CN113387954A - 一种瑞德西韦中间体的制备方法 - Google Patents
一种瑞德西韦中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供一种瑞德西韦中间体(下式X所示的化合物)的制备方法。所述方法以修饰的杂环碱基、1’‑CN修饰的核糖等为起始物料，通过在酸或碱催化条件下偶联制备所述瑞德西韦中间体。本申请的合成方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、条件温和等优点，适于开发为绿色可持续性的瑞德西韦生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种瑞德西韦核苷中间体的制备方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734，结构式如下)是由吉利德科学公司(Gilead)开发一种广谱的，具有新型核苷酸类似物前药结构的抗病毒药物。Nature.2016；531(7594):381-5和J.Med.Chem.2017；60(5):1648-1661两篇文章先后报道化合物GS-5734对Ebola病毒具有显著的抑制作用，并发现其是通过抑制Ebola病毒的RdRp(RNA-dependent RNA-polymerases)活性以阻断病毒复制。此外，化合物GS-5734对其他RNA类病毒也具有潜在的抑制活性，如丙肝病毒(HCV)、冠状病毒(SARS、MERS)、呼吸道合胞病毒(RSV)、拉沙热病毒(LASV)等。
目前，已报道的瑞德西韦合成方法路线中，核苷中间体X的制备是合成中的关键步骤，其合成主要包括以下两条合成路线。
路线1(J.Med.Chem.2017；60(5):1648-1661)：
反应条件：(a)n-BuLi,(TMS)Cl,THF,-78℃,25％；(b)TMSCl,PhMgCl,i-PrMgCl·LiCl,THF,-20℃,40％；(c)TMSCN,TfOH,TMSOTf,CH2Cl2,-78℃,85％；(d)BCl3,CH2Cl2,-20℃,86％。
路线2(WO2011035250A1)：该路线相较于路线1，杂环上的NH2经硅基保护后，再与核糖内脂进行反应，该步反应产率提高至60％。
路线1的主要不足之处在于：(1)多步反应均需要在-20℃或-78℃下进行，反应条件较为苛刻，不利于大规模工业生产；(2)最后Bn保护基的脱除条件强烈，需要在BCl3下进行，同时也会造成环境污染。路线2的主要不足之处在于：(1)尽管碱基与核糖对接反应产率有所提高，但反应条件仍然非常苛刻，工业上大规模生产仍较难实现；(2)最后Bn保护基的脱除条件强烈，需要在BCl3下进行，同时也会造成环境污染。
因此，开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的瑞德西韦(Remdesivir)新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。
发明内容
为了解决上述问题，本公开的一个目的是提供一种制备瑞德西韦中间体的方法。
一方面，本发明提供了一种制备瑞德西韦中间体的方法，其中，所述瑞德西韦中间体为下式X所示的化合物，所述方法包括以下步骤：
步骤1：由式III所示的化合物合成式I所示的化合物：
步骤2：由式I所示的化合物合成式X所示的化合物：
其中，步骤1中的式I所示的化合物可以通过下述方法之一合成：
方法1：
方法2：
方法3：
其中，
在方法1中，式III所示的化合物和式II所示的化合物反应生成式I所示的化合物；
在方法2中，首先，式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物，然后，式IV所示的化合物与式II所示的化合物反应，获得式I所示的化合物；
在方法3中，首先，式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物，然后，式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应，获得式I所示的化合物，
其中，在上述化合物中，各取代基定义如下：
R1选自：卤素、NR5R6、-OR7、-SR7，
其中，R5、R6各自独立地为选自氢、-C(O)R8、-C(O)OR8、-Si(R9)3、取代或未取代的C7-C20芳基烷基、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)，或者，R5和R6与其连接的N键合组成环状硅烷基，例如
R8选自取代或未取代的C1-C20的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基；
R9选自C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基；
优选地，R5或R6选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苯基甲基、甲氧基三苯基甲基、双甲氧基三苯基甲基、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、三氟乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)；
R7选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20的烯基、取代或未取代的C2-C20的炔基，优选地，R7选自甲基、乙基、烯丙基、炔丙基；
R2至R4各自独立地选自羟基保护基，或者，R3、R4两个基团可以一起形成-C(R10)2-基团，R10可各自独立地选自H、C1-C10烷基、取代或未取代的苯基，或者两个R10与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5-7元碳环；
上述羟基保护基可选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-Si(R9)3、
