BR112015012401A2 - método para a produção de um composto da fórmula z - Google Patents
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Abstract
“método para a produção de um composto da fórmula z” a presente invenção refere-se a um método para a produçãoo de compostos de indol tricíclicos compreendendo uma etapa de ciclização em que esta etapa é melhorada comparada aos métodos conhecidos.
Description
“MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA Z”
Campo Da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a um método químico e, em particular, a um método químico para obter um composto de indol tricíclico. O método da invenção pode ser aplicado na síntese de compostos de indol tricíclicos que encontram uso como produtos farmacêuticos e como produtos radiofarmacêuticos.
Descrição Da Tecnologia Relacionada [0002] Compostos de indol tricíclicos são conhecidos na tecnologia e foram reportados por ter atividade como antagonistas de melatonina (Davies 1998 J Med Chem; 41: 451-467), inibidores de fosfolipase A2 secretória (Anderson et al EP 0952149 Al), tratamento para doença de Alzheimer (Wantanabe WO 99/25340), tratamento de doenças inflamatórias, tais como choque séptico (Kinnick et al WO 03/014082 e WO 03/016277) e alta afinidade de ligação à proteína translocatora (TSPO, formalmente conhecida como receptor de benzodiazepina periférica; Wadsworth et al (WO 2010/109007).
[0003] Um método reportado para a síntese destes compostos de indol tricíclicos amplamente compreende uma reação de condensação entre uma anilina e um bromo oxocicloalcanocarboxilato, seguido por ciclização na presença de cloreto de zinco.
[0004] Davies et al (J Med Chem 1998; 41: 451-467) descrevem agonistas e antagonistas de melatonina derivados de tetraidrociclopent[Z?]indóis, tetraidrocarbazóis e hexaidrocicloept[Z?]indóis. O mecanismo geral apresentado neste papel para a síntese destes compostos compreende tratar a A-metilanilina apropriada com o 3-bromo-2oxocicloalcanocarboxilato apropriado, conforme mostrado a seguir seguido por reação com cloreto de zinco e aquecimento por 16 horas:
2/15
[0005] No esquema anterior, Me é metila e as variáveis R, R1 e n são conforme de definido por Davies et al, supra. Depois da reação de ciclização, o produto foi extraído três vezes com uma mistura de ácido clorídrico e acetato de etila, lavado com água e Na2CÜ3, seco com MgSOq seguido por evaporação do solvente para obter o éster em pureza suficiente para ser usado nas subsequentes reações.
[0006] Kinnick et al (WO 2003/014082) descrevem compostos de indol tricíclicos e um método de síntese para sua preparação compreendendo condensação de 2-carbometóxi-5-bromociclopentanona e N-benzil-2-cloro-5metoxianilina, seguido por aquecimento com cloreto de zinco a temperatura de refluxo por um período de 10-60 horas:
3/15
[0007] No esquema anterior, Me é metila e Bzl é benzila. Depois da ciclização a mistura de reação foi resfriada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia. Esta reação foi adaptada pelo mesmo grupo para obter o derivado de heptano, substituindo o 2-carbometóxi-5bromociclopentanona do esquema anterior com 2-carbometóxi-5bromocicloeptanona (Kinnick et al WO 2003/016277), seguido por resfriamento, filtração, lavagem, secagem e concentração em vácuo. Mais especificamente para este derivado de heptano, Kinnick et al fizeram 2 adições separadas de ZnCl2: 1M ZnCl2 em éter dietílico adicionado ao intermediário dissolvido em tolueno e então um outro ZnCl2 1M em éter dietílico adicionado depois de 1 hora juntamente com tolueno adicional.
[0008] Anderson et al (EP0952149 Bl) descrevem carbazóis substituídos em que a preparação de certos destes compostos compreende condensação de 2-carbetóxi-6-bromocicloexanona com uma anilina seguido por adição de cloreto de zinco e refluxando em benzeno. Depois da etapa de ciclização, o resíduo trabalhado antes de ser levado à subsequente etapa, por exemplo, em um exemplo o resíduo foi retirado em acetato de etila, lavado com ácido clorídrico, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio,
4/15 evaporado em vácuo e então purificado por cromatografia em gel de silica.
