CN101316813A - 采用转化法的维生素d衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种由下述反应式表示的、[{(5Z，7E)－(1S，3R，20S)－1，3－二羟基－9，10－断孕甾－5，7，10(19)，16－四烯－20－基}氧基]－N－(2，2，3，3，3－五氟丙基)乙酰胺的新型制备方法、适用于该制备方法的中间体、以及该中间体的制备方法。

Description

采用转化法的维生素D衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及可用作药品的维生素D衍生物的新的制备方法、可用于其制备的中间体、及其中间体的制备方法。

背景技术

由式(1)：

[化1]

表示的维生素D衍生物(化学名：[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾(secopregna)-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺、或者[{1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20(S)-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺、或者N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-[{(1S，3R，5Z，7E，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]乙酰胺)，这些化合物显示出有益的人角化细胞增殖抑制活性，另一方面，它们所具有的有害的钙上升作用比以往的维生素D衍生物要低，因此可以用作干癣等皮肤疾病的治疗药等。已知这些化合物可通过下述方法来制备，即：以1α，3β-二羟基-5-雄烯-17-酮作为起始物质，使经由光反应得到的[{1α，3β-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20(S)-基}氧基]乙酸与2，2，3，3，3-五氟丙胺进行反应(参照WO2001/096293(专利文献1))来制备。

作为使用钯催化剂的维生素D衍生物的合成法的例子，已知有J.Am.Chem.Soc.，1992，114，1924-1925(非专利文献1)、J.Am.Chem.Soc.，1992，114，9836-9845(非专利文献2)、以及特开平9-12502(专利文献2)。

作为使用甲磺酸的维生素D衍生物的脱保护的例子，已知有特开平8-225480(专利文献3)。

[专利文献1]WO2001/096293

[专利文献2]特开平9-12502

[专利文献3]特开平8-225480

[非专利文献1]J.Am.Chem.Soc.，1992，114，1924-1925

[非专利文献2]J.Am.Chem.Soc.，1992，114，9836-9845

发明内容

发明要解决的课题

但是，专利文献1的方法的缺点是，作为起始物质的1α，3β-二羟基-5-雄烯-17-酮必须采用特殊的发酵法来合成，因此不易大量供给；在使用该原料的制备法中，在由甾体骨架转变为维生素D骨架的反应中需要特殊的光反应设备，因此不易大规模地制备；以及全体工序的总收率低等，人们怀着上述课题，希望开发一种没有上述缺点的制备方法。

本发明就是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种能够大规模制备上述式(1)的化合物的制备方法。

解决课题的手段

本发明人等为了达成上述目的而进行了深入的研究，结果发现，通过使属于新化合物的由式(2)：

[化2]

(式中，X表示卤素原子)

表示的化合物与由式(3)：

[化3]

(式中，R₁和R₂相同或不同，表示氢原子或者保护基)

表示的化合物在钯催化剂下进行反应，再根据需要将获得的化合物脱保护，由此便可以高效率地制备上述式(1)的化合物，至此完成本发明。

即，本发明提供一种由式(1)：

[化4]

表示的化合物的制备方法，该方法包含下述工序，即：

使由式(2)：

[化5]

(式中，X表示卤素原子)

表示的化合物与由式(3)：

[化6]

(式中，R₁和R₂相同或不同，表示氢原子或者保护基)

表示的化合物在钯催化剂下进行反应，生成由式(4)：

[化7]

(R₁和R₂与上述定义相同)

表示的化合物。

按照一个优选的方案，R₁和R₂为保护基，在该场合，还包括将式(4)的化合物进一步脱保护的工序。

为了使由式(2)表示的化合物与由式(3)表示的化合物进行反应，必须在钯催化剂存在下，使用配体，在碱性条件下，使其在适当的溶剂中进行反应。

作为钯催化剂，可举出例如，乙酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、钯碳、烯丙基氯化钯二聚物、四(三苯基膦)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、以及双(乙腈)二氯钯，优选可举出，乙酸钯、氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、四(三苯基膦)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，特别优选可举出乙酸钯。催化剂量，相对于由式(2)表示的化合物，可以在0.001当量～1当量的范围内选择使用。

作为配体，可举出例如，三苯基膦、三邻甲苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三正丁基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、以及1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁，优选可举出三苯基膦、三邻甲苯基膦、三(2-呋喃基)膦，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁，特别优选可举出三苯基膦。

作为用于在碱性条件下反应所使用的碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三正丙胺、三正丁胺、三异丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钡、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、以及磷酸氢二钠，优选可举出三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三正丙胺、三正丁胺、三异丁胺，特别优选可举出三乙胺。

作为适宜的反应溶剂，可举出例如，甲苯、苯、己烷、庚烷、乙苯、异丙苯、氯苯、三氟甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙腈、丙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及二甲亚砜等有机溶剂或者它们的混合溶剂，优选可举出甲苯、乙苯、异丙苯、氯苯、三氟甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯，特别优选可举出甲苯。

该反应的反应温度优选在0℃～150℃的范围内，更优选为例如80～100℃。反应时间通常为直到作为起始原料的式(2)的化合物消失时所需要的时间，可以在0.5～96小时的范围内进行，更优选为例如8～10小时。

反应结束后蒸馏除去溶剂，然后加入例如己烷，除去析出物后，将溶剂减压浓缩，可以获得作为粗产物的式(4)的化合物。

在R₁和R₂为保护基的场合，通过采用常规方法对式(4)的化合物进行脱保护，可以获得式(1)的化合物。

R₁和R₂的保护基只要是羟基的保护基，就没有特殊限制。具体地说，作为保护基的R₁和R₂，可以相同或不同，作为其例子，可举出取代甲硅烷基、酰基、可被取代的烷基、可被取代的四氢吡喃基、以及可被取代的四氢吡喃基。优选的是，作为保护基的R₁和R₂为取代羰基或者取代甲硅烷基，特别优选为取代甲硅烷基。

在作为保护基的R₁和R₂中，作为可以脱除的取代甲硅烷基，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基-异丙基甲硅烷基、二乙基-异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、以及叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等三取代甲硅烷基。优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基-异丙基甲硅烷基、二乙基-异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、以及叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。更优选为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基-异丙基甲硅烷基、二乙基-异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、以及二苯基甲基甲硅烷基。特别优选为叔丁基二甲基甲硅烷基。

在作为保护基的R₁和R₂中，作为可以脱除的取代羰基，可举出甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、金刚烷羰基、环己烷羰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、萘酰基、甲苯酰基、9-芴羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、(甲硫基)硫羰基、异丁基氨基羰基、以及苯基氨基羰基。优选为甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、4-(甲硫基甲氧基)丁酰基、新戊酰基、1-金刚烷羰基、环己烷羰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、萘酰基、甲苯酰基、9-芴羰基。更优选为乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基。

在作为保护基的R₁和R₂中，作为可以脱除的可被取代的烷基，典型的可举出可被取代的碳数1～15的直链或者支链状烷基以及碳数3～15的环状烷基，具体地可举出，甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对氯苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苯硫基甲基、环丙基甲基、1-甲氧基环己基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、叔丁基、二苯基甲基、三苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、4-(二甲氨基羰基)苄基、烯丙基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、5-二苯并环庚基。优选为甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基、二苯基甲基、三苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、以及3，4-二甲氧基苄基。

在作为保护基的R₁和R₂中，作为可以脱除的可被取代的四氢吡喃基，可举出四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物(ジオキシド)基、以及1，4-二噁烷-2-基。优选为四氢吡喃基。

在作为保护基的R₁和R₂中，作为可以脱除的可被取代的四氢呋喃基，可举出四氢呋喃基、以及四氢硫代呋喃基。

R₁和R₂可以相同或不同，优选二者相同，更优选二者同为取代甲硅烷基，其中，优选二者同为叔丁基二甲基甲硅烷基。

式(4)的化合物的脱保护，即，R₁和R₂向氢原子的转换，例如，在它们为取代甲硅烷基的场合，作为试剂，可以使用酸和含氟类试剂。作为酸，可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及高氯酸等无机酸；三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、草酸、以及柠檬酸等有机酸等，还可举出酸性离子交换树脂。作为含氟类试剂，可举出四正丁基氟化铵、氟化氢/吡啶、氟化氢/三乙胺、氢氟酸、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯等。作为溶剂，可以适宜选择使用，可以使用例如，醇类溶剂、醚类、酯类、腈类、酰胺类溶剂等。反应温度根据基质的不同而异，通常在0℃～120℃的范围内进行。