其中n＝1～5；
R8选自取代或未取代的C1-C20的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基；
R9各自独立地选自C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基；
X选自卤素；
Y选自卤素；
Z选自H、三甲基硅基(-SiMe3)、硼酸(-B(OH)2)，
所述取代是指被选自羟基、氨基、巯基、硝基、有机磷基、卤素、C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，C1-C10卤代烷基，或C1-C10烷氧基的基团所取代，所述卤素是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在优选实施方式中，R1可选自卤素、-NH2、-NHBoc、-NBoc2、-NHBz、-NBz2、-N(TMS(三甲基硅基))2、-N(TES(三乙基硅基))2、-NHAc、-NAc2、
-NHSEM、-NSEM2、NHMMTr(甲氧基三苯基甲基)、NHDMTr(双甲氧基三苯基甲基)、甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基、甲硫基、乙硫基或烯丙基巯基。
在优选实施方式中，R2、R3、R4可选自苄基、萘甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基甲基、甲氧基三苯基甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基。
在具体实施方式中，在上述方法1中，在碱试剂以及过渡金属与配体的配合物存在下，式III所示的化合物与式II所示的化合物在溶剂中反应生成式I所示的化合物。所述碱试剂选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾中的一种或其中几种的混合物。
在所述过渡金属与配体的配合物中，所述过渡金属可来自如下的化合物：选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯中的一种或其中几种的混合物；所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,2-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种或其中几种的混合物。
所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物。
所述反应的温度范围为0～140℃，反应时间为5～24小时。
在具体实施方式中，在上述方法2和3中，所述卤代试剂选自氯气(Cl2)、溴素(Br2)、单质碘(I2)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或其中几种的混合物，优选为N-溴代丁二酰亚胺。
在上述方法2中，式II所示的化合物先与金属试剂或者金属有机试剂在溶剂中反应形成杂环芳基金属有机试剂，再与式IV所示的化合物在过渡金属与配体的配合物存在下反应生成式I所示的化合物。
所述金属试剂选自锂、锌、镁中的一种或其中几种的混合物；所述金属有机试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂、二乙基锌中的一种或其中几种的混合物。
在所述过渡金属化合物与配体的配合物中，所述过渡金属可来自如下的化合物：选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯中的一种或其中几种的混合物；所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,2-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种或其中几种的混合物。
所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物。
优选地，当式II所示的化合物先与金属试剂或者金属有机试剂形成杂环芳基金属有机试剂的反应后加入锌试剂。所述锌试剂选自氯化锌、溴化锌、乙酸锌，优选为氯化锌。
在上述方法3中，式IV所示的化合物在路易斯酸试剂存在下与式V所示的化合物在溶剂中反应生成式I所示的化合物。
所述路易斯酸试剂选自三氟化硼、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-乙腈、三氟化硼-四氢呋喃、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、四氯化锡、四溴化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸三甲基硅中的一种或其中几种的混合物。
所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、吡啶中的一种或其中几种的混合物。
所述反应的温度范围为-78～40℃，反应时间为5～24小时。
在具体实施方式中，在合成式X所示的化合物的步骤2中，
当R1为-NH2时，仅通过羟基脱保护即可合成式X所示的化合物；
当R1不为-NH2时，
可通过以下反应式1合成式X所示的化合物，
反应式1：
在反应式1中，包括：
步骤1’：将式I所示化合物中的R1基团转化为氨基；以及
步骤2’：式VI所示化合物脱除保护基后得式X所示的化合物，
或者，
通过以下反应式2合成式X所示的化合物，
反应式2：
其中，式I所示化合物的R1基团在转化为氨基的同时，R2、R3、R4被脱除得式X所示的化合物。
在具体实施方式中，在所述反应式1的步骤1’中，
