ES2264708T3 - Derivados tetraciclicos como inhibidores de la spla2. - Google Patents
Derivados tetraciclicos como inhibidores de la spla2.Info
- Publication number
- ES2264708T3 ES2264708T3 ES01987005T ES01987005T ES2264708T3 ES 2264708 T3 ES2264708 T3 ES 2264708T3 ES 01987005 T ES01987005 T ES 01987005T ES 01987005 T ES01987005 T ES 01987005T ES 2264708 T3 ES2264708 T3 ES 2264708T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- baselineskip
- acid
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto tetracíclico de **fórmula**, o una sal, solvato, o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo o N, N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que; E1 es C o N y E2 es C, CH, N, O o S; n es 1, 2 ó 3 e y es un número apropiado de átomos de hidrógeno basado en el valor de (n) y basado también en la insaturación del anillo; el anillo D tiene una insaturación cero, individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos.
Description
Derivados tetracíclicos como inhibidores de la
sPLA_{2}.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos tetracíclicos útiles para enfermedades inflamatorias.
La estructura y las propiedades físicas de la
fosfolipasa A_{2} secretora no pancreática humana (denominada a
partir de ahora "sPLA_{2}") se ha descrito de forma rigurosa
en dos artículos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of
Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial
Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas
Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean y Johnson, Lorin
K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nº 10,
edición del 5 de Abril, págs. 5335-5338, 1989 y
"Structure and Properties of a Human
Non-pancreatic Phospholipase A_{2}" por Kramer,
Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen;
McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard y Pepinsky, R.
Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nº 10,
edición del 5 de Abril, págs. 5768-5775, 1989; cuya
descripción se incorpora en esta invención a modo de
referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima que
limita la velocidad de la cascada del ácido araquidónico que
hidroliza fosfolípidos de membrana. Así, es importante desarrollar
compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos (por ejemplo,
ácido araquidónico) mediada por la sPLA_{2}. Dichos compuestos
serían útiles en el tratamiento general de dolencias inducidas y/o
mantenidas por la sobreproducción de sPLA_{2}, tales como la
sepsis o la artritis reumatoide.
Es deseable el desarrollo de nuevos compuestos y
de nuevos tratamientos para las enfermedades inducidas por la
sPLA_{2}.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I) y a una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo, útil para el tratamiento o para la prevención
de enfermedades inflamatorias:
en la
que;
E_{1} es C o N y E_{2} es C, CH, N, O o
S;
n es 1, 2 ó 3 e y es un número apropiado de
átomos de hidrógeno basado en el valor de (n) y basado también en la
insaturación del anillo;
el anillo D tiene una insaturación cero,
individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el
tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos;
R_{1} es el grupo
-(L)-R_{80}, en el que -(L)- es un grupo de enlace
divalente de entre 1 y 12 átomos seleccionado entre carbono,
hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; en el que la combinación de
átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo constituido por (i)
sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo azufre, (iii) sólo oxígeno,
(iv) sólo nitrógeno e hidrógeno, (v) sólo carbono, hidrógeno y
azufre y (vi) sólo carbono, hidrógeno y oxígeno; y en la que
R_{80} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre
el grupo constituido por cicloalquilo
(C_{5}-C_{14}), cicloalquenilo
(C_{5}-C_{14}), fenilo, naftilo, norbornanilo,
bicicloheptadienilo, toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo,
terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo,
acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de
bibencililo relacionados representados por la fórmula (a)
en la que m es un número
comprendido entre 1 y
8;
R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o
-O-CH_{3};
R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma
independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo
(C_{1}-C_{4})), -S-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), -CF_{3,} halo, -NO_{2}, -CN y
-SO_{3};
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})-
es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es
un grupo divalente seleccionado entre:
y Z se selecciona entre un grupo
amida, tioamida, oxima amida, oxima tioamida, glioxilamida,
hidracida, ureido o acetamida representado por las
fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es oxígeno o azufre,
R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN y en las que
R^{5a} es hidrógeno, metilo o
etilo;
R_{6} es el grupo hidrógeno, CONH_{2},
CONHR^{6b}, -(L_{a})-(grupo ácido), -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional) o
-(L_{c})-(grupo ácido acilamino)-, en los que -(L_{a})-, -(L_{h})- o -(L_{c})- se seleccionan entre un grupo representado por la fórmula
-(L_{c})-(grupo ácido acilamino)-, en los que -(L_{a})-, -(L_{h})- o -(L_{c})- se seleccionan entre un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y
en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y
halo;
el (grupo ácido) se selecciona entre CO_{2}H,
CO_{2}Na, CO_{2}K, COR^{6a}, SO_{3}H o
P(O)(OH)_{2};
un (grupo amida
N-hidroxifuncional) se representa por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6a} se selecciona
entre el grupo constituido por OH, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y ariloxi y en la que R^{6b} es
hidrógeno o un sustituyente orgánico seleccionado entre el grupo
constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo
(C_{7}-C_{14}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxialquilo
(C_{1}-C_{8}) y seleccionado entre estos grupos
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo
(C_{1}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN
y
\newpage
el (grupo ácido acilamino) está representado por
la fórmula:
en la que R^{6c} se selecciona
entre el grupo constituido por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y
en la que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido
natural o no natural con el átomo de nitrógeno formando parte del
grupo amino del aminoácido y en el que el residuo de aminoácido
procede de un aminoácido seleccionado entre el grupo que comprende
isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina,
glicina, asparagina, cisteína, glutamina, ácido glutámico,
histidina, lisina, metionina, serina, treonina, triptofan, tirosina
y derivados de los
mismos;
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, un
sustituyente que no interfiera, el grupo -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional) tal como se definió
anteriormente, o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino) tal
como se definió anteriormente, o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido)
tal como se definió anteriormente;
y a condición de que al menos uno de R_{6} o
de R_{7} sea el grupo -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional), o el grupo -(L_{c})-(grupo
ácido acilamino), o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido);
R_{11} y R_{12}, cuando sea aplicable
basándose en la identidad de E_{1} y E_{2}, se seleccionan de
forma independiente entre hidrógeno y grupos que no interfieran;
R_{11} y R_{12} son tal como se describieron
anteriormente y no existen cuando los E_{1} o E_{2}
correspondientes son de forma independiente un átomo de nitrógeno
en el que se excedería la valencia del átomo de nitrógeno. Cuando
E_{2} es oxígeno, R_{11} no existe.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos tetracíclicos de fórmula I que tienen una eficacia
potente y selectiva como inhibidores de la sPLA_{2} de
mamíferos.
La presente invención también se refiere al uso
de nuevos compuestos tetracíclicos de fórmula I útiles en el
tratamiento y/o en la prevención de enfermedades inflamatorias.
La presente invención también se refiere al uso
de un nuevo compuesto tetracíclico de fórmula I para inhibir la
liberación de ácidos grasos mediada por la sPLA_{2} en
mamíferos.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que contiene cualquiera de los compuestos
tetracíclicos de la presente invención.
La presente invención también se refiere al uso
de una formulación que comprende un compuesto de fórmula 1 y un
vehículo o un diluyente para el tratamiento o para la prevención de
la sepsis.
La presente invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de compuestos inhibidores de la sPLA_{2} de fórmula I y
mezclas de los mismos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
El término "mamífero" incluye a humanos y a
cuadrúpedos domesticados.
El término "enfermedades inflamatorias" se
refiere a enfermedades tales como enfermedad inflamatoria
intestinal, sepsis, choque septicémico, síndrome de dificultad
respiratoria del adulto, pancreatitis, choque inducido por trauma,
asma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide,
fibrosis quística, ictus, bronquitis aguda, bronquitis crónica,
bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota,
artropatía espondilítica, espondilitis anquilosante, síndrome de
Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enteropática, artropatía
juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva,
artritis infecciosa o post-infecciosa, artritis
gonocócica, artritis tuberculosa, artritis viral, artritis fúngica,
artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con
"síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis por
hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgia
reumática, arteritis de las células de las articulaciones,
artropatías por deposición de cristales de calcio, pseudo gota,
reumatismo no articular, bursitis, tenosinovitis, epicondilitis
(codo de tenista), síndrome del túnel carpiano, lesión por uso
repetido (escritura), formas misceláneas de la artritis, enfermedad
neuropática articular (charco y articulaciones), hemartrosis
(hemartrósica), Púrpura de Henoch-Schonlein,
osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica,
artritis asociada con determinadas enfermedades, sarcoidosis,
hemocromatosis, anemia falciforme y otras hemoglobinopatías,
hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo,
acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat,
lupus eritematoso sistémico o policondritis recidivante y
enfermedades relacionadas.
El término "tetracíclico" o la expresión
"núcleo tetracíclico" tal como se usa en esta invención, se
refiere a un núcleo (que tiene posiciones numeradas) con la fórmula
estructural (X):
en la que n es 1, 2 ó 3 e y es el
número apropiado de átomos de hidrógeno, dependiendo de la
insaturación del anillo
D;
en la que E_{1} es C o N y E_{2} es C, CH,
N, O o S con el número apropiado de átomos de hidrógeno
adjuntos;
y las letras A, B, C y D son identificadores del
anillo y
en la que el anillo D tiene una insaturación
cero, individual o múltiple, tal como sea químicamente posible
según el tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o
electrónicos.
Los compuestos tetracíclicos de la presente
invención emplean ciertos términos de definición del modo
siguiente:
El término "alquilo" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente significa, a menos que se defina lo
contrario, un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal
o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, butilo terciario,
sec-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
El término "alquenilo" empleado solo o en
combinación con otros términos, significa un grupo hidrocarburo
monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene el número
indicado de átomos de carbono y que se ejemplifica por grupos tales
como vinilo, propenilo, crotonilo, isopentenilo y distintos isómeros
de butenilo.
El término "hidrocarbilo" significa un
grupo orgánico que sólo contiene carbono e hidrógeno.
El término "halo" significa flúor, cloro,
bromo o yodo.
Las expresiones "sustituyente que no
interfiere" o "grupos que no interfieren" se refieren a
alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), aralquilo
(C_{7}-C_{12}), alcarilo
(C_{7}-C_{12}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo
(C_{3}-C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo,
bifenilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alqueniloxi
(C_{2}-C_{8}), alquiniloxi
(C_{2}-C_{8}), alcoxi
(C_{2}-C_{12})alquilo, alcoxi
(C_{2}-C_{12})alquiloxi, alquilo
(C_{2}-C_{12})carbonilo y alquilo
(C_{2}-C_{12})carbonilamino.
La expresión "sustituyente orgánico" se
refiere a un radical monovalente que consta de carbono e hidrógeno,
con o sin oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno u otros elementos.
Sustituyentes orgánicos ilustrativos son alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo
(C_{7}-C_{14}), alcarilo
(C_{7}-C_{14}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8})alquilo y estos grupos
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo
(C_{2}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN.
La expresión "grupo sustituido" es un grupo
orgánico sustituido con uno o con más sustituyentes que no
interfieren.
Tal como se usan en esta invención, los términos
"grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se
pretende que indiquen grupos funcionales o fragmentos de moléculas
incorporables a un enlace o a otros fragmentos de moléculas. Por
ejemplo, el grupo acetamida representa el fragmento o el radical
acetamida. Las estructuras de los grupos, radicales o de los
fragmentos no incorporados al núcleo tetracíclico se han dibujado
para mostrar la primera línea sólo como un enlace de conexión. Así,
el grupo
indica el radical acetamida, no el
radical propanamida, a menos que se indique lo
contrario.
La expresión "residuo de aminoácido" se
refiere a la porción del grupo del aminoácido unida al átomo de
nitrógeno del grupo amino terminal. Es el aminoácido menos un átomo
de hidrógeno del grupo amino terminal. Esto se ilustra de forma
adicional, tal como se usa en esta invención, para el aminoácido
alanina unido al átomo de nitrógeno tal como se muestra a
continuación:
El término "amina" incluye aminas
primarias, secundarias y terciarias.
La expresión "cadena de alquileno de 1 ó 2
átomos de carbono" se refiere a los radicales divalentes
-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-.
La expresión "grupo que contiene entre 1 y 10
átomos que no son de hidrógeno" se refiere a grupos relativamente
pequeños que forman sustituyentes en la posición 2- del núcleo
tetracíclico, dichos grupos pueden contener sólo átomos que no sean
de hidrógeno, o átomos que no sean de hidrógeno más átomos de
hidrógeno según se necesite para satisfacer la valencia no
sustituida de los átomos que no son de hidrógeno, por ejemplo: (i)
grupos faltos de hidrógeno que contienen no más de 4 átomos que no
son de hidrógeno, tales como -CF_{3}, -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN,
-SO_{3} y (ii) grupos que tienen átomos de hidrógeno que contienen
menos de 4 átomos que no son de hidrógeno, tales como -CH_{3},
-C_{2}H_{5} y -CH = CH_{2}.
La expresión "oxima amida" significa el
radical -C(=NOR)-C(O)NH_{2}.
La expresión "tio-oxima
amida" significa el radical
-C(=NOR)-C(S)-NH_{2}.
La presente invención proporciona un nuevo tipo
de compuestos tetracíclicos útiles como inhibidores de la
sPLA_{2} para el tratamiento y/o para la profilaxis de la
inflamación que acompaña a las enfermedades inflamatorias. Los
subtipos de compuestos tetracíclicos de la presente invención
incluyen derivados de oxiácidos tetracíclicos, derivados de
oxiácido de amida
tetracíclica-5-oxima, derivados de
oxiácido de
tetracíclica-5-acetamida, derivados
de amida
tetracíclica-5-glioxilamida-N-hidroxifuncional,
derivados de
amida-N-hidroxifuncional
tetracíclica-5-oxima, derivados de
amida tetracíclica-5-acetamida
hidroxi funcional, derivados ácidos de acilamino
tetracíclica-5-glioxilamida,
derivados ácidos de acilamino
tetracíclica-5-oxima y derivados
ácidos de acilamino
tetracíclica-5-acetamida.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la fórmula general (I) tal como se definió
anteriormente e incluyen una sal, solvato o profármaco
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Para las posiciones 1 a 12 tal como se muestra
en la estructura (X) y en los compuestos de la presente invención,
se debería entender que mediante la presente invención donde esté
incompleta la valencia, se contempla un enlace extra a un átomo de
hidrógeno para conseguir la valencia completa para el átomo de
carbono, nitrógeno o azufre en esa posición del anillo, es decir,
del anillo D.
Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula
(I):
Una subclase preferida de compuestos de fórmula
(I) son aquellos en los que E_{1} y E_{2} son de forma
independiente carbono.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula I
son aquellos en los que E_{1} y E_{2} son de forma independiente
nitrógeno.
También es una clase preferida de compuesto I en
el caso de que E_{2} sea azufre.
Otra subclase preferida son los compuestos de
fórmula I en los que el anillo D es un anillo de 5 ó 6 miembros.
También es una subclase preferida de compuestos
de fórmula I en el caso de que el anillo D sea benceno.
También es una subclase preferida en el caso de
que los anillos C y D se combinen para formar un sistema de anillo
naftaleno.
Sustituyentes R_{1} preferidos:
Como grupo de enlace -(L)- especialmente
preferido de R_{1} se encuentra una cadena de alquileno de 1 ó 2
átomos de carbono, concretamente, -(CH_{2})- o
-(CH_{2}-CH_{2})-.
Se prefieren especialmente los compuestos en los
que para R_{1} el grupo -(L)-R_{80} se
selecciona entre el grupo constituido por
en los que R^{12a} es un radical
seleccionado de forma independiente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), -S-(alquilo
(C_{1}-C_{8})), -O-(alquilo
(C_{1}-C_{8})) y haloalquilo
(C_{1}-C_{8}), en los que t es un número
comprendido entre 0 y 5 y u es un número comprendido entre 0 y
4.
Sustituyentes R_{3}/R_{4} preferidos:
Los grupos R_{3} y R_{4} especialmente
preferidos se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3},
-Cl, -Br o -O-CH_{3}.
Sustituyentes R_{5} preferidos:
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula
(I) son aquellos en los que X es oxígeno.
También es un subtipo preferido de compuestos de
fórmula I aquel en el que Z es un grupo glioxilamida (glioxamida)
representado por
Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula
(I) son aquellos en los que Z es un grupo amida
Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula
(I) son aquellos en los que Z es un grupo oxima amida
También son compuestos preferidos de fórmula (I)
aquellos en los que Z es un grupo acetamida representado por la
fórmula:
en la que R_{a} y R_{a'} se
seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN y en las que
R^{5a} es hidrógeno, metilo o etilo. Para el grupo R_{5} lo más
preferible es que el grupo de enlace -(L_{5})- sea un
enlace.
Sustituyentes R_{6} preferidos:
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula I
son aquellos en los que R_{6} es un sustituyente seleccionado
entre hidrógeno, CONH_{2}, CONHR^{6b}, o el grupo
-(L_{a})-(grupo ácido); en el que -(L_{a})- se selecciona
entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el (grupo ácido) sobre el
grupo -(L_{a})-(grupo ácido) de R_{6} se selecciona entre
-CO_{2}H, CO_{2}Na, COR^{6a}, -SO_{3}H, o
-P(O)(OH)_{2}.
Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula
I son aquellos en los que R_{6} es el grupo -(L_{c})-(grupo
ácido acilamino), en el que el (grupo ácido acilamino) está
representado por la fórmula:
en la que R^{6c} se selecciona
entre el grupo constituido por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y
en la que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido
natural o no natural con el átomo de nitrógeno formando parte del
grupo amino del aminoácido y en el que el residuo de aminoácido
procede de un aminoácido seleccionado entre el grupo que comprende
isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina,
glicina, asparagina, cisteína, glutamina, ácido glutámico,
histidina, lisina, metionina, serina, treonina, triptofan, tirosina
y derivados de los
mismos.
Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula
(I) son aquellos en los que R_{6} es el grupo -(L_{h})-(grupo
amida N-hidroxifuncional) tal como se definió
anteriormente.
Los subtipos de compuesto (I) más preferidos son
los compuestos en los que el enlazador ácido -(L_{a})- o el
enlazador de amida N-hidroxifuncional, -(L_{h})-,
o el enlazador ácido acilamino -(L_{c})- para R_{6} se
selecciona de forma independiente entre los grupos específicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{60} es hidrógeno o
alquilo
(C_{1}-C_{8}).
El (grupo amida
N-hidroxifuncional) dentro del grupo R_{6} es el
grupo:
en el que R^{6a} se selecciona
entre el grupo constituido por OH, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y ariloxi y en el que R^{6b} es
un sustituyente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por
H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo
(C_{7}-C_{14}), alcarilo
(C_{7}-C_{14}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxialquilo
(C_{1}-C_{8}) y seleccionado entre estos grupos
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo
(C_{1}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN. Un grupo
R^{6a} más preferido se selecciona entre el grupo constituido
por
-OH, -OCH_{3} y -OC_{2}H_{5}, mientras que un grupo R^{6b} más preferido se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}). Un grupo R^{6b} lo más preferido se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}. También es un sustituyente adecuado un derivado de una sal o de un profármaco del (grupo amida N-hidroxifuncional).
-OH, -OCH_{3} y -OC_{2}H_{5}, mientras que un grupo R^{6b} más preferido se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}). Un grupo R^{6b} lo más preferido se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}. También es un sustituyente adecuado un derivado de una sal o de un profármaco del (grupo amida N-hidroxifuncional).
Sustituyentes R_{7} preferidos:
El (grupo ácido) preferido para R_{7} se
selecciona entre el grupo constituido por -CO_{2}H, -SO_{3}H y
-P(O)(OH)_{2}. El grupo más preferido para R_{7}
es el grupo hidrógeno o un sustituyente que no interfiera.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos que tienen la fórmula general (II) o (III) o
(IV) o (V) o un derivado de una sal, solvato o profármaco
farmacéuticamente aceptable de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente C,
N, S, u O con el número apropiado de átomos de hidrógeno o de
sustituyentes que no interfieran según el tamaño del anillo y al
grado de insaturación:
R_{1} es el grupo
-(L)-R_{80}, en el que -(L)- es un grupo de enlace
divalente de entre 1 y 12 átomos seleccionado entre carbono,
hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; en el que la combinación de
átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo constituido por (i)
sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo azufre, (iii) sólo oxígeno,
(iv) sólo nitrógeno e hidrógeno, (v) sólo carbono, hidrógeno y
azufre y (vi) sólo carbono, hidrógeno y oxígeno y en las que
R_{80} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre
el grupo constituido por cicloalquilo
(C_{5}-C_{14}), cicloalquenilo
(C_{5}-C_{14}), fenilo, naftilo, norbornanilo,
bicicloheptadienilo, toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo,
terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo,
acenaftilenilo y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de
bibencililo relacionados representados por la fórmula (a)
en la que n es un número
comprendido entre 1 y
8;
R_{2}, R_{3} y/o R_{4} si procede, se
seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o
-O-CH_{3};
R_{5} es -(L_{5})-Z, en el
que (L_{5}) es preferentemente un enlace y Z se selecciona entre
el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos tetracíclicos ácidos de la
presente invención se representan por un compuesto de fórmula (II)
mostrada a continuación:
en la que E es carbono o nitrógeno;
n = 1 y en la que (L_{a}) se selecciona entre el grupo
representado por la
fórmula
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y
en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y
halo;
R_{1} es tal como se describió
anteriormente;
R_{2} es tal como se describió
anteriormente;
R_{3} y R_{4} son tal como se describieron
anteriormente;
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})-
es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es
un grupo divalente seleccionado entre:
y Z se selecciona entre una amida,
tioamida o glioxilamida, acetamida o tioacetamida, oxima, radical
(grupo) hidracida representado por las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es oxígeno o azufre,
R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y
alcarilo
(C_{1}-C_{8});
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, un
sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido);
en el que -(L_{a})- se selecciona entre un grupo representado por
la fórmula
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y
en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y
halo.
Los compuestos tetracíclicos de amida
N-hidroxifuncional de la presente invención se
representan por la estructura general III mostrada a
continuación:
en la que E_{1} y E_{2} son de
forma independiente carbono, nitrógeno o azufre con el número
apropiado de sustituyentes que no interfieran según el tamaño del
anillo D y al grado de
insaturación;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como
se describieron anteriormente;
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})-
es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es
un grupo divalente seleccionado entre:
y Z se selecciona entre una amida,
tioamida o glioxilamida, acetamida o tioacetamida, oxima, radical
(grupo) hidracida representado por las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es oxígeno o azufre,
R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y
alcarilo
(C_{1}-C_{8});
Sustituyentes R_{6} preferidos:
\newpage
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula
(III) son aquellos compuestos en los que -(L_{h})- se selecciona
entre un grupo representado por la fórmula
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S- y en la
que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo. Los compuestos
más preferidos son aquellos compuestos en los que -(L_{h})- se
selecciona entre los grupos
específicos;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{60} es hidrógeno o
alquilo
(C_{1}-C_{8}).
\newpage
Se prefiere el grupo:
en el que R^{6a} se selecciona
entre el grupo constituido por OH y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y en el que R^{6b} es
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo.
Preferentemente, R_{7} se selecciona entre
hidrógeno o un sustituyente que no interfiera.
Los compuestos tetracíclicos ácidos de acilamino
de la presente invención se representan por la fórmula general (IV)
o por una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de
la misma
en la
que
E_{1} y E_{2} son de forma independiente
carbono o nitrógeno o azufre;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como
se describieron anteriormente;
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})-
es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es
un grupo divalente seleccionado entre:
y Z se selecciona entre una amida,
tioamida o glioxilamida, acetamida o tioacetamida, oxima, radical
(grupo) hidracida representado por las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es oxígeno o azufre,
R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y
alcarilo
(C_{7}-C_{14});
Sustituyentes R_{6} preferidos:
\newpage
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula
(IV) son aquellos compuestos en los que -(L_{c})- se selecciona
entre un grupo representado por la fórmula
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S- y en la
que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo. Los compuestos
más preferidos son aquellos compuestos en los que -(L_{c})- se
selecciona entre los grupos
específicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{60} es hidrógeno o
alquilo
(C_{1}-C_{8}).
\newpage
Se prefiere el grupo:
en el que R^{6c} se selecciona
entre el grupo constituido por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo y arilo y en el que
NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido natural o no
natural con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino
del aminoácido. Un grupo R^{6c} preferido es el grupo hidrógeno
(H). Una fuente preferida de residuo de aminoácido es el grupo de
aminoácidos seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina,
valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina e isómeros
y derivados de los mismos. También es un sustituyente adecuado un
derivado de una sal o de un profármaco del (grupo ácido
acilamino).
Se prefieren especialmente los grupos R^{6d}
que se combinan con el átomo de nitrógeno para representar residuos
de aminoácido de los grupos de aminoácidos seleccionados entre:
glicina, metil éster de glicina, L-alanina, metil
éster de L-alanina, L-leucina, metil
éster de L-leucina, ácido
L-aspártico, dimetil éster de ácido
L-aspártico, L-fenil alanina, metil
éster de L-fenil alanina, ácido malónico, dimetil
éster de ácido malónico, L-valina, metil éster de
L-valina, L-isoleucina, metil éster
de L-isoleucina o sales y derivados de los
mismos.
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, un
sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido);
en el que -(L_{a})- se selecciona entre un grupo representado por
la fórmula
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S- y en la
que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y
halo.
Los compuestos ácidos de acilamino preferidos de
la presente invención son aquellos que tienen la fórmula general
(IVa) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables
de los mismos
en la
que;
n es 1 ó 2 e y es 1, 2 ó 4 dependiendo de la
insaturación del anillo D.
R_{1} se selecciona entre alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo y alquilarilo;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan de
forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3},
-Cl, -Br o -O-CH_{3}; R_{5} es el grupo
-(L_{5})-Z, en el que Z se selecciona entre los
grupos amida e hidracida y en el que L_{5} es un enlace y en el
que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo y arilo y en el que
NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido natural o no
natural con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino
del aminoácido. Un grupo R^{6c} preferido es el grupo hidrógeno
(H) y -(Lc)- es un grupo divalente seleccionado entre
Los compuestos
tetracíclicos-5-acetamida
inhibidores de la sPLA_{2} de la presente invención se representan
mediante los compuestos de fórmula (V) y mediante los derivados de
sales y de profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos
en la
que;
el anillo D tiene entre 0 y 2 dobles enlaces y
un número apropiado de átomos de hidrógeno o de grupos adjuntos que
no interfieren;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente
carbono o nitrógeno;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan de
forma independiente entre el grupo constituido por halo, alquil
(C_{1}-C_{2})tio o alcoxi
(C_{1}-C_{2});
cada R_{a} y R_{a'} son tal como se
describieron anteriormente;
R_{16} es el grupo -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional) o -(L_{c})-(grupo ácido
acilamino) o -(L_{a})-(grupo ácido), siendo cada uno tal como se
definió para la fórmula (I);
R_{17} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), arilo seleccionado entre fenilo,
toluilo, xilenilo, bifenilo, aralquilo
(C_{7}-C_{12}).
