；所述的有机溶剂-2选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、吡啶、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙二醇二甲醚或上述溶剂混合物，其用量相对于I-2粗品溶液的体积比为10～100:1。
所述的有机溶剂-1优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，其用量相对于I-2粗品的质量比为1～5:1；所述的有机溶剂-2优选为甲醇、乙醇，其用量相对于I-2粗品溶液的体积比为20～50:1。
所述方法包括在有效得到化合物I-3的时间和条件下，在三甲基氯硅烷和异丁酰氯的存在下，使化合物I-4转化为化合物I-3。
所述的三甲基氯硅烷的用量相对于I-4的摩尔比为2～5:1；所述的异丁酰氯的用量相对于I-4的摩尔比为2～5:1。
所述的三甲基氯硅烷的用量相对于I-4的摩尔比优选为5:1，所述的异丁酰氯的用量相对于I-4的摩尔比优选为5:1
所述的溶剂优选为吡啶，其用量相对于脱氧鸟苷质量比为5～30:1；
所述的反应温度为-10～30℃；反应时间为1～12小时。
本方法采用含氟离子的铵盐溶液选择性脱除TIPDS保护的伯羟基，在硅原子上引入的是氟原子，由于Si-F键的键能(565kJ/mol)高于Si-O键的键能(452kJ/mol)，使得TIPDS保护基开环后的稳定性得以保持。同时，此方法操作简单，条件温和，反应时间短，产率高重复性好。综上所述，本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例本发明进一步描述在下面实施例。所有实施例都是真实实施例。这些实施例仅用于说明目的，并且不应被理解为限制随附权利要求。
实施例1 N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷(I-3)
将50g脱氧鸟苷(I-4,187.09mmol,1eq)加入到300mL吡啶中，减压蒸干，重复3次以除去原料中的水分。将蒸馏后的I-4悬浮于300mL吡啶中，冰浴下缓慢滴加入三甲基氯硅烷101.63g(935.48mmol,5eq)，搅拌反应。9小时之后，原料基本反应完全。在冰浴下滴入99.67g(935.48mmol,5eq)异丁酰氯，溶液迅速变黄，反应过夜。加入6倍量水淬灭，搅拌30min，再加入6倍量氨水，搅拌3小时。减压蒸干反应液，体系呈固体状。加入200mL水，将大部分固体溶解，再加入二氯甲烷，摇晃，有大量浅黄色固体从二氯甲烷层析出，过滤，滤饼用二氯甲烷润洗3次，即得到白色固体40g。产率63.3％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.65(s,1H),8.21(s,1H),6.18(t,J＝6.7Hz,1H),5.29(d,J＝3.8Hz,1H),4.94(t,J＝5.5Hz,1H),4.34(td,J1＝6.7Hz,J2＝3.4Hz,1H),3.81(dd,J1＝7.4Hz,J2＝4.5Hz,1H),3.61–3.44(m,2H),2.74(sep,J＝6.8Hz,1H),2.25(ddd,J1＝13.2Hz,J2＝5.9Hz,J3＝3.3Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,5H).
实施例2 N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷(I-3)
将50g脱氧鸟苷(I-4,187.09mmol,1eq)加入到300mL吡啶中，减压蒸干，重复3次以除去原料中的水分。将蒸馏后的I-4悬浮于1200mL干燥二氯甲烷中，冰浴下滴加入三甲基氯硅烷40.65g(374.18mmol,2eq)，滴加完后移至室温继续搅拌。约48小时之后，原料基本反应完全。在冰浴下滴入99.67g(935.48mmol,5eq)异丁酰氯，滴加完后移至室温反应过夜。向反应液中加入6倍量水淬灭，搅拌30min，再加入6倍量氨水，搅拌3小时。反应液静置分层，水层再用二氯甲烷萃取两次合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色残余物,。加入200mL水将固体溶解，再加入二氯甲烷，摇晃，二氯甲烷层析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷润洗3次，即得到浅黄色色固体15g。产率23.8％。
实施例3 N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷(I-3)
将50g脱氧鸟苷(I-4,187.09mmol,1eq)加入到300mL吡啶中，减压蒸干，重复3次以除去原料中的水分。将蒸馏后的I-4溶于于300mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下滴加入三甲基氯硅烷101.63g(935.48mmol,5eq)，滴加完后移至室温继续搅拌。原料基本反应完全后，在冰浴下滴入49.84g(467.74mmol,2.5eq)异丁酰氯，滴加完后移至室温反应过夜。向反应液中加入缓慢滴加6倍量氨水，搅拌3小时。减压蒸除溶剂，残余物用水和二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色残余物,。加入200mL水将固体溶解，再加入二氯甲烷，摇晃，二氯甲烷层析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷润洗3次，即得到浅黄色色固体18g。产率28.5％。
实施例4 N-异丁酰基-3′,5′-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷基)-2′-脱氧鸟苷(I-2)
将40g(118.5mmol,1eq)化合物I-3加入到250mL吡啶中，减压蒸干，重复3次以除去原料中的水分。将蒸馏后的I-3溶于300mL吡啶中，将74.77g TIPDS-Cl(237.0mmol,2eq)用60mL吡啶溶解，于常温条件下滴入体系，搅拌过夜。反应完成后将反应液减压旋干，加入二氯甲烷和水萃取，保留有机层并且用水洗两遍，饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸镁干燥，有机层浓缩至粘稠油状，用最少量的二氯甲烷溶解，在搅拌下滴加入150mL甲醇中，可见有大量乳白色固体析出。过滤，将滤饼用少量甲醇润洗三次，直至滤饼为纯白色，得到产物55.23g，产率80.3％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.70(s,1H),8.12(s,1H),6.14(dd,J1＝7.2Hz,J2＝3.4Hz,1H),4.67(dd,J1＝14.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.93(d,J＝4.5Hz,2H),3.86–3.71(m,1H),2.84–2.66(m,2H),2.56(m,1H),1.04(m,34H).