[0009] Wadsworth et al (WO 2010/109007) descrevem a síntese de compostos tricíclicos marcados com 18F usando métodos similares de acordo com o seguinte esquema:
[00010]
Anteriormente Et é etila e PG é um grupo protetor e as variáveis Y11, Y12 Rlla e R12 são definidas nele. Nos exemplos experimentais, depois da etapa de ciclização, a reação foi dissolvida em acetato de etila, lavada com ácido clorídrico e carbonato de potássio (e em alguns casos também água), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e em alguns casos também purificada por cromatografia em gel de silica.
[00011] Os presentes inventores observaram que os métodos descritos anteriormente apresentam dificuldades durante a reação de ciclização e/ou requerem trabalho do produto ciclizado antes que quaisquer subsequentes reações sejam realizadas, que pode ser demorado e cansativo. Desta forma, há uma necessidade de melhores métodos para realizar esta reação de ciclização.
Sumário Da Invenção [00012] A presente invenção refere-se a um método para a produção de
5/15 compostos de indol tricíclicos compreendendo uma etapa de ciclização em que esta etapa é melhorada sobre outros métodos. Os presentes inventores observaram que o reagente de haleto de zinco usado para a ciclização parece desativar em si com o tempo. O método inventivo propõe adicionar o haleto de zinco usando múltiplas adições em pontos de tempo definidos. Com o método da invenção não é requerido separar as duas fases formadas durante a reação de ciclização e realizar um retrabalho de uma das fases de maneira a resultar em um rendimento aceitável. Observou-se que a adição em lotes de haleto de zinco durante ciclização facilita melhor conversão, melhorando assim o rendimento e evitando significativo retrabalho do produto ciclizado.
Descrição Detalhada Das Modalidades Preferidas [00013] Em um aspecto a presente invenção fornece um método para a produção de um composto da fórmula Z:
em que:
Z1 é um grupo R1 selecionado de halo ou alquila C1.3;
Z2 é um grupo R2 selecionado de hidrogênio, hidroxila, halo, ciano, alquila C1.3, alcóxi C1.3, fluoralquila C1.3, ou fluoralcóxi C1.3;
Z3 é um grupo R3 selecionado de alquila C 1.6 ou -O-R7 em que R7 é alquila Ci-e;
Z4 é um grupo R4 selecionado de O, S, SO, SO2 ou CH2;
Z5 é um grupo R5 selecionado de CH2, CH2-CH2, CH(CH3)CH2 ou CH2-CH2-CH2;
Z6 é um grupo R6 selecionado de alquila Cmo ou um grupo
6/15 protetor amina, ou R6 é o grupo -O-R8 em que R8 é alquila Cmo, arila C3-12, arilalquila C7.14 ou um grupo protetor hidroxila;
em que o dito método compreende ciclização de um composto da fórmula Y:
Y6 (Y) em que cada um de Y1'6 são os mesmos que cada um de Z1'6;
em que a dita ciclização é realizada por introdução de um haleto de zinco em um solvente adequado a uma solução do dito composto da fórmula Y em que a dita introdução compreende uma primeira adição e uma segunda realizada pelo menos 6 horas depois da dita primeira adição.
[00014] O termo “halo” ou “halogênio” deve significar qualquer um de cloro, flúor, bromo ou iodo.
[00015] O termo “alquila” usado tanto sozinho ou como parte de um outro grupo é definido como qualquer grupo-CnH2n+i reto, grupo -CnH2n+i ramificado em que n é >3, ou grupo -CnH2n.i cíclico onde n é >2. Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isobutila, ciclopropila e ciclobutila.
[00016] O termo “hidroxila” refere-se ao grupo -OH.