Un compuesto de fórmula (VI) o una sal, solvato
o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo representa
compuestos tetracíclicos-5-amida de
la presente invención
en la
que;
R_{1} es tal como se describió
anteriormente;
R_{2} es hidrógeno o un grupo que contiene
entre 1 y 4 átomos que no son hidrógeno, más cualquier átomo de
hidrógeno que se requiera;
R_{3} y R_{4} son de forma independiente
hidrógeno o un grupo que no interfiera;
-(L_{5})-Z es el grupo en el
que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre
un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
y Z se selecciona entre un radical
o un grupo amida o tioamida representado por la
fórmula
en la que X es oxígeno o azufre y
R_{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo
(C_{1}-C_{8});
R_{11} y R_{12} son tal como se describieron
anteriormente;
R_{16} es el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) o
el grupo -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional) o el grupo -(L_{c})-(grupo
ácido acilamino), siendo cada uno tal como se definió para la
fórmula (I);
R_{17} se selecciona entre hidrógeno, un
sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo
ácido).
Los compuestos de fórmula (VII) o una sal,
solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos
representan a los compuestos
tetracíclicos-5-glioxilamida de la
presente invención
en la
que;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente C o
N;
R_{2} es hidrógeno o un grupo que contiene
entre 1 y 4 átomos que no son hidrógeno, más cualquier átomo de
hidrógeno que se requiera;
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno de
forma independiente entre hidrógeno o un grupo que no
interfiera;
-(L_{5})-Z es el grupo en el
que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre
un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
y Z es un grupo glioxilamida
representado por la
fórmula
en la que R_{a} se selecciona
entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}) y aralquilo y en la que
el R_{a} más preferido es
hidrógeno;
R_{11} es tal como se describió
anteriormente;
R_{16} es el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) o
el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional)
o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), siendo cada uno tal
como se definió para la fórmula (I);
R_{17} se selecciona entre hidrógeno, un
sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo
ácido).
Los compuestos de fórmula (VIII) o una sal,
solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos
representan a los compuestos
tetracíclicos-5-oxima amida de la
presente invención
en la
que;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente C o
N o S u O con el número apropiado de grupos agregados que no
interfieran dependiendo de la saturación del anillo;
R_{11} es tal como se describió
anteriormente;
R_{12} es hidrógeno o un grupo que contiene
entre 1 y 4 átomos que no son hidrógeno, más cualquier átomo de
hidrógeno que se requiera;
R_{3} y R_{4} son de forma independiente un
grupo que no interfiera;
-(L_{5})-Z es el grupo en el
que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre
un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
y Z se selecciona entre un grupo
oxima amida representado por la
fórmula
en la que X es oxígeno o azufre y
R_{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y
-CN;
R_{16} es el grupo hidrógeno o el grupo
-(L_{a})-(grupo ácido) o el grupo -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional) o el grupo -(L_{c})-(grupo
ácido acilamino), siendo cada uno tal como se definió para la
fórmula (I);
R_{17} se selecciona entre hidrógeno, un
sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo
ácido).
Los compuestos más preferidos (y todos los
derivados de las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos) que son ilustrativos de los compuestos de
la presente invención para el tratamiento de un ser humano afligido
por una enfermedad inflamatoria, son los siguientes compuestos o un
derivado de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente
aceptable de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido
por:
Metil éster de ácido
(10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Ácido
(10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Metil éster de ácido
(11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético
y
Ácido
(11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético;
Ácido
(5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
sal de sodio y
Ácido
(5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
metil éster.
Los compuestos preferidos de la presente
invención se representan por las fórmulas (C1), (C2), (C3), (C4),
(C5), (C6), (C7) o (C8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos tetracíclicos
representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI),
(VII) y (VIII) son un aspecto adicional de la presente
invención.
En aquellos casos en los que el compuesto de la
presente invención posea grupos funcionales ácidos o básicos, se
pueden formar distintas sales que sean más solubles en agua y más
adecuadas fisiológicamente que el precursor. Las sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se
limitan a ellas, a las sales de compuestos alcalinos y
alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio,
aluminio y similares. Las sales se preparan de forma conveniente a
partir del ácido libre mediante el tratamiento del ácido en
disolución con una base o mediante la exposición del ácido a una
resina de intercambio iónico.
Dentro de la definición de sales
farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de adición de base
inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de
la presente invención, por ejemplo, cationes de amonio, amonio
cuaternario y amina, procedentes de bases de nitrógeno con
suficiente basicidad como para formar sales con los compuestos de
la presente invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge y col.,
"Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66:
1-19 (1977)). Además, el grupo básico(s) del
compuesto de la presente invención se puede hacer reaccionar con
ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales
como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsalinato, hexilresorcinato, bromuro, cloruro,
hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato,
laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato,
tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y
valerato.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden poseer uno o más centros quirales y, así, pueden existir en
formas ópticamente activas. Asimismo, cuando los compuestos
contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad
de tener formas isoméricas cis- y trans- de los compuestos. Los
isómeros R- y S- y las mezclas de los mismos, incluyendo a mezclas
racémicas así como a mezclas de los isómeros cis- y trans-, se
contemplan por la presente invención. Se pueden presentar átomos de
carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como
un grupo alquilo. Se tiene la intención de que todos estos isómeros,
así como las mezclas de los mismos, estén incluidos en la presente
invención. Si se desea un estereoisómero en particular, se puede
preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica
mediante el uso de reacciones estereoespecíficas con materiales de
partida que contengan los centros asimétricos y que ya estén
resueltos o, de forma alternativa, mediante procedimientos que
conduzcan a mezclas de los estereoisómeros y mediante la posterior
resolución por medio de procedimientos conocidos. Por ejemplo, se
puede hacer reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero
individual de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica en
una mezcla de estereoisómeros y diastereoisómeros, porque tienen
puntos de fusión diferentes, puntos de ebullición diferentes y
solubilidades diferentes y se pueden separar mediante medios
convencionales, tal como mediante cristalización.
Los profármacos son derivados de los compuestos
de la presente invención que tienen grupos que se pueden dividir
química o metabólicamente y que pueden convertirse mediante
solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los compuestos de la
presente invención que son farmacéuticamente activos in vivo.
Los derivados de los compuestos de la presente invención tienen
actividad tanto en sus formas de derivado ácido como en sus formas
de derivado básico, aunque a menudo la forma de derivado ácido
ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos, o de
liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase,
Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9,
21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos
incluyen a los ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
morfolinoetilo y N,N-dietilglicolamida.
Los profármacos de éster de
N,N-dietilglicolamida se pueden preparar mediante la
reacción de la sal de sodio de un compuesto de fórmula (I) (en un
medio tal como dimetilformamida) con
2-cloro-N,N-dietilacetamida
(disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU.;
Artículo Nº 25,099-6). Los profármacos de
morfoliniletil éster se pueden preparar mediante la reacción de la
sal de sodio de un compuesto de fórmula (I) (en un medio tal como
dimetilformamida) con clorhidrato de
4-(2-cloroetil)morfolina (disponible en
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU.; Artículo Nº C4,
220-3).
Los compuestos
tetracíclico-5-amida son compuestos
de la presente invención y también son útiles como compuestos
intermedios o como materiales de partida para la preparación de
otros compuestos de la presente invención. Los compuestos
tetracíclico-5-amida se preparan
siguiendo un esquema tal como el esquema 1, tal como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
El esquema 1 representa un protocolo para la
preparación de los compuestos de la presente invención en el que el
anillo D es un sistema de anillo de benceno. Mediante el uso de
1-metoxinaftaleno (disponible en Aldrich Chemical
Co., Milwaukee, EE.UU.) sustituido o no sustituido en la(s)
posición(es) 3 a 8, se pueden preparar análogos sustituidos
de los compuestos de la presente invención tal como se describe. Tal
como se muestra, la reacción de 1-metoxinaftaleno
con n-butil litio o con un reactivo de organolitio
similar, proporciona el compuesto intermedio
2-litio-1-metoxi
naftaleno. La adición de un éster de borato, por ejemplo borato de
triisopropilo, al compuesto intermedio
2-litio-1-metoxi
naftaleno, genera el compuesto de ácido borónico correspondiente
(2) bajo condiciones de trabajo ácidas con, por ejemplo, una
disolución acuosa de HCl. A continuación, el compuesto de ácido
borónico (2) se acopla con
metil-2-halo-3-nitrobenzoato
(preferentemente con el análogo de cloro, es decir, con
metil-2-cloro-3-nitrobenzoato)
en una reacción de acoplamiento del tipo de la reacción de Suzuki
(Synth. Commun., 11, 513 (1981)). La reacción implica el uso
de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o de otro
catalizador de paladio adecuado, e implica el uso de una base tal
como carbonato de sodio. Tras el desarrollo de la reacción y el
aislamiento, es decir, mediante purificación por cromatografía, se
obtiene el producto (3) de la reacción de acoplamiento. Un experto
en la materia es sabedor de que los análogos sustituidos del
compuesto (3) se pueden preparar mediante el uso de reactivos como
metil-3-halo-3-nitro
benzoato con sustituyentes que no interfieran en la(s)
posición(es) 4, 5 y/o 6 del anillo de benceno. El compuesto
(3) se cicla reductivamente para obtener el compuesto tetracíclico
de tipo carbazol de (4) usando aproximadamente un equivalente molar
de trifenil fosfito bajo condiciones de tubo sellado (véase "The
Reactivity of Organophosphorus Compounds. Part XIX. Reduction of
Nitro-compounds by Triethyl Phosphite: A Convenient
New Route to Carbazoles, Indoles, Indazoles, Triazoles, and Related
Compounds," J. I. G. Cadogan, M. Cameron-Wood, R.
K. Mackie y R. J. G. Searle, J. Chem. Soc., 1965, 4831.). La
reacción de ciclación reductiva para convertir el compuesto (3) en
el compuesto (4) se lleva a cabo a temperaturas de entre
aproximadamente 100ºC y 180ºC, preferentemente a aproximadamente
160ºC. El compuesto (4) se alquila o se arila en el nitrógeno del
carbazol para introducir el grupo R_{1} descrito anteriormente,
mediante una desprotonación catalizada por una base, seguido de un
ataque nucleófilo en un electrolito. Los electrófilos adecuados
para esta reacción son aquellos necesarios para incorporar el grupo
R_{1} descrito anteriormente e incluyen, por ejemplo, grupos
alquilo, arilo y alrilalquilo como los haluros, sulfonatos u otros
grupos salientes. Por ejemplo, la reacción del compuesto (4) con
hidruro de sodio o con una base adecuada (es decir, nBuLi,
triisopropil amida de litio, etc) en un disolvente adecuado, por
ejemplo dimetilformamida, seguido de la adición de, por ejemplo,
bromuro de bencilo, proporciona el compuesto de fórmula (5) tras el
desarrollo de la reacción. El compuesto (5) se desmetila mediante la
reacción con tribromuro de boro o con tioetóxido de sodio, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano. Típicamente son
suficientes entre aproximadamente 1,0 y 2,0 equivalentes de
tribromuro de boro para lograr la desmetilación completa. La
temperatura de la reacción de desmetilación es de entre
aproximadamente -12ºC y aproximadamente 10ºC. El desarrollo de la
reacción se lleva a cabo mediante la agitación con metanol o con
otro disolvente prótico adecuado. La agitación en metanol va
seguida de la neutralización con una base, por ejemplo bicarbonato
de sodio. Esto viene seguido de la extracción y la purificación de
la fase orgánica mediante procedimientos conocidos por un experto
en la técnica, para proporcionar el compuesto (6).
Una disolución del compuesto (6) o de un análogo
del mismo, en THF, se hace reaccionar con amoníaco condensado en un
tubo sellado a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente 50ºC,
durante un periodo de entre 1 y 7 días, preferentemente durante 4
días. El amoníaco condensado se obtiene haciendo pasar una
corriente de gas de amoníaco sobre la disolución a aproximadamente
-78ºC según se desee. De forma alternativa, la reacción se puede
llevar a cabo mediante el calentamiento directo de una mezcla de
exceso de gas de amoníaco y del compuesto (6) en un tubo sellado,
bajo unas condiciones de temperatura y de tiempo como las descritas
anteriormente, para proporcionar el compuesto (7).
A continuación, el compuesto (7) se somete a una
reacción de acoplamiento de transferencia de fase con
2-bromometilacetato usando 2 catalizadores básicos
que no interfieran, tales como hidróxido de benciltrimetilamonio
(triton-B, Rohm and Haas Corporation trademark),
carbonato de cesio, carbonato de potasio y similares, para
proporcionar el compuesto (8) o un análogo del mismo basado en el
material de partida.
El compuesto de fórmula (8), en sí un compuesto
de la presente invención, se puede convertir en el ácido libre o en
la sal de ácido. La sal del compuesto (9) o de un análogo del mismo,
se obtiene mediante la reacción con hidróxido de sodio
(saponificación) o con hidróxido de litio en un disolvente adecuado,
por ejemplo THF. El producto se aísla mediante secado o mediante
extracción en la fase acuosa, seguido del secado, para proporcionar
el compuesto (9) o un análogo del mismo.
El ácido libre (10) se obtiene de forma opcional
mediante la acidificación del producto de saponificación (9) o
mediante la acidificación de otra reacción de basificación, por
ejemplo con hidróxido de litio. Los ácidos inorgánicos más fuertes
son adecuados para la acidificación tal como se describió
anteriormente. Sin embargo, se prefiere el uso de HCl diluido. El
ácido libre (10) se puede extraer en una fase orgánica si es
soluble y se puede secar mediante procedimientos de laboratorio
comunes o se puede secar mediante la eliminación del agua de la
fase acuosa.