当R1为NR5R6时，式I所示的化合物在酸性试剂或碱性试剂存在或氢化还原条件下，脱保护得式VI所示化合物；所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、二氯化锡、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或其中几种的混合物；所述碱性试剂为选自自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NH3。当R1为卤素、-OR7、-SR7时，式I所示的化合物在NH3存在下，经氨解反应得式VI所示化合物。
在具体实施方式中，在所述反应式1的步骤2’中，
R2、R3、R4的脱除在酸性试剂、碱性试剂、氟试剂或氢化还原条件下进行，
其中，所述酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、二氯化锡、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或其中几种的混合物；
所述碱性试剂为选自自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NH3；
所述氟试剂为选自四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢、氟化铵、氟化氢吡啶。
在具体实施方式中，在所述反应式2中，式I所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂存在下，或氢化还原条件下，或在NH3氨解条件下，直接得式X所示的化合物；所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、二氯化锡、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或其中几种的混合物；所述碱性试剂为选自自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
在另一方面，本发明提供了如下式IV、II、V所示的化合物在制备上述式X所示的化合物中的用途：
其中，在上述化合物中，取代基R1、R2、R3、R4、X、Y和Z的定义如上文中所定义。
在具体实施方式中，在所述式IV所示的化合物中，
Y可选自卤素(Cl、Br、I)，
R2至R4各自独立地选自羟基保护基，或者，R3、R4两个基团可以一起形成-C(R10)2-基团，R10可选自H、C1-C10烷基、取代或未取代的苯基；
上述羟基保护基可选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-Si(R9)3、
其中n＝1～5；
R8选自取代或未取代的C1-C20的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基；
R9选自C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基。
在具体实施方式中，在式II所示的化合物中，X选自卤素(Cl、Br、I)；R1可选自卤素、-NH2、-NHBoc、-NBoc2、-NHBz、-NBz2、-N(TMS(三甲基硅基))2、-N(TES(三乙基硅基))2、-NHAc、-NAc2、
-NHSEM、-NSEM2、NHMMTr(甲氧基三苯基甲基)、NHDMTr(双甲氧基三苯基甲基)、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基。
在具体实施方式中，在式V所示的化合物中，Z选自H、三甲基硅基(-SiMe3)、硼酸(-B(OH)2)；R1可选自卤素、-NH2、-NHBoc、-NBoc2、-NHBz、-NBz2、-N(TMS(三甲基硅基))2、-N(TES(三乙基硅基))2、-NHAc、-NAc2、
-NHSEM、-NSEM2、NHMMTr(甲氧基三苯基甲基)、NHDMTr(双甲氧基三苯基甲基)、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基。
在具体实施方式中，上述式II或式V所示的化合物可通过如以下反应式示出的方法制备：
其中，在步骤(1)中，式VII或VIII化合物经反应生成式IX-X系列化合物或IX-TMS化合物，包括下述三种情况。
(1)式VII或VIII化合物与卤代试剂反应，得相应的卤代的式IX-X系列化合物；其中，所述的卤代试剂为选自Cl2、Br2、I2、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或其中几种的混合物；所述的反应在溶剂中进行，特别地，所述溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、水中的一种或其中几种的混合物。
(2)上述所得式IX-X系列化合物在加入或不加入碱性试剂条件下，与硅烷化试剂反应，得相应的IX-TMS所示化合物，所述碱性试剂为选自甲基、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；所述的硅烷化试剂为选自三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、六甲基二硅氧烷、六甲基二硅烷；特别地，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自三(二甲胺基)膦(HMPA)、六甲基磷酰三胺(HMPT)、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中一种或其中几种的混合物。