实施例5 N-异丁酰基-3′,5′-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷基)-2′-脱氧鸟苷(I-2)
将40g(118.5mmol,1eq)化合物I-3加入到800mL二氯甲烷中，加入14.36g(142.2mmol,1eq)，将41.14g TIPDS-Cl(130.4mmol,1.1eq)用100mL二氯甲烷溶解，于常温条件下滴入体系，搅拌过夜。反应完成后将反应液用水萃取，保留有机层并且用水洗两遍，饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸镁干燥，有机层浓缩至粘稠油状，用50mL加入150mL甲醇，震荡使其分散，可见有大量乳白色固体析出。过滤，将滤饼用少量甲醇润洗三次，得到产物42.94g，产率62.5％。
实施例6 N-异丁酰基-3′,5′-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷基)-2′-脱氧鸟苷(I-2)
将40g(118.5mmol,1eq)化合物I-3加入到250mL吡啶中，减压蒸干，重复3次以除去原料中的水分。将蒸馏后的I-3溶于300mL吡啶中，将186.93g TIPDS-Cl(592.5mmol,5eq)用150mL吡啶溶解，于常温条件下滴入体系，搅拌过夜。反应完成后将反应液减压旋干，加入二氯甲烷和水萃取，保留有机层并且用水洗两遍，饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸镁干燥，有机层浓缩至粘稠油状，用最少量的二氯甲烷溶解，在搅拌下滴加入150mL甲醇中，可见有大量乳白色固体析出。过滤，将滤饼用少量甲醇润洗三次，直至滤饼为纯白色，得到产物49.71g，产率72.3％。
实施例7 N-异丁酰基-3′,5′-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷基)-2′-脱氧鸟苷(I-2)
将40g(118.5mmol,1eq)化合物I-3加入到250mL吡啶中，减压蒸干，重复3次以除去原料中的水分。将蒸馏后的I-3溶于300mL吡啶中，将74.77g TIPDS-Cl(237.0mmol,2eq)用60mL吡啶溶解，于常温条件下滴入体系，搅拌过夜。反应完成后将反应液减压旋干，加入二氯甲烷和水萃取，保留有机层并且用水洗两遍，饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸镁干燥，有机层浓缩至粘稠油状，用最少量的乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加入150mL乙醇中，可见有大量乳白色固体析出。过滤，将滤饼用少量乙醇润洗三次，直至滤饼为纯白色，得到产物44.18g，产率64.2％。
实施例8 N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷(I-1)
将22.5g I-2(38.78mmol,1eq)用300mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入16.9g50％氢氟酸吡啶盐的吡啶溶液(85.33mmol,2.2eq)。滴毕，室温搅拌。5min后点板，原料反应完全，加入50mL二氯甲烷和50mL水萃取，保留有机层并且用水洗2次，饱和碳酸氢钠洗一次，将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，减压蒸干溶剂得到26.21g粗品。使用硅胶层快速析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝50:1，得到化合物I-1的白色胶状纯品21.42g，产率90.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.60(s,1H),8.24(s,1H),6.20(dd,J1＝8.0Hz,J2＝5.7Hz 1H),5.08(t,J＝5.1Hz,1H),4.69–4.63(m,1H),3.90(m,1H),3.62–3.45(m,2H),2.76(dt,J1＝13.6Hz,J2＝6.7Hz,2H),2.30(ddd,J1＝12.9Hz,J2＝5.5Hz,J3＝2.1Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H),1.05–0.79(m,28H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ180.17,154.70,153.39,148.77,148.38,137.38,134.70,128.50,128.37,128.34,120.03,87.07,83.64,78.13,70.93,69.67,60.66,40.15,39.94,39.73,39.52,39.52,39.31,39.10,38.89,34.69,18.84,18.81,16.72,16.69,16.68,16.40,16.34,12.37(JC-F＝21.5Hz),11.88,11.72.19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-147.99。
实施例9 N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷(I-1)
将22.5g I-2(38.78mmol,1eq)用300mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入27.96g50％氢氟酸吡啶盐的吡啶溶液(155.14mmol,4eq)。滴毕，室温搅拌。5min后点板，原料反应完全，加入50mL二氯甲烷和50mL水萃取，保留有机层并且用水洗2次，饱和碳酸氢钠洗一次，将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，减压蒸干溶剂得到22.72g粗品。使用硅胶层快速析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝50:1，得到化合物I-1的白色胶状纯品17.98g，产率75.7％。