Los compuestos de fórmula I o los compuestos
intermedios de los mismos, en los que el anillo D es un anillo de
ciclohexilo o un anillo de ciclohexano sustituido, se preparan
partiendo de
6-metoxi-5-halo-1,2,3,8-tetrahidronaftaleno
o de un análogo sustituido con grupos que no interfieran. El
protocolo a seguir es según se muestra a continuación en el esquema
2;
\newpage
Esquema
2
y sirve a modo de ejemplo para este
tipo de compuestos. El material de partida
6-metoxi-5-halo-1,2,3,8-tetrahidronaftaleno
(11) o un análogo del mismo se prepara, en sí, a partir de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (10a) mediante una
reacción de halogenación usando, por ejemplo,
n-bromosuccinimida para proporcionar el compuesto
6-halo de fórmula (10b) o un análogo del mismo. A
continuación, el compuesto (10b) se metila en el grupo hidroxi para
proporcionar el compuesto metoxi (11). El protocolo del esquema (2)
es similar al protocolo del esquema (1), excepto por el material de
partida. El compuesto (18) se saponifica para obtener la sal de
sodio (19) o se convierte en otras sales y/o se hidroliza para
obtener el ácido libre
(20).
De forma similar, los compuestos de fórmula I en
los que los anillos C y D constituyen de forma conjunta un grupo
naftilo, se obtienen a partir del compuesto (18) preparado tal como
se muestra en el esquema 2, mediante la aromatización del anillo D
con, por ejemplo, DDQ
(2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona,
Lancaster Synthesis, Aldrich Chemical Co.). Por ejemplo, la
aromatización del compuesto (18) proporciona el compuesto (8) del
esquema 1. El compuesto (8) del esquema 1 se puede procesar para
obtener la sal de sodio y/o el ácido tal como se muestra en el
esquema 1. La reacción de aromatización para convertir el compuesto
(18) en el compuesto (8) se lleva a cabo en un disolvente adecuado,
tal como 1,4-dioxano, a aproximadamente la
temperatura de reflujo (aproximadamente el punto de ebullición del
1,4-dioxano), durante aproximadamente entre 1 y 3
horas, preferentemente durante 1 hora. Un protocolo según el
esquema (3)
\newpage
Esquema
3
representa las etapas para obtener
los compuestos naftilo (anillo C+D = naftilo) discutidas
anteriormente. La reacción de aromatización da como resultado un
compuesto intermedio metil éster aislable (un compuesto de la
presente invención), que se saponifica de forma opcional a la sal de
sodio intermedia y/o se hidroliza para obtener el compuesto de
ácido libre
(20).
Los procedimientos para la preparación de los
compuestos de hidracida (hidrazona) de la presente invención
incluyen el procedimiento representado a continuación en el esquema
4:
Esquema
4
De acuerdo con el esquema 4, el compuesto (16)
obtenido tal como se describió anteriormente (esquema 3) se puede
convertir en un compuesto de hidracida (hidrazona) de la presente
invención, por ejemplo en el compuesto (21), mediante la reacción
con hidracina. De forma alternativa, se puede hacer reaccionar el
compuesto (15) con hidracina para proporcionar un compuesto
intermedio de hidrazona, que se puede desalquilar de forma adicional
en la posición (6) usando tribromuro de boro o tioetóxido de sodio,
tal como se describió anteriormente, para formar el compuesto
hidroxi (21). El compuesto desalquilado (21) se hace reaccionar con
acetato de bromometilo bajo condiciones de catálisis básica usando,
por ejemplo, triton-B^{MR} tal como se describió
anteriormente, para proporcionar el éster (22). El éster (22) se
puede hidrolizar para proporcionar el compuesto ácido
correspondiente, se puede saponificar a la sal de sodio o se puede
aromatizar para obtener el compuesto de fórmula (24). De forma
opcional, el compuesto aromatizado (24) se puede convertir en el
ácido (25) mediante el uso de una base tal como hidróxido de sodio
en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, seguido de
acidificación (es decir, seguido de un lavado ácido).
Los compuestos intermedios de glioxilamida
tetracíclicos y los compuestos de la presente invención se pueden
preparar mediante la reacción de
1,2-dicloro-3-nitrobenceno
con el compuesto (12) en lugar de con
1-cloro-2-metoxi-3-nitrobenceno,
tal como se muestra a continuación en el esquema 5:
Esquema
5
De forma alternativa, se puede hacer reaccionar
1-cloro-2-bromo-3-nitrobenceno
con el compuesto (12). El compuesto (12) se prepara tal como se
describió anteriormente en el esquema (2). En ambos casos es posible
que se produzca una mezcla de productos y el producto deseado (26)
se aísla y se purifica mediante cromatografía, destilación,
cristalización o mediante una combinación de estos procedimientos.
Una vez más, se emplea la reacción de acoplamiento del tipo de la
reacción de Suzuki para proporcionar el compuesto (26). El compuesto
(26) se hace reaccionar con trifenilfosfito igual que en el esquema
(1) o que en el esquema (2) para proporcionar el producto de
ciclación reductiva (27). El compuesto (27) se alquila en el átomo
de nitrógeno del carbazol mediante la reacción con un equivalente
molar o con un ligero exceso de NaH en un disolvente aprótico polar,
tal como por ejemplo dimetilformamida, seguido por la adición de un
electrófilo, tal como por ejemplo bromuro de bencilo, para
proporcionar el compuesto (28). El compuesto (28) se hace
reaccionar con n-butil litio o con otra base
adecuada para proporcionar, por ejemplo, un compuesto intermedio de
litio sin aislar mediante una reacción de intercambio
metal-halógeno. Esto va seguido de la adición de
oxalato de dimetilo al compuesto intermedio de litio para
proporcionar el compuesto de oxalato de metilo (29). La reacción
del compuesto (29) con un agente halogenante, es decir, con HCl
anhidro, cloruro de tionilo, proporciona el compuesto halógeno (por
ejemplo, el cloruro (30)). El compuesto (30) o un análogo del mismo
se hace reaccionar con condensado de amoníaco (condensación del gas
de amoníaco mediante enfriamiento para formar amoníaco líquido, tal
como se discutió anteriormente) para proporcionar el compuesto de
glioxilamida (31). La amoniación se puede llevar a cabo mediante la
reacción del compuesto (30) y de amoníaco en un recipiente a
presión a entre aproximadamente 30 y 80ºC, durante entre
aproximadamente 10 minutos y 4 horas, seguido de un enfriamiento
apropiado (es decir, a aproximadamente -78ºC) y del aislamiento del
producto. A continuación el compuesto (31) se desmetila en la
posición 6 (o en la posición 7 si se parte de un compuesto que
tenga un grupo metoxi en la posición 7). La desmetilación se lleva a
cabo mediante la reacción con tribromuro de boro siguiendo un
procedimiento descrito en los ejemplos, para proporcionar el
compuesto (32), que tiene un grupo hidroxilo en la posición 6 (o en
la posición 7, según el caso). El compuesto (32) se puede procesar
para obtener el derivado de metil éster de ácido oxiacético (33)
mediante la reacción con metil éster de ácido bromoacético
(bromoacetato de metilo) para proporcionar el metil éster (33). La
formación del compuesto (33) se lleva a cabo en presencia de un
catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de
tetra-n-butilamonio, o
triton-B^{MR}. El metil éster (33) se puede
saponificar para obtener la sal, es decir para obtener la sal de
sodio (34), usando hidróxido de sodio, o se puede saponificar para
obtener la sal de potasio usando hidróxido de potasio. De forma
opcional la sal, es decir, la sal de sodio (34), se puede
hidrolizar para obtener el ácido (35) usando HCl diluido u otros
ácidos adecuados. El ácido (35) se puede aromatizar para obtener el
compuesto naftilo (36). De forma alternativa, el metil éster (33) se
puede aromatizar para obtener un compuesto intermedio de naftilo,
seguido de saponificación y de acidificación (es decir, tratamiento
con hidróxido de sodio seguido de lavado ácido) para obtener el
ácido (36).
Los compuestos tetracíclicos de la presente
invención que tienen el grupo acetamida en la posición (5) se
pueden preparar tal como se muestra a continuación en el esquema
6.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto 11, se preparan los
compuestos 26, 27 y 28 tal como se discutió anteriormente de acuerdo
con el esquema 5. El compuesto (28) se somete a una reacción de
intercambio metal-halógeno mediante el uso de
n-butil litio, t-butil litio u otra
base orgánica adecuada para proporcionar un compuesto intermedio de
litio (por ejemplo) bajo condiciones inertes y con
disolvente(s) polar aprótico. Al compuesto intermedio de
litio anterior se añade un epóxido terminal, (es decir, óxido de
etileno), para proporcionar el alcohol terminal (37) mediante una
reacción nucleofílica de apertura del anillo bajo condiciones de
desarrollo de la reacción ácidas y acuosas. El producto de alcohol
terminal (37) se aísla preferentemente mediante desarrollo acuoso o
mediante otros procedimientos conocidos por un experto en la
técnica. El alcohol terminal (37) se oxida para obtener el ácido
(38), por ejemplo mediante el uso de hipoclorito de sodio o de otros
agentes de oxidación para alcoholes terminales. Otros agentes de
oxidación para la conversión de un alcohol primario terminal en el
ácido son conocidos por los expertos en la técnica. El ácido (38) se
convierte en un cloruro ácido (39) mediante la reacción con, por
ejemplo, cloruro de tionilo, que a continuación se amonia para
proporcionar la acetamida (40). De forma alternativa, el ácido (38)
se convierte en la amida, es decir, en la acetamida (40), mediante
la reacción con amoníaco tal como se describió anteriormente o
mediante el uso de reactivos y de condiciones formadores de amida
conocidos por un experto en la técnica o enseñados en la
bibliografía de referencia, tal como por ejemplo J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley
Publishing NY, NY.
Otros procedimientos pueden incluir el uso de
reactivos para la conversión de ácidos en amidas, tales como el uso
de compuestos intermedios de éster activados, tales como los
obtenidos mediante el uso de DCC, DCU, o de reactivos de
benzotriazol (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations
2ª edición, Wiley-VCH, NY, NY, 1941, (1999)). A
continuación la acetamida (40) se desmetila con tribromuro de boro
tal como se describió anteriormente, para proporcionar el compuesto
hidroxi (41). Esto viene seguido por el procesamiento del grupo
hidroxi para obtener el compuesto (41) para obtener el derivado de
acetato de oximetilo (42). Esto se lleva a cabo, por ejemplo,
mediante una reacción de catálisis básica con bromoacetato de metilo
y carbonato de cesio o TRITON-B^{MR} en cloruro
de metileno. El compuesto de metiléster (42) se puede saponificar
para obtener la sal de sodio (43), seguido de la hidrólisis para
obtener el ácido (44), siguiendo un procedimiento descrito
anteriormente. El ácido (44) se puede aromatizar para obtener el
compuesto naftilo (45).
De forma alternativa, el metil éster (42) se
puede aromatizar e hidrolizar para obtener el ácido (45) mediante
un procedimiento descrito anteriormente en el esquema 5.
Los compuestos
tetracíclico-5-oxima de la presente
invención se pueden preparar siguiendo el protocolo del esquema 7
mostrado a continuación;
Esquema
7
Para introducir la funcionalidad oxima, el metil
éster de la glioxilamida tetracíclica (compuesto 33 en el esquema
5) se calienta con clorhidrato de hidroxilamina (cuando R es H) en
una mezcla THF/metanol durante aproximadamente entre 1 y 8 horas o
hasta que se considera que se ha completado la reacción. El producto
de la reacción se aísla mediante purificación por cromatografía o
mediante otros procedimientos de laboratorio conocidos. Las oximas
sustituidas tales como cuando R es metilo, etilo, fenilo u otro
sustituyente, se pueden preparar mediante la reacción del
clorhidrato de hidroxilamida sustituida correspondiente o de la base
libre correspondiente, con la glioxilamida (33) tal como se
describió anteriormente. La funcionalidad éster en la posición 6 o
en la posición 7 sobre el núcleo tetracíclico resultante, como por
ejemplo en el compuesto (46), se puede: (a) convertir en el ácido
mediante hidrólisis usando hidróxido de litio u otros procedimientos
conocidos de hidrólisis de ésteres, para proporcionar el compuesto
(50); a través de la sal de sodio, o de la sal de potasio, o de
otra sal de metal (no mostrada) dependiendo de la base usada; o (b)
se puede aromatizar para obtener el compuesto naftilo (47) mediante
el uso de DDQ bajo condiciones de reacción similares a las descritas
en los ejemplos. El compuesto de fórmula (47) se puede hidrolizar a
continuación para obtener el compuesto de ácido libre (49) a través
de la sal de sodio (48). El compuesto (46) se podría aromatizar y a
continuación hidrolizar para proporcionar el compuesto (49)
directamente.
Los derivados acilamino de los compuestos 9, 19,
20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 ó 49 representan a los compuestos
descritos anteriormente de acuerdo con los esquemas 1 a 7.
Cualquiera de los compuestos 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48
ó 49 que tenga cada uno un grupo de ácido oxiacético en la posición
6, se puede convertir en el compuesto ácido acilamino
correspondiente mediante la reacción con un aminoácido con un C-
terminal protegido. Cuando se usa un aminoácido con un C- terminal
protegido, el compuesto de amida protegida resultante o el
compuesto ácido oxo-amino resultante (por ejemplo,
el compuesto 51 mostrado más abajo) también es un compuesto de la
presente invención. Por ejemplo, los compuestos de derivados ácidos
de
tetracíclico-5-glioxilamida-6-acilamino
de la presente invención se preparan mediante condensación
catalizada por una base a temperatura ambiente del aminoácido
protegido en el C- terminal por un grupo protector conocido en la
bibliografía (preferentemente como el metil éster), con el
compuesto derivado ácido
tetracíclico-5-glioxilamida de
fórmula (35), por ejemplo, tal como se muestra a continuación en el
esquema 8:
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la reacción de condensación (51),
en sí un compuesto de la presente invención, se hidroliza para
obtener el ácido libre, es decir, para eliminar el grupo protector
del aminoácido. Típicamente, la condensación o el acoplamiento se
llevan a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o en mezclas acuosas de los mismos. En general,
para el propósito de la presente invención se prefieren los
disolventes próticos. La reacción se cataliza por una base,
incluyendo el uso de bases orgánicas o inorgánicas débiles. Se
prefieren las bases orgánicas, tales como la colidina.