按照一个优选的方案，在式(4)的化合物的保护基为取代甲硅烷基的场合，从抑制副产物和/或提高由式(1)表示的化合物的纯度的观点考虑，优选使用酸尤其是无机酸作为试剂的方法，特别优选盐酸。通过将它们在醇类溶剂中、优选在乙醇中，在室温下通常反应1～30小时，可以进行脱保护。

反应体系中的盐酸的浓度，作为相对于乙醇的浓盐酸(25～38％)的浓度，优选为0.5～5％w/w，更优选为1～3％w/w。反应时间根据盐酸浓度的不同而异，例如，在上述盐酸浓度为1％w/w的场合，优选为2～24小时，更优选为3～10小时。在上述盐酸浓度为1.5％w/w的场合，优选为1.5～10小时，更优选为2～5小时。

脱保护后，所获得的作为产物的式(1)的化合物也可以进一步用硅胶柱色谱仪精制。予以说明，如果将R₁和R₂为保护基的式(4)的化合物预先用硅胶柱色谱仪进行精制，则在脱保护之后便可以获得纯度较高的式(1)的化合物。

由于上述方法中所使用的式(2)表示的化合物为新的化合物，因此，本发明也提供式(2)的化合物。

式(2)的化合物中的X为氯原子、溴原子、以及碘原子等卤素原子，优选为溴原子。

另外，本发明还提供式(2)的化合物的制备方法。

采用该方法，式(2)的化合物可以通过由式(5)：

[化8]

(式中，X表示卤素原子。)

表示的化合物与2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺在碱的存在下进行反应来获得。

作为可使用的碱，可举出六甲基二硅基氨基(hexamethyldisilazide)钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨化钾等金属氨化物；氢化钠、氢化钾、氢化锂等金属氢化物；叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂等金属醇盐，优选可举出六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠等金属氨化物；叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠等金属醇盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物。从避免副反应的观点考虑，还优选金属氨化物，其中更优选六甲基二硅基氨基钠。予以说明，这些碱也可以在溶解于诸如甲苯、己烷、四氢呋喃等不与碱发生反应的溶剂中的状态下使用，并且这样较为优选。

作为反应溶剂，可举出四氢呋喃、二噁烷以及乙醚等醚类溶剂、以及正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烃类溶剂；N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮(DMI)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺类溶剂等，它们可以单独使用，也可以组合使用，除了用于溶解碱的溶剂以外，优选单独使用，从避免副反应的观点和/或减小反应规模的观点考虑，优选酰胺类溶剂尤其是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。使用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，意味着反应可以在N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应温度通常在-78℃～100℃、优选在-25℃～10℃的范围内。反应时间通常为5分钟～10小时，优选为10分钟～3小时。

按照一个优选的方案，可以通过例如，将式(5)的化合物在二甲基甲酰胺中，加入六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液、以及2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺，在-20℃～5℃下进行反应15分钟～1小时来获得式(2)的化合物。

由于在该式(2)的化合物的制备方法中使用的式(5)的化合物也是新的化合物，因此，本发明还提供式(5)的化合物。

式(5)的化合物中的X为氯原子、溴原子、以及碘原子等卤素原子，优选为溴原子。

另一方面，在式(1)的化合物的制备方法中，用于与式(2)的化合物进行反应的式(3)的化合物为公知的化合物，例如，可以参考下述的流程图1来容易地合成。予以说明，流程图1中的起始物质，由Aldr ich公司、东京化成工业公司等销售，也可以通过例如在J.Am.Chem.Soc.，1983，105，5925-5926中记载的方法来合成。由式(3)表示的化合物也可以参考在J.Chem.Soc.，Chem.Commn.，1994，16，1903-1904、TetrahedronLetters，1994，35，8119-8122或者特开平7-145093号中记载的方法来合成。

流程图1：

[化9]

予以说明，在制备上述的式(2)的化合物时使用的2～溴-N-(2，2，3，3，3～五氟丙基)乙酰胺，可以通过例如，将2，2，3，3，3～五氟丙胺与溴乙酸或者溴代乙酰卤等在叔胺或无机碱那样的碱(可举出例如，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、N，N～二甲基苯胺、N，N～二乙苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N～甲基吗啉、1，8～二氮杂双环[5.4.0]-7～十～碳烯、吡啶、2，6～二甲基吡啶、2，4，6～三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑之类的碱)或者缩合剂的存在下，在乙酸酯类溶剂、卤素类溶剂或者醚类溶剂中进行，在卤化物为溴化物的场合，可以通过下述的流程图2来容易地合成。

流程图2：

[化10]

该反应优选使溴代乙酰溴与2，2，3，3，3～五氟丙胺在乙酸乙酯中，使用N，N-二甲基苯胺作为碱，希望在-20℃～0℃之间进行反应。

关于作为用于制备式(2)的化合物的另一种化合物的由式(5)表示的化合物，本发明人等发现可以通过以下的流程图3、4和5所示的方法来获得。

流程图3：

[化11]

作为起始物质的化合物6是公知物质，可以采用例如J.Org.Chem.2001，66，626-628中记载的方法，将由ACROS公司、默克公司等销售的、或者由可采用例如Organic Synthesis Collect.Vol.VII，p363-367中记载的方法合成的(S)-7a-甲基-2，3，7，7a-四氢-6H-茚-1，5-二酮作为起始原料来合成。

通过使用氧化剂将化合物6环氧化，可以获得化合物7。作为氧化剂，可举出过苯甲酸、间氯过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、单过氧化邻苯二甲酸、过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过氧月桂酸。作为适用于该反应的溶剂，可举出乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、甲苯、二甲苯、氯苯，反应温度通常在-50℃～50℃的范围内。

按照一个优选的方案，在乙酸乙酯中，使用间氯过苯甲酸，在-10～15℃下使化合物6进行反应，可以获得化合物7。

通过使用氧化剂将所获的化合物7氧化，可以获得化合物8。作为氧化方法，可举出在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下，使用催化剂量的四正丙基过钌酸铵的方法；在催化剂量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、或者4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基的存在下，使用N-氯琥珀酰亚胺或次氯酸钠之类的氧化剂的方法；或者在次氯酸钠、或者过乙酸的存在下，使用催化剂量的三氯化钌或者氧化钌的方法等。催化剂量，相对于化合物7，可以在0.001当量～0.5当量的范围内使用，作为适用于该反应的溶剂，可举出乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、甲苯、二甲苯、氯苯，优选可举出乙腈、丙腈。反应温度通常在-20℃～100℃的范围内。

按照一个优选的方案，在乙腈中，在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下，在室温下加入催化剂量的四正丙基过钌酸铵，使化合物7反应，可以获得化合物8。

接着，使溴甲基三苯基溴化鏻与碱进行反应，生成磷叶立德化合物，使该磷叶立德化合物与化合物8进行反应，可以获得化合物9。作为适用于该反应的碱，可举出六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨化钾等金属氨化物；氢化钠、氢化钾、氢化锂等金属氢化物；叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂等金属醇盐等，从反应的低成本化的观点和/或从减少所使用的碱和溴甲基三苯基溴化鏻的量的观点和/或从容易精制化合物9的观点考虑，优选使用金属醇盐，更优选使用叔戊醇钾。所使用的碱和溴甲基三苯基溴化鏻的量，相对于化合物8，通常为1～10当量，优选为1～2当量。作为溶剂，可举出乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、甲苯、二甲苯、氯苯，优选可举出甲苯。在制备磷叶立德化合物时，反应温度通常在-50～50℃、优选在-20～20℃的范围内，磷叶立德化合物与化合物8的反应，通常在-78～50℃、优选在-30～0℃的范围内进行。

按照一个优选的方案，在甲苯中，在-10～10℃下，相对于化合物8，使用1.0～1.6当量、优选1.2～1.5当量的叔戊醇钾，以及相对于化合物8，使用1.0～1.6当量、优选1.2～1.5当量的溴甲基三苯基溴化鏻，制得磷叶立德化合物，再在-25℃～-5℃下使该磷叶立德化合物与化合物8反应15分钟～2小时，优选反应30分钟～2小时，可以获得化合物9。

