DE69914951T2 - Substituierte tricyclische Verbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von sPLA2-bedingten Erkrankungen - Google Patents

Substituierte tricyclische Verbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von sPLA2-bedingten Erkrankungen Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue substituierte tricyclische organische Verbindungen, die zur Hemmung der durch sPLA2 vermittelten Freisetzung von Fettsäuren für Zustände, wie dem septischen Schock, brauchbar sind.
  • Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften der humanen nicht aus dem Pankreas stammenden sekretorischen Phospholipase A2 (hierin "sPLA2" genannt) wurden ausführlich in zwei Artikeln beschrieben, nämlich "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid", von Jeffrey J. Seilhammer, Waldemar Pruzanski, Peter Vadas, Shelley Plant, Judy A. Miller, Jean Kloss und Lorin K. Johnson, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April, Seiten 5335–5338, 1989 und "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" von Ruth M. Kramer, Catherine Hession, Berit Johansen, Gretchen Hayes, Paula McGray, Pingchang E. Chaow, Richard Tizard und R. Blake Pepinsky, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April Seiten 5768–5775, 1989, wobei diese Beschreibungen hiermit eingeführt sind.
  • Man glaubt, dass die sPLA2 ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym in der Arachidonsäurekaskade ist, die Membranphospholipide hydrolysiert. Daher ist es wichtig, Verbindungen zu entwickeln, die die sPLA2 vermittelte Freisetzung von Fettsäuren (beispielsweise Arachidonsäure) hemmen. Solche Verbindungen wären bei der allgemeinen Behandlung von Zuständen brauchbar, die durch die Überproduktion von sPLA2 hervorgerufen und/oder aufrechterhalten werden, wie septischer Schock, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, durch Trauma induzierter Schock, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis und dergleichen.
  • Es ist erwünscht, neue Verbindungen und Behandlungen für Erkrankungen zu entwickeln, die durch sPLA2 induziert sind.
  • Alexander et al US 3 939 177 A und US 3 979 391 A beschreiben 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind.
  • Die Erfindung liefert tricyclische Verbindungen nach der Definition von Anspruch 1, wobei die Verbindungen von der in der folgenden allgemeinen Formel (I) gezeigten Struktur umfasst werden:
    Figure 00010001
    worin
    A für Phenyl oder Pyridyl steht, worin der Stickstoff an der Position 5, 6, 7 oder 8 ist, eines von B oder D für Stickstoff und das andere für Kohlenstoff steht,
    Z für Cyclohexenyl, Phenyl, Pyridyl, worin der Stickstoff an der Position 1, 2 oder 3 ist, oder einen sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom steht, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Schwefel oder Sauerstoff an der Position 1, 2 oder 3 und Stickstoff an der Position 1, 2, 3 oder 4 besteht,
    Figure 00010002
    für eine Doppel- oder Einfachbindung steht,
    R20 aus den Gruppen (a), (b) und (c) ausgewählt ist, worin
    • (a) besteht aus -(C5-C20) Alkyl, -(C5-C20) Alkenyl, -(C5-C20) Alkinyl, carbocyclischen Resten, oder heterocyclischen Resten, oder
    • (b) ein Vertreter von (a) ist, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus nicht störenden Substituenten, oder
    • (c) die Gruppe -(L)-R80 ist, worin -(L)- für eine divalente Verbindungsgruppe von 1 bis 12 Atomen steht, ausgewählt aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, worin die Kombinationen an Atomen in -(L)- ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus (i) nur Kohlenstoff und Wasserstoff, (ii) nur einem Schwefel, (iii) nur einem Sauerstoff, (iv) nur ein oder zwei Stickstoffen und Wasserstoff, (v) nur Kohlenstoff, Wasserstoff und ein Schwefel und (vi) nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff, und worin R80 für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus (a) oder (b),
    R21 für einen nicht störenden Substituenten steht,
    R1' für -NHNH2, -NH2 oder -CONH2 steht,
    R2' ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -OH und -O(CH2)tR5', worin
    R5' steht für H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10, -NHSO2R15, -CONHSO2R15, worin R15 für C1-C6 Alkyl oder -CF3 steht, Phenyl oder Phenyl steht, das mit -CO2H oder -CO2-C1-C4-Alkyl substituiert ist, und für -(La)-(saure Gruppe), worin -(La)- für einen Säurelinker mit einer Säurelinkerlänge von 1 bis 7 steht und t für 1 bis 5 steht,
    R3' ausgewählt ist aus einem nicht-störenden Substituenten, carbocyclischen Resten, carbocyclischen Resten, die mit nicht-störenden Substituenten substituiert sind, heterocyclischen Resten, und heterocyclischen Resten, die mit nicht-störenden Substituenten substituiert sind,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Razemat, Solvat, Tautomer, optisches Isomer, Prodrugderivat oder Salz hiervon,
    mit der Maßgabe, dass wenn eines von A oder Z für einen heterocyclischen Ring steht und wenn D für Stickstoff steht, das Heteroatom von Z dann aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Schwefel oder Sauerstoff an Position 1, 2 oder 3 und Stickstoff an der Position 1, 2, 3 oder 4.
  • Diese substituierten Tricyclen sind zur Hemmung der durch die humane sPLA2 vermittelten Freisetzung von Fettsäuren wirksam.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern und Hilfsstoffen enthält.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der sPLA2 bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der sPLA2 bei einem Säuger bereitgestellt, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der pathologischen Effekte von Sepsis, septischem Schock, Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma-induziertem Schock, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, rheumatoider Arthritis, cystischer Fibrose, Schlaganfall, akuter Bronchitis, chronischer Bronchitis, akuter Broncheolitis, chronischer Broncheolitis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylarthropathie, Spondylitis ankylosans, Reiter Syndrom, psoriatischer Arthropathie, enterapathischer Spondylitis, juveniler Arthropathie oder juveniler Spondylitis ankylosans, reaktiver Arthropathie, infektiöser oder postinfektiöser Arthritis, Gonokokkenarthritis, Tuberkulosearthritis, viraler Arthritis, pilzbedingter Arthritis, Syphilisbedingter Arthritis, Lyme-Erkrankung, Arthritis, die mit "vaskulitischen Syndromen" assoziiert ist, Polyarteriitis nodosa, hyperempfindlicher Vaskulitis, Luegenec Granulomatose, Polymyalgia rheumatica, Gelenkszellarteriitis, Arthropathie durch Calciumkristallablagerung, Pseudogicht, nicht-artikuläres Rheuma, Bursitis, Tenosynovitis, Epicondylitis (Tennisellenbogen), Carpaltunnelsyndrom, Verletzung durch wiederkehrende Tätigkeit (Tippen), verschiedene Formen der Arthritis, neuropathischer Gelenkserkrankung (Charcotgelenk und Gelenke), Hämarthrose (hämarthrotisch), Purpura Schönlein-Hennoch, hypertrophe Osteoarthropathie, multizentrische Reticulohistiocytose, Arthritis, die mit bestimmten Erkrankungen assoziiert ist, Surcoilose, Hämochromatose, Sichelzellerkrankung und andere Hämoglobinopathien, Hyperlipoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Hyperparathyreoidismus, Akromegalie, familiäres Mittelmeerfieber, Behat Erkrankung, systemischer Lupus erythematosis oder Polychondritisrückfall und verwandter Krankheiten, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in einer Menge an einen behandlungsbedürftigen Säuger umfasst, die zur Hemmung der durch sPLA2 vermittelten Freisetzung von Fettsäure und hierbei zur Hemmung oder Prävention der Arachidonsäurekaskade und ihrer schädlichen Produkte ausreichend ist.
  • Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den Patentansprüchen deutlich.
  • Definitionen
  • Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Alkyl" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten, falls nichts anderes angegeben ist, für einen geraden oder verzweigtkettigen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tertiär-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkyl" umfasst C1-C2 Alkyl, C1-C4 Alkyl, C1-C6 Alkyl, C5-C14 Alkyl und C1-C10 Alkyl.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" steht, wie er hierin verwendet wird, für olefinisch ungesättigte, verzweigte oder lineare Gruppen mit mindestens einer Doppelbindung. Beispiele für solche Gruppen sind unter anderem Reste, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, wie auch Diene und Triene mit geraden und verzweigten Ketten.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" steht für Reste, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, wie auch Di- und Triine.
  • Der Ausdruck "Halogen" meint Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "-(C1-C4) Alkoxy" steht, wie er hierin verwendet wird, für eine Gruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und ähnliche Gruppen, die an den Rest des Moleküls über das Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Phenyl-C1-C4-alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an einen Phenylring gebunden ist, wobei die Kette an den Rest des Moleküls gebunden ist. Typische Phenylalkylgruppen sind unter anderem Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylisopropyl und Phenylbutyl.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkylthio" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wobei die Kette an den Rest des Moleküls über ein Schwefelatom gebunden ist. Typische C1-C4 Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C3-C14 Cycloalkyl" umfasst Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cyclotridecyl, Cyclotetradecyl und dergleichen. Der Ausdruck "C3-C14 Cyclolkalkyl" umfasst C3-C7 Cyclolalkyl.
  • Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" bezieht sich auf Reste, die von monocyclischen oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Kernstrukturen mit 5 bis 14 Ringatomen stammen und 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Typische heterocyclische Reste sind Pyridyl, Thienyl, Fluorenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Phenylimidazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl, Carbazolyl, Norharmanyl, Azaindolyl, Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Thianaphtheneyl, Dibenzothiophenyl, Indazolyl, Imidazo(1,2-A)pyridinyl, Benzotriazolyl, Antranilyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Purinyl, Pyridinyl, Dipyridinyl, Phenylpyridinyl, Benzylpyridinyl, Pyrimidinyl, Phenylpyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Chinolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl und Chinoxalinyl.
  • Der Ausdruck "carbocyclischer Rest" bezieht sich auf Reste, die von einer gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten 5 bis 14-gliedrigen organischen Kernstruktur stammen, deren ringbildende Atome (nicht Wasserstoffe) nur Kohlenstoffatome sind. Typische carbocyclische Reste sind Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Norbornanyl, Bicycloheptadienyl, Tolulyl, Xylenyl, Indenyl, Stilbenyl, Terphenylyl, Diphenylethylenyl, Phenylcyclohexenyl, Acenaphthylenyl und Anthracenyl, Biphenyl, Bibenzylyl und verwandte Bibenzylylhomologe, die durch die Formel (bb) dargestellt werden
    Figure 00040001
    worin n für eine Zahl von 1 bis 8 steht.
  • Der Ausdruck "nicht-störender Substituent" bezieht sich auf Reste, die geeignet sind zur Substitution an den Positionen 1, 2, 3, 7 und/oder 8 am tricyclischen Kern (wie hierin in Formel III gezeigt) und Reste, die geeignet sind zur Substitution am heterocyclischen Rest und am carbocyclischen Rest, wie dies oben definiert wurde. Beispielsgemäße nicht-störende Reste sind Wasserstoff, C1-C14 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C7-C12 Aralkyl, C7-C12 Alkaryl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, Phenyl, Tolulyl, Xylenyl, Biphenyl, C1-C6 Alkoxy, C2-C6 Alkenyloxy, C2-C6 Alkinyloxy, C1-C12 Alkoxyalkyl, C1-C12 Alkoxyalkyloxy, C1-C12 Alkylcarbonyl, C1-C12 Alkylcarbonylamino, C1-C12 Alkoxyamino, C1-C12 Alkoxyaminocarbonyl, C1-C12 Alkylamino, C1-C6 Alkylthio, C1-C12 Alkylthiocarbonyl, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy, C1-C6 Halogenalkylsulfonyl, C1-C6 Halogenalkyl, C1-C6 Hydroxyalkyl, -(CH2)nCN-, -(CH2)nNR9R10, -C(O)O(C1-C6 Alkyl), -(CH2)nO-(C1-C6 Alkyl), Benzyloxy, Phenoxy, Phenylthio, (-CONHSO2)R15, worin R15 für C1-C6 Alkyl, CF3, Naphthyl oder -(CH2)s Phenyl steht, worin s für 0 bis 5 steht, -CHO, CF3, OCF3, Pyridyl, Amino, Amidino, Halogen, Carbamyl, Carboxyl, Carbalkoxy, -(CH2)n-CO2H, Cyano, Cyanoguanidinyl, Guanidino, Hydrazid, Hydrazino, Hydrazido, Hydroxy, Hydroxyamino, Nitro, Phosphono, -SO3H, Thioacetal, Thiocarbonyl, Furyl, Thiophenyl, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10, -NCHCOR9, -SO2R9, -OR9, -SR9, CH2SO2R9, Tetrazolyl oder Tetrazolyl, das mit C1-C6 Alkyl, Phenyl oder C1-C4 Alkylphenyl substituiert ist, für -(CH2)nOSi-C1-C6-Alkyl und C1-C6 Alkylcarbonyl, worin n für 1 bis 8 steht und R9 und R10 unabhängig für Wasserstoff, -CF3, Phenyl, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkylphenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl stehen.
  • Der Ausdruck "saure Gruppe" steht für eine organische Gruppe die bei einer Bindung an einen tricyclischen Kern über geeignete Verbindungsatome (hierin später als "Säurelinker" definiert) als Protonendonor wirkt, der zur Wasserstoffbindung fähig ist. Beispielsgemäß für eine saure Gruppe sind die folgenden:
    -CO2H
    -5-Tetrazolyl
    -SO3H
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    worin n für 1 bis 8 steht, R89 für ein Metall oder C1-C10 Alkyl steht und R99 für Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl steht.
  • Der Ausdruck "Säurelinker" steht für eine divalente Linkergruppe, die als -(La)- symbolisiert ist und die Funktion der Verbindung der Position 5 oder 6 des tricyclischen Kerns mit einer Säuregruppe der folgenden allgemeinen Beziehung hat:
    (Tricyclischer Kern)-(La)-Säuregruppe
  • Der Ausdruck "Säurelinkerlänge" bezieht sich auf die Anzahl an Atomen (ausschließlich Wasserstoff) in der kürzesten Kette der Linkergruppe -(La)-, die die Position 5 oder 6 des tricyclischen Kerns mit der Säuregruppe verbindet. Das Vorkommen eines carbocyclischen Rings in -(La)- zählt als Anzahl an Atomen, die dem berechneten Durchmesser des carbocyclischen Rings entsprechen. Daher zählt ein Benzol- oder Cyclohexanring im Säurelinker als 2 Atome bei der Berechnung der Länge von -(La)-. Beispielsgemäße Säurelinkergruppen sind
    Figure 00060002
    Figure 00070001
    worin t für 1 bis 5 steht, Q aus der Gruppe -(CH2)-, -O-, -NH- und -S- ausgewählt ist und R84 und R85 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, C1-C10 Alkaryl, C1-C10 Aralkyl, Carboxy, Carbalkoxy und Halogen, und wenn t für eins (1) steht, dann haben die Gruppen (a), (b), (c) und (d) Säurelinkerlängen von jeweils 3, 3, 2 und 2.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Position der Doppelbindung im Zentrum des fünfgliedrigen Rings von der Position des Stickstoffatoms abhängt, wie dies im folgenden gezeigt ist
  • Figure 00070002
  • Die Salze der obigen Tricyclen sind ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung. In den Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen funktionelle saure Gruppen besitzen, können verschiedene Salze gebildet werden, die wasserlöslicher und physiologisch geeigneter sind als die Ausgangsverbindung. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden bequem durch die Behandlung der Säure in Lösung mit einer Base oder durch Aussetzen der Säure gegenüber einem Ionenaustauscherharz aus der freien Säure hergestellt.
  • In der Definition der pharmazeutisch annehmbaren Salze eingeschlossen sind die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Ammonium-, quarternäre Ammonium- und Aminkationen, die von stickstoffhaltigen Basen mit einer ausreichenden Basizität zur Bildung von Salzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen stammen (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1–19 (1977)).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chirale Zentren aufweisen und daher in optisch aktiven Formen vorkommen. Die R- und S-Isomere und razemischen Gemische sind von der Erfindung abgedeckt. Ein bestimmtes Stereoisomer kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren durch die Verwendung von stereospezifischen Reaktionen mit Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die die asymmetrischen Zentren enthalten und bereits getrennt sind, oder alternativ dazu durch die anschließende Trennung der Stereoisomerengemische durch bekannte Verfahren.
  • Der Ausdruck "Säureschutzgruppe" wird hierin verwendet, wie er häufig in der synthetischen organischen Chemie verwendet wird, um eine Gruppe zu bezeichnen, die eine Säuregruppe vor der Teilnahme an einer Reaktion schützt, die an einer anderen funktionellen Gruppe des Moleküls ausgeführt wird, die aber entfernt werden kann, wenn dies erwünscht ist. Solche Gruppen werden von T. W. Greene im Kapitel 5 von Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981 diskutiert, das hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt ist.
  • Beispiele für Säureschutzgruppen umfassen Ester- oder Amidderivate der Säuregruppe, wie Methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Methoxyethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenyl, Aryl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Methylthioethyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Benzyl, Trimethylsilyl, N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder o-Nitroanilid. Eine bevorzugte Säureschutzgruppe ist Methyl.
  • Prodrugs sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen aufweisen und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen werden, die in vivo pharmazeutisch wirksam sind. Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sowohl in ihren Säure- als auch Basenderivatformen eine Aktivität, aber die Säurederivatform bietet oft Vorteile hinsichtlich Löslichkeit, Gewebekompatibilität oder verzögerter Freisetzung in einem Säugerorganismus (siehe H. Bundgard, Design of Prodrugs, Seiten 7–9, 21–24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs umfassen Säurederivate, wie beispielsweise Ester, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, oder Amide, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Einfache aliphatische Ester (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl) oder aromatische Ester, die von sauren Gruppen stammen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorkommen, sind bevorzugte Prodrugs. Andere bevorzugte Ester umfassen Morpholinoethyloxy, Diethylglycolamid und Diethylaminocarbonylmethoxy. In einigen Fällen ist es erwünscht, Prodrugs vom zweifachen Estertyp herzustellen, wie (Acyloxy)alkylester oder ((Alkoxycarbonyl)oxy)alkylester.