Preferentemente, la reacción también se lleva a cabo en presencia
de reactivos que retrasen o que reduzcan la racemización del
aminoácido o de su derivado, tales como por ejemplo,
hexafluorofosfato de
benzotriazolil-N-oxi-tris
(dimetilamino)fosfonio. Tras la compleción de la reacción,
la mezcla se concentra a vacío. La mezcla de producto resultante se
purifica por cromatografía o se somete a condiciones de
cristalización para obtener el compuesto objetivo (es decir, el
compuesto (52)).
De forma alternativa, el compuesto (35) se
podría aromatizar usando DDQ tal como se describió anteriormente,
para proporcionar el compuesto (53). A continuación, el compuesto
(53) se acopla con un grupo ácido acilamino protegido tal como se
muestra para proporcionar el derivado ácido acilamino
correspondiente (54) en el que los anillos C y D se condensan para
formar un sistema de anillo naftalenilo.
Para introducir la funcionalidad ácido acilamino
son aplicables otras reacciones adecuadas formadoras de aminoácidos
y son reacciones bien conocidas en la técnica. Los textos de
referencia de la bibliografía incluyen, por ejemplo, J. March
Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers,
New York, N. Y, 1985 y R. C. Larock Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, New York, N. Y, 1989.
Los derivados de ácido acilamino de las oximas,
oxima amida, tioacetamidas y acetamidas tetracíclicas se pueden
preparar a partir del ácido correspondiente, tal como el compuesto
(49) (esquema 7) mediante procedimientos descritos anteriormente
para la preparación de los derivados de ácido acilamino de los
compuestos de glioxilamida. Por ejemplo, el compuesto oxima amida
(49) (esquema 7) anterior se puede convertir en el derivado de ácido
acilamino correspondiente mediante una reacción de acoplamiento de
amida. De forma similar, los compuestos
tetracíclico-5-acetamida oxiácido
(es decir, el compuesto (44)), se pueden convertir en el derivado de
ácido acilamino correspondiente en la posición 6 o en la posición
7, tal como se describió anteriormente.
Los compuestos de amida
tetracíclico-5-glioxilamida-6-N-hidroxifuncional
de la presente invención se pueden preparar a partir de los
compuestos 10, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 ó 49 que representan
los compuestos
tetracíclico-5-amida,
tetracíclico-5-hidracida,
tetracíclico-5-glioxilamida,
tetracíclico-5-acetamida y
tetracíclico-5-oxima preparados tal
como se describió anteriormente. Cualquiera de los compuestos 10,
20, 25, 31, 38 ó 40 que tenga cada uno un grupo oxiácido en la
posición (6) se puede convertir en los compuestos de amida
N-hidroxifuncional correspondientes de la presente
invención mediante procedimientos conocidos por un experto en la
técnica. En el protocolo que comienza con el compuesto ácido (10),
el ácido (10) se convierte en el compuesto de amida
N-hidroxifuncional (55) tal como se muestra en el
esquema 9 a continuación:
Esquema
9
La transformación anterior se puede llevar a
cabo mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula (20),
preparado a partir del compuesto (18) tal como se muestra en el
esquema 2, con un grupo o con un derivado hidroxilamina protegido
y/o sustituido o no sustituido, en presencia de un agente de
acoplamiento. Esto da como resultado un compuesto derivado de amida
N-hidroxifuncional (55). Por ejemplo, se hace
reaccionar el compuesto (20) con
o-(terc-butildimetilsilil) hidroxilamina a
temperatura ambiente, en presencia de un exceso de
2,4,6-colidina (colidina) y de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio
(catalizador de acoplamiento, véase Tetrahedron Lett., 1219
(1975)) para proporcionar después de aproximadamente
1-10 horas el derivado de amida
N-hidroxifuncional (55) sustituido con
o-(terc-butildimetilsililo). El sililo u otro grupo
protector se elimina mediante procedimientos bien conocidos tales
como, por ejemplo, el uso de ácido trifluoroacético para la
eliminación de grupos protectores de sililo, para proporcionar, por
ejemplo, el compuesto de amida N-hidroxifuncional
(56) en el que R^{6a} es hidroxi y R^{6b} es hidrógeno.
Típicamente, la condensación o el acoplamiento
se llevan a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o en mezclas acuosas de los mismos. En general,
para el propósito de la presente invención se prefieren los
disolventes próticos. Una base que incluya, por ejemplo, bases
débiles orgánicas o inorgánicas cataliza la reacción. Se prefieren
las bases orgánicas, tales como la colidina. Preferentemente, la
reacción también se lleva a cabo en presencia de agentes que
retrasen o que reduzcan la racemización de la amida
hidroxifuncional, de la hidroxilamina sustituida o de su derivado.
Un agente especialmente preferido es hexafluorofosfato de
benzotriazolil-N-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio.
Tras la compleción de la reacción, la mezcla se concentra a vacío.
La mezcla de producto resultante se purifica por cromatografía o se
cristaliza, por ejemplo sometiéndola a ultrasonidos, para obtener
el compuesto objetivo.
Un procedimiento de preparación alternativo es
la interconversión de compuestos de la presente invención tal como
se muestra, por ejemplo, en el esquema (10):
\newpage
Esquema
10
La conversión de un compuesto de fórmula (57) en
un compuesto de fórmula (58) se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante una alquilación catalizada por una base con
n-BuLi y con yoduro de metilo. Estos y otros
procedimientos de interconversiones de grupos funcionales son bien
conocidos en la técnica y se pueden encontrar en textos de
referencia tales como, por ejemplo, J. March Advanced Organic
Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York, N. Y, 1985
y R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations,
Wiley-VCH Publishers, New York, NY, 1999.
Otros compuestos derivados de sPLA_{2}
tetracíclico-6-hidroxifuncionales
descritos en esta invención incluyen, por ejemplo, los inhibidores
de sPLA_{2} derivados de amida
tetracíclico-5-acetamida-6-hidroxifuncional.
Estos se preparan de forma similar mediante la condensación de una
hidroxilamina protegida o no protegida, sustituida o no sustituida
o mediante la condensación de un derivado de la misma, tal como se
discutió anteriormente.
Se cree que los compuestos tetracíclicos
descritos en esta invención logran su acción terapéutica beneficiosa
principalmente mediante la inhibición directa de la sPLA_{2} de
mamíferos (incluyendo a los seres humanos) y no actuando como
antagonistas para el ácido araquidónico, ni para otros agentes
activos por debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido
araquidónico, tales como 5-lipoxigenasas,
ciclooxigenasas, etc.
El uso de la presente invención para la
inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por la
sPLA_{2} comprende el contacto de sPLA_{2} de mamífero con una
cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos tetracíclicos
correspondientes con las fórmulas (I) o (II) o (III) o (IV) o (V) o
(VI) o (VII) o (VIII), tal como se describieron en esta invención,
incluyendo una mezcla de los mismos, un derivado de una sal o de un
profármaco de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto tetracíclico de la presente invención para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal, choque
septicémico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto,
pancreatitis, trauma, asma, asma bronquial, rinitis alérgica,
artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades relacionadas.
Tal como se indicó anteriormente, los compuestos
de la presente invención son útiles para inhibir la liberación de
ácidos grasos, tales como el ácido araquidónico, mediada por la
sPLA_{2}. Por el término "inhibición" se quiere decir la
prevención o la reducción terapéuticamente significativa en la
liberación de ácidos grasos iniciada por la sPLA_{2} por medio de
los compuestos de la presente invención. Por "farmacéuticamente
aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente o
excipiente deben ser compatibles con los demás ingredientes de la
formulación y no deben ser dañinos para el receptor de la misma.
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con la presente invención para obtener efecto
terapéutico o profiláctico, estará determinada, por supuesto, por
las circunstancias particulares que afecten al caso, incluyendo,
por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y
la dolencia que se esté tratando. Las dosis típicas diarias
contendrán un nivel de dosis no tóxico de entre aproximadamente 0,01
mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto
activo de la presente invención.
Preferentemente, los compuestos de la presente
invención por la fórmula (I) o (II) o (III) o (IV) o (V) o (VI) o
(VII) o (VIII) o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos están en formas farmacéuticas unitarias para su
administración a un mamífero. La forma farmacéutica unitaria puede
ser una cápsula o un comprimido en sí, o el número apropiado de
cualquiera de estos. La cantidad de ingrediente activo en una dosis
unitaria de composición se puede variar o ajustar entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 miligramos o más de
acuerdo con el tratamiento implicado en particular. Se puede
comprender que puede ser necesario hacer variaciones de la rutina
en la dosis dependiendo de la edad y de la dolencia del paciente. La
dosis también dependerá de la vía de administración.
El compuesto se puede administrar mediante una
diversidad de vías que incluyen la vía oral, el aerosol, la vía
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan mediante la combinación (por ejemplo,
mezclando) de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
tetracíclico de la presente invención junto con un vehículo o un
diluyente farmacéuticamente aceptable para eso. Las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante
procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y
fácilmente disponi-
bles.
bles.
En la preparación de las composiciones de la
presente invención, el ingrediente activo normalmente se
administrará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o
estará contenido dentro de un vehículo que puede estar en forma de
una cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo
sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o
líquido que actúe como un vehículo, o puede estar en forma de
comprimidos, píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones,
emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en
un medio líquido), o en forma de pomada que contenga, por ejemplo,
hasta el 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la
presente invención se formulan preferentemente antes de la
administración.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede
usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En dicha
formulación, el vehículo puede ser un sólido, un líquido o una
mezcla de un sólido y de un líquido. Por ejemplo, para la inyección
por vía intravenosa los compuestos de la presente invención se
pueden disolver a una concentración de 2 mg/ml en una disolución
acuosa de dextrosa al 4%/citrato de Na al 0,5%. Las formulaciones
en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo
sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar
como potenciadores del sabor, lubricantes, solubilizantes, agentes
de suspensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos
y como material de encapsulación.
Los comprimidos para administración por vía oral
pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con
desintegrantes tales como maíz, almidón o ácido algínico y/o pueden
contener aglutinantes, por ejemplo, gelatina o acacia y agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o
talco. Una formulación de comprimido preferida para administración
por vía oral es aquella que proporciona una disolución rápida en la
boca de un paciente necesitado de la misma.
En el caso de los polvos, el vehículo es un
sólido finamente dividido que está en una mezcla con el ingrediente
activo finamente dividido. En el caso de los comprimidos, el
ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las
propiedades aglutinantes necesarias, en proporciones adecuadas y se
compacta en la forma y tamaño deseados. Preferentemente, los polvos
y los comprimidos contienen entre aproximadamente el 1 y
aproximadamente el 99 por ciento en peso de ingrediente activo, que
es el nuevo compuesto de la presente invención. Son vehículos
sólidos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, ceras de
bajo punto de fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones estériles en forma líquida
incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El ingrediente activo se puede disolver o se
puede poner en suspensión en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como agua esterilizada, un disolvente orgánico
esterilizado o una mezcla de ambos. El ingrediente activo a menudo
se puede disolver en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo en
propilenglicol acuoso. Se pueden hacer otras composiciones mediante
la dispersión del ingrediente activo finamente dividido en una
disolución acuosa de almidón o de carboximetil celulosa de sodio o
en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8
son sólo a título ilustrativo y no se pretende que limiten el
alcance de la presente invención en ningún sentido. "Ingrediente
activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
o (II) o (III) o (IV) o (V) o (VI) o VII) o (VIII) o a una sal,
solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
| Cantidad | |
| (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Almidón, seco | 200 |
| Estearato de magnesio | \hskip1mm 10 |
| Total | \hskip4mm \overline{460} mg |
\newpage
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes
que se muestran a continuación:
| Cantidad | |
| (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Celulosa microcristalina | 400 |
| Dióxido de silicio, ahumado | \hskip1mm 10 |
| Ácido esteárico | \hskip2mm 5 |
| Total | \hskip4mm \overline{665} mg |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se prepara una disolución de aerosol que
contiene los siguientes componentes:
| Peso | ||
| Ingrediente activo | 0,25 | |
| Etanol | 25,75 | |
| Propulsor de aerosoles 22 (clorodifluorometano) | 74,00 | |
| Total | \overline{100.00} |
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor de aerosoles 22, se
enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. A
continuación, se alimenta la cantidad requerida a un recipiente de
acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor de
aerosoles. A continuación, se ponen en el envase los dispositivos
de las válvulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
60 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
| Ingrediente activo | 60,0 mg | |
| Almidón | 45,0 mg | |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg | |
| Polivinilpirrolidona (en forma de disolución al 10% en agua) | 4,0 mg | |
| Carboximetil almidón de sodio | 4,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg | |
| Talco | 1,0 mg | |
| Total | \overline{150.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan de
forma concienzuda. La disolución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y a
continuación se pasa la mezcla a través de un tamiz de malla U.S. Nº
14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se pasan a través
de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetil almidón de sodio,
el estearato de magnesio y el talco que anteriormente han pasado a
través de un tamiz de malla U.S. Nº 60, se añaden a continuación a
los gránulos que, después del mezclado, se comprimen en una máquina
de comprimir para producir comprimidos que pesan 150 mg cada
uno.
\newpage
Formulación
5
Se preparan cápsulas, que contienen cada una 80
mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
| Ingrediente activo | 80 mg | |
| Almidón | 59 mg | |
| Celulosa microcristalina | 59 mg | |
| Estearato de magnesio | 2 mg | |
| Total | \overline{200 \ mg} |
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
de malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 200 mg.