因此，本发明也提供该化合物9的制备方法。

将获得的化合物9在酸的存在下，进行环氧基的开环反应，可以获得化合物5。作为能够用于该反应中的酸，可举出诸如甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸之类的质子酸，以及三异丙醇铝、三叔丁醇铝、三乙醇铝、四异丙醇钛、四正丙醇钛、四乙醇钛、四叔丁醇钛、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三氟化硼合乙醚、三氟化硼四氢呋喃配合物、四氯化钛、氯化铝、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钛、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铈之类的路易斯酸。作为溶剂，可举出乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、甲苯、二甲苯、氯苯。反应温度通常在0～150℃的范围内。按照一个优选的方案，在三异丙醇铝的存在下，在甲苯中回流而使化合物9反应，可以获得作为目的产物的以式(5)表示的化合物5。

流程图4：

[化12]

作为该方法的起始物质的化合物10是公知物质，可以通过采用例如在Org.Lett.2003，5，4859-4862中记载的方法，将维生素D2作为原料来合成。将化合物10在氧气流中，在铜催化剂的存在下，使用适当的铜的配体、以及碱，进行氧化反应，可以获得化合物11。作为适用于该反应的铜催化剂，可举出乙酸铜(II)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、氟化铜(II)乙酰丙酮铜(II)、乙酸铜(I)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、氟化铜(I)、铜(I)、氰化铜(I)、三氟乙酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、四氟硼酸铜(II)。催化剂量，相对于化合物10，可以在0.001当量～0.5当量的范围内使用。作为适用的配体，可举出联吡啶、4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶、6，6′-联-2-甲基吡啶、1，10-菲绕啉、2，9-二甲基-1，10-菲绕啉等。作为适用的碱，可举出1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑。作为适用的溶剂，可举出二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯等溶剂，反应温度通常在0～150℃的范围内。按照一个优选的方案，使用乙酸铜(II)、联吡啶、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，在氧气流中，在DMF中，在60～100℃下使化合物10反应，可以获得化合物11。

然后，在适当的碱的存在下，用甲硅烷基化剂使化合物11甲硅烷基化，接着，将得到的甲硅烷基化合物在碱的存在下，使用适当的溴化剂进行溴化，由此可以获得化合物12。作为甲硅烷基化剂，可举出碘三甲基硅烷、溴三甲基硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三甲基甲硅烷基甲磺酸酯、三甲基甲硅烷基苯磺酸酯、三甲基甲硅烷基甲苯磺酸酯，作为适用的碱，可举出六甲基二硅氮烷、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑。作为适用的溶剂，可举出二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙腈，反应温度通常在-50～100℃的范围内。另外，作为在溴化工序中适用的碱，可举出N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑，作为溴化剂，可举出四正丁基三溴化铵、溴、N-溴琥珀酰亚胺、二溴二甲基海因、溴化铜(II)。按照一个优选的方案，在二氯甲烷中使化合物11与六甲基二硅氮烷、碘三甲基硅烷在0～40℃下反应，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用己烷进行萃取，浓缩后，将获得的反应混合物在四氢呋喃等溶剂中，在三乙胺存在下，与四正丁基三溴化铵在室温下反应，可以获得化合物12。

使用碱和适当的无机盐，对获得的化合物12进行脱溴化氢反应，可以获得化合物13。作为碱，可以使用氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂等。另外，作为无机盐，可举出溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化钡、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化钡、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钡。作为溶剂，可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃等，反应温度通常在0～150℃的范围内。按照一个优选的方案，在二甲基甲酰胺中，加入溴化锂、碳酸锂，使化合物12在80～120℃下进行反应，可以获得化合物13。

接着，使用催化剂量的(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)，将化合物13用适当的还原剂还原，可以获得化合物5。催化剂量，相对于化合物13，可以在0.001当量～0.5当量的范围内使用。作为还原剂，可举出硼烷二甲基硫醚配合物、硼烷四氢呋喃配合物、硼烷吡啶配合物、硼烷二甲基苯胺配合物、硼烷二乙苯胺配合物、硼烷三乙胺配合物、儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、9-BBN、二环己基硼烷。作为溶剂，可以使用甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二异丙基醚、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～50℃的范围内。按照一个优选的方案，可以通过在甲苯等溶剂中，在催化剂量的(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷存在下，使化合物13与硼烷二甲基硫醚配合物在0～30℃下反应，由此可以获得作为目的产物的由式(5)表示的化合物5。

予以说明，在流程图3中使用的化合物9，也可以按照以下的流程图A或者B来获得。

流程图A：

[化13]

作为起始物质的化合物14是公知物质，可以采用例如在J.Org.Chem.1986，51，1264-1269中记载的方法，将维生素D2作为原料来合成。在二氯甲烷等溶剂中，在四丁基氯化铵、碳酸氢钠、碳酸钾、以及相对于化合物14为0.001～0.3当量的催化剂量的4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧(piperidinyloxy)自由基的存在下，使化合物14与N-氯琥珀酰亚胺在例如0～30℃下进行反应，可以获得化合物15。予以说明，化合物15也是公知物质，因此，也可以采用例如在Eur.J.Org.Chem.1999，9，2241-2248中记载的方法来合成。

使用适当的过氧化物，将获得的化合物15氧化，可以获得化合物16。作为适用的过氧化物，可举出间氯过苯甲酸、过苯甲酸、单过氧化邻苯二甲酸镁、过乙酸、过三氟乙酸、过氧化氢叔丁基、过一硫酸氢钾(Oxone)、过氧化氢。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二异丙基醚、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在二氯甲烷中，使化合物15与间氯过苯甲酸等过氧化物在0～40℃下进行反应，可以获得化合物16。

接着，用氧化剂将化合物16氧化，可以获得化合物17。作为氧化方法，可举出在N-甲基吗啉-N-氧化物存在下，使用催化剂量的四正丙基过钌酸铵的方法；在催化剂量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、或者4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基的存在下，使用N-氯琥珀酰亚胺或次氯酸钠之类的氧化剂的方法；或者在次氯酸钠的存在下，使用催化剂量的三氯化钌的方法等，催化剂量，相对于化合物16，可以在0.001当量～0.5当量的范围使用。按照一个优选的方案，在乙腈中，在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下，在室温下加入催化剂量的四正丙基过钌酸铵使化合物16进行反应，可以获得化合物17。

使获得的化合物17与由溴甲基三苯基溴化鏻和适当的碱合成的磷叶立德化合物进行反应，然后将获得的化合物酸解，可以获得化合物18。作为合成磷叶立德时使用的碱，可举出六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨化钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～100℃的范围内。在酸解过程中，作为适用的酸，可举出硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸，作为溶剂，可举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸、三氟乙酸、硝基甲烷。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，使化合物17在甲苯中与由溴甲基三苯基溴化鏻和六甲基二硅基氨基钾合成的磷叶立德化合物在0～60℃下进行反应，然后使获得的化合物在二噁烷中，与浓度30～70％的硫酸在10～40℃下进行反应，可以获得化合物18。

接着，用氧化剂将化合物18氧化，由此可以获得化合物11。反应温度通常在-50～100℃的范围内。作为适用的氧化条件，可举出在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下，使用催化剂量的四正丙基过钌酸铵的方法；在催化剂量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、或者4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基的存在下，使用N-氯琥珀酰亚胺或次氯酸钠之类的氧化剂的方法；或者在次氯酸钠的存在下，使用催化剂量的三氯化钌的方法；或者使用锰化合物、铬酸、铅化合物、汞化合物、臭氧、过氧化氢、有机过氧化物、有机过酸、过硫酸、氮氧化物、二甲亚砜、苯醌、三异丙氧基铝或者三叔丁氧基铝或者三苯氧基铝-环己酮或者丙酮等的氧化条件。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在乙腈等溶剂中，在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下，在室温下加入化合物18以及相对于化合物18为0.001当量～0.3当量的催化剂量的四正丙基过钌酸铵，使化合物18进行反应，可以获得化合物11。