或者，式IX-X系列化合物与硅烷化试剂经偶联反应得相应的IX-TMS所示化合物；反应在碱性试剂、过渡金属与配体的配合物存在下进行，所述过渡金属化合物为选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、[PdCl(π-C3H5)]2中的一种或其中几种的混合物；所述过渡金属配合物所述配体为选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,2-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中、2-(二苯基膦)-苯酚的一种或其中几种的混合物；所述碱性试剂选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯；特别地，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或其中几种的混合物。
或者，IX-X化合物先与金属试剂或者金属有机试剂反应形成杂环芳基金属有机试剂，然后再加入硅烷化试剂得相应的IX-TMS所示化合物；所述金属试剂选自锂、锌、镁中的一种或其中几种的混合物；所述金属有机试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂、二乙基锌中的一种或其中几种的混合物；特别地，该反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物。
(3)上述所得式IX-X系列化合物与硼酸酯试剂经偶联反应，然后再在酸性试剂中水解，得相应的IX-B(OH)2化合物；反应在碱性试剂、过渡金属与配体的配合物存在下进行，所述过渡金属化合物为选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、[PdCl(π-C3H5)]2中的一种或其中几种的混合物；所述硼酸酯试剂为选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、异丙醇频哪醇硼酸酯、甲醇频哪醇硼酸酯、联硼酸频哪醇酯；所述过渡金属配合物所述配体为选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,2-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中、2-(二苯基膦)-苯酚的一种或其中几种的混合物；所述碱性试剂选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯；特别地，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或其中几种的混合物；所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸。
或者，上述所得式IX-X系列化合物与金属试剂或者金属有机试剂反应形成杂环芳基金属有机试剂，再加入硼酸酯试剂，然后再在酸性试剂中水解，得相应的IX-B(OH)2化合物；所述金属试剂选自锂、锌、镁中的一种或其中几种的混合物；所述金属有机试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂、二乙基锌中的一种或其中几种的混合物；特别地，该反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物；所述酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸。
其中，在步骤(2)中，式IX-X系列化合物或IX-TMS化合物经反应生成式II或式V所示的化合物。
当式IX所示化合物中的R11为Cl，Br或I时，其与MOR7或MSR7试剂在发生取代反应，相应得R1为-OR7或-SR7修饰的碱基化合物；其中，M为碱金属离子，为选自Li、Na、K；特别地，该反应需要在非质子溶剂，或HOR7，或HSR7中进行，其中，非质子溶剂为选自醚类溶剂、酮类试剂、酰胺类、氰类、二甲基亚砜，包括四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物，R7的定义同上文。
当式IX所示化合物中的R11为-NH2时，对-NH2进行上保护基修饰。
当R5或R6为硅基保护基时，式IX所示化合物在强碱试剂存在下，与硅基化试剂反应，相应得R1为硅基修饰的碱基化合物，所得碱基化合物可不经分离纯化直接用于与糖基的对接反应；其中，所述强碱试剂为选自烷基锂试剂、NaH，烷基锂试剂包括甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂；所述的硅基化试剂为选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自烷烃类试剂、芳香烃类试剂或醚类试剂，包括正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚、异丙醚、苯甲醚、乙二醇二甲醚。
当R5或R6为酰氧基保护基时，式IX所示化合物在碱性试剂存在下，与酰化试剂反应，相应得R1为酰氧基修饰的碱基化合物；其中，所述碱性试剂作为缚酸剂，选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其中几种的混合物；所述酰化试剂为选自-C(O)R8、-C(O)OR8组成的酰氯或其酸酐试剂，包括乙酰氯、乙酸酐、氯乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、苯甲酸酐、苯乙酸酐、苯甲酰氯、苯乙酰氯、4-Cl-苯甲酰氯、4-Cl-苯甲酸酐、笏甲氧酰氯FmocCl、Boc2O、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯；所述溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或其中几种的混合物。
当R5或R6为芳香烷基或SEM时，式IX所示化合物在碱性试剂存在下，与芳香烷基试剂或SEMCl反应，相应得R1为芳香烷基或SEM修饰的碱基化合物；所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其中几种的混合物；所述芳香烷基试剂为选自三苯基氯甲烷、4-甲氧基三苯基氯甲烷、4,4’-双甲氧基三苯基氯甲烷；在必要时，可加入AgNO3，以促使反应能够进行完全；所述溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或其中几种的混合物。