[00017] O termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.
[00018] O termo “alcoxi” refere-se a um grupo alquila conforme definido anteriormente compreendendo uma ligação de éter, e o termo “ligação de éter” refere-se ao grupo -C-O-C-. Exemplos não limitantes de grupos alcoxi incluem, metóxi, etóxi e propóxi.
[00019] Os termos “fluoralquila” e “fluoralcóxi” respectivamente
7/15 referem-se a um grupo alquila e um grupo alcóxi conforme definido anteriormente em que um hidrogênio é substituído por um flúor.
[00020] O termo “arila” refere-se a qualquer fragmento molecular ou grupo que é derivado de um hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico ou um hidrocarboneto heteroaromático monocíclico ou policíclico. [00021] O termo “arilalquila” refere-se a um grupo alquileno arilsubstituído em que arila e alquileno são conforme definidos anteriormente.
[00022] O termo “grupo protetor” significa um grupo que inibe ou suprime reações químicas indesejáveis, mas que é designado para ser suficientemente reativo que pode ser clivado do grupo funcional em questão para obter o produto desejado em condições suficientemente brandas que não modificam o resto da molécula. Grupos protetores são bem conhecidos na tecnologia e são discutidos em detalhe em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, de Greene and Wuts (Quarta edição, John Wiley & Sons, 2007).
[00023] Exemplos não limitantes de grupos protetores adequados para hidroxila incluem metila, etila, isopropila, allila, t-butanila, benzila (CH2C6H5), benzoíla (-COCeHs), e para grupos éster incluem t-butila, éster benzil éster, isopropila, e metila e etil ésteres.
[00024] O termo “ciclização” refere-se à formação de um composto cíclico de um composto de cadeia aberta.
[00025] Um “haleto de zinco” é adequadamente selecionado de cloreto de zinco e brometo de zinco e é preferivelmente cloreto de zinco.
[00026] O “solvente adequado” para o dito haleto de zinco é selecionado de éter dietílico, propan-2-ol, tolueno, tetraidrofurano (THF), 2metil-THF (MTHF) e ciclopentilmetiléter (CPME).
[00027] O dito grupo R1 é preferivelmente na posição da base (isto é, a posição 8 tanto da fórmula Y quanto Z) do anel de arila ao qual ele é anexado. [00028] O dito grupo R2 é preferivelmente na posição do topo (isto é, a posição 5 tanto da fórmula Y quanto Z) do anel de arila ao qual ele é anexado.
8/15 [00029] O dito grupo R1 é preferivelmente halo e é acima de tudo preferivelmente cloro.
[00030] O dito grupo R2 é preferivelmente alcóxi C1.3, fluoralcóxi acima de tudo preferivelmente alcóxi C1.3 e acima de tudo especialmente preferivelmente metóxi.
[00031] O dito grupo R3 é preferivelmente -O-R7 em que R7 é alquila Ci-6, preferivelmente em que R7 é alquila C1.3 e acima de tudo preferivelmente em que R7 é etila.
[00032] O dito grupo R4 é preferivelmente S, SO, SO2 ou CH2 e é acima de tudo preferivelmente CH2.
[00033] O dito grupo R5 é preferivelmente CH2, CH2-CH2, ou CH2CH2-CH2 e é acima de tudo preferivelmente CH2-CH2.
[00034] O dito grupo R6 é preferivelmente alquila Cmo ou um grupo protetor amina. Altemativamente preferivelmente o dito grupo R6 é o grupo O-R8 em que R8 é alquila Cmo, arila C3-12, arilalquila C7.14 ou um grupo protetor hidroxila. Nesta modalidade alternativa preferida R8 é preferivelmente um grupo protetor hidroxila e acima de tudo preferivelmente é benzila.