  • Verbindungen der Formel I, die die vorliegende Erfindung umfassen, sind unter anderem:
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-tert-butylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-pentafluorbenzyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-fluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-fluorbenzyl)-9H-pyrido(3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-fluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,5-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,4-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,3-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(α-methylnaphthyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(α-methylnaphthyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-dimethylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,4-dimethylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-phenylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-phenylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-phenylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-fluorenylmethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-fluor-3-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-benzoylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-phenoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-phenoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-phenoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-[2-(fluorphenoxy)benzyl]]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-[4-(fluorphenoxy)benzyl]]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-fluor-6-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,3,6-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,3,5-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,4,5-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,4,6-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,3,4-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3,4,5-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-(trifluormethoxy)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-methoxy(tetrafluor)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-ethylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-isopropylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4-methylendioxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-dimethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,5-dimethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-ethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(cyclohexylmethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(cyclopentylmethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-ethyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-propyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-propyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-butyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-butyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-isobutyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(1-phenylethyl)]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-(1-phenylpropyl)]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(1-phenylbutyl)]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure,
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-pentyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure und
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-hexyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure.
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Razemat, Solvat, Tautomer, optisches Isomer, Prodrugderivat oder Salz hiervon
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der Formel I, worin der A Ring für Phenyl steht und das Heteroatom in Z für Schwefel, Sauerstoff der Stickstoff steht, kann wie in den folgenden Schemata I(a)–(f) beschrieben hergestellt werden. Schema I (a)
    Figure 00110001
    PG steht für eine Säureschutzgruppe,
    X steht für Halogen,
    R3(a) steht für H, -O(C1-C4 Alkyl), Halogen, C1-C6 Alkyl, Phenyl, C1-C4 Alkylphenyl, Phenyl, das mit C1-C6 Alkyl, Halogen oder -CF3 substituiert ist, für -CH2OSi(C1-C6 Alkyl), Furyl, Thiophenyl, C1-C6 Hydroxyalkyl oder -(CH2)nR8, worin R8 für H, -HR9R10, -CN oder Phenyl steht, worin R9 und R10 unabhängig für C1-C4 Alkyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl steht und n für 1 bis 8 steht.
  • Ein Indol-3-essigsäureester (101), Literaturstelle 10, wird durch die Behandlung mit einem Alkalimetallamid und Benzyloxymethylchlorid unter Bildung der Verbindung (102) alkyliert, die durch katalytische Hydrierung zum Alkohol (103) umgewandelt wird. Der Alkohol wird unter Bildung des Formaldehydacetals (104) alkyliert, das dann durch Lewissäure unter Bildung des Pyrano[3,4-b]indols (105) umgewandelt wird. Der Ester wird durch Methylchloraluminiumamid zum Amid (106) und dann zum Phenol (107) mit Bortribromid umgewandelt. Das Phenol wird unter Bildung der Verbindung (108) zur Säure (109) hydrolysiert.
  • 10) R. Dillard et al., J. Med. Chem., Band 39, Nr. 26, 5119–5136. Schema I (b)
    Figure 00120001
    PG steht für eine Säureschutzgruppe,
    W steht für Halogen, Alkyl oder Arylsulfonyl,
    R3(a) steht für H, -O(C1-C4 Alkyl), Halogen, -(C1-C6)Alkyl, Phenyl, C1-C4 Alkylphenyl, Phenyl, das mit C1-C6 Alkyl, Halogen oder -CF3 substituiert ist, für -CH2OSi(C1-C6 Alkyl), Furyl, Thiophenyl, C1-C6 Hydroxyalkyl oder -(CH2)nR8, worin R8 für H, -NR9R10, -CN oder Phenyl steht, worin R9 und R10 unabhängig für C1-C4 Alkyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl stehen und n für 1 bis 8 steht.
  • Die Umsetzung dieses Alkohols (103) mit Aldehyd und Säure liefert das Pyranoindol (110).
  • Die Umwandlung der Hydroxylfunktion der Verbindung (103) zu einer Halogenid- oder Sulfatfunktionalität wird durch die Behandlung mit Triphenylphosphin und CH3X (worin X für ein Halogen steht) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (111), worin X für ein Halogenid steht oder durch die Behandlung mit Triethylamin und Methansulfonylchlorid unter Bildung des Sulfonats erreicht. Die Verdrängung mit dem Natriumsalz der Thiolessigsäure ergibt die Verbindung (114), die wiederum durch Base zum Thiol (115) hydrolyiert wird, das mit dem geeignet substituierten Aldehyd und Säure unter Bildung der Thiopyranoindole (116) umgesetzt wird.
  • Das Zwischenprodukt (111) kann auch mit Natriumazid unter Bildung des Azidoderivats (112) umgesetzt werden, das katalytisch unter Bildung des Amins mit Wasserstoff hydriert wird, das dann mit Aldehyd und Säure zum Carbolin (113) umgewandelt wird.
  • Die Zwischenprodukte (113), (110) und (116) können mittels Natriumhydrid und einem geeignet substituierten Alkylhalogenid XCH2R4 N-alkyliert werden. Schema I (c)
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    PG steht für eine Säureschutzgruppe,
    R3(a) ist wie oben definiert.
  • 4-Methoxyindol (117) wird durch die Alkylierung mit einem Epoxypropionat in das Indolessigsäurederivat (118) umgewandelt. Die Behandlung der Verbindung (118) mit einem Bromierungsmittel ergibt das Gemisch aus den Bromisomeren (119) und (120), die nach einer basischen Behandlung die Spiroverbindung (121) ergeben. Ein Erhitzen der Verbindung (121) mit Benzylbromid liefert ein Gemisch der isomeren Bromverbindungen (122) und (123), die mit Kaliumthioacetat unter Bildung eines Isomerengemisches reagieren, aus denen die Verbindung (124) abgetrennt werden kann. Die Solvolyse des Thioesters bildet das Thiol (125), das unter Bildung der Verbindung (126) alkyliert werden kann. Die Lewissäuren wandeln die Verbindung (126) in das Thiopyrano[3,4-b]indol (127) um. Die Esterfunktion wird mittels Methylchloraluminiumamid in das Amid umgewandelt, der Methylether wird durch Bortribromid gespalten und das Phenolprodukt wird mit Bromessigsäureester unter Bildung der Verbindung (130) O-alkyliert, die dann zur Verbindung (131) hydrolysiert wird. Schema I(d)
    Figure 00160001
    X steht für Halogen,
    R3(a) ist wie oben in Schema I(a) definiert und
    R Steht für -(CH2)mR5.
  • Der Schutz des Sauerstoffs durch die Behandlung der Verbindung (132) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol in einem aprotischen, polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid ergibt die Verbindung (133).
  • Die Alkylierung an der Position 3 des Indols (133) wird durch die Behandlung mit n-Butyllithium und anschließend Zinkchlorid bei Temperaturen erreicht, die bei etwa 10°C beginnen und sich auf Raumtemperatur erhöhen, wonach eine Umsetzung mit einem geeigneten Halogenalkylester, wie Methyl- oder Ethylbromacetat erfolgt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem geeigneten, aprotischen polaren Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran.
  • Eine Alkylierung des Indolstickstoffs kann durch Umsetzen der Verbindung (134) mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid unter Bildung der Verbindung (135) erreicht werden.
  • Die Esterfunktionalität der Verbindung (135) wird durch die Behandlung mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid und Trimethylsilylchlorid in ein Trimethylsilylketenacetal (136) umgewandelt. Die Behandlung des Ketenacetals (136) mit Bis(chlormethyl)sulfid und Zinkbromid in Methylenchlorid ergibt das cyclisierte Produkt (137). Die Umwandlung des Amids (138) kann in einer Weinrebreaktion mit Methylchloraluminiumamid erreicht werden. Die Entfernung der Sauerstoffschutzgruppe mit einer Fluoridquelle, wie Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), und eine anschließende Umsetzung des entstehenden Anions beispielsweise mit Ethylbromacetat ergibt den Ester (139). Eine Schutzgruppenabspaltung des Esters ergibt die gewünschte Säure (140). Schema I(e)
    Figure 00170001
    R3(a) ist wie in Schema I(a) beschrieben definiert und
    R ist wie in Schema III(b) beschrieben definiert.
  • Die Behandlung des Ketenacetals (136) mit Bis(chlormethyl)ether und Zinkbromid in Methylenchlorid ergibt das cyclisierte Produkt (141). Die Umwandlung des Amids (142) kann in einer Weinrebreaktion mit Methylchloraluminiumamid erreicht werden. Die Entfernung der Sauerstoffschutzgruppe mit einer Fluoridquelle, wie Tetrabutylammoniumfluorid und eine anschließende Umsetzung des entstehenden Anions mit Ethylbromacetat ergibt den Ester (143). Eine Schutzgruppenabspaltung des Esters ergibt die gewünschte Säure (144).
  • Schema I(f)
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Die N-Alkylierung von im Handel erhältlichem 4-Methoxyindol (231) unter basischen Bedingungen mittels eines Alkylhalogenids ergibt das N-Alkylindol (232). Eine Acylierung mit einem geeigneten Säurechlorid liefert das Glyoxylatesterprodukt (233), das mit einer Vielzahl an Hydridreduktionsmitteln unter Bildung der Zwischenproduktalkohole (234) reduziert werden kann. Die Umwandlung des Alkohols zu einer geeigneten Abgangsgruppe und die Verdrängung mit Schwefelnukleophilen ergibt das Thioetherprodukt (235). Die Umwandlung des Säurechlorids und die spontane Cyclisierung ergibt das Thioketonprodukt (236). Eine Abspaltung des Esters kann unter basischen Bedingungen unter Bildung der entsprechenden Säure bewirkt werden, die nach der Bildung des Säurechlorids und der Umsetzung mit einem geeigneten Amin das Amidprodukt (237) ergibt. Die Spaltung des Methylethers ergibt das Phenol (238), das unter basischen Bedingungen mittels Alkylhalogeniden unter Bildung des O-alkylierten Produkts (239) alkyliert werden kann. Die Spaltung des Esters unter basischen Bedingungen ergibt das gewünschte Produkt (240). Alternativ dazu ergibt die Reduktion des benzylischen Ketons mit einem Hydridreduktionsmittel und eine anschließende Desoxygenierung des entstehenden Alkohols das desoxygenierte Produkt (244). Die Abspaltung des Oxyessigsäureesters läuft unter basischen Bedingungen unter Bildung der gewünschten Oxyessigsäure (242).