Formulación
6
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
225 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
| Ingrediente activo | 225 mg | |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg | |
| Total | \overline{2 . 225 \ mg} |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 60 y se pone en suspensión en los glicéridos
de ácidos grasos saturados fundidos anteriormente usando el calor
mínimo necesario. A continuación la mezcla se vierte en un molde
para supositorios con capacidad nominal de 2 g y se permite que
enfríe.
Formulación
7
Se preparan suspensiones, que contienen cada una
50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, del modo
siguiente:
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Carboximetil celulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Disolución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Sabor | q.v. |
| Color | q.v. |
| Agua purificada hasta totalizar | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa
de sodio y con el jarabe para formar una pasta fina. La disolución
de ácido benzoico, el agente de sabor y el colorante se diluyen con
una porción del agua y se añaden con agitación. A continuación se
añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se puede preparar una formulación para
administración por vía intravenosa del modo siguiente:
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
Generalmente, la disolución con los ingredientes
anteriores se administra por vía intravenosa a un sujeto a una
velocidad de 1 ml por minuto.
Para identificar y evaluar a los inhibidores de
la fosfolipasa A_{2} recombinante humana secretada se usó el
siguiente procedimiento de ensayo cromogénico. El ensayo descrito en
esta invención se ha adaptado para un alto volumen de cribado
usando placas de microtitulación de 96 pocillos. En el artículo
"Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A_{2} on Short
Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles:
Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a
Microtiterplate Reader" de Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes y
Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, págs
190-197, 1992 (descripción que se incorpora en esta
invención a modo de referencia) se encuentra una descripción de
este procedimiento de ensayo:
| CaCl_{2} \cdot 2H_{2}O | (1,47 g/L) | |
| KCl | (7,455 g/L) | |
| Albúmina de suero bovino (libre de ácidos grasos) (1 g/L) | ||
| \hskip0,5cm (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co., San Luis MO, EE.UU.) | ||
| TRIS HCl | (3,94 g/L) | |
| pH 7,5 (ajuste con NaOH) |
\vskip1.000000\baselineskip
| 0,05 NaOAc \cdot 3H_{2}O, pH 4,5 | ||
| 0,2 NaCl | ||
| Ajuste del pH a 4,5 con ácido acético | ||
| DTNB - ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico | ||
| DIHEPTANOIL TIO - PC RACÉMICO | ||
| 1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-dideoxi-glicero-3-fosforilcolina racémica |
Se prepara TRITON X-100^{MR} a
una concentración de 6,249 mg/ml en tampón de reacción hasta igualar
10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Un volumen medido de diheptanoil tio PC racémico
suministrado en cloroformo en una concentración de 100 mg/ml se
lleva hasta sequedad y se disuelve de nuevo en una disolución acuosa
no iónica de detergente TRITON X-100^{MR}. Se
añade tampón de reacción a la disolución y a continuación DTNB para
proporcionar la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción así obtenida contiene
sustrato diheptanoilo tio-PC 1 mM, detergente Triton
X-100^{MR} 0,29 mM y DTMB 0,12 mM en una
disolución acuosa tamponada a pH 7,5.
- 1.
- Añadir 0,2 ml de la mezcla de reacción a todos los pocillos;
- 2
- Añadir 10 \mul del compuesto de ensayo (o disolvente como blanco) a los pocillos apropiados, mezclar 20 segundos;
- 3.
- Añadir 50 nanogramos de sPLA_{2} (10 microlitros) a los pocillos apropiados;
- 4.
- Incubar la placa a 40ºC durante 30 minutos;
- 5.
- Leer la absorbancia de los pocillos a 405 nanómetros con un lector de placas automático.
Los ensayos se hicieron por triplicado.
Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final
de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuanto
mostraban una inhibición del 40% o mayor en comparación con las
reacciones de control no inhibidas cuando se medía a 405 nanómetros.
La ausencia de desarrollo de color a 405 nanómetros probó la
inhibición. Los compuestos que inicialmente se encontró que eran
activos se ensayaron de nuevo para confirmar su actividad y, si
eran lo suficientemente activos, se determinaron los valores de la
CI_{50}. Típicamente, los valores de la CI_{50} (véase la Tabla
I, a continuación) se determinaron mediante diluciones dobles en
serie del compuesto de ensayo de forma que la concentración final en
la mezcla de reacción varió entre 45 \mug/mL y 0,35 \mug/ml.
Los inhibidores más potentes requirieron una dilución
significativamente mayor. En todos los casos se determinó el % de
inhibición medido a 405 nanómetros generado por las reacciones de
las enzimas que contenían los inhibidores en relación con las
reacciones de control sin inhibir. La valoración de cada muestra se
realizó por triplicado y los valores de los resultados se
promediaron para la representación y para el cálculo de los valores
de la CI_{50}. Los valores de la CI_{50} se determinaron
mediante la representación del logaritmo de la concentración frente
a los valores de inhibición en el intervalo de inhibición
comprendido entre el 10-90%.
| Compuesto del ejemplo# | CI_{50} (\muM) (micromolar) |
| 1 | 38,6 |
| 2 | 410 |
Aunque la presente invención se ha ilustrado
anteriormente mediante ciertas formas de realización específicas,
no se pretende que estos ejemplos específicos deban limitar el
alcance de la presente invención tal como se describe en las
reivindicaciones adjuntas.
Todos los productos de los ejemplos descritos a
continuación, así como todos los compuestos intermedios usados en
los siguientes procedimientos mostraron espectros de RMN e IR
satisfactorios. También tuvieron valores de espectro de masas
correctos.
A una mezcla agitada de
1-metoxinaftaleno (20,0 g, 126,6 mmol) en THF (100
mL) se añadió n-butil litio (53,16 mL, 132,9 mmol,
disolución 2,5 M en hexanos) a temperatura ambiente durante 5 min.
La mezcla de reacción se enfrió a -50ºC y se añadió gota a gota
borato de triisopropilo (43,8 mL, 35,7 g, 190 mmol) durante 0,25 h.
El precipitado resultante se desintegró mediante la adición de THF
(100 mL) y se permitió que la mezcla calentase a 0ºC con agitación.
En ese momento la mezcla se vertió en HCl 1 N (100 mL), el producto
se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Después de la
concentración del filtrado a vacío a temperatura ambiente, el
residuo se disolvió de forma parcial en dietil éter, se trituró con
hexano y el precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano
para proporcionar 10,64 g (41%) del compuesto del título, ácido
1-metoxinaftaleno-2-borónico
en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (PM 202,02,
C_{11}H_{11}BO_{3}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,08-8,06 (m, 1H),
7,87-7,84 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,50-7,46 (m, 3H), 6,51 (br s, 2H) y 3,91 (s,
3H).
Una disolución de ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
(20,16 g, 100 mmol), yodometano (15,6 g, 110 mmol) y carbonato de
potasio (15,0 g, 108,5 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió en 1,5 litros de
H_{2}O. El precipitado resultante se recogió mediante filtración,
se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para proporcionar 20,0 g
(93%) del compuesto del título, ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico,
metil éster, en forma de un sólido de color blanco (PM 215,59).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, 1H,
J = 1 y 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz)
y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532,
1433, 1357, 1300 y 730. EM (FD (desorción de campo)) m/e 215, 216.
Análisis calculado para C_{8}H_{6}NClO_{4}: C, 44,57; H, 3,81;
N, 6,50. Encontrado: C, 44,19; H, 3,45; N, 6,19.
Se agitó una disolución de metil éster de ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico,
(2,16 g, 10,0 mM), ácido
1-metoxinaftaleno-2-borónico,
(2,22 g, 11,0 mM), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0)
(0,584 g, 0,5 mM) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M
(10,5 mL, 21,0 mM) en THF (50 mL), calentando a reflujo, durante 31
h en ausencia de luz. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
el THF se eliminó a vacío y el residuo acuoso resultante se disolvió
en acetato de etilo y en salmuera. Se separaron las capas de
disolvente, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
mL), los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite
resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (elución con cloroformo/tolueno 1:1) para proporcionar 2,54 g
(75%) del compuesto del título, ácido
2-(1-metoxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico,
metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (punto de
fusión 139-141ºC, PM 337,34).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,13-8,11 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (d,
1H, J = 9 Hz), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J =
9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52-7,49 (m, 2H),
7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,61 (s, 3H) y 3,53 (s, 3H). IR (KBr,
cm^{-1}) 3020-2830 (agrupamiento de múltiples
picos), 1737, 1531, 1369, 1277, 1109 y 757. EM (ESI) m/e 306, 338,
360. Análisis calculado para C_{19}H_{15}NO_{5}: C, 67,65; H,
4,48; N, 4,15. Encontrado: C, 65,77; H, 4,31; N, 4,00.
Una disolución de ácido
2-(1-metoxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico,
metil éster, (1,52 g, 4,5 mM) en fosfito de trifenilo (7,19 g, 6,1
mL, 22,5 mM) se calentó a 160ºC, durante 19 h, bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó
azeotrópicamente a vacío con tolueno, a continuación se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con
gradiente de hexano/acetato de etilo), para proporcionar 0,37 g
(27%) del compuesto del título, ácido
11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (punto de
fusión 190-196ºC, PM 305,34).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H, J
= 9 Hz), 8,08 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,54 (s, 1H),
7,50-7,45 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,32 (d,
1H, J = 8 Hz), 4,03 (s, 3H) y 3,91 (s, 3H). IR (CHCl_{3},
cm^{-1}) 3469, 3030-2850 (agrupamiento de
múltiples picos), 1725, 1641, 1606, 1433, 1400, 1343, 1303, 1288,
1170, 1141 y 1090. EM (ESI) m/e 274, 304 y 306. Análisis calculado
para C_{19}H_{15}NO_{3}: C, 74,74; H, 4,95; N, 4,59.
Encontrado: C, 74,02; H, 5,02; N, 4,17.
Se añadió una disolución de ácido
11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, (0,458 g, 1,5 mM) en 5 mL de DMF a una dispersión de
NaH al 60% en aceite mineral (0,12 g, 3,0 mM, lavada dos veces con
hexano) a temperatura ambiente. Después de que cesó el
desprendimiento de gas, se añadió bromuro de bencilo (0,20 mL,
0,288 g, 1,65 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con
H_{2}O, se separaron las capas de disolvente y se extrajo la capa
acuosa con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos de acetato
de etilo combinados se lavaron con H_{2}O, HCl 1 N, disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y
se trituraron con hexanos. La goma resultante de color amarillo
anaranjado se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (elución con tolueno/acetato de etilo 9:1) para proporcionar
0,51 g (86%) del compuesto del título, ácido
5-bencil-11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, en forma de una espuma de color amarillo anaranjado
(PM 395,46).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, 1H, J
= 9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51-7,17 (m, 11H),
5,55 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) y 3,94 (s, 3H). IR (CHCl_{3},
cm^{-1}) 3100-2850 (agrupamiento de múltiples
picos), 1725, 1634, 1596, 1453, 1346, 1310, 1287, 1171 y 1114. EM
(ESI) m/e 364, 396. EM (FD (desorción de campo)) m/e 395. Análisis
calculado para C_{26}H_{21}NO_{3}: C, 78,97; H, 5,35; N, 3,54.
Encontrado: C, 78,38; H, 5,27; N, 3,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente tribromuro de boro (0,148
mL, 1,56 mM) a una disolución agitada de ácido
5-bencil-11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, (0,474 g, 1,2 mM) en 8 mL de cloruro de metileno a
-10ºC. Después de 1,5 h, la mezcla se inactivó con metanol (1,22
mL, 30,0 mM) y se permitió que se enfriase a temperatura ambiente
con agitación durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de
metileno, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, con disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido
resultante de color marrón anaranjado se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (elución con gradiente de
hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0,245 g (47%) del
compuesto del título, ácido
5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, en forma de una espuma de color naranja (PM
381,44).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,14 (br s,
1H), 8,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (br s, 1H), 7,75 (br s, 1H),
7,51-7,41 (m, 2H), 7,37-7,33 (t, 1H,
J = 7 Hz), 7,26-7,21 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 6
Hz), 5,55 (s, 2H) y 4,15 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3420 (br),
3050-2940 (agrupamiento de múltiples picos), 1727,
1652, 1628, 1452, 1438, 1279, 1197, 1179, 747. EM (ESI) m/e 350,
364, 380 y 382. Análisis calculado para C_{25}H_{19}NO_{3}:
C, 78,72; H, 5,02; N, 3,67. Encontrado: C, 77,43; H, 4,78; N,
3,55.
Una disolución de ácido
5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, (0,229 g, 0,60 mM) en 8 mL de THF se puso en un tubo
de presión Ace Glass (203 mm x 38 mm) dotado de una varilla de
agitación pequeña. Sobre la superficie de la disolución se colocó
una corriente de N_{2} (g). El tubo de presión y la disolución de
reacción se enfriaron a -78ºC y se condensaron \sim 8 mL de
NH_{3} (l) en el recipiente de reacción mediante la introducción
de una corriente de NH_{3} (g). El tubo de presión se selló con un
tapón con paso de rosca y junta tórica de teflón, la disolución
resultante de color naranja se agitó a -78ºC durante 10 minutos, a
continuación se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la
disolución de reacción se calentase a temperatura ambiente detrás
de un blindaje contra explosiones. Después de 48 h, se enfrió de
nuevo el tubo de presión a -78ºC y se liberó la presión interna de
NH_{3} (g) mediante la extracción cuidadosa de la tapa de
Teflón^{MR}. Se permitió que la disolución de la reacción se
calentase lentamente a temperatura ambiente mientras que el
NH_{3} (g) se eliminaba dejándolo burbujear, a continuación la
disolución se concentró a vacío para proporcionar 0,22 g (99%) del
compuesto del título, amida de ácido
5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico
en forma de un sólido de color verde amarillento (PM 366,42).