[00035] Para um composto preferido tanto da fórmula Y quanto da fórmula Z:
o dito grupo R1 é halo;
o dito grupo R2 é alcóxi C1.3, fluoralcóxi C1.3;
o dito grupo R3 é-O-R7 em que R7 é alquila Ci-e;
o dito grupo R4 é S, SO, SO2 ou CH2;
o dito grupo R5 é CH2, CH2-CH2, ou CH2-CH2-CH2; e, o dito grupo R6 é alquila Cmo ou um grupo protetor amina.
[00036] Para um composto alternativo preferido tanto da fórmula Y quanto da fórmula Z:
o dito grupo R1 é halo;
9/15 o dito grupo R2 é alcóxi C1.3, fluoralcóxi C1.3;
o dito grupo R3 é-O-R7 em que R7 é alquila Cne;
o dito grupo R4 é S, SO, SO2 ou CH2;
o dito grupo R5 é CH2, CH2-CH2, ou CH2-CH2-CH2; e, o dito grupo R6 é o grupo -O-R8 em que R8 é alquila Cnio, arila C3-12, arilalquila C7.14 ou um grupo protetor hidroxila.
[00037] Para um composto acima de tudo preferido tanto da fórmula Y quanto da fórmula Z:
o dito grupo R1 é na posição da base do anel de arila ao qual ele é anexado e é halo;
o dito grupo R2 é na posição do topo do anel de arila ao qual ele é anexado e é alcóxi C1.3, fluoralcóxi C1.3;
o dito grupo R3 é-O-R7 em que R7 é alquila C1.3;
o dito grupo R4 é CH2;
o dito grupo R5 é CH2-CH2; e, o dito grupo R6 é o grupo -O-R8 em que R8 é um grupo protetor hidroxila.
[00038] Para um composto especialmente preferido tanto da fórmula Y quanto da fórmula Z:
o dito grupo R1 é na posição da base do anel de arila ao qual ele é anexado e é cloro;
o dito grupo R2 é na posição do topo do anel de arila ao qual ele é anexado e é alcóxi C1.3;
o dito grupo R3 é-O-R7 em que R7 é etila;
o dito grupo R4 é CH2;
o dito grupo R5 é CH2-CH2; e, o dito grupo R6 é o grupo -O-R8 em que R8 é benzila.
[00039] Para um composto acima de tudo especialmente preferido tanto da fórmula Y quanto da fórmula Z:
10/15 o dito grupo R1 é na posição da base do anel de arila ao qual ele é anexado e é cloro;
o dito grupo R2 é na posição do topo do anel de arila ao qual ele é anexado e é metóxi;
o dito grupo R3 é-O-R7 em que R7 é etila;
o dito grupo R4 é CH2;
o dito grupo R5 é CH2-CH2; e, o dito grupo R6 é o grupo -O-R8 em que R8 é benzila.
[00040] É uma característica essencial da presente invenção que o haleto de zinco é introduzido usando mais que uma adição. Os presentes inventores observaram que além do mais a segunda e subsequentes adições de haleto de zinco são adequadamente realizadas pelo menos 6 horas depois da adição anterior. Se subsequentes adições de haleto de zinco forem feitas muito precocemente, os presentes inventores enfrentam problemas significativos agitando a reação, que assume-se ser decido à precipitação de haleto de zinco. Adição de haleto de zinco pode, em uma outra modalidade, adicionalmente compreender uma terceira adição em que a dita terceira adição é realizada pelo menos 6 horas depois da dita segunda adição. Preferivelmente, o tempo entre cada adição é de 6-36 horas, acima de tudo preferivelmente de 12-24 horas. A quantidade de haleto de zinco adicionado em cada adição também é importante. Preferivelmente, um excesso significativo é usado na primeira adição com metade da quantidade da primeira adição para cada subsequente adição, por exemplo, em tomo de um grama de haleto de zinco por grama de intermediário não ciclizado (isto é, composto da fórmula Y) para a primeira adição e em tomo da metade de um grama por grama de intermediário não ciclizado para cada subsequente adição. Em uma modalidade, >3 molar equivalentes pode ser usado com a primeira adição.