  • Die Verbindungen, worin Z für einen aromatischen oder heterocyclischen Ring steht, der Stickstoff enthält, können hergestellt werden, wie dies in den folgenden Schemata II(a)–(e) beschrieben ist.
  • Schema II(a)
    Figure 00200001
  • Substituiertes Halogenanilin (145) wird mit N-Benzyl-3-piperidon unter Bildung des Enamins (146) kondensiert. Der Ringschluss wird durch die Behandlung der Verbindung (146) mit Palladium-(II)-acetat bewirkt und das entstehende Produkt wird durch die Behandlung mit Cyanogenbromid in die Verbindung (147) umgewandelt. Die Alkylierung der Verbindung (147) wird durch die Behandlung mit dem geeigneten Alkylbromid mittels Natriumhydrid als Base erreicht. Die Hydrolyse dieses N-alkylierten Produkts mit basischem Wasserstoffperoxid unter Standardbedingungen liefert die Verbindung (148). Eine Demethylierung der Verbindung (148) wird durch die Behandlung mit Bortribromid in Methylenchlorid ausgeführt. Das entstehende Phenol (149) wird durch die Standardsequenz der O-Alkylierung mit Methylbromacetat in Gegenwart einer Base und einer Hydrolyse mit Hydroxid unter Bildung des Zwischenproduktsalzes umgewandelt, das dann in einer wässrigen Säure unter Bildung des gewünschten δ-Carbolins (150) protoniert wird. Schema II(b)
    Figure 00210001
    X steht für Halogen,
    R ist wie in Schema I(d) definiert und
    R3(a) ist wie in Schema I(a) definiert.
  • Das wie in Schema I(d) beschrieben hergestellte Ketenacetal (136) wird mit Benzyl-bis(methoxymethyl)amin in Gegenwart von Zinkchlorid unter Bildung des Tetrahydro-β-carbolins (151) umgesetzt.
  • Die Behandlung der Verbindung (151) mit Lithiumhydroxid, eine Neutralisation mit Chlorwasserstoffsäure und die anschließende Behandlung mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydro chlorid und Ammoniak liefert das desilylierte Amid (152), worin R20 für Wasserstoff steht, das beispielsweise mit Ethylbromacetat unter Bildung des Esters (153) alkyliert wird.
  • Alternativ dazu liefert die Behandlung der Verbindung (115) mit dem geeigneten Weinreb-Reagenz das Amid (152) (R20 steht für t-Butyldimethylsilyl), das mit Tetra-n-butylammoniumfluorid desyliliert wird und unter Bildung des Esters (153) beispielsweise mit Ethylbromacetat alkyliert wird. Eine durch Lithiumhydroxid vermittelte Hydrolyse ergibt die Säure (154), die über einen geeigneten Katalysator in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des Tetrahydro-β-carbolins (155) als Hydrochloridsalz hydriert werden kann. Die Verbindung (155) kann wiederum durch Kochen am Rückfluss in Carbitol mit Palladium auf Kohle unter Bildung des β-Carbolins (156) aromatisch gemacht werden. Schema II(c)
    Figure 00220001
    X steht für Halogen,
    R ist wie in Schema I(d) definiert und
    R3(a) ist wie in Schema I(a) definiert.
  • In einer Eintopfreaktion wird das Indol (133) nacheinander mit einem Äquivalent n-Butyllithium, Kohlendioxidgas, einem Äquivalent t-Butyllithium und 1-Dimethylamino-2-nitroethen unter Bildung der Verbindung (157) behandelt. Das Nitroalken (157) wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum Amin (158) reduziert, das mit Methylglyoxylat (Literaturstelle 9) in Ethanol am Rückfluss unter Bildung des Tetrahydrocarbolins (159) cyclisiert wird. Die Alkylierung beider Stickstoffe der Verbindung (159) führt zum Zwischenprodukt (160), das mit dem geeigneten Weinreb-Reagenz unter Bildung des Amids (161) behandelt wird. Eine durch Fluorid unterstützte Desylierung und Alkylierung mit beispielsweise Ethyliodacetat gibt den Ester (162), der über einem geeigneten Katalysator hydriert und mit einer Base unter Bildung der Säure (163) hydrolysiert werden kann. Eine Aromatisierung der Verbindung (163) zum Carbolin (164) wird durch Kochen am Rückfluss in Carbitol in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle erreicht.
  • Literaturstelle 9
    • T. R. Kelley, T. E. Schmidt, J. G. Haggerty, A convenient preparation of methyl- and ethylglyxoxylat, Synthesis, 1972, 544–545.
  • Schema II(d)
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Die im Handel erhältliche Säure (170) wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, mit Pyridiniumchlorchromat oxidiert und mit t-Butyldimethylsilylchlorid unter Bildung der Verbindung (171) silyliert. Die Behandlung mit Natriumazid liefert das Azid (172), das mit Nitromethan und Kaliumhydroxid in Ethanol, gefolgt von einer Behandlung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Bildung des Nitroolefins (173) umgesetzt wird. Ein Erhitzen in Xylol induziert eine Cyclisierung unter Bildung des Indols (174). Eine Alkylierung mit beispielsweise Benzyliodid und Natriumhydrid ergibt die Verbindung (175), die in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle unter Bildung des Amins (176) hydriert wird. Eine Acylierung mit dem Säurechlorid von im Handel erhältlichem Oxalessigsäuremonoethylester ergibt die Verbindung (177), die thermisch zum Lactam (178) cyclisiert wird. Eine selektive Reduktion des Lactamcarbonyls kann durch die Behandlung mit NaBH2S3 unter Bildung des Amins (179) erreicht werden.
  • Die Schutzgruppenanbringung am Amin (179) mit Di-t-butyldicarbonat und Pyridin bildet die Verbindung (180), die über das geeignete Weinrebreagenz zum Amid (181) umgewandelt wird. Eine durch Fluorid unterstützte Desylilierung, eine Alkylierung mit beispielsweise Ethyliodacetat und Kaliumcarbonat, eine Hydrolyse mit Base und eine Säurehydrolyse liefern das Tetrahydro-α-carbolin (182).
  • Alternativ dazu kann das Amin (179) durch Kochen am Rückfluss in Carbitol oder einem anderen geeigneten hochsiedenden Lösemittel unter Bildung des α-Carbolins (183) aromatisch gemacht werden, das dann über das geeignete Weinreb-Reagenz zum Amid (184) umgewandelt wird. Eine mit Fluorid unterstützte Desylilierung, eine Alkylierung mit Ethyliodacetat und Kaliumcarbonat und eine wie oben beschriebene Basenhydrolyse liefern das α-Carbolin (185). Schema II(e)
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    X steht für Halogen,
    R3(a) ist wie oben definiert.
  • Das Schema II(e) liefert durch die angegebene Sequenz an Reaktionen δ-Carbolin (198). Die N-Alkylierung des 2-Carboethoxyindols (190) gefolgt von einer Standardhomologisierungssequenz von zwei Kohlenstoffen liefert 2-(3-Propensäure)indole (194). In dieser Sequenz verwendet die Kondensierung des Aldehyds (193) mit Malonsäure ein Gemisch aus Pyridin und Piperidin als Base. Nach der Methylesterbildung und der Hydrierung (195) wird durch die Behandlung mit Bis(2,2,2-trichlorethyl)azodicarboxylat (BTCEAD), gefolgt von Zink in Essigsäure ein Ringschluss (196) erreicht. Die Reduktion des cyclischen Amids mit Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt von einer Behandlung mit Trimethylsilylisocyanat liefert den Harnstoff (197). Die Umwandlung zum gewünschten δ-Carbolin (198) wird unter den gewöhnlichen Bedingungen der Demethylierung und anschließenden Alkylierung und der Esterhydrolyseschritte erreicht.
  • Reverse Indole, das heißt Verbindungen, worin B für Kohlenstoff und D für Stickstoff steht, können hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema III beschrieben ist.
  • Schema III
    Figure 00270001
  • Arylhydrazine (200) werden mit substituierten Propionaldehyden unter Bildung von Hydrazonen kondensiert, die durch die Behandlung mit Phosphortrichlorid bei Raumtemperatur zu Indolen (201) cyclisiert werden (Literaturstelle 1). Die Indole werden bei einer Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydrid und einem α-Bromester unter Bildung der Indole (202) N-alkyliert, die zu Tetrahydrocarbazolen (203) durch Lewis-Säuren (beispielsweise Aluminiumchlorid) oder Radikalstarter (beispielsweise Tributylzinnhydrid) cyclisiert werden. Die Verbindungen (203) können zu Carbazolen umgewandelt werden, beispielsweise durch Kochen am Rückfluss in einem Lösemittel, wie Carbitol in Gegenwart von Pd/C.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin A für Pyridyl steht, können hergestellt werden, wie dies im folgenden in den Schema IV(a)–(b) beschrieben ist. Schema IV(a)
    Figure 00280001
    X steht für Halogen und
    R Steht für (CH2)mR5.