当Z为-B(OH)2取代基时，可先将R11转化为R1，再将X转化为-B(OH)2，转化方法与上述方法相同。
其中，在步骤(3)中，由式VII或VIII所示的化合物直接在步骤(2)所述的方法下进行反应，得相应碱基修饰的式V所示的化合物。
有益效果
本发明开发了一种合成瑞德西韦中间体的新型合成方法，其主要特征在于，以修饰的杂环碱基、1’-CN修饰的核糖等为起始物料，通过在酸或碱催化条件下偶联制备式I所示的核苷化合物。通过该化合物可以方便地获得瑞德西韦(Remdesivir)。本申请的合成方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、条件温和等优点，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。
具体实施方式
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的，都被视为包括在本发明中。
实施例
实施例1：
依次称取化合物III-1(942mg,2.0mmol)、化合物II-1(426mg,2.0mmol)、叔丁醇钾(448mg,4.0mmol)、Pd(PPh3)4(115.5,0.1mmol)，溶于20mL甲苯中，置换N2后，升温至100℃并保持该温度反应约6小时，TLC显示原料消失，冷却后，加入适量水，甲苯萃取，合并有机相后，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-1，淡黄色固体，约350mg,产率约30％。
将化合物VI-1(603mg,1.0mmol)溶于10mL饱和的NH3/MeOH溶液中，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约270mg，产率约90％。
实施例2：
依次称取化合物III-1(942mg,2.0mmol)、化合物II-2(626mg,2.0mmol)、碳酸钾(552mg,4.0mmol)、乙酸钯(44mg,0.2mmol)和三苯基膦(1.04g,2mmol)，溶于20mL甲苯中，置换N2后，升温至100℃并保持该温度反应约6小时，TLC显示原料消失，冷却后，加入适量水，甲苯萃取，合并有机相后，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物I-1，淡黄色固体，约553mg,产率约40％。
将化合物I-1(700mg,1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-1，淡黄色固体，约480mg,产率约80％。
将化合物VI-1(302mg,0.5mmol)溶于10mL饱和MeOH溶液中，加入碳酸钾(34mg,0.25mmol)室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约124mg，产率约89％。
实施例3：
称取化合物III-1(942mg,2.0mmol)，溶于20mL的二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢加入NBS(356mg,2.0mml)，加完后，反应体系缓慢升温至室温，搅拌8h后，TLC显示原料反应完全，加入适量饱和Na2SO3水溶液和适量二氯甲烷，分层取有机相。然后经水洗，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物IV-1，类白色泡沫状物，约750mg,产率约70％。
先称取化合物II-2(720mg,2.0mmol)溶于20mL THF中，置换N2后，冷却至-78℃，然后依次滴加苯基氯化镁/THF(1.0M)(4.0mL,2.0mmol)、TMSCl(216mg，2.0mmol)、和异丙基氯化镁-氯化锂/THF(1.0M)(2.0mL,2.0mmol)得混合溶液1，并维持在-78℃。然后称取化合物IV-1(549mg,1.0mmol)和Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)，加入10mLTHF，置换N2后，将溶液缓慢滴加至上述溶液1中，滴加完成后，继续保持温度为-78℃下约3h后，缓慢升温至0℃，缓慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物I-1，淡黄色固体，约315mg,产率约50％。
将化合物I-1(280mg,0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-1，淡黄色固体，约192mg,产率约80％。
将化合物VI-1(150mg,0.25mmol)溶于10mL饱和MeOH溶液中，加入碳酸钾(17mg,0.12mmol)室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约60mg，产率约89％。
实施例4：
称取化合物III-2(570mg,2.0mmol)，溶于20mL的二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢加入NBS(356mg,2.0mml)，加完后，反应体系缓慢升温至室温，搅拌8h后，TLC显示原料反应完全，加入适量饱和Na2SO3水溶液和适量二氯甲烷，分层取有机相。然后经水洗，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物IV-2，淡黄色油状物，约493mg,产率约68％。