[00041] Compostos da fórmula Y podem ser obtidos de materiais de partida comerciais usando ou adaptando métodos descritos na tecnologia
11/15 anterior. Faz-se referência com relação aos ensinamentos de Julia & Lenzi (Bulletin de la Societé de France 1962: 2262-2263), Davies et al (J Med Chem 1998; 41: 451-467), Kinnick et al (WO 2003/014082 e WO 2003/016277), Anderson et al (EP0952149 Bl) e Wadsworth et al (WO 2010/109007). Em cada uma destas publicações compostos da fórmula Y são obtidos por reação de condensação entre uma anilina e um bromo oxocicloalcanocarboxilato conforme ilustrado no esquema 1 a seguir:
Esquema 1 [00042] No esquema anterior R' é um grupo R7 da forma aqui definida, R é um R1 e/ou um R2 grupo da forma aqui definida, R' é um R6 grupo da forma aqui definida e n' é um número inteiro de 1-3.
[00043] Os compostos da fórmula Z obtidos pelo método da invenção descrito anteriormente podem ser adicionalmente convertidos por meios bem conhecidos por versados na tecnologia para obter compostos adicionais. Desta forma, em uma outra modalidade, o método da presente invenção adicionalmente compreende conversão do grupo -C(=O)-Z3 da fórmula Z ao grupo -C(=O)-Z13 em que Z13 é hidroxila ou NR9R10 em que R9 e R10 são independentemente alquila C1.3, arilalquila C7.10, ou R9 e R10, junto com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel alifático C4-6 contendo nitrogênio opcionalmente compreendendo 1 heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00044] Um “anel alifático contendo nitrogênio” é um anel de alquila C4-6 saturado compreendendo um heteroátomo de nitrogênio. Exemplos incluem anéis de pirolidinila, piperidinila e morfolinila.
[00045] Esta etapa adicional pode ser facilmente alcançada usando
12/15 técnicas de química sintética bem conhecidas. Por exemplo, onde Z3 no grupo -C(=O)-Z3 é -O-R7 ele pode ser convertido a -C(=O)-Z13 em que Z13 é hidroxila por remoção direta do grupo R7 por hidrólise usando um ácido ou uma base, preferivelmente usando uma base, tal como NaOH.
[00046] Em uma outra modalidade, o método da presente invenção adicionalmente compreende conversão do grupo -N-Z6 ao grupo -N-Z16 em que Z16 é hidrogênio, alquileno Cmo -OH ou alquileno Cm o -LG em que LG é um grupo abandonador.
[00047] O termo “alquileno” refere-se a um grupo divalente reto CnH2n-, [00048] O termo “grupo abandonador” refere-se a um fragmento molecular que sai com um par de elétrons em clivagem da ligação heterolítica. Exemplos não limitantes de grupos abandonadores adequados incluem grupos halo selecionados de cloro, iodo, ou bromo, aril ou alquil sulfonatos, tais como tosilato, triflato, nosilato ou mesilato.
[00049] Z16 é preferivelmente alquileno Cmo -LG e acima de tudo preferivelmente alquileno Ci-6 -LG.
[00050] LG é preferivelmente halo, ou um arila ou alquil sulfonato, e é acima de tudo preferivelmente um aril ou alquil sulfonato. Aril ou alquil sulfonatos preferidos são selecionados de tosilato, triflato, nosilato e mesilato. [00051] Conversão do grupo -N-Z6 ao grupo -N-Z16 pode ser realizada de uma maneira direta, por exemplo, simplesmente removendo um grupo protetor de maneira a obter -NH2 ou -N-alquileno-OH e adicionalmente reagindo com uma fonte adequada de um grupo abandonador para obter -Nalquileno-LG. Fontes adequadas de grupos abandonadores são comercialmente disponíveis e bem conhecida por versados n na tecnologia, por exemplo, reagentes de cloreto de sulfonila, tais como cloreto de ptoluenossulfonila (TsCl) e cloreto de metanossulfonila (MsCl).