  • Im Handel erhältliches 4-Chlorindol (210) wird mit 3 Äquivalenten an t-Butyllithium gefolgt von Kohlendioxid, 1 Äquivalent an n-Butyllithium, 1-Dimethylamino-2-nitroethen und Säure unter Bildung der Carbonsäure (211) behandelt, die unter Bildung der Verbindung (212) verestert werden kann. Eine Alkylierung an der Position 1, gefolgt von einer Hydrierung liefert das Aminoethylindol (214). Eine Cyclisierung mit Phosgen zur Verbindung (215), gefolgt von einer Aromatisierung ergibt das Carbolin (216). Eine Behandlung der Verbindung (216) mit dem geeigneten Weinreb-Reagenz liefert das Amid (217), das beispielsweise mit Ethylbromacetat alkyliert und mit Natriumhydroxid unter Bildung des Carbolins (218) verseift wird. Schema IV(b)
    Figure 00290001
    R3(a) ist wie in Schema I(a) definiert,
    X steht für Halogen und
    R Steht für (CH2)mR5.
  • Die 1,3-Dionstrukturen (228) sind entweder im Handel erhältlich oder können leicht durch bekannte Techniken aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Herstellung der Anilinderivate (220) (X = Cl, Br oder I) wird durch die Reduktion eines geeignet substituierten Benzoesäurederivats zum entsprechenden Anilin durch die Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie SnCl2 in Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösemittel wie Ethanol oder durch die Hydrierung mittels Wasserstoffgas und sulfidiertem Platin auf Kohle oder Palladium auf Kohle erreicht. Die Aminogruppe der Verbindung (228) wird mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie der Carboethoxyl-, Benzyl-, CBZ- (Benzyloxycarbonyl) oder BOC-Schutzgruppe (tert-Butoxycarbonyl) und dergleichen geschützt.
  • Das Dion (228) und das Anilinderivat (220) werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Chen et al (Literaturstelle 10) oder Yang et al (Literaturstelle 11) mit oder ohne einem inerten Lösemittel, wie Methanol, Toluol oder Methylenchlorid, mit oder ohne einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, mit oder ohne N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid unter Bildung des gekuppelten Produkts (221) kondensiert.
  • Die Verbindung (221) wird unter basischen Bedingungen mit einem Kupfer-(I)-salz in einem inerten Lösemittel gemäß dem allgemeinen Verfahren von Yang et al (Literaturstelle 8) cyclisiert. Das Derivat (221) wird dann mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösemittel, wie HMPA, bei einer Temperatur zwischen 0 bis 25°C behandelt. Ein Kupfer-(I)-salz, wie Kupfer-(I)-iodid, wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen 25 und 150°C für 1 bis 48 Stunden unter Bildung der Verbindung (222) zugegeben.
  • Die Verbindung (221) kann auch gemäß dem allgemeinen Verfahren von Chen et al (Literaturstelle 10) cyclisiert werden. Das Derivat (221) wird mit einer Base, wie Natriumbicarbonat, und einem Palladiumkatalysator, wie Pd(PPh3)4 in einem inerten Lösemittel, wie HMPA, bei einer Temperatur zwischen 25 und 150°C unter Bildung der Verbindung (222) behandelt.
  • In einem bevorzugten Verfahren wird das Zwischenprodukt (171) mit einem Übergangsmetallkatalysator, wie Pd(OAc)2(O-Tol)3P in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mittels eines Colösemittels aus DMF/Acetonitril unter Bildung der Verbindung (222) behandelt.
  • Die Verbindung (222) wird mit einem geeignet substituierten Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Bildung des Ketons (223) N-alkyliert. In einem zweistufigen Eintopfverfahren wird die Verbindung (222) durch die Behandlung mit Essigsäure und Palladium auf Kohle in einem inerten Lösemittel, wie Carbitol oder Cymen aromatisch gemacht, wonach eine Behandlung mit Wasserstoffgas und Palladium auf Kohle unter Abspaltung der Stickstoffschutzgruppe und unter Bildung des Phenolderivats (224) erfolgt.
  • Der Ester (224) wird in das entsprechende Amid (225) unter Standardbedingungen mit Ammoniak oder (vorzugsweise) einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, in einem inerten Lösemittel, wie Wasser oder Alkohol vorzugsweise Methanol, oder mit MeClAlNH2 in einem inerten Lösemittel, wie Toluol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 110°C umgewandelt. Die Alkylierung des phenolischen Sauerstoffs der Verbindung (38) mit einem geeigneten Halogenester, wie Methylbromacetat, in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, Kalium- oder Natriumcarbonat in einem inerten Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ergibt das Esteramid (226). Andere Halogenester, wie Ethylbrom acetat, Propylbromacetat, Butylbromacetat und dergleichen, können auch zur Herstellung der entsprechenden Ester verwendet werden.
  • Die Verseifung einer Verbindung (226) mit Lithiumhydroxid in einem inerten Lösemittel, wie Methanol-Wasser, ergibt die Verbindung (227). Das Zwischenprodukt und die Endprodukte können durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisation isoliert und gereinigt werden. Regioisomere Produkte und Zwischenprodukte können durch Standardverfahren getrennt werden, wie Umkristallisation oder Chromatographie.
  • Literaturangaben
    • 10) L. C. Chen et al., Synthesis 385 (1995)
    • 11) S. C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399 (1991).
  • Das folgende Beispiel erläutert ferner die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Das Beispiel ist nur erläuternd und soll den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Erläuterndes Beispiel 1 2-(4-Oxo-5-carboxamido-9-benzyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl)essigsäurehydrochlorid
    Figure 00310001
  • A. Herstellung von N-[5-(1-Benzyl-3-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)]-2-brom-3-carbomethoxyanilin
  • Zu einem Gemisch aus 2-Brom-3-carbomethoxyanilin (12,0 g, 52,2 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (13,8 g, 54,9 mmol) in 2 : 1 Toluol/Dioxan (300 ml) wird 1-Benzyl-3,5-piperidindion (13,0 g, 70,2 mmol, L.-C. Chen, S.-C. Yang, Heterocycles 1990, 31, 911–916) gegeben. Die Apparatur wird mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet und das Gemisch wird für 10 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines dunklen Öls konzentriert. Eine Chromatographie (Silicagel, Chloroform bis 4% Methanol/96% Chloroform) ergibt 2,0 g (9%) des Titelprodukts als Schaum, der aus Acetonitril kristallisiert werden kann: Smp. 156–158°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 5,55 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,30 (bs, 2H), MS ES+ m/e 414,9 (p), 416,9 (p), IR (KBr, cm–1) 3185, 2944, 1728, 1603, 1544, 1306.
    Elementaranalyse für C20H19BrN2O3: Berechnet: C 57,84, H 4,61, N 6,75. Gefunden: C 58,13, H 4,49, N 6,91.
  • Figure 00320001
  • B. Herstellung von 2-Benzyl-4-oxo-5-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
  • Ein Gemisch aus N-[5-(1-Benzyl-3-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)]-2-brom-3-carbomethoxyanilin (2,07 g, 4,98 mmol), Palladium(II)acetat (0,112 g, 0,499 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,304 g, 0,999 mmol), Triethylamin (1,3 ml, 9,3 mmol) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) in Acetonitril (12 ml) wird in ein Röhrchen gegeben und mit Argon gespült. Das Röhrchen wird verschlossen und bei 100°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines dunklen Öls konzentriert. Eine Chromatographie (Silicagel, Chloroform bis 4 Methanol/96% Chloroform) ergibt 1,28 g (77%) eines Öls, das unter Lagerung bei 10°C kristallisiert:
    Umkristallisation aus EtOAc/Hexan. Smp. 174–176°C. 1H NMR (CDCl3) δ 9,25 (bs, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), MS ES+ m/e 335 (p + 1). IR (KBr, cm–1) 3080, 1721, 1628, 1476, 1294, 1138.
    Elementaranalyse für C20H18N2O3: Berechnet: C 71,84, H 5,43, N 8,38. Gefunden: C 72,06, H 5,31, N 8,31.
  • Figure 00320002
  • C. Herstellung von 2,9-Dibenzyl-4-oxo-5-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
  • Zu einer Lösung aus 2-Benzyl-4-oxo-5-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (0,928 g, 2,78 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird 60% Natriumhydrid in Öl (111 mg) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Eine Lösung aus Benzyliodid (0,606 g, 2,78 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 60 h gerührt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat unter Bildung eines gelben Niederschlags (163 mg) behandelt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und unter Bildung von zusätzlichen 580 mg der Titelverbindung (743 mg gesamt, 63%) als kristalliner Feststoff chromatographiert (Silicagel, 5% Methanol/95% Methylenchlorid). Smp. 198–199°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 9H), 6,95 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,40 (bs, 2H). MS EI+ m/e 425 (p + 1). IR (KBr, cm–1) 1726, 1648, 1449, 1291, 1134, 1107.