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta
11,52 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6 Hz),
7,53-7,42 (m, 5H), 7,29-7,11 (m, 4H)
y 5,69 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3480-2920
(agrupamiento de múltiples picos), 1725, 1658, 1645, 1631, 1594,
1578, 1440, 1295 y 749. EM (ESI) m/e 350, 365 y 367. Análisis
calculado para C_{24}H_{18}N_{2}O_{2}: C, 78,67; H, 4,95; N,
7,65. Encontrado: C, 76,10; H, 5,17; N, 6,20.
Se añadió una disolución metanólica de Tritón B
al 40% (0,378 mL, 0,832 mM) a una disolución de amida de ácido
5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
(0,235 g, 0,64 mM) en 5 mL de DMF a temperatura ambiente. Después
de 2 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0,125 mL, 0,202 g,
1,28 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. A continuación se añadió carbonato de cesio (0,105 g,
0,32 mM) en forma sólida y se permitió que la mezcla se agitase a
temperatura ambiente durante 1 h adicional. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, con disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo resultante de color marrón, se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de
etilo) para proporcionar 0,151 g (53%) del compuesto del título,
ácido
(5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
metil éster, en forma de una espuma de color marrón (punto de
fusión 120-125ºC, PM 438,49).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,30 (d, 1H, J
= 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51-7,46 (m, 3H),
7,36-7,26 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,91 (br
s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,72 (s, 2H) y 3,72 (s, 3H). IR (KBr,
cm^{-1}) 3430, 3330, 3150-2830 (agrupamiento de
múltiples picos), 1735, 1659, 1595, 1436, 1393, 1213, 1158 y 750. EM
(ESI) m/e 422, 439. EM (FD (desorción de campo)) m/e 438. Análisis
calculado para C_{27}H_{22}N_{2}O_{4}: C, 73,96; H, 5,06;
N, 6,39. Encontrado: C, 70,52; H, 5,39; N, 5,42.
Una disolución de ácido
(5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
metil éster, (0,088 g, 0,2 mM) y NaOH 1 N, (0,22 mL, 0,22 mM) en 5
mL de etanol se agitó durante 3,5 h a 25ºC. Se añadió un pequeño
volumen de dietil éter/hexanos y a continuación se enfrió la mezcla
en el refrigerador. El precipitado resultante de color marrón
amarillento se recogió mediante filtración, se lavó con una pequeña
cantidad de EtOH/dietil éter/hexanos y a continuación se secó a
vacío para proporcionar 0,065 g (73%) del compuesto del título,
ácido
(5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
sal de sodio, en forma de un sólido de color marrón (PM 446,44,
masa exacta menos el sodio 423,13).
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta
8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,23 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,51-7,38 (m, 4H), 7,36-7,06 (m,
8H), 5,78 (s, 2H) y 4,18 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3426, 3061,
1728, 1664, 1594, 1495, 1419, 1380, 1347, 1321, 1305, 1264, 1216,
1157, 1013, 750 y 696. EM (ESI) m/e 425. EM (FAB) m/e 447. Análisis
calculado para C_{26}H_{19}N_{2}NaO_{4}: C, 69,95; H, 4,29;
N, 6,27. Encontrado: C, 65,21; H, 4,42; N, 5,06.
A una mezcla agitada de
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol
(29,2 g, 195 mmol) en diclorometano (300 mL) se añadió
diisopropilamina (2,75 mL, 19,5 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota, durante
6,5 h, N-bromosuccinimida (36,62 g, 205 mmol)
disuelta en diclorometano (1,0 L). A continuación, se permitió que
la mezcla se agitase a temperatura ambiente durante 1 h adicional.
En ese momento se añadió lentamente HCl 1 N hasta que la mezcla
alcanzó pH 1, se añadió H_{2}O (100 mL), se separó la capa de
disolvente de diclorometano, se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el
filtrado a vacío a temperatura ambiente para producir un aceite
transparente, se añadió hexano (1,0 L) para precipitar la
N-bromosuccinimida que no había reaccionado y el
precipitado resultante se recogió y se lavó con hexano. El filtrado
se concentró a vacío y el aceite resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de
etilo al 2,5%/hexano) para proporcionar 32,3 g (73%) del compuesto
del título,
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol,
en forma de un sólido blanquecino (PM 227,10,
C_{10}H_{11}BrO).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,73 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8
Hz), 2,56-2,55 (m, 4H) y 1,69-1,58
(m, 4H). EM (ESI) m/e 225, 227 (iones negativos).
Una disolución de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol
(28 g, 123,3 mmol), yodometano (23,09 mL, 52,66 g, 371 mmol) y
carbonato de potasio (51,52 g, 373,3 mmol) en DMF (450 mL) se agitó
a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió en
H_{2}O (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 mL).
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O (4 x
250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se concentraron a vacío, para proporcionar 29,6 g (rendimiento
cuantitativo) del compuesto del título,
6-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
en forma de un aceite de color amarillo claro (PM 241,13,
C_{11}H_{13}BrO).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,65 (s,
3H), 2,67-2,59 (m, 4H) y 1,66-1,63
(m, 4H).
A una mezcla agitada de
6-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
(15 g, 62,21 mmol) en THF (150 mL) enfriada a 0ºC, se añadió
n-butil-litio (43,14 mL, 69,03 mmol,
disolución 1,6 M en hexanos) durante 5 min. La mezcla de reacción
se agitó durante 1 h, a continuación se enfrió a -78ºC y se añadió
gota a gota borato de triisopropilo (21,72 mL, 17,7 g, 94,14 mmol)
durante 0,25 h. Se permitió que la mezcla se calentase a temperatura
ambiente con agitación y a continuación se vertió en HCl 1 N (100
mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL), los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
filtraron. Después de la concentración del filtrado a vacío a
temperatura ambiente, se disolvió de forma parcial el residuo
aceitoso de color amarillo en dietil éter, se trituró con hexano y
el precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano para
proporcionar 1,64 g (13%) del compuesto del título, ácido
1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-borónico,
en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (PM 206,05,
C_{11}H_{15}BO_{3}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,79 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8
Hz), 3,64 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 2H),
2,61-2,59 (m, 2H) y 1,67-1,65 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
(20,16 g, 100 mmol), yodometano (15,6 g, 110 mmol) y carbonato de
potasio (15,0 g, 108,5 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en 1,5 litros de
H_{2}O. El precipitado resultante se recogió mediante filtración,
se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para proporcionar 20,0 g
(93%) del compuesto del título, ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico,
metil éster, en forma de un sólido de color blanco (PM 215,59).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, 1H,
J = 1 y 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz)
y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532,
1433, 1357, 1300 y 730. EM (FD (desorción de campo)) m/e 215, 216.
Análisis calculado para C_{8}H_{6}NClO_{4}: C, 44,57; H, 3,81;
N, 6,50. Encontrado: C, 44,19; H, 3,45; N, 6,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico,
metil éster, (2,06 g, 9,61 mM), ácido
1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-borónico,
(2,08 g, 10,09 mM), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0)
(0,583 g, 0,5 mM) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M
(10,5 mL, 21,0 mM) en THF (50 mL), calentando a reflujo, durante 48
h en ausencia de luz. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
el THF se eliminó a vacío y el residuo acuoso resultante se disolvió
en acetato de etilo y en salmuera. Se separaron las capas de
disolvente, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25
mL), los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite
resultante de color negro se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (elución con acetato de hexilo al
5-15%/hexano) para proporcionar 0,656 g (20%) del
compuesto del título, ácido
2-(1-metoxi-5,6,7,8-tatrahidroxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico,
metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (PM 341,37,
C_{19}H_{19}NO_{5}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,10 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz),
7,70 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8
Hz), 3,54 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (br s, 2H),
2,62-2,61 (m, 2H) y 1,70 (br s, 4H). IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 2936, 1733, 1602, 1535, 1489, 1363, 1297,
1188 y 967. EM (ESI) m/e 342. EM (FD (desorción de campo)) m/e 341.
Análisis calculado para C_{19}H_{19}NO_{5}: C, 66,85; H,
5,61; N, 4,10. Encontrado: C, 66,00; H, 5,07; N, 3,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
2-(1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico,
metil éster, (0,5 g, 1,46 mM) en fosfito de trifenilo (2,26 g, 1,91
mL, 7,29 mM) se calentó a 160ºC, durante 48 h, bajo una atmósfera
de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó
azeotrópicamente a vacío con tolueno, a continuación se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con
acetato de etilo al 10%/hexano), para proporcionar 0,2 g (44%) del
compuesto del título, ácido
11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, en forma de un sólido de color tostado (punto de
fusión 194-196ºC, PM 309,37).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (br s,
1H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (d, 1H, J
= 8 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (br s, 2H),
2,89 (br s, 2H) y 1,84-1,81 (m, 4H). IR (KBr,
cm^{-1}) 3263, 2932, 2831, 1701, 1631, 1436, 1306, 1294, 1142,
983, 761 y 740. EM (ESI) m/e 278, 308 y 310. Análisis calculado
para C_{19}H_{19}NO_{3}: C, 73,77; H, 6,19; N, 4,53.
Encontrado: C, 73,87; H, 6,15; N, 4,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de ácido
11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, (0,155 g, 0,5 mM) en 5 mL de DMF a una dispersión de
NaH al 60% en aceite mineral (0,04 g, 1,0 mM, lavada dos veces con
hexano) a temperatura ambiente. Después de que cesó el
desprendimiento de gas, se añadió bromuro de bencilo (0,067 mL,
0,094 g, 0,55 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con
H_{2}O, se separaron las capas de disolvente y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos de acetato
de etilo combinados se lavaron con H_{2}O, HCl 1 N, disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y
se trituraron con hexanos. El sólido resultante de color tostado se
secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (elución con tolueno/acetato de etilo 9:1) para proporcionar
0,133 g (66%) del compuesto del título, ácido
5-bencil-11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, en forma de una espuma de color blanquecino (punto de
fusión 144-146ºC, PM 399,49).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,37-7,32 (m, 3H), 7,28-7,23 (m,
3H), 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,97 (s,
3H), 3,69 (s, 3H), 2,91-2,89 (m, 4H) y
1,83-1,81 (m, 4H). IR (KBr, cm^{-1}) 2934, 1734,
1453, 1427, 1304, 1277, 1169, 1135, 1109, 754 y 713. EM (ESI) m/e
368, 400. Análisis calculado para C_{26}H_{25}NO_{3}: C,
78,17; H, 6,31; N, 3,51. Encontrado: C, 77,68; H, 6,31; N, 3,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente tribromuro de boro (0,3 mL,
3,0 mM) a una disolución agitada de ácido
5-bencil-11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, (0,12 g, 0,3 mM) en 5 mL de cloruro de metileno a
-10ºC. Después de 5,5 h, la mezcla se inactivó con metanol (3,0 mL,
75,0 mM) y se permitió que se enfriase a temperatura ambiente con
agitación durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno,
se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,108
g (93%) del compuesto del título, ácido
5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (punto de
fusión 174-176ºC, PM 385,47).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1H),
7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8
Hz), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,07-7,05
(m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,09 (s, 3H),
2,90-2,87 (m, 4H), 1,87-1,80 (m,
2H) y 1,79-1,77 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3460
(br), 3130-2830 (agrupamiento de múltiples picos),
1671, 1437, 1294, 1270 y 751. EM (ESI) m/e 354, 384 y 386. Análisis
calculado para C_{25}H_{23}NO_{3}: C, 77,90; H, 6,01; N,
3,63. Encontrado: C, 77,71; H, 6,10; N, 3,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
metil éster, (0,097 g, 0,25 mM) en 8 mL de THF se puso en un tubo
de presión Ace Glass (203 mm x 38 mm) dotado de una varilla de
agitación pequeña. Sobre la superficie de la disolución se colocó
una corriente de N_{2} (g). El tubo de presión y la disolución de
reacción se enfriaron a -78ºC y se condensaron \sim 8 mL de
NH_{3} (l) en el recipiente de reacción mediante la introducción
de una corriente de NH_{3} (g). El tubo de presión se selló con
un tapón con paso de rosca y junta tórica de teflón, la disolución
resultante de color marrón se agitó a -78ºC durante 10 minutos, a
continuación se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la
disolución de reacción se calentase a temperatura ambiente detrás
de un blindaje contra explosiones. Después de 24 h, se enfrió de
nuevo el tubo de presión a -78ºC y se liberó la presión interna de
NH_{3} (g) mediante la extracción cuidadosa de la tapa de Teflón.
Se permitió que la disolución de la reacción se calentase lentamente
a temperatura ambiente mientras que el NH_{3} (g) se eliminaba
dejándolo burbujear, a continuación la disolución se concentró a
vacío para proporcionar 0,92 g (cuantitativo) del compuesto del
título, amida de ácido
5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
en forma de un sólido de color tostado (punto de fusión 225ºC
desc., PM 370,46).