先称取化合物II-2(720mg,2.0mmol)溶于20mLTHF中，置换N2后，然后加入TMSCl(216mg，2.0mmol)。室温搅拌10min后，反应体系降温至-20℃，然后滴加苯基氯化镁/THF(2.0M)(2.0mL,2.0mmol)，加完后搅拌20min，再滴加异丙基氯化镁-氯化锂/THF(1.0M)(2.0mL,2.0mmol)得混合溶液1，并维持在-20℃。然后称取化合物IV-2(363mg,1.0mmol)和Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)，加入10mLTHF，置换N2后，将溶液缓慢滴加至上述溶液1中，滴加完成后，继续保持温度为-20℃下约3h后，缓慢升温至0℃，缓慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物I-2，淡黄色固体，约260mg,产率约50％。
将化合物I-2(250mg,0.48mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-2，淡黄色固体，约160mg,产率约80％。
将化合物VI-2(150mg,0.36mmol)溶于10mL饱和的NH3/MeOH溶液中，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约94mg，产率约90％。
实施例5：
依次称取化合物IV-1(1.09g,2.0mmol)和化合物V-1(936mg,4.0mmol)，加入20mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅(222mg,1.0mmol)。滴加完毕，将反应体系缓慢升温至室温，搅拌约10h，TLC显示原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物I-1，淡黄色固体，约914mg,产率约62％。
将化合物I-1(703mg,1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-1，淡黄色固体，约482mg,产率约80％。
将化合物VI-1(300mg,0.5mmol)溶于10mL饱和的NH3/MeOH溶液中，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约130mg，产率约90％。
实施例6：
依次称取化合物IV-2(728mg,2.0mmol)和化合物V-1(936mg,4.0mmol)，加入20mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加SnCl4(260mg,1.0mmol)。滴加完毕，将反应体系缓慢升温至室温，搅拌约10h，TLC显示原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物I-2，淡黄色固体，约600mg,产率约60％。
将化合物I-2(520mg,1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-2，淡黄色固体，约330mg,产率约80％。
将化合物VI-2(210mg,0.5mmol)溶于10mL饱和的NH3/MeOH溶液中，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约120mg，产率约90％。
实施例7：
依次称取化合物IV-2(728mg,2.0mmol)和化合物V-2(936mg,4.0mmol)，加入20mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加SnCl4(260mg,1.0mmol)。滴加完毕，将反应体系缓慢升温至室温，搅拌约10h，TLC显示原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物I-2，淡黄色固体，约600mg,产率约60％。
将化合物I-2(520mg,1.0mmol)溶于10mL浓盐酸中，加热回流约6h，加入饱和碳酸钠水溶调节至中性，EA萃取，水洗后浓缩，直接拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物VI-2，淡黄色固体，约330mg,产率约80％。
将化合物VI-2(210mg,0.5mmol)溶于10mL饱和的NH3/MeOH溶液中，室温搅拌过夜，次日浓缩，直接拌样柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得化合物X，白色固体，约120mg，产率约90％。
实施例8：
将化合物VIII(1.34g,10.0mmol)溶于50mL DMF中，依次加入Et3N(1.01g,10.0mmol)、DMAP(610mg,5.0mmol)和Boc2O(2.18g,10.0mmol)，室温搅拌过夜，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，水洗后无水硫酸镁干燥，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物V-1，淡黄色固体1.63g，产率70％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.30–7.16(m,1H),6.83(s,1H),1.53(s,9H).
实施例9：
将化合物VIII(1.34g,10.0mmol)溶于50mL DMF中，依次加入Et3N(1.01g,10.0mmol)、DMAP(610mg,5.0mmol)和Ac2O(1.02g,10.0mmol)，室温搅拌过夜，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，水洗后无水硫酸镁干燥，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物V-2，淡黄色固体1.26g，产率72％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.27(d,J＝4.3Hz,1H),6.87(dd,J＝4.3,2.7Hz,1H),2.40(s,3H).