    Elementaranalyse für C27H24N2O3: Berechnet: C 76,40, H 5,70, N 6,60. Gefunden: C 76,11, H 5,45, N 6,54.
  • Figure 00330001
  • D. Herstellung von 4-Hydroxy-5-carbomethoxy-9-benzyl-9H-pyrido[3,4-b]indol
  • Ein Gemisch aus 2,9-Dibenzyl-4-oxo-5-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (521 mg, 1,23 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (250 mg) in Essigsäure (15 ml) wird für 4 h am Rückfluss erhitzt. Der Reaktionskolben wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Stickstoff gespült. Der Kolben wird unter einen positiven Druck an Wasserstoff gesetzt und bei 75°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und im Vakuum zu einem orangen Feststoff konzentriert. Eine Chromatographie (Silicagel, 4% Methanol/96% Methylenchlorid) ergibt 271 mg (60%) der Titelverbindung als monohydriertes gelbes Pulver. Smp. > 250°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,11 (s, 3H). MS ES+ m/e 333 (p + 1).
    Elementaranalyse für C20H16N2O3 × H2O: Berechnet: C 68,60, H 4,98, N 7,91. Gefunden: C 68,56, H 5,18, N 8,00.
  • Figure 00330002
  • E. Herstellung von 4-Hydroxy-5-carboxamido-9-benzyl-9H-pyrido[3,4-b]indol
  • 4-Hydroxy-5-carbomethoxy-9-benzyl-9H-pyrido[3,4-b]indol (200 mg, 0,618 mmol) wird in einer Lösung aus 2 M methanolischem Ammoniak (10 ml) gelöst und in ein offenes Röhrchen gegeben. Die Lösung wird mit gasförmigem Ammoniak für 10 min gesättigt. Das Röhrchen wird verschlossen und bei 60–65°C für 8 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der entstehende Niederschlag wird im Vakuum unter Bildung von 0,12 g (61%) der Titelverbindung als gelber Feststoff gesammelt: Smp. > 250°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H, -OH), 8,99 (bs, 1H, -NH), 8,59 (s, 1H), 8,55 (bs, 1H, -NH), 7,96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H). MS ES+ m/e 318 (p + 1).
    Elementaranalyse für C19H15N3O2: Berechnet: C 71,91, H 4,76, N 13,24. Gefunden: C 72,20, H 4,57, N 13,48.
  • Figure 00340001
  • F. Herstellung von 2-(4-Oxo-5-carboxamido-9-benzyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl)essigsäurehydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-5-carboxamido-9-benzyl-9H-pyrido[3,4-b]indol (57 mg, 0,18 mmol), Methylbromacetat (51 ml, 0,54 mmol) und Cäsiumcarbonat (114 mg, 0,349 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wird bei Raumtemperatur für 45 min gerührt. Das Gemisch wird mit einem Minimum an Wasser und Methanol behandelt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 1 M wässrigem Lithiumhydroxid (0,5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure gelöst und durch Umkehrphasen HPLC gereinigt, wonach eine Lyophilisierung erfolgt, um 28,5 mg (38%) des Titelprodukts zu erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,85 (bs, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,37 (s, 2H). MS ES+ m/e 375 (p + 1).
    Elementaranalyse für C21H17N3O4 × HCl × 0,5 H2O: Berechnet: C 60,58, H 4,47, N 10,09. Gefunden: C 60,39, H 4,35, N 9,69.
  • Therapeutische Verwendung der tricyclischen Verbindungen
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen dürften ihre nützliche therapeutische Wirkung im Prinzip durch die direkte Hemmung der humanen sPLA2 erreichen, und nicht, indem sie als Antagonisten für Arachidonsäure wirken und auch nicht für andere wirksame Mittel unter der Arachidonsäure in der Arachidonsäurekaskade, wie 5-Lipoxygenasen, Cyclooxygenasen usw.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Hemmung der durch sPLA2 vermittelten Freisetzung von Fettsäuren umfasst das Zusammenbringen der sPLA2 mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ihrem Salz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugers (beispielsweise eines Menschen) zur Linderung der pathologischen Wirkungen von septischem Schock, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis und rheumatoider Arthritis verwendet werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) in einer therapeutisch wirksamen Menge an einen Säuger umfasst. Eine therapeutisch wirksame Menge ist eine Menge, die zur Hemmung der durch sPLA2 vermittelten Freisetzung von Fettsäuren und somit zur Hemmung oder Prävention der Arachidonsäurekaskade und ihrer schädlichen Produkte ausreichend ist. Die therapeutische Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Hemmung von sPLA2 erforderlich ist, kann leicht durch die Entnahme einer Körperflüssigkeitsprobe und der Bestimmung des sPLA2 Gehalts durch herkömmliche Verfahren bestimmt werden.
  • In diesem Dokument wird die Person oder das Tier, die zu behandeln sind, als "Säuger" beschrieben und es soll so verstanden werden, dass der am meisten bevorzugte Patient ein Mensch ist. Jedoch muss erwähnt werden, dass die Untersuchung von gestörten Zuständen des zentralen Nervensystems bei Tieren jetzt erst beginnt und dass in einigen Fällen solche Behandlungen angewendet werden. Demnach ist die Verwendung der vorliegenden Verbindungen bei Tieren ebenfalls umfasst.
  • Es ist verständlich, dass sich die Dosisbereiche für Tiere notwendigerweise von den dem Menschen verabreichten Dosen ziemlich unterscheiden und dass demnach die beschriebenen Dosisbereiche erneut berechnet werden müssen. Beispielsweise kann ein kleiner Hund nur 1/10 der typischen Größe eines Menschen aufweisen und es ist daher notwendig, eine viel kleinere Dosis zu verwenden. Die Bestimmung der wirksamen Menge für ein bestimmtes Tier wird auf dieselbe Weise ausgeführt, wie sie später im Fall des Menschen beschrieben ist und Tierärzte sind mit solchen Bestimmungen gut vertraut.
  • Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung
  • Wie vorher erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der durch die sPLA2 vermittelten Freisetzung von Fettsäuren brauchbar, wie Arachidonsäure. Durch den Ausdruck "hemmend" ist die Prävention oder therapeutisch signifikante Verringerung der durch die sPLA2 hervorgerufenen Freisetzung von Fettsäuren durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeint. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in einer Dosis verabreicht, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse erzielt, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen und kann entweder als Einheitsdosis verabreicht werden oder, falls erwünscht, kann die Dosis in bequeme Untereinheiten aufgeteilt werden, die zu geeigneten Zeiten über den Tag verabreicht werden.
  • Die bestimmte Dosis einer gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung, um therapeutische oder prophylaktische Wirkungen zu erzielen, wird natürlich von den besonderen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich beispielsweise, dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, dem bestimmten zu behandelnden Zustand und der Schwere der Symptome des Patienten. Typische Tagesdosen enthalten eine nicht-toxische Dosismenge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
  • Vorzugsweise ist die pharmazeutische Formulierung eine Einheitsdosierungsform. Die Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel oder eine Tablette oder die geeignete Anzahl dieser sein. Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosierungsformzusammensetzung kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der bestimmten involvierten Behandlung variiert oder eingestellt werden. Es ist verständlich, dass Routinevariationen bezüglich der Dosis in Abhängigkeit des Alters und des Zustands des Patienten notwendig sind. Die Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
  • Ein "chronischer" Zustand steht für einen störenden Zustand mit langsamem Fortschritt und langer Dauer. Daher wird dieser bei Diagnose behandelt und während dem Verlauf der Krankheit fortgesetzt. Ein "akuter" Zustand ist ein schlechter Zustand von kurzer Dauer, dem eine Besserungsperiode folgt. In einem akuten Fall wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und abgesetzt, wenn die Symptome verschwinden.
  • Pankreatitis, trauma-induzierter Schock, Bronchialasthma, allergische Rhinitis und rheumatoide Arthritis können als akuter Vorfall oder als chronischer Vorfall auftreten. Daher umfasst die Behandlung dieser Zustände sowohl die akuten als auch die chronischen Formen. Septischer Schock und Atemstresssyndrom beim Erwachsenen sind auf der anderen Seite akute Zustände, die bei Diagnose behandelt werden.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, durch Aerosol, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal.
  • Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden hergestellt durch Kombination (beispielsweise Mischen) einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren mittels gut bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient, oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben vorliegen, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
  • Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder in der Technik bekannte Träger verwendet werden. In einer solchen Formulierung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und verkapselndes Material wirken können.
  • Tabletten zur oralen Verabreichung können geeignete Hilfsstoffe enthalten, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie Maisstärke oder Alginsäure und/oder Bindemittel, beispielsweise Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger in geeigneten Anteilen gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, und in der gewünschten Form und Größe verpresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der die neue Verbindung der Erfindung ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter.
  • Sterile Formulierungen in flüssiger Form umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere.
  • Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus beidem. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
  • Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" steht für eine Verbindung der Formel (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Kapsel)
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methylbenzyl)-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Tablette)
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-benzoylbenzyl)-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 0,25
    Ethanol 25,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 74,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,4,6-trifluorbenzyl)-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-fluorbenzyl)-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäuretetrahydrocarbazol-4-carboxamid 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-pentafluorbenzyl-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q. v.