将获得的化合物11还原，可以获得化合物19。作为还原剂，可举出氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、氢化铝锂-三氯化铝(Alane)、氢化铝锂-三氟化硼、氢化铝氯化镁、氢化铝镁、氢化铝钠、三乙氧基氢化铝钠、双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼氢化钠、硼氢化钠-钯/碳、硫化硼氢化钠、氰化硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、硼氢化锂、氰化硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三叔丁基硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化钾、三异丙氧基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化锌、四甲基硼氢化铵、四正丁基氰基硼氢化铵、乙硼烷、二甲胺-硼烷、三甲胺-硼烷、乙二胺-硼烷、吡啶-硼烷、二甲基硫醚-硼烷、2，3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)、双-3-甲基-2-丁基硼烷(disiamylborane)、二-3-蒎基硼烷、二环己基硼烷、9-硼双环[3，3，1]壬烷(9-BBN)，作为溶剂，可举出乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在四氢呋喃等溶剂中，使化合物11与氢化三仲丁基硼锂在例如-30～0℃下进行反应，可以获得化合物19。

对获得的化合物19进行脱水反应，可以获得化合物20。作为适用于该场合的反应条件，可举出在膦的存在下，使用偶氮二羧酸衍生物的条件。作为膦，可举出三苯基膦、三邻甲苯基膦、三对甲苯基膦、三间甲苯基膦、三正丙基膦、三正丁基膦、三异丙基膦、三异丁基膦、三仲丁基膦、三乙基膦、三甲基膦、三正戊基膦、三正己基膦、三正庚基膦、三正辛基膦；作为偶氮二羧酸衍生物，可举出偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二正丙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二正丁酯、偶氮二羧酸二正戊酯、偶氮二羧酸二正己酯、偶氮二羧酸二正庚酯、偶氮二羧酸二正辛酯、偶氮二羧酸二正丙酯、偶氮二羰基二哌啶、偶氮二羰基二吡咯烷、偶氮二羰基二-(N，N-二甲胺)、偶氮二羰基二-(N，N-二乙胺)。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在四氢呋喃中，在三苯基膦的存在下，使化合物19与偶氮二羧酸二甲酯在室温下进行反应，可以获得化合物20。

接着，用环氧化剂将化合物20氧化，可以获得化合物9。作为适用的环氧化剂，可举出过苯甲酸、间氯过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、单过氧化邻苯二甲酸、过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过氧月桂酸；作为溶剂，可以使用甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在乙酸乙酯中，使化合物20与间氯过苯甲酸在-10～10℃下进行反应，可以获得化合物9。

该流程图A中生成的化合物11，可以用于制备在上述的流程图4中的化合物5。

流程图B：

[化14]

对流程图A的化合物18进行脱水反应，可以获得化合物21。作为适用于该场合的反应条件，可举出在膦的存在下，使用偶氮二羧酸衍生物的条件。作为膦，可举出三苯基膦、三邻甲苯基膦、三对甲苯基膦、三间甲苯基膦、三正丙基膦、三正丁基膦、三异丙基膦、三异丁基膦、三仲丁基膦、三乙基膦、三甲基膦、三正戊基膦、三正己基膦、三正庚基膦、三正辛基膦；作为偶氮二羧酸衍生物，可举出偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二正丙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二正丁酯、偶氮二羧酸二正戊酯、偶氮二羧酸二正己酯、偶氮二羧酸二正庚酯、偶氮二羧酸二正辛酯、偶氮二羧酸二正丙酯、偶氮二羰基二哌啶、偶氮二羰基二吡咯烷、偶氮二羰基二-(N，N-二甲胺)、偶氮二羰基二-(N，N-二乙胺)。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在四氢呋喃中，在三苯基膦的存在下，与偶氮二羧酸二乙酯在室温下进行反应，可以获得化合物21。

使用催化剂量的锇，将获得的化合物21氧化，可以获得化合物22。作为适用的锇化合物，可以使用四氧化锇、锇酸钾、锇酸钠、或者含有锇化合物的AD-mix-α、或者AD-mix-β，催化剂量可以在相对于化合物21的0.0001当量～0.5当量的范围使用。作为溶剂，可举出由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、叔戊醇、环己醇、环丙醇和水形成的2层体系。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在叔丁醇与水的混合溶剂中，在甲磺酰胺的存在下，使化合物21与由Aldrich公司销售的AD-mix-α在室温下进行反应，可以获得化合物22(参照J.Org.Chem.1992，57，2768-2771等)。

接着，在碱的存在下，将化合物22转变成磺酸酯后，在碱性条件下进行环氧化，可以获得化合物9。作为在将其转变成磺酸酯时使用的磺酸酯化试剂，可举出对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、2，4，6-三甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙磺酰氯、苄基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐、2，4，6-三甲氧基苯磺酸酐、2，4，6-三甲基苯磺酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苄基磺酸酐、三氟甲磺酸酐，作为此时使用的碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～100℃的范围内。接着进行环氧基化，作为用于环氧基化的碱，可举出甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠，异丁醇钠，仲丁醇钠，叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾，异丁醇钾，仲丁醇钾，叔丁醇钾、甲醇锂、乙醇锂、正丙醇锂、异丙醇锂、正丁醇锂，异丁醇锂，仲丁醇锂，叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑。作为溶剂，可举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、叔戊醇、环己醇、环丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲亚砜、乙腈。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，使化合物22与甲磺酰氯在-10～10℃下进行反应，使获得的反应混合物与甲醇钠在甲醇中，在-10～10℃下进行反应，可以获得化合物9。

流程图5：

[化15]

作为起始物质的化合物23是公知物质，可以按照例如在J.Org.Chem.1966，31，2933-2941中记载的方法来合成。使化合物23与由溴甲基三苯基溴化鏻和适当的碱合成的磷叶立德化合物进行反应，然后将获得的化合物进行酸解，可以获得化合物24。作为合成磷叶立德时使用的碱，可举出六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨化钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在甲苯中，在室温下，与由六甲基二硅基氨基钾和溴甲基三苯基溴化鏻制备的磷叶立德化合物在0～40℃下进行反应，可以获得化合物24。

将获得的化合物24进行酸解，可以获得化合物25。作为适用的酸，可举出甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸。反应温度通常在-50～150℃的范围内。按照一个优选的方案，加入乙酸和水，在60～100℃下反应，可以获得化合物25。

接着，用邻碘酰基苯甲酸将化合物25氧化，可以获得化合物26。作为适用的溶剂，可举出二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮，反应温度通常在0～150℃的范围内。按照一个优选的方案，在二甲亚砜中，使按照J.Org.Chem.1999，64，4537-4538中记载的方法合成的邻碘酰基苯甲酸与化合物25在60～100℃进行反应，可以获得化合物26。

使获得的化合物26在路易斯酸的存在下，与苯乙基叠氮化物反应，可以获得化合物27。作为适用的路易斯酸，可举出三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三氟化硼合乙醚、三氟化硼四氢呋喃配合物、四氯化钛、氯化铝、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钛、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铈。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在二氯甲烷中，在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的存在下，使化合物26与按照Org.Lett.2001，3，4091-4094中记载的方法合成的苯乙基叠氮化物在-20～20℃下进行反应，可以获得化合物27。

接着，使化合物27在碱的存在下，与乙酰氯进行反应，可以获得化合物28。作为适用的碱，可举出三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂。作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯，特别是也可以不使用溶剂。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在吡啶中，使化合物27与乙酰氯在室温下进行反应，可以获得化合物28。

用还原剂将获得的化合物28还原后，进行酸解，可以获得化合物29。作为适用的还原剂，可举出氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、氢化铝钠、三乙氧基氢化铝钠、双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼氢化钠、氰化硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、硼氢化锂、氰化硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三叔丁基硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化钾、三异丙氧基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钾、四甲基硼氢化铵。作为溶剂，可举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、二甲氧基乙烷。反应温度通常在-50～100℃的范围内。接着进行酸解，作为在酸解中适用的酸，可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸。作为溶剂，可举出四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜。反应温度通常在0～150℃的范围内。按照一个优选的方案，在甲醇中，使化合物28与硼氢化钠在-20～20℃下反应后，将获得的化合物在四氢呋喃中，加入1～5N的硫酸，在50～90℃下进行反应，可以获得化合物29。

使用二甲基锌、以及催化剂量的(1R)-反式-N，N′-1，2-环己烷二基双(1，1，1-三氟甲磺酰胺)和四异丙醇钛，将该化合物29甲基化，可以获得化合物5。催化剂量，相对于化合物29，可以在0.001当量～0.5当量的范围内使用，作为溶剂，可举出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸乙酯。反应温度通常在-50～100℃的范围内。按照一个优选的方案，在叔丁基甲基醚等溶剂中，将化合物29加入到由(1R)-反式-N，N′-1，2-环己烷二基双(1，1，1-三氟甲磺酰胺)和四异丙醇钛、二甲基锌制备的混合物，在室温下进行反应，可以获得作为式(5)的化合物的化合物5。