[00052] Em uma modalidade ainda adicional, o método da invenção
13/15 compreende adicionalmente a conversão do grupo -N-Z16 ao grupo -N-Z26 em que Z26 é alquileno Cm o -18F.
[00053] A marcação com 18F pode ser alcançada por deslocamento de nucleófilo de LG em uma etapa por reação com uma fonte adequada de íon fluoreto [18F] (18F), que é normalmente obtido como uma solução aquosa da reação nuclear 18O(p,n)18F e se toma reativo pela adição de um contra-íon catiônico e a subsequente remoção de água. 18F também pode ser introduzido por O-alquilação de grupos hidroxila com 18F(CH2)3-LG em que LG é conforme definido anteriormente.
[00054] [18F]-radiotraçadores são agora frequentemente preparados de maneira conveniente em um aparelho de radiossíntese automatizado. Existem vários exemplos comercialmente disponíveis de tais aparelhos, incluindo Tracerlab™ e Fastlab™ (GE Healthcare Ltd). Tais aparelhos comumente compreendem um “cassete”, frequentemente descartável, no qual a radioquímica é realizada, que é ajustado no aparelho de maneira a realizar uma radiossíntese. O cassete normalmente inclui caminhos de fluido, um vaso de reação, e portas para receber os frascos de reagente, bem como quaisquer cartuchos de extração de fase sólida usados nas etapas de limpeza pósradiossíntese. Em uma modalidade preferida, desta forma, a etapa adicional de conversão do grupo -N-Z16 ao grupo -N-Z26 em que Z26 é alquileno Cmo 18F é automatizada.
[00055] Os seguintes exemplos não limitantes servem para ilustrar a invenção em mais detalhes.
Breve Descrição Dos Exemplos [00056] Exemplo 1 descreve como o método da presente invenção pode ser realizado para obter um composto da fórmula Z por ciclização um composto da fórmula Y.
Lista De Abreviações Usadas Nos Exemplos [00057] EtOAc: acetato de etila
14/15 [00058] HPLC:
cromatografia líquida de alto desempenho [00059] TLC: cromatografia de camada delgada
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de etil 9-(2-(benziloxv)etil)-8-cloro-5-metóxi-2,3,4,9tetraidro-l II-carbazole-4-carboxilato
Etapa 1: Síntese de etil 3-bromo-2-oxocicloexanocarboxilato
2
Etapa 2: Síntese de N-(2-(benzilòxi)etil)-2-cloro-5-metoxianilina
Etapa 3: Síntese de etil 3-((2-(benzilòxi)etil)(2-cloro-5-metoxifenil)amino)-2hidroxicicloex-l-enocarboxilato
Etapa 4:
Síntese de etil 9-(2-(benzilòxi)etil)-8-cloro-5-metòxi-2,3,4,9tetraidro-lH-carbazol-4-carboxilato
[00060] Cada uma das etapas 1-3 foi realizada conforme descrito por Wadsworth et al (WO 2010/109007 Exemplo 1).
[00061] Para a etapa 4 o procedimento geral usado foi primeiramente
15/15 carregar o composto 6 (x g, 1 mol equivalente) e éter dietílico (20 mL/g de composto 6) em uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de zinco foi então adicionado a ~lg por grama de composto 6 e a mistura de reação aquecida a um bom refluxo e mantendo a refluxo por ~1 dia. Então cloreto de zinco adicional foi adicionado a -0,5 g por grama de composto 6 e refluxado por mais -1 dia. Uma terceira adição de cloreto de zinco a 0,4-0,6 g por grama de composto 6 foi realizada com refluxo mantendo monitoramento da reação com TLC (eluente 25% de EtOAc em heptano, UV a 254nm), com o tempo de reação normal sendo aproximadamente 5 dias. O trabalho compreendeu a evaporação da mistura de reação (25-40 °C) em vácuo para obter uma massa oleosa. O bruto foi pesado e então dissolvido em acetato de etila (1-10 mL/g de bruto) e lavado com HCI (1 parte concentrada de HCI e 5 partes de água (aproximadamente 2M), 2 x 1-10 mL/g de bruto). A fase de acetato de etila foi então concentrada em vácuo a 25-50 °C e uma amostra foi retirada para TLC (eluente 25% de EtOAc em heptano, UV 254 nm). Armazenamento a temperatura ambiente ou abaixo.