    Farbstoff q. v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-difluorbenzyl)-9H-pyrido-[3,4]indolyl]essigsäure 100 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Testexperimente
  • Testbeispiel 1
  • Das folgende chromogene Testverfahren wird zur Identifizierung und Evaluierung von Inhibitoren der rekombinanten humanen sekretierten Phospholipase A2 verwendet. Der hierin beschriebene Test wurde mittels Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen für ein Screening mit hohem Durchsatz angepasst.
  • Eine allgemeine Beschreibung des Testverfahrens findet man in dem Artikel "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholin-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", von Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes und Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, Seiten 190–197, 1992 (wobei die Beschreibung hiermit eingeführt ist).
  • Reagenzien
  • Reaktionspuffer
    • CaCl2·2 H2O (1,47 g/l)
    • KCl (7,455 g/l)
    • Rinderserumalbumin (fettsäurefrei) (1 g/l) (Sigma A-7030, Produkt von Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo, USA)
    • Tris HCl (3,94 g/l)
    • pH 7,5 (eingestellt mit NaOH)
  • Enzympuffer
    • 0,05 NaOAc·3 H2O, pH 4,5
    • 0,2 NaCl
    • pH eingestellt mit Essigsäure auf 4,5
  • DTNB – 5,5'-Dithiobis-2-nitrobenzoesäure
  • Razemisches Diheptanoyl Thio-PC
    • razemisches 1,2-Bis(heptanoylthio)-1,2-didesoxy-sn-glycero-3-phosphorylcholin
    • Triton X-100® angesetzt mit 6,249 mg/ml in Reaktionspuffer entspricht 10 μM
    • Triton X-100® ist ein nicht-ionisches Polyoxyethylendetergenz, das von Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101 vertrieben wird.
  • Reaktionsgemisch
    • Ein gemessenes Volumen an razemischem Diheptanoylthio-PC in Chloroform mit einer Konzentration von 100 mg/ml wird eingedampft und in 10 mM rückgelöst
    • Triton X-100® wässrige Lösung des nichtionischen Detergenzes
    • Man gibt Reaktionspuffer zur Lösung und dann DTNB, um das Reaktionsgemisch zu erhalten.
    • Das so erhaltene Reaktionsgemisch enthält 1 mM Diheptanoylthio-PC Substrat, 0,29 mM Triton X-100® Detergenz und 0,12 mM DTNB in einer gepufferten wässrigen Lösung bei pH 7,5
  • Testverfahren
    • 1. Zugabe von 0,2 ml Reaktionsgemisch zu allen Vertiefungen.
    • 2. Zugabe von 10 μl Testverbindung (oder Lösemittelkontrolle) zu geeigneten Vertiefungen, 20 Sekunden Mischen.
    • 3. Zugabe von 50 Nanogramm sPLA2 (10 μl) zu geeigneten Vertiefungen.
    • 4. Inkubation der Platte bei 40°C für 30 Minuten.
    • 5. Ablesen der Absorption der Vertiefungen bei 405 nm mit einem automatischen Mikrotiterphotometer.
  • Alle Verbindungen werden dreifach getestet. Typische Verbindungen werden in einer Endkonzentration von 5 μg/ml getestet. Verbindungen werden als wirksam betrachtet, wenn sie eine Hemmung von 40% oder mehr verglichen zu den ungehemmten Kontrollreaktionen aufweisen, wenn sie bei 405 nm gemessen werden. Das Fehlen der Farbentwicklung bei 405 nm zeigt eine Hemmung an. Verbindungen, die anfangs als aktiv befunden werden, werden erneut getestet, um ihre Aktivität zu bestätigen, und wenn sie ausreichend aktiv sind, werden die HK50 Werte bestimmt. Typischerweise werden die HK50 Werte durch serielle Zweifachverdünnung der Testverbindung bestimmt, so dass die Endkonzentration in der Reaktion von 45 μg/ml bis 0,35 μg/ml reicht. Stärkere Inhibitoren erfordern eine signifikant stärkere Verdünnung. In allen Fällen wird die prozentuale Hemmung bei 405 nm gemessen, die durch die Enzymreaktionen hervorgerufen wird, die Inhibitoren enthalten, relativ zu nicht-gehemmten Kontrollreaktionen. Jede Probe wird dreifach titriert und die Ergebnisse werden für die Auftragung und die Berechnung der HK50 Werte gemittelt. Die HK50 Werte werden durch Auftragung der logarithmischen Konzentrationen gegen die Hemmwerte im Bereich von 10–90% Hemmung bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Testbeispiel 1 getestet und sind bei Konzentrationen von weniger als 100 μM wirksam.
  • Testbeispiel 2
  • Verfahren
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen (500–700 g) werden durch cervikale Dislokation getötet und ihre Herzen und Lungen werden intakt entnommen und in einen belüfteten (95% O2 : 5% CO2) Krebs Puffer gegeben. Dorsale Pleurastreifen (4 × 1 × 25 mm) werden von intakten Parenchymsegmenten (8 × 4 × 25 mm) herausgeschnitten, die parallel zur äußeren Spitze der unteren Lungenlappen geschnitten wurden. Zwei benachbarte Pleurastreifen, die von einem einzelnen Lappen erhalten wurden und eine einzelne Gewebeprobe darstellen, werden an beiden Enden angebunden und unabhängig an einen Metallträgerstab angebracht. Ein Stab wird an einen Grass Kraftübertragungsumwandler (Modell FTO3C, Produkt von Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA) angebracht. Veränderungen in der isometrischen Spannung werden auf einen Monitor und einem Thermoschreiber (Produkt von Modular Instruments, Malvern, PA) angezeigt. Alle Gewebe werden in ummantelte 10 ml Gewebebäder gegeben und auf 37°C gehalten. Die Gewebebäder werden kontinuierlich belüftet und enthalten eine modifizierte Krebslösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,2, KCl 4,6, CaCl2·2 H2O 2,5, MgSO4·7 H2O 1,2, NaHCO3 24,8, KH2PO4 1,0, und Dextrose 10,0. Pleurastreifen von den gegenüberliegenden Lungenlappen werden für gepaarte Experimente verwendet. Vorläufige Daten, die aus den Spannungs/Antwortkurven erzeugt werden, zeigen, dass die Ruhespannung von 800 mg optimal ist. Die Gewebe können sich für 45 Minuten äquilibrieren, wenn die Badflüssigkeit periodisch ausgetauscht wurde.
  • Kumulative Konzentrations-Antwortkurven
  • Anfänglich werden die Gewebe dreimal mit KCl (40 mM) provoziert, um die Gewebelebensfähigkeit zu testen und eine konsistente Antwort zu erhalten. Nach der Aufzeichnung der maximalen Reaktion gegenüber KCl werden die Gewebe gewaschen und können vor der nächsten Provokation auf die Grundlinie zurückkehren. Man erhält kumulative Konzentrations-Antwortkurven aus den Pleurastreifen, indem man die Agonistkonzentration (sPLA2) im Gewebebad durch Zunahmen um halbe log10 erhöht, während die vorhergehende Konzentration mit den Geweben in Kontakt bleibt (siehe obige Referenz 1). Die Agonistkonzentration wird erhöht, nachdem die durch die vorangehende Konzentration ausgelöste Kontraktion ein Plateau erreicht hat. Man erhält eine Konzentrations-Antwortkurve aus jedem Gewebe. Um die Variabilität zwischen Geweben zu minimieren, die von verschiedenen Tieren erhalten wurden, werden die Kontraktionsreaktionen als Prozentsatz der maximalen Reaktion ausgedrückt, die mit der letzten KCl Provokation erhalten wurde. Wenn man die Effekte verschiedener Arzneimittel auf die kontraktilen Effekte der sPLA2 untersucht, werden die Verbindungen und ihre jeweiligen Träger 30 Minuten vor dem Start der sPLA2 Konzentrations-Antwortkurven zugegeben.
  • Statistische Analyse
  • Daten von verschiedenen Experimenten werden vereinigt und als Prozentsatz der maximalen KCl Reaktionen dargestellt (Mittel ± Standardabweichung). Um die durch die Arzneimittel hervorgerufenen Verschiebungen nach rechts in den Konzentrations-Antwortkurven abzuschätzen, werden die Kurven simultan mittels statistischer nichtlinearer Modellmethoden analysiert, die den von Waud (1976), Gleichung 26, Seite 163 (Referenz 2) beschriebenen ähnlich sind. Das Modell umfasst vier Parameter: Die maximale Gewebereaktion, die für jede Kurve als gleich angenommen wird, die ED50 für die Kontrollkurve, die Steilheit der Kurven und die pA2, die Konzentration an Agonist, die eine zweifache Erhöhung des Agonisten erfordert, um eine äquivalente Reaktion zu erreichen. Die Schild Steigung wird mittels statistischer nichtlinearer Modellmethoden mit 1 bestimmt, die zu den von Waud (1976), Gleichung 27, Seite 164 beschriebenen ähnlich sind (Referenz 2). Die dem Wert 1 entsprechende Schild-Steigung zeigt, dass das Modell mit den Annahmen eines kompetitiven Antagonisten konsistent ist, und daher die pA2 als scheinbare KB interpretiert werden kann, die Dissoziationskonstante des Inhibitors.
  • Um die Arzneimittel-induzierte Unterdrückung der Maximalreaktionen abzuschätzen, werden die sPLA2 Reaktionen (10 μg/ml) in Abwesenheit und Anwesenheit des Arzneimittels bestimmt und die prozentuale Unterdrückung wird für jedes Gewebepaar berechnet. Repräsentative Beispiele der Hemmaktivitäten sind in der Tabelle 2 unten gezeigt.