[实施例]

下面举出实施例来更详细地说明本发明的一个实施方式。予以说明，在以下的实施例中，NMR(核磁共振谱；使用四甲基硅烷或者重氯仿残留质子作为内标)使用JEOL JNM-EX-270(270MHz)、Varianmercury 300(300MHz)或者JEOL JNM-ECP400(400MHz)进行测定。另外，作为薄层色谱仪，使用默克公司制TLC plates Silica gel60 F254。

实施例1：(1R，3aR，4S，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-羟基八氢螺(茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物7)的合成

[化16]

将按照J.Org.Chem.2001，66，626-628中记载的方法合成的(Z，3aR，4S，7aS)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇(化合物6：663.1mg，3.18mmol)溶解于乙酸乙酯(3.1ml)中，冷却至4.4℃。花9分钟，将间氯过苯甲酸(913mg，3.44mmol)加入到反应液中。将反应液在2℃下搅拌1小时后，加入碳酸氢钠水溶液(2ml)、亚硫酸钠水溶液(1ml)，搅拌，然后分液。将得到的有机层用碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的反应混合物中加入晶种，加入庚烷(1.8ml)，过滤收集析出的结晶，获得(1R，3aR，4S，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-羟基八氢螺(茚-1，2′-环氧乙烷)(382.8mg，61％)。

¹H NMR(CDC l₃)δ：1.13(3H，s)，1.36(3H，d，J＝5.8Hz)，1.40-1.90(10H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.97(1H，q，J＝5.8Hz)，4.15-4.17(1H，m)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)：0.4。

实施例2：(1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-氧代八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物8)的合成

[化17]

将(1R，3aR，4S，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-羟基八氢螺(茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物7：4.66g，23.74mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(4.17g，35.61mmol)溶解于乙腈(18.5ml)中，冷却至20℃后，花10分钟滴下四正丙基过钌酸铵(167mg)的乙腈(2ml)溶液。将反应液在室温下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂。向反应混合物中加入饱和食盐水(7.6ml)、水(1.9ml)，加入庚烷(70ml)，进行分液。向得到的有机层中加入饱和食盐水(7.6ml)、水(1.9ml)，进行洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，获得(1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-氧代八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(4.65g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.86(3H，s)，1.41(3H，d，J＝5.8Hz)，1.45-1.65(2H，m)，1.70-2.10(5H，m)，2.22-2.35(3H，m)，2.87(1H，dd，J＝11.5Hz，7.4Hz)，3.04(1H，q，J＝5.8Hz)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)：0.5。

实施例3：(E)-(1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物9)的合成

[化18]

使溴甲基三苯基溴化鏻(13.67g，31.14mmol)混悬于甲苯(23ml)中，在-10℃下花15分钟滴下叔戊醇钾(1.7M甲苯溶液，18.2ml，30.86mmol)，将得到的溶液在0℃下搅拌30分钟后，冷却至-15℃，花13分钟滴下(1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-氧代八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物8：4.65g，23.9mmol)的甲苯(3ml)溶液。将反应溶液在-15℃下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液(5ml)、己烷(50ml)，将有机层分离后，过滤除去析出物，并蒸馏除去溶剂。向得到的反应混合物中加入己烷(50ml)，过滤除去析出物，并蒸馏除去溶剂。向得到的反应混合物中加入乙醇(20ml)，在40℃下加热溶解，加入水(4ml)，冷却至0℃，搅拌1小时。过滤收集析出的结晶，干燥，得到(E)-(1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(3.9g，60.6％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.79(3H，s)，1.38(3H，d，J＝5.8Hz)，1.40-1.85(8H，m)，2.18-2.33(1H，m)，2.36-2.50(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，2.99(1H，q，J＝5.8Hz)，5.72(1H，dd，J＝1.7Hz，1.7Hz)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)：0.6。

实施例4：(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物5)的合成

[化19]

称取(E)-(1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物9：4.65g，17.15mmol)、三异丙醇铝(350mg，1.715mmol)，加入甲苯(20ml)，将混合物在130℃下搅拌1小时15分钟。将反应液冷却至室温后，加入硫酸水溶液(0.5M，14ml)、庚烷(90ml)，进行分液。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、食盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(4.63g，99.6％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.82(3H，s)，1.35(3H，d，J ＝6.6Hz)，1.40-1.62(2H，m)，1.68-1.90(4H，m)，2.05-2.45(3H，m)，2.80-2.97(1H，m)，4.37(1H，q，J＝6.6Hz)，5.62-5.67(1H，m)，5.76-5.80(1H，m)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)：0.2。

实施例5：2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺的合成

将2，2，3，3，3-五氟丙胺(Synquest公司制)(389g)溶解于乙酸乙酯(1.561)中，加入N，N-二甲基苯胺(316g)，冷却至-10℃后，滴下溴乙酰溴(500g)。滴下结束后，在10℃～0℃之间搅拌2小时。反应结束后，将有机层依次用盐酸、碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到作为白色粉末的678g的2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.95(s，2H)，3.93-4.09(m，2H)，6.74(bs，1H)。

实施例6：2-[(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物2)的合成

[化20]

在氮气氛中，将六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(1.1M，5.31ml，5.84mmol)冷却至-15℃，花4分钟加入(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物5：633.7mg，2.337mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。在-15℃下搅拌7分钟，花5分钟加入2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(726mg，2.688mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将反应液在-5℃下搅拌30分钟后，加入氯化铵水溶液(5ml)、己烷(20ml)，进行分液操作。将得到的有机层依次用水(5ml)、饱和食盐水(4ml)/水(1ml)洗涤，蒸馏除去溶剂。将得到的反应混合物用硅胶柱色谱仪精制，得到2-[(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(1.08g，定量)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.81(3H，s)，1.37(3H，d，J ＝6.3Hz)，1.42-1.58(1H，m)，1.67-1.87(4H，m)，2.08-2.32(2H，m)，2.35-2.46(1H，m)、2.85-2.95(1H，m)，3.87(1H，d，J ＝15.6Hz)，4.01(1H，d，J＝15.6Hz)，3.92-4.10(3H，m)，5.60-5.62(1H，m)，5.74-5.81(1H，m)，6.80-7.0(1H，m)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝10∶1∶10)：0.4。

实施例7：1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(ethanone)(化合物11)的合成

[化21]

将采用Org.Lett.2003，5，4859-4862中记载的方法合成的(S)-2-{(E，3R，3aR，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}丙醛(化合物10：43mg，0.151mmo l)溶解于二甲基甲酰胺(300μl)中，加入乙酸铜(II)(3.1mg，0.0171mmol)、联吡啶(2.8mg，0.0179mmol)以及三乙二胺(17.4mg，0.155mmol)，加温至80℃，一边吹入氧，一边搅拌4小时。恢复至室温后，加入2N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗产物。将其用快速柱(flash column)色谱仪精制，得到1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(24.1mg，58.8％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.70(t，J＝1.8Hz，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.67(t，J ＝9.0Hz，1H)，2.00-2.30(m，3H)，2.12(s，3H)，1.45-1.85(m，7H)，0.50(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)：0.4。

实施例8：1-{(E，1R，3aS，7aS)-1-溴-4-(溴亚甲基)-八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基}乙酮(化合物12)的合成

[化22]

将1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(化合物11：100mg，0.369mmo l)溶解于二氯甲烷(400μl)中，在-20℃下加入六甲基二硅氮烷(160μl，0.758mmo l)和碘代三甲基硅烷(80μl，0.562mmol)，搅拌10分钟。升温至室温，再继续搅拌100分钟。用蒸发器将溶剂除去，将残渣溶解于己烷中。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用己烷萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到甲硅烷基烯醇醚的粗产物(143mg)。将得到的粗产物溶解于四氢呋喃(700μl)中，在0℃下加入三乙胺(50μl，0.359mmo l)和四正丁基三溴化铵(179mg，0.371mmol)的四氢呋喃(400μl)溶液。搅拌15分钟后，升温至室温，再搅拌1小时。将反应液用乙醚稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用乙醚萃取，将合并的有机层用硫代硫酸钠水溶液、硫酸氢钾水溶液和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗产物。将其用快速柱色谱仪精制，得到作为白色固体的1-{(E，1R，3aS，7aS)-1-溴-4-(溴亚甲基)-八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基}乙酮(99.2mg，76.9％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.74(t，J＝1.8Hz，1H)，3.08(ddd，J ＝15.9Hz，12.0Hz，3.9Hz，1H)，2.80-3.00(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38(ddd，J＝16.2Hz，9.6Hz，6.0Hz，1H)，2.05(ddd，J＝12.9Hz，12.9Hz，3.9Hz，1H)，1.40-2.00(m，6H)，0.67(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)：0.5。