[00062] Tabela 1: mostra os resultados de realizar a etapa de ciclização de acordo com uma modalidade da presente invenção compreendendo múltiplas adições de cloreto de zinco em que -19-25 horas se passaram entre cada adição.
| Intermediário 6 (g) | ZnCl2 (g) | Tempo de reação | Pureza por HPLC | produto ciclizado isolado (g) |
| 8,53 | 7,2+2,73 | 5 dias | 87,20 % | 7,79 |
| 3 | 3+1,5+1,5 | 5 dias | 91 % | 3,17 |
| 122 | 122+ 60+60 | 6 dias | 89,90 % | 117 |
1/3
Claims (15)
1. Método para a produção de um composto da fórmula Z:
caracterizado pelo fato de que:
Z1 é um grupo R1 selecionado de halo ou alquila Ci.3;
Z2 é um grupo R2 selecionado de hidrogênio, hidroxila, halo, ciano, alquila C1.3, alcóxi C1.3, fluoralquila C1.3, ou fluoralcóxi C1.3;
Z3 é um grupo R3 selecionado de alquila C 1.6 ou -O-R7 em que R7 é alquila Ci.6;
Z4 é um grupo R4 selecionado de O, S, SO, SO2 ou CH2;
Z5 é um grupo R5 selecionado de CH2, CH2-CH2, CH(CH3)CH2 ou CH2-CH2-CH2;
Z6 é um grupo R6 que é o grupo -O-R8 em que R8 é alquila Cp 10, arila C3-12, arilalquila C7.14 ou um grupo protetor hidroxila;
em que o dito método compreende ciclização de um composto da fórmula Y:
2/3 em que cada um de Y1'6 são os mesmos que cada um de Z1'6;
em que a dita ciclização é realizada por introdução de um haleto de zinco em um solvente adequado a uma solução do dito composto da fórmula Y em que a dita introdução compreende uma primeira adição e uma segunda adição realizada pelo menos 6 horas depois da dita primeira adição.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito grupo R1 está na posição da base do anel de arila ao qual ele é anexado.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito grupo R2 está na posição do topo do anel de arila ao qual ele é anexado.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito grupo R1 é halo.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito grupo R2 é alcóxi C1.3, fluoralcóxi Cl-3.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito grupo R3 é -O-R7 em que R7 é alquila Ci-6.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R7 é alquila C1.3.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 é um grupo protetor hidroxila.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R8 é benzila.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o dito haleto de zinco é cloreto de zmco.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
3/3 de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente conversão do grupo -C(=O)-Z3 da fórmula Z ao grupo -C(=O)-Z13 em que Z13 é hidroxila ou NR9R10 em que R9 e R10 são independentemente alquila Ci.
3, arilalquila C7.10, ou R9 e R10, junto com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel alifático C4-6 contendo nitrogênio opcionalmente compreendendo 1 heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a conversão do grupo -N-Z6 ao grupo -N-Z16 em que Z16 é hidrogênio, alquileno Cmo -OH ou alquileno Cmo -LG em que LG é um grupo abandonador.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Z16 é alquileno Cmo -LG.
14. Método, de acordo com a reivindicações 13, caracterizado pelo fato de que LG é halo, ou um aril ou alquil sulfonato.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente conversão do grupo -N-Z16 ao grupo -N-Z26 em que Z26 é alquileno Cmo -18F.
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