实施例10：
称取化合物VIII(670mg,5.0mmol)，溶于50mL的DMF中，冰浴条件下缓慢加入NBS(890mg,5.0mml)，加完后，反应体系缓慢升温至室温，搅拌8h后，TLC显示原料反应完全，加入适量饱和Na2SO3水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，水洗后无水硫酸镁干燥，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物II-3，黄色固体585mg，产率55％。
依次称取化合物II-3(213mg,1.0mmol)、[PdCl(p-C3H5)]2(9mg,0.025mmol)、2-(二苯基膦)-苯酚(28mg,0.1mmol)、Me6Si2(175mg,1.2mmol)和氢氧化钠(48mg,1.2mmol)，加入THF/H2O(1:1)混合溶液20mL，氮气置换后，升温至100℃，并搅拌约24h。直接拌样柱层析，二氯甲烷甲醇洗脱，得化合物V-3，类白色固体150mg，产率72％。
实施例11：
称取化合物II-3(500mg,2.34mmol)，加入4mL DMF，然后加入NaH(60％)(234mg,5.86mmol)，室温下搅拌30min，然后加入SEMCl(0.872mL,4.92mmol)，并在室温加下继续搅拌5h。加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，水洗后无水硫酸镁干燥，浓缩拌样柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得化合物V-4，无色油状物650mg,，产率58％。
称取化合物V-4(909mg,1.92mmol)，加入6mL的THF，冷却至-78℃，滴加n-BuLi(1.6M)(2.4mL,3.84mmol)，并搅拌30min。然后加入异丙醇频哪醇硼酸酯(515μL,2.3mmol)，加完后升温至室温并继续搅拌1h，加入10mL饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，水洗后无水硫酸镁干燥，浓缩拌样柱层析，二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得化合物V-5，黄色蜡状物，产率约50％。
Claims (10)
1.一种制备瑞德西韦中间体的方法，其中，所述瑞德西韦中间体为下式X所示的化合物，所述方法包括以下步骤：
步骤1：由式III所示的化合物合成式I所示的化合物：
步骤2：由式I所示的化合物合成式X所示的化合物：
其中，步骤1中的式I所示的化合物通过下述方法之一合成：
方法1：
方法2：
方法3：
其中，
在所述方法1中，式III所示的化合物和式II所示的化合物反应生成式I所示的化合物；
在所述方法2中，首先，式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物，然后，式IV所示的化合物与式II所示的化合物反应，获得式I所示的化合物；
在所述方法3中，首先，式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物，然后，式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应，获得式I所示的化合物，
其中，在上述化合物中，各取代基定义如下：
R1选自：卤素、NR5R6、-OR7、-SR7，
其中，R5、R6各自独立地为选自氢、-C(O)R8、-C(O)OR8、-Si(R9)3、取代或未取代的C7-C20芳基烷基、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)，或者，R5和R6与其连接的N键合组成环状硅烷基，例如
R8选自取代或未取代的C1-C20的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基；
R9选自C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基；
优选地，R5或R6选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苯基甲基、甲氧基三苯基甲基、双甲氧基三苯基甲基、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、三氟乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)；
R7选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20的烯基、取代或未取代的C2-C20的炔基，
优选地，R7选自甲基、乙基、烯丙基、炔丙基；
R2至R4各自独立地选自羟基保护基，或者，R3、R4两个基团可以一起形成-C(R10)2-基团，R10各自独立地选自H、C1-C10烷基、取代或未取代的苯基，或者两个R10与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5-7元碳环；
上述羟基保护基选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-Si(R9)3、
其中n＝1～5；
R8选自取代或未取代的C1-C20的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C7-C20芳基烷基；
R9各自独立地选自C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基；
X选自卤素；
Y选自卤素；
Z选自H、三甲基硅基(-SiMe3)、硼酸(-B(OH)2)，
所述取代是指被选自羟基、氨基、巯基、硝基、有机磷基、卤素、C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，C1-C10卤代烷基，或C1-C10烷氧基的基团所取代，所述卤素是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1选自卤素、-NH2、-NHBoc、-NBoc2、-NHBz、-NBz2、-N(TMS)2、-N(TES)2、-NHAc、-NAc2、