实施例9：1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(化合物13)的合成

[化23]

将1-{(E，1R，3aS，7aS)-1-溴-4-(溴亚甲基)-八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基}乙酮(化合物12：100mg，0.369mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.6ml)中，加入溴化锂(35.8mg，0.412mmol)和碳酸锂(27.4mg，0.371mmol)，升温至100℃，搅拌3小时。恢复至室温后，向反应液中加入水，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗产物。将其用快速柱色谱仪精制，得到作为白色固体的1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(71.6mg，94.0％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.68(dd，J＝3.0Hz，2.1Hz，1H)，5.75(s，1H)，2.75-2.90(m，1H)，2.25-2.50(m，4H)，2.27(s，3H)，1.65-1.85(m，3H)，1.35-1.50(m，1H)，0.81(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)：0.4。

实施例10：(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物5)的合成(之2)

[化24]

将1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(化合物13：24.7mg，0.0918mmol)溶解于甲苯(200μl)中，在-20℃下加入(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(18μl，0.018mmol，1.0M甲苯溶液)和硼烷二甲基硫醚(26μl，0.274mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入甲醇(100μl)，待氢气停止发生后，加入乙醚和水。将有机层分离后，将水层用乙醚萃取，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗产物。将其用快速柱色谱仪精制，得到作为白色固体的(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(23.6mg，94.8％)。谱数据与实施例4中记载的数据一致。

实施例11：(S)-2-{(3R，3aR，7S，7aR)-八氢-7-羟基-3a-甲基-1H-茚-3-基}丙醛(化合物15)的合成

[化25]

在氮气氛中，将采用J.Org.Chem.1986，51，1264-1269中记载的方法合成的(1R，3aR，4S，7aR)-八氢-1-{(S)-1-羟基丙烷-2-基}-7a-甲基-1H-茚-4-醇(化合物14：2.05g，9.659mmol)、4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基(155mg，0.7244mmol)以及四正丁基氯化铵(134mg，0.4830mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液用冰浴冷却，添加0.5M碳酸氢钠(45ml)和0.05M碳酸钾(45ml)。花10分钟添加N-氯琥珀酰亚胺(3.87g，28.98mmol)，将反应混合物在冰冷下搅拌1.5小时，在10℃～18℃下搅拌4.5小时，在5℃下搅拌11.5小时，在10℃～15℃下搅拌4.25小时。添加饱和硫代硫酸钠水溶液(15ml)后，在15℃下搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗产物(2.90g)用快速柱色谱仪精制，得到(S)-2-{(3R，3aR，7S，7aR)-八氢-7-羟基-3a-甲基-1H-茚-3-基}丙醛(1.87g)。

谱数据与文献(Eur.J.Org.Chem.1999，9，2241-2248)记载值一致。

实施例12：(S)-1-{(3S，3aS，7S，7aR)-八氢-7-羟基-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(化合物16)的合成

[化26]

在氮气氛中，将(S)-2-{(3R，3aR，7S，7aR)-八氢-7-羟基-3a-甲基-1H-茚-3-基}丙醛(化合物15：1.85g，8.797mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用冰浴冷却，添加磷酸二氢钠二水合物(6.86g，43.99mmo l)。花10分钟添加间氯过苯甲酸(3.50g，13.2mmol，按65％计算)。将反应混合物在冰冷下搅拌30分钟，在17℃～21℃下搅拌12.5小时。为了不让不溶物混入，将反应混合物转移至分液漏斗中(用乙酸乙酯洗涤)，添加水(40ml)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取2次，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(45ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗产物(2.41g)用快速柱色谱仪精制，得到(S)-1-{(3S，3aS，7S，7aR)-八氢-7-羟基-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(1.80g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.02(1H，s)，4.90-5.20(1H，m)，4.00-4.20(1H，m)，1.10-2.00(13H，m)，1.27(3H，d，J ＝6.1Hz)，0.97(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶二氯甲烷∶乙醚＝1∶1∶1)：0.4。

实施例13：(S)-1-{(3S，3aR，7aR)-八氢-3a-甲基-7-氧代-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(化合物17)的合成

[化27]

在氮气氛中，将(S)-1-{(3S，3aS，7S，7aR)-八氢-7-羟基-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(化合物16：899.6mg，3.975mmol)的乙腈(10ml)溶液用冰浴冷却，添加四正丙基过钌酸铵(35mg，0.0994mmol)。将反应混合物在冰冷下搅拌3分钟，在室温(23℃)下搅拌45分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤后，减压浓缩。将粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(S)-1-{(3S，3aR，7aR)-八氢-3a-甲基-7-氧代-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(865.1mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.02(1H，s)，5.08(1H，q，J＝6.3Hz)，2.48(1H，dd，J＝11.2，6.8Hz)，2.10-2.40(2H，m)，1.45-2.10(9H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，0.66(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶二氯甲烷∶乙醚＝1∶1∶1)：0.6。

实施例14：(S)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物18)的合成

[化28]

在氮气氛中，将溴甲基三苯基溴化鏻(319mg，0.7304mmol)的甲苯(0.4ml)混悬液用冰浴冷却，滴下六甲基二硅基氨基钾(0.5M甲苯溶液，1.3ml，0.6492mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时20分钟，在室温下搅拌8分钟后，加温至42℃。添加(S)-1-{(3S，3aR，7aR)-八氢-3a-甲基-7-氧代-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(化合物17：36.4mg，0.1623mmol)的甲苯(0.25ml)溶液，再用甲苯(0.1ml×2)洗涤原来装载(S)-1-{(3S，3aR，7aR)-八氢-3a-甲基-7-氧代-1H-茚-3-基}乙基甲酸酯(化合物17)的容器，添加所获的洗涤液。将反应混合物在41℃～46℃下搅拌后，用冰浴冷却。添加饱和氯化铵水溶液(2ml)、水(5ml)和甲醇(1.5ml)，用己烷(25ml)萃取。将有机层用饱和食盐水(5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物(169.4mg)溶解于二噁烷(0.5ml)中，用冰浴冷却。添加50v/v％硫酸(0.5ml)，将反应混合物在室温(22℃)下搅拌1.5小时。用冰浴冷却后，用乙醚(10ml)稀释，添加碳酸钾(0.56g)和水(5ml)。将有机层分离后，用乙醚(10ml)萃取2次，将有机层用饱和食盐水(5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(S)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(20.6mg，46.5％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.67(1H，bs)，3.72(1H，q，J＝6.3Hz)，2.90-3.00(1H，m)，1.80-2.10(3H，m)，1.40-1.80(7H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，0.57(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)：0.2。

实施例15：1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(化合物11)的合成(之2)

[化29]

在氮气氛中，将(S)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物18：58.1mg，0.2127mmo l)和N-甲基吗啉-N-氧化物(37.4mg，0.3190mmol)的乙腈(2ml)溶液用冰浴冷却，添加四正丙基过钌酸铵(3.7mg，0.01064mmo l)。将反应混合物在相同的温度下搅拌5分钟，在室温(22℃)下搅拌50分钟，用乙酸乙酯稀释。将混合物用硅藻土过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物用快速柱色谱仪精制，得到1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(58.2mg，100％)。谱数据与实施例7记载的数据一致。

实施例16：(R)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物19)的合成

[化30]

在氮气氛中，将1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙酮(化合物11：302.7mg，1.116mmo l)的四氢呋喃(10ml)溶液冷却至-20℃，花15分钟滴下三仲丁基硼氢化锂(1.02M四氢呋喃溶液，1.64ml，1.674mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时后，添加甲醇(0.75ml)、3M氢氧化钠水溶液(1.75ml)和过氧化氢水溶液(34.5％，1.55ml)，在冰冷下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水(15ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(R)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(291.1mg，95.4％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.64(1H，b s)，3.60-3.80(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，1.90-2.20(2H，m)，1.00-1.90(9H，m)，1.16(3H，d，J＝6.1Hz)，1.12(1H，d，J＝5.8Hz)，0.65(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.4。