实施例10 N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷(I-1)
将22.5g I-2(38.78mmol,1eq)用300mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入6.99g50％氢氟酸吡啶盐的吡啶溶液(38.78mmol,1eq)。滴毕，室温搅拌。15min后点板，原料有少量剩余，加入50mL二氯甲烷和50mL水萃取，保留有机层并且用水洗2次，饱和碳酸氢钠洗一次，将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，减压蒸干溶剂得到20.3g粗品。使用硅胶层快速析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝50:1，得到化合物I-1的白色胶状纯品17.08g，产率71.92％。
Claims (11)
1.一种制备化合物I-1的方法，包括在含氟离子的铵盐存在下，在有机溶剂中使化合物I-2转化为化合物I-1：
所述含氟离子的铵盐为质量浓度50％的氟化氢吡啶盐的吡啶溶液，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-2的摩尔比为1～4:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述的含氟离子的铵盐的用量相对于化合物I-2的摩尔比为2.2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物I-2的制备方法为，在1,1,3,3-四异丙基-1,3-二氯二硅氧烷TIPDS-Cl和有机碱的存在下，使化合物I-3转化为化合物I-2，I-2的粗品溶于有机溶剂-1中，滴加入有机溶剂-2中，析出I-2纯品：
其中所述的有机溶剂-1选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或上述溶剂混合物；所述的有机溶剂-2选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、吡啶、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙二醇二甲醚或上述溶剂混合物；
所述有机碱选自吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂-1为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯；所述的有机溶剂-2选自甲醇、乙醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中所述的TIPDS-Cl的用量相对于化合物I-3的摩尔比为1.0～5:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，其中所述的TIPDS-Cl的用量相对于I-3的摩尔比为1.5～2:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物I-3的制备方法为，在三甲基氯硅烷、异丁酰氯和有机碱的存在下，使化合物I-4转化为化合物I-3：
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的三甲基氯硅烷的用量相对于化合物I-4的摩尔比为2～10:1；所述的异丁酰氯的用量相对于化合物I-4的摩尔比为1～8:1；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；溶剂选自吡啶、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，其中所述的三甲基氯硅烷的用量相对化合物I-4的摩尔比为5:1；所述的异丁酰氯的用量相对于化合物I-4的摩尔比为5:1；所述的溶剂为吡啶，其用量相对于化合物I-4质量比为5～30:1。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应温度为-10～30℃；反应时间为1～12小时。
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|---|
| 9-(β- D-2"- 脱氧核糖基)-6- 甲基嘌呤的合成;李庶心等;《有机化学》;20061103;第26卷;第1394-1397页 * |
| Assessment of 4-Nitrogenated Benzyloxymethyl Groups for 2`-Hydroxyl Protection in Solid-Phase RNA Synthesis;Jacek Cieslak et al.,;《Organic Letters》;20071231;第9卷;第671-674页，参见第672页右栏图1，supporting information S4第3段 * |
| Design and Synthesis of bis-carbamate Analogs of Cyclic bis-(3`-5`)-diguanylic Acid (c-di-GMP）and the Acyclic Dimer PGPG;Toni Kline et al.,;《Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids》;20081231;第27卷;第1282-1300页，参见第1286页图1，第1291页第2段 * |
| New protecting groups in nucleoside and nucleotide chemistry;Pfleiderer, W.et al.,;《Bioactive Molecules》;19871231;第3卷;第133-142页，参见第138页第2段，第139页第2段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109096321A (zh) | 2018-12-28 |
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