-NHSEM、-NSEM2、NHMMTr(甲氧基三苯基甲基)、NHDMTr(双甲氧基三苯基甲基)、甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基、甲硫基、乙硫基或烯丙基巯基；
R2、R3、R4选自苄基、萘甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基甲基、甲氧基三苯基甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲酰基或叔丁基甲酰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述方法1中，在碱试剂以及过渡金属与配体的配合物存在下，式III所示的化合物与式II所示的化合物在溶剂中反应生成式I所示的化合物，
其中，所述碱试剂选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾中的一种或其中几种的混合物；
在所述过渡金属与配体的配合物中，所述过渡金属来自如下的化合物：选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯中的一种或其中几种的混合物；所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,2-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种或其中几种的混合物；
所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物；和/或
所述反应的温度范围为0～140℃，反应时间为5～24小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述方法2中，式II所示的化合物先与金属试剂或者金属有机试剂在溶剂中反应形成杂环芳基金属有机试剂，再与式IV所示的化合物在过渡金属与配体的配合物存在下反应生成式I所示的化合物，
其中，所述金属试剂选自锂、锌、镁中的一种或其中几种的混合物，以及所述金属有机试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂、二乙基锌中的一种或其中几种的混合物；
在所述过渡金属化合物与配体的配合物中，所述过渡金属来自如下的化合物：选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯中的一种或其中几种的混合物；所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,2-双(二苯基膦)丙烷、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种或其中几种的混合物；
所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述方法3中，式IV所示的化合物在路易斯酸试剂存在下与式V所示的化合物在溶剂中反应生成式I所示的化合物，
其中，所述路易斯酸试剂选自三氟化硼、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-乙腈、三氟化硼-四氢呋喃、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、四氯化锡、四溴化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸三甲基硅中的一种或其中几种的混合物；
所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、吡啶中的一种或其中几种的混合物；并且
所述反应的温度范围为-78～40℃，反应时间为5～24小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在合成式X所示的化合物的步骤2中，
当R1为-NH2时，仅通过羟基脱保护即可合成式X所示的化合物；
当R1不为-NH2时，
通过以下反应式1合成式X所示的化合物，
反应式1：
在反应式1中，包括：
步骤1’：将式I所示化合物中的R1基团转化为氨基；以及
步骤2’：式VI所示化合物脱除保护基后得式X所示的化合物，
或者，
通过以下反应式2合成式X所示的化合物，
反应式2：
其中，式I所示化合物的R1基团在转化为氨基的同时，R2、R3、R4被脱除得式X所示的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在所述反应式1的步骤1’中，
当R1为NR5R6时，式I所示的化合物在酸性试剂或碱性试剂存在或氢化还原条件下，脱保护得式VI所示化合物；
当R1为卤素、-OR7、-SR7时，式I所示的化合物在NH3存在下，经氨解反应得式VI所示化合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，在所述反应式1的步骤2’中，
R2、R3、R4的脱除在酸性试剂、碱性试剂、氟试剂或氢化还原条件下进行，
其中，所述酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、二氯化锡、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或其中几种的混合物；
所述碱性试剂为选自自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NH3；
所述氟试剂为选自四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢、氟化铵、氟化氢吡啶。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，在所述反应式2中，式VI所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂存在下，或氢化还原条件下，或在NH3氨解条件下，直接得式X所示的化合物。
10.如下式IV、II、V所示的化合物在制备如权利要求1中所述的式X所示的化合物中的用途：
其中，在上述化合物中，取代基R1、R2、R3、R4、X、Y和Z分别如权利要求1中所定义。
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