实施例17：(1Z，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚(化合物20)的合成

[化31]

在氮气氛中，将(R)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物19：20.8mg，0.07613mmo l)和三苯基膦(50mg，0.1903mmo l)的四氢呋喃(0.35ml)溶液用冰浴冷却，滴下偶氮二羧酸二甲酯(2.7M甲苯溶液，73.3μl，0.1979mmo l)。将反应混合物在相同的温度下搅拌5分钟，在室温下搅拌40小时后，减压浓缩。将得到的粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(1Z，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚(13.4mg，69.1％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.68(1H，b s)，5.20(1H，qt，J＝7.1，2.0Hz)，2.75-3.00(1H，m)，2.05-2.50(4H，m)，1.50-1.85(6H，m)，1.67(3H，d t，J＝7.1，2.0Hz)，0.79(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)：0.9。

实施例18：(E，1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物9)的合成(之2)

[化32]

在氮气氛中，将(1Z，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚(化合物20：22.4mg，0.08778mmo l)的乙酸乙酯(0.4ml)溶液用冰浴冷却，添加间氯过苯甲酸(65％，23.3mg，0.08778mmo l)。将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时后，添加碳酸氢钠(7mg，0.08778mmol)、饱和硫代硫酸钠水溶液(0.5ml)、水(0.5ml)以及饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2.5ml)和饱和食盐水(2.5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物(24.6mg)用快速柱色谱仪精制，得到(E，1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(18.6mg，78.2％)。谱数据与实施例3记载的数据一致。

实施例19：(1E，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚(化合物21)的合成

[化33]

在氮气氛中，将(S)-1-{(E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物18：52.4mg，0.1918mmol)和三苯基膦(126mg，0.4795mmo l)的四氢呋喃(0.3ml)溶液用冰浴冷却，滴下偶氮二羧酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，223.4μl，0.4915mmo l)。将反应混合物在冰冷下搅拌10分钟，在室温下搅拌21小时后，减压浓缩。将得到的粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(1E，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚(21.8mg，44.6％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.69(1H，b s)，5.00-5.20(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，2.15-2.45(2H，m)，1.90-2.05(1H，m)，1.50-1.90(6H，m)，1.56(3H，dt，J＝6.8，1.5Hz)，1.2-1.45(1H，m)，0.64(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂：己烷)：0.6。

实施例20：(E，1R，3aR，7aS)-4-(溴亚甲基)-八氢-1-{(R)-1-羟基乙基}-7a-甲基-1H-茚-1-醇(化合物22)的合成

[化34]

向(1E，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-茚(化合物21：19.2mg，0.07524mmo l)、甲磺酰胺(21.5mg，0.2257mmol)以及AD-mix-α(105mg)的混合物中添加叔丁醇(0.4ml)和水(0.4ml)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。添加亚硫酸钠(113mg)，在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用2M氢氧化钾水溶液(1ml)和饱和食盐水(2.5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物(23.2mg)用快速柱色谱仪精制，得到(E，1R，3aR，7aS)-4-(溴亚甲基)-八氢-1-{(R)-1-羟基乙基}-7a-甲基-1H-茚-1-醇(18.6mg，85.3％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.65(1H，bs)，3.90-4.10(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，2.60-2.75(1H，m)，2.14(1H，s)，1.40-1.80(9H，m)，1.36(1H，d，J＝5.0Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，0.69(3H，s)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.2。

实施例21：(E，1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(化合物9)的合成(之3)

[化35]

在氮气氛中，将(E，1R，3aR，7aS)-4-(溴亚甲基)-八氢-1-{(R)-1-羟基乙基}-7a-甲基-1H-茚-1-醇(化合物22：17.8mg，0.06155mmol)的二氯甲烷(0.7ml)溶液用冰浴冷却，添加三乙胺(43μl，0.3078mmol)。滴下甲磺酰氯(5.7μl，0.7386mmol)，将反应混合物在冰冷下搅拌15小时45分钟后，添加水(1ml)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，用饱和食盐水(2.5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。在氮气氛中，将得到的粗产物(22.5mg)溶解于四氢呋喃(0.4ml)中，用冰浴冷却。滴下甲醇钠(1.0M甲醇溶液，154μl，0.1539mmol)，将反应混合物在相同的温度下搅拌25分钟。添加水(1ml)，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水(2.5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物(16.6mg)用快速柱色谱仪精制，得到(E，1R，3aR，7aS，3′S)-3′，7a-二甲基-4-(溴亚甲基)八氢螺(4H-茚-1，2′-环氧乙烷)(13.5mg，80.8％)。谱数据与实施例3记载的数据一致。

实施例22：(E)-(4′aR，8′aS)-8′-溴亚甲基-4′a-甲基-八氢-螺{[1，3]二氧杂戊环-2，2′-萘}(化合物24)的合成

[化36]

在氮气氛中，在0℃下，向溴甲基三苯基溴化鏻(28.5g，65.3mmol)的甲苯(100ml)混悬液中滴下六甲基二硅基氨基钾(0.5M甲苯溶液，85ml，42.5mmol)。搅拌15分钟之后，升温至室温，进行5分钟超声波处理。添加按照文献(J.Org.Chem.1966，31，2933-2941)记载的方法合成的(4′aR，8′aS)-4′a-甲基-八氢-螺{[1，3]二氧杂戊环-2，2′-萘}-8′-酮(化合物23：3.26g，14.5mmol)的甲苯(10ml)溶液，再用甲苯10ml洗涤原来装载有上述溶液的容器，添加所获得的洗涤液。将反应液升温至30℃，搅拌17.5小时。加入己烷400ml，过滤除去沉淀物。将滤液浓缩，加入饱和氯化铵水溶液。用己烷萃取，将有机层用饱和食盐水(5ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(E)-(4′aR，8′aS)-8′-溴亚甲基-4′a-甲基-八氢-螺{[1，3]二氧杂戊环-2，2′-萘}(2.58g，59.0％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.58(t，J＝1.5Hz，1H)，3.85-4.00(m，4H)，2.97(ddt，J＝13.2Hz，1.8Hz，1.8Hz，1H)，2.19(ddd，J＝10.8Hz，5.4Hz，1.8Hz，1H)，1.35-1.85(m，10H)，1.35(dd，J＝13.2Hz，4.8Hz，1H)，0.74(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.6。

实施例23：(E，4aR，8aR)-8-(溴亚甲基)-八氢-4a-甲基萘-2(1H)-酮(化合物25)的合成

[化37]

将(E)-(4′aR，8′aS)-8′-溴亚甲基-4′a-甲基-八氢-螺[[1，3]二氧杂戊环-2，2′-萘](化合物24：2.43g，8.07mmo l)溶解于乙酸(40ml)中，加入水(10ml)。将反应液升温至80℃，搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液加入到水200ml中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用2N氢氧化钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物(2.00g)用快速柱色谱仪精制，得到(E，4aR，8aR)-8-(溴亚甲基)-八氢-4a-甲基萘-2(1H)-酮(1.86g，89.9％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.63(t，J＝1.2Hz，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.48(td，J＝14.1Hz，8.8Hz，1H)，2.20-2.40(m，4H)，1.50-1.85(m，6H)，1.30-1.40(m，1H)，0.94(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)：0.3。

实施例24：(4aR，8E，8aR)-8-(溴亚甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4a-甲基萘-2(1H)-酮(化合物26)的合成

[化38]

向邻碘酰基苯甲酸(1.56g，5.57mmo l)的二甲亚砜溶液(17ml)中加入(E，4aR，8aR)-8-(溴亚甲基)-八氢-4a-甲基萘-2(1H)-酮(化合物25：955mg，3.71mmol)，在80℃下搅拌18小时。冷却至室温，加入5％碳酸氢钠水溶液。用乙醚萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。进而将水层合并，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的粗产物(976mg)用快速柱色谱仪精制，得到(4aR，8E，8aR)-8-(溴亚甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4a-甲基萘-2(1H)-酮(443mg，46.8％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.76(d，J＝9.9Hz，1H)，5.88(d，J＝9.9Hz，1H)，5.74(t，J＝1.5Hz，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.66(ddd，J＝11.7Hz，5.7Hz，1.5Hz，1H)，2.45(d，J＝12.0Hz，1H)，2.43(d，J＝6Hz，1H)，1.50-1.90(m，5H)，0.98(s，3H)。