  • Referenz 1 – van, J. M.: Cumulative dose-response curves. II
    Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143: 299–330, 1963.
  • Referenz 2 – D. Waud: Analysis of dose-response relationships, in Advances in General and Cellular Pharmacology, Herausgeber Narahashi, Bianchi 1: 145–178, 1976.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Testbeispiel 2 getestet und sind bei Konzentrationen unter 20 μM wirksam.
  • Testbeispiel 3
  • sPLA2 Test in transgenen Mäusen
  • Materialien und Methoden
  • Die in diesen Studien verwendeten Mäuse sind reife, 6–8 Monate alte, mit ZnSO4 stimulierte, transgene Mäuse der hemizygoten Linie 2608a (Fox et al., 1996). Die transgenen Mäuse dieser Linie exprimieren humane sPLA2 in der Leber und anderen Geweben und erreichen typischerweise Spiegel von humaner sPLA2 in ihrem Kreislauf von etwa 173 ± 10 ng/ml, wenn sie maximal mit ZnSO4 stimuliert werden (Fox et al., 1996). Die Mäuse werden unter konstanter Luftfeuchtigkeit und Temperatur gehalten und erhalten freien Zugang zu Futter und Wasser. Die Beleuchtung des Tierraums wird in einem 12 stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und alle Experimente werden zur selben Zeit des Tages während der Lichtperiode am frühen Morgen ausgeführt.
  • Für intravenöse Tests werden die Verbindungen oder der Träger als i. v. Bolus über die Schwanzvene in einem Volumen von 0,15 ml verabreicht. Der Träger besteht aus 1–5% Dimethylsulfoxid, 1–5 Ethanol und 10–30% Polyethylenglycol 300 in H2O, wobei die Konzentrationen dieser Bestandteile gemäß der Löslichkeit der Verbindung angepasst werden. Die Mäuse lässt man retro-orbital vor der Verabreichung des Arzneimittels oder des Trägers und 30 Minuten, 2 und 4 Stunden danach bluten. 3 bis 6 Mäuse werden für jede Dosis verwendet. Die katalytische PLA2 Aktivität im Serum wird mit einem modifizierten gemischten Mizelltest aus Phosphatidylcholin/-desoxycholin (Fox et al. 1996, Schadlich et al. 1987) unter Verwendung von 3 mM Natriumdesoxycholat und 1 mM 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin getestet.
  • Für einen oralen Test werden die Verbindungen in 1–5% Ethanol/10–30% Polyethylenglycol 300 in H2O gelöst oder in 5% Dextrose in H2O suspendiert und durch orale Gabe verabreicht. Das Serum wird aus retro-orbitalem Blut gewonnen und wie oben auf eine katalytische PLA2 Aktivität getestet.
  • Literaturangaben
    • N. Fox, M. Song, J. Schrementi, J. D. Sharp, D. L. White, D. W. Snyder, L. W. Hartley, D. G. Carlson, N. J. Bach, R. D. Dillard, S. E. Draheim, J. L. Bobbit, L. Fisher und E. D. Mihelich, 1996, Eur. J. Pharmacol. 308: 195.
    • H. R. Schadlich, M. Buchler und H. G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin Biochem. 25, 505.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Testbeispiel 3 getestet und als wirksam befunden.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung durch bestimmte Ausführungsformen erläutert wurde, ist es nicht beabsichtigt, dass diese bestimmten Beispiele den Schutzumfang der Erfindung beschränken, wie er in den Patentansprüchen beschrieben ist.

Claims (7)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-tert-butylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-pentafluorbenzyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsaure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-fluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-fluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-fluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamnido-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,5-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,4-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,3-difluorbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(α-methylnaphthyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(β-methylnaphthyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-dimethylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,4-dimethylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-phenylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-phenylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-phenylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-fluorenylmethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-fluor-3-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-benzoylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-phenoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-phenoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-phenoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-[2-(fluorphenoxy)benzyl]]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-[4-(fluorphenoxy)benzyl]]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-fluor-3-(trilluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-fluor-6-(trifluormethyl)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl] essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,3,6-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,3,5-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,4,5-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure; 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,4,6-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2,3,4-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3,4,5-trifluorbenzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-(trifluormethoxy)benryl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-methoxy(tetrafluor)benzyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3-methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-ethylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-isopropylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,4-methylendioxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(3,5-dimethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2,5-dimethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(4-ethoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(cyclohexylmethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(cyclopentylmethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-ethyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-propyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-propyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-butyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(2-butyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-isobutyl-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[2-(1-phenylethyl)]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[3-(1-phenylpropyl)]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-[4-(1-phenylbutyl)]-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure, 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-pentyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure und 2-[4-Oxo-5-carboxamido-9-(1-hexyl)-9H-pyrido[3,4-b]indolyl]essigsäure. oder ein pharmazeutisch annehmbares Razemat, Solvat, Tautomer, optisches Isomer, Prodrugderivat hiervon, das ausgewählt ist aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyloxy-, Diethylglycolamid- oder Diethylaminocarbonylmethoxyester oder ein Salz hiervon.
  2. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.
  3. Pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung eines Zustands angepasst ist, der mit der Hemmung der sPLA2 assoziiert ist, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Sepsis, septischem Schock, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Apoptose, Asthma, chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, cystischer Fibrose, entzündlicher Darmerkrankung oder Pankreatitis.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der pathologischen Effekte von Sepsis, septischem Schock, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Traumainduziertem Schock, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, rheumatoider Arthritis, cystischer Fibrose, Schlaganfall, akuter Bronchitis, chronischer Bronchitis, akuter Broncheolitis, chronischer Broncheolitis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylarthropathie, Spondylitis ankylosans, Reiter Syndrom, psoriatischer Arthropathie, enterapathischer Spondylitis, juveniler Arthropathie oder juveniler Spondylitis ankylosans, reaktiver Arthropathie, infektiöser oder postinfektiöser Arthritis, Gonokokkenarthritis, Tuberkulosearthritis, viraler Arthritis, pilzbedingter Arthritis, Syphilisbedingter Arthritis, Lyme-Erkrankung, Arthritis, die mit "vaskulitischen Syndromen" assoziiert ist, Polyarteriitis nodosa, hyperempfindlicher Vaskulitis, Luegenec Granulomatose, Polymyalgia rheumatica, Gelenkszellarteriitis, Arthropathie durch Calciumkristallablagerung, Pseudogicht, nicht-artikulärem Rheuma, Bursitis, Tenosynovitis, Epicondylitis (Tennisellenbogen), Carpaltunnelsyndrom, Verletzung durch wiederkehrende Tätigkeit (Tippen), verschiedenen Formen der Arthritis, neuropathischer Gelenkserkrankung (Charcotgelenk und Gelenke), Hämarthrose (hämarthrotisch), Purpura Schönlein-Hennoch, hypertropher Osteoarthropathie, multizentrischer Reticulohistiocytose, Arthritis, die mit bestimmten Erkrankungen assoziiert ist, Surcoilose, Hämochromatose, Sichelzellerkrankung und anderer Hämoglobinopathien, Hyperlipoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Hyperparathyreoidismus, Akromegalie, familiärem Mittelmeerfieber, Behat Erkrankung, systemischem Lupus erythematodes oder Polychondritisrückfall und verwandter Krankheiten, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Sepsis, septischem Schock, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma-induziertem Schock, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, rheumatoider Arthritis, cystischer Fibrose, Schlaganfall, akuter Bronchitis, chronischer Bronchitis, akuter Broncheolitis, chronischer Broncheolitis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylarthropathie, Spondylitis ankylosans, Reiter Syndrom, psoriatischer Arthropathie, enterapathischer Spondylitis, juveniler Arthropathie oder juveniler Spondylitis ankylosans, reaktiver Arthropathie, infektiöser oder postinfektiöser Arthritis, Gonokokkenarthritis, Tuberkulosearthritis, viraler Arthritis, pilzbedingter Arthritis, Syphilis-bedingter Arthritis, Lyme-Erkrankung, Arthritis, die mit "vaskulitischen Syndromen" assoziiert ist, Polyarteriitis nodosa, hyperempfindlicher Vaskulitis, Luegenec Granulomatose, Polymyalgia rheumatica, Gelenkszellarteriitis, Arthropathie durch Calciumkristallablagerung, Pseudogicht, nicht-artikulärem Rheuma, Bursitis, Tenosynovitis, Epicondylitis (Tennisellenbogen), Carpaltunnelsyndrom, Verletzung durch wiederkehrende Tätigkeit (Tippen), verschiedenen Formen der Arthritis, neuropathischer Gelenkserkrankung (Charcotgelenk und Gelenke), Hämarthrose (hämarthrotisch), Purpura Schönlein-Hennoch, hypertropher Osteoarthropathie, multizentrischer Reticulohistiocytose, Arthritis, die mit bestimmten Erkrankungen assoziiert ist, Surcoilose, Hämochromatose, Sichelzellerkrankung und anderen Hämoglobinopathien, Hyperlipoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Hyperparathyreoidismus, Akromegalie, familiärem Mittelmeerfieber, Behat Erkrankung, systemischem Lupus erythematodes oder Polychondritisrückfall und verwandten Krankheiten.
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