实施例25：(1Z，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-六氢-7a-甲基-1-{(苯氨基)亚甲基}-1H-茚-2(3H)-酮(化合物27)的合成

[化39]

在0℃下，向(4aR，8E，8aR)-8-(溴亚甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4a-甲基萘-2(1H)-酮(化合物26：301mg，1.18mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中加入苯乙基叠氮化物(257mg，1.75mmol)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(225μl，1.24mmol)，搅拌6小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取后，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到粗产物(638mg)。将粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(1Z，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-六氢-7a-甲基-1-{(苯胺基)亚甲基}-1H-茚-2(3H)-酮(374mg，85％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.63(dt，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)，7.10-7.40(m，5H)，6.16(d，J＝12.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.41(dt，J＝6.9Hz，6.9Hz，2H)，2.85-3.00(m，1H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(s，1H)，2.37(dd，J＝20.7Hz，13.5Hz，1H)，2.07(dd，J ＝22.2Hz，12.9Hz，1H)，1.50-1.90(m，4H)，1.30-1.45(m，1H)，0.78(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.2。

实施例26：N-[(1Z)-{(E，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-2-氧代茚-3-亚基(yl idene)}甲基]-N-苯乙基乙酰胺(化合物28)的合成

[化40]

在0℃下，向(1Z，3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-六氢-7a-甲基-1-{(苯胺基)亚甲基}-1H-茚-2(3H)-酮(化合物27：182mg，0.486mmol)的吡啶溶液(1ml)中加入乙酰氯(50μ1，0.703mmol)后，升温至室温，搅拌30分钟。将溶剂用蒸发器除去，将残渣溶解于乙醚中。用2N盐酸、水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到N-[(1Z)-{(E，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-2-氧代茚-3-亚基}甲基]-N-苯乙基乙酰胺的粗产物(184mg，91％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.05-7.35(m，5H)，6.00-6.40(brs，1H)，5.71(s，1H)，4.20-4.40(m，1H)，3.85-4.05(m，1H)，2.90-3.05(m，1H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，1.95-2.50(m，3H)，2.11(s，3H)，1.60-2.00(m，4H)，1.37(m，1H)，0.82(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.2。

实施例27：(3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-3H-茚-1-甲醛(carbaldehyde)(化合物29)的合成

[化41]

将N-[(1Z)-{(E，3aS，7aR)-7-(溴亚甲基)-八氢-3a-甲基-2-氧代茚-3-亚基}甲基]-N-苯乙基乙酰胺(化合物28)的粗产物(178mg，0.428mmol)溶解于甲醇(2ml)中，在0℃下加入硼氢化钠(20mg，0.529mmol)。搅拌10分钟后，将溶剂用蒸发器除去，将残渣溶解于乙酸乙酯中，将其通过少量的硅胶，得到粗产物(154mg)。将得到的粗产物(146mg，0.349mmol)溶解于四氢呋喃(2ml)中，加入2N硫酸(0.5ml)，升温至70℃，搅拌4.5小时。冷却后，将反应液用乙醚稀释，加入水。用乙醚萃取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到粗产物(140mg)。将粗产物用快速柱色谱仪精制，得到(3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-3H-茚-1-甲醛(84mg，94％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.71(s，1H)，6.79(t，J ＝2.7Hz，1H)，5.77(t，J＝1.8Hz，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.30-2.60(m，4H)，1.70-1.90(m，3H)，1.45-1.65(m，1H)，0.83(s，3H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)：0.4。

实施例28：(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(化合物5)的合成(之3)

[化42]

在反应容器中称取(1R)-反式-N，N’-1，2-环己烷二基双(1，1，1-三氟甲磺酰胺)(2.3mg，0.006mmo l)，用氮气置换后，加入叔丁基甲基醚(0.03ml)溶解。在室温下，向该溶液中加入四异丙醇钛(0.0177ml，0.06mmol)，在50℃下加热30分钟。冷却至室温后，加入二甲基锌(1.0M庚烷溶液，0.12ml，0.12mmo l)。将得到的反应混合液加入到(3aR，4E，7aS)-4-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-3H-茚-1-甲醛(化合物29：15.3mg，0.06mmol)中。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入乙酸乙酯(30ml)，分别用2N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到反应混合物。将反应混合物用制备TLC精制，得到(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙醇(18.4mg、100％)。谱数据与实施例4记载的数据一致。

实施例29：[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(由式(4)表示的化合物)的合成

[化43]

将2-[(S)-1-{(3aS，7E，7aR)-7-(溴亚甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-3-基}乙氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物2：400mg，0.87mmol)、乙酸钯(19.6mg，0.087mmol)、三苯基膦(137mg，0.52mmol)溶解于甲苯(3.3ml)中，加入按照Tetrahedron Lett.1994，35，8119-8122中记载的方法合成的(3S，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)辛-1-烯-7-炔(480mg，1.3mmol)后，将反应容器用氮气置换。加入三乙胺(1.7ml，12.2mmol)，再次将反应容器用氮气置换。将反应混合物加热至90℃，搅拌9小时。冷却至室温后，加入叔丁基甲基醚(4ml)、5％过氧化氢水溶液(4ml)，在室温下搅拌30分钟，进行分液操作。将得到的有机层用硫代硫酸钠水溶液(4ml)洗涤，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的混合物中加入己烷(4ml)后，除去不溶物，蒸馏除去有机溶剂，得到反应混合物。将得到的粗产物用硅胶柱色谱仪精制，得到[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(379mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.06-0.08(m，12H)，0.78(s，3H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40-2.52(m，12H)，2.76-2.88(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.93-4.08(m，4H)，4.14-4.27(m，1H)，4.38(dd，J＝3.7，6.4Hz，1H)，4.87(d，J＝2.1Hz，1H)，5.19(dd，J＝1.0，2.6Hz，1H)，5.60(b r，1H)，6.10(d，J＝11.5Hz，1H)，6.23(d，J＝11.5Hz，1H)，6.91(b r，1H)

Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.6。

实施例30：[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物1)的合成

[化44]

向[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(338mg，0.519mmol)中加入盐酸的乙醇溶液(含有1.5％盐酸、3.4ml)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入三乙胺(0.163ml)，减压下蒸馏除去溶剂。加入叔丁基甲基醚(3.4ml)和20％食盐水(3.4ml)，进行分液操作。将得到的有机层用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到粗产物。用硅胶柱色谱仪精制，得到[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(180mg)。

NMR数据与WO2001/096293的实施例22(2)中记载的数据一致。

产业实用性

本发明的制备方法不需要特殊的光反应设备，是实用的方法。采用该方法，可以有效地合成可用作药品的[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺。

Claims (13)

1、式(1)表示的化合物的制备方法，

[化1]

包括使式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物在钯催化剂下进行反应，生成式(4)表示的化合物的工序，

[化2]

式中，X表示卤素原子；

[化3]

式中，R₁和R₂相同或不同，表示氢原子或者保护基；

[化4]

R₁和R₂与上述定义相同。

2、权利要求1所述的方法，其中，在R₁和R₂为保护基时，还包含将式(4)的化合物脱保护的工序。

3、权利要求2所述的方法，其中，R₁和R₂均为相同的取代甲硅烷基。

4、权利要求3所述的方法，其中，R₁和R₂均为叔丁基二甲基甲硅烷基。

5、权利要求3或者4所述的方法，其中，在酸的存在下，进行式(4)的化合物的脱保护。

6、权利要求5所述的方法，其中，所述的酸为盐酸。

7、权利要求1～6任一项所述的方法，其中，X为溴原子。

8、式(2)表示的化合物：

[化5]

式中，X表示卤素原子。

9、权利要求8所述的化合物的制备方法，包含使下述式(5)表示的化合物与2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺在碱的存在下进行反应的工序，

[化6]

式中，X表示卤素原子。

10、权利要求9所述的方法，其中，在N，N-二甲基甲酰胺中进行。

11、式(5)表示的化合物：

[化7]

式中，X表示卤素原子。

12、化合物：

[化9]

的制备方法，包含使溴甲基三苯基溴化鏻与碱进行反应，生成磷叶立德化合物的工序、以及使该磷叶立德化合物与化合物：

[化8]

进行反应的工序。

13、权利要求12所述的方法，其中，所述的碱为叔戊醇钾。