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta
10,56 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 2
y 7 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 7 Hz),
7,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,79 (s, 1H), 5,58
(s, 2H), 2,81-2,78 (m, 2H),
2,69-2,66 (m, 2H) y 1,74-1,69 (m,
4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3408, 3255, 2918, 2866, 2837, 1626, 1599,
1576, 1551, 1452, 1435, 1332, 1292, 1271 y 696. EM (ESI) m/e 354,
369 y 371. Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{2}O_{2}:
C, 77,81; H, 5,99; N, 7,56. Encontrado: C, 74,69; H, 6,08; N,
6,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución metanólica de Tritón B
al 40% (0,148 mL, 0,325 mM) a una disolución de amida de ácido
5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico,
(0,094 g, 0,25 mM) en 5 mL de DMF a temperatura ambiente. Después
de 2 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0,049 mL, 0,076 g,
0,5 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. A continuación se añadió carbonato de cesio (0,041 g,
0,125 mM) en forma sólida y se permitió que la mezcla se agitase a
temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, con disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La
espuma resultante de color tostado, se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de
etilo) para proporcionar 0,035 g (31%) del compuesto del título,
ácido
(5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
metil éster, en forma de un sólido de color blanco (punto de fusión
174-177ºC, PM 442,52).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,40-7,31 (m, 3H), 7,28-7,22 (m,
3H), 7,09 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,93 (s, 1H), 5,92 (br s, 1H), 5,76
(br s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H),
2,92-2,88 (m, 4H) y 1,82-1,80 (m,
4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3457, 3110, 2929, 2854, 1767, 1677, 1592,
1440, 1205, 1183, 1175 y 699. EM (ESI) m/e 426, 443 y 465. Análisis
calculado para C_{27}H_{26}N_{2}O_{4}: C, 73,29; H, 5,92; N,
6,33. Encontrado: C, 71,27; H, 5,70; N, 5,73.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una disolución de ácido
(5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
metil éster, (0,027 g, 0,06 mM) y NaOH 1 N, (0,066 mL, 0,066 mM) en
5 mL de etanol se agitó durante 3 h a 25ºC. Se añadió un pequeño
volumen de dietil éter/hexanos y a continuación la mezcla se enfrió
en el refrigerador. El precipitado resultante de color blanco se
recogió mediante filtración, se lavó con una pequeña cantidad de
EtOH/dietil éter/hexanos y a continuación se secó a vacío para
proporcionar 0,019 g (70%) del compuesto del título, ácido
(5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético,
sal de sodio, en forma de un sólido de color blanco (PM 450,47,
masa exacta menos el sodio 427,17).
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta
8,13 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,25-7,17 (m, 4H), 7,07-7,02 (m,
4H), 5,57 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H),
2,80-2,77 (m, 2H) y 1,77-1,66 (m,
4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3380, 3170, 2935, 1702, 1675, 1622, 1596,
1448, 1455, 1437, 1420, 1302 y 1252. EM (ESI) m/e 412, 427 y 429.
Análisis calculado para C_{26}H_{23}N_{2}NaO_{4}: C, 69,32;
H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,76; H, 4,95; N, 5,97.
Se añadió una disolución de ácido
9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]
fluoreno-4-carboxílico, metil éster,
(0,025 g, 0,089 mM) en 3 mL de DMF a una dispersión de NaH al 60%
en aceite mineral (0,007 g, 0,178 mM) a temperatura ambiente.
Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadió bromuro de
bencilo (0,012 mL, 0,017 g, 0,098 mM) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo y con H_{2}O, se separaron las capas de disolvente y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los
extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con H_{2}O,
con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera
saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 0,013 g de un sólido
aceitoso que se identificó como ácido
9H-1-tia-9,10-diazaciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico,
metil éster, reaccionado. Se ajustó la capa acuosa anterior desde
el desarrollo inicial de la reacción hasta pH 1 con HCl 1 N y se
extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos combinados
de acetato de etilo se lavaron con H_{2}O, HCl 1 N y con salmuera
saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 0,023 g (74%) del compuesto
del título, ácido
9-bencil-9H-1-tia-9,10-diazaciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color amarillo (PM 358,42,
C_{21}H_{14}N_{2}O_{2}S).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,50-7,47 (m, 2H),
7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,26-7,23 (m, 5H) y 5,80 (s, 2H). EM (ESI) m/e 357,
359.
A una disolución de ácido
9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico,
(0,021 g, 0,06 mM) en 5 mL de 1,2-dicloroetano, se
añadió cloruro de oxalilo (0,021 mL, 0,24 mM) y una gota de DMF. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación
se concentró y se secó azeotrópicamente a vacío con tolueno. El
sólido resultante de color amarillo se disolvió en 5 mL de
1,2-dicloroetano y se colocó en un tubo de presión
Ace Glass (203 mm x 38 mm) dotado de una varilla de agitación
pequeña. Sobre la superficie de la disolución se colocó una
corriente de N_{2} (g). El tubo de presión y la disolución de
reacción se enfriaron a -78ºC y se condensaron \sim 5 mL de
NH_{3} (l) en el recipiente de reacción mediante la introducción
de una corriente de NH_{3} (g). El tubo de presión se selló con un
tapón con paso de rosca y junta tórica de teflón, la disolución
resultante de color amarillo se agitó a -78ºC durante 10 minutos, a
continuación se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la
disolución de reacción se calentase a temperatura ambiente detrás
de un blindaje contra explosiones. Después de 72 h, se enfrió de
nuevo el tubo de presión a -78ºC y se liberó la presión interna de
NH_{3} (g) mediante la extracción cuidadosa de la tapa de Teflón.
Se permitió que la disolución de la reacción se calentase
lentamente a temperatura ambiente mientras que el NH_{3} (g) se
eliminaba dejándolo burbujear, a continuación la disolución se
concentró a vacío para proporcionar 0,015 g (71%) del compuesto del
título, amida de ácido
9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color amarillo (punto de fusión
242-245ºC, PM 357,44).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,41 (d,
1H, J = 6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 6 Hz),
7,27-7,20 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,22 (br s, 1H),
6,19 (br s, 1H), 5,74 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3365, 3181, 3090,
2953, 2923, 2852, 1645, 1575, 1470, 1419, 1295, 1128 y 743. EM
(ESI) m/e 356, 358. Análisis calculado para
C_{21}H_{15}N_{3}OS:C, 70,57; H, 4,23; N, 11,76. Encontrado:
C, 69,75; H, 5,72; N, 8,56.
Claims (21)
1. Un compuesto tetracíclico de fórmula (I), o
una sal, solvato, o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
morfolinoetilo o N,N-dietilglicolamida
farmacéuticamente aceptable del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que;
E_{1} es C o N y E_{2} es C, CH, N, O o
S;
n es 1, 2 ó 3 e y es un número apropiado de
átomos de hidrógeno basado en el valor de (n) y basado también en la
insaturación del anillo;
el anillo D tiene una insaturación cero,
individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el
tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos;
R_{1} es el grupo
-(L)-R_{80}; en el que -(L)- es un grupo
representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas (Ia),
(Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es un enlace o
cualquiera de los grupos divalentes (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) y
cada R_{10} es de forma independiente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo
(C_{1}-C_{8}) o alcoxi
(C_{1}-C_{8}) y en el que R_{80} es un grupo
sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo constituido
por cicloalquilo (C_{5}-C_{14}), cicloalquenilo
(C_{5}-C_{14}), fenilo, naftilo, norbornanilo,
bicicloheptadienilo, toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo,
terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo,
acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de
bibencililo relacionados representados por la fórmula
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es un número
comprendido entre 1 y
8;
R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o
-O-CH_{3};
R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma
independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo
(C_{1}-C_{4})), -S-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), -CF_{3,} halo, -NO_{2}, -CN y
-SO_{3};
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})-
es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un
grupo divalente seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y Z se selecciona entre un grupo
amida, tioamida, oxima amida, oxima tioamida, glioxilamida,
hidracida, ureido o acetamida representado por las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es oxígeno o azufre,
R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN y en las que
R^{5a} es hidrógeno, metilo o
etilo;
R_{6} es el grupo hidrógeno, CONH_{2},
CONHR^{6b}, -(L_{a})-(grupo ácido), -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional) o
-(L_{c})-(grupo ácido acilamino)-, en los que -(L_{a})-, -(L_{h})- o -(L_{c})- se seleccionan entre un grupo representado por la fórmula
-(L_{c})-(grupo ácido acilamino)-, en los que -(L_{a})-, -(L_{h})- o -(L_{c})- se seleccionan entre un grupo representado por la fórmula
en la que Q_{2} se selecciona
entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y
en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), aralquilo y
halo;
el (grupo ácido) se selecciona entre CO_{2}H,
CO_{2}Na, CO_{2}K, COR^{6a}, SO_{3}H o
P(O)(OH)_{2};
un (grupo amida
N-hidroxifuncional) se representa por la
fórmula:
en la que R^{6a} se selecciona
entre el grupo constituido por OH, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y ariloxi y en la que R^{6b} es
hidrógeno o un sustituyente orgánico seleccionado entre el grupo
constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo,
aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo
(C_{7}-C_{14}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxialquilo
(C_{1}-C_{8}) y seleccionado entre estos grupos
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo
(C_{1}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN
y
el (grupo ácido acilamino) está representado por
la fórmula:
en la que R^{6c} se selecciona
entre el grupo constituido por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y
en la que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido con
el átomo de nitrógen formando parte del grupo amino del aminoácido y
en el que el residuo de aminoácido procede de un aminoácido
seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina,
fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina, asparagina,
cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, metionina,
serina, treonina, triptofan, tirosina y derivados de los
mismos;
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), aralquilo
(C_{7}-C_{12}), alcarilo
(C_{7}-C_{12}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3-}C_{8}),
fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{8}), alqueniloxi
(C_{2}-C_{8}), alquiniloxi
(C_{2}-C_{8}), alcoxi
(C_{2}-C_{12})alquilo, alcoxi
(C_{2}-C_{12})alquiloxi, alquilo
(C_{2}-C_{12})carbonilo, alquilo
(C_{2}-C_{12})carbonilamino, el grupo
-(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) tal como
se definió anteriormente, o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido
acilamino) tal como se definió anteriormente, o el grupo
-(L_{a})-(grupo ácido) tal como se definió anteriormente;
y a condición de que al menos uno de R_{6} o
de R_{7} sea el grupo -(L_{h})-(grupo amida
N-hidroxifuncional), o el grupo -(L_{c})-(grupo
ácido acilamino), o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido);
R_{11} y R_{12} cuando sea aplicable
basándose en la identidad de E_{1} y E_{2}, se seleccionan de
forma independiente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), aralquilo
(C_{7}-C_{12}), alcarilo
(C_{7}-C_{12}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3-}C_{8}),
fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{8}), alqueniloxi
(C_{2}-C_{8}), alquiniloxi
(C_{2}-C_{8}), alcoxi
(C_{2}-C_{12})alquilo, alcoxi
(C_{2}-C_{12})alquiloxi, alquilo
(C_{2}-C_{12})carbonilo, alquilo
(C_{2}-C_{12})carbonilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que E_{1} y E_{2} son carbono y R_{3} y R_{4} son de forma
independiente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), -S-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), -CF_{3}, halo, -NO_{2}, -CN o
-SO_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el anillo D tiene 1, 2 ó 3 dobles enlaces dependiendo del tamaño
del anillo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que E_{1} y E_{2} son ambos carbono.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que -(L_{h})-, -(L_{a})-, o -(L_{c})- para R_{6} es un grupo
divalente seleccionado de forma independiente entre,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{60}, R_{61},
R_{62} y R_{63} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{8}).
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
y el grupo de enlace -(L_{5})- es
un enlace y R_{a} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, fenilo o
bencilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
y el grupo de enlace -(L_{5})- es
un enlace y R_{a} es
hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
y el grupo de enlace -(L_{5})- es
un
enlace.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
y el grupo de enlace -(L_{5})- es
un
enlace.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que para R_{5} el grupo de enlace divalente -(L_{5})- es un
enlace.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{6} es el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), en el
que el (grupo ácido acilamino) es:
en el que R^{6c} se selecciona
entre el grupo constituido por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y
en el que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido con
el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino del aminoácido
y en el que el residuo de aminoácido procede de un aminoácido
seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina,
fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina, asparagina,
cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, metionina,
serina, treonina, triptofan, tirosina y derivados de los
mismos.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{6} es el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) y en el que el
(grupo ácido) se selecciona entre el grupo constituido por -COOH,
-COONa y -COOK.
13. Un compuesto tetracíclico representado por
la fórmula (II') o una sal, solvato o un éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, morfolinoetilo o
N,N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable
del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que;
n es 1 ó 2.
14. Un compuesto tetracíclico representado por
la fórmula (III') o una sal, solvato o un éster de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, morfolinoetilo o
N,N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable
del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
15. Un compuesto según la fórmula I seleccionado
entre el grupo constituido por:
Metil éster de ácido
(10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Ácido
(10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Metil éster de ácido
(11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético
y
ácido
(11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético;
o una sal, solvato o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
morfolinoetilo o N,N-dietilglicolamida
farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto tetracíclico representado por
las fórmulas (C1), (C2), (C3), (C4) o (C5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Amida de ácido
9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto tetracíclico de las reivindicaciones 1 a 17 junto con
un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto tetracíclico de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en terapia.
20. Una formulación farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 útil para inhibir la liberación de ácido
graso mediada por la sPLA_{2}.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 y de mezclas de los mismos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25639500P | 2000-12-18 | 2000-12-18 | |
| US256395P | 2000-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2264708T3 true ES2264708T3 (es) | 2007-01-16 |
Family
ID=22972086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01987005T Expired - Lifetime ES2264708T3 (es) | 2000-12-18 | 2001-12-06 | Derivados tetraciclicos como inhibidores de la spla2. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1349836B1 (es) |
| JP (1) | JP2004523504A (es) |
| AT (1) | ATE329905T1 (es) |
| AU (1) | AU2002239264A1 (es) |
| CA (1) | CA2431721A1 (es) |
| DE (1) | DE60120758T2 (es) |
| ES (1) | ES2264708T3 (es) |
| WO (1) | WO2002050029A2 (es) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5523297A (en) * | 1993-03-02 | 1996-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| ID23219A (id) * | 1998-04-17 | 2000-03-30 | Lilly Co Eli | Trisiklik tersubstitusi |
| CA2338855A1 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | Eli Lilly And Company | Indole spla2 inhibitors |
-
2001
- 2001-12-06 ES ES01987005T patent/ES2264708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 JP JP2002551526A patent/JP2004523504A/ja active Pending
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/043186 patent/WO2002050029A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 DE DE60120758T patent/DE60120758T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 AT AT01987005T patent/ATE329905T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 EP EP01987005A patent/EP1349836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 CA CA002431721A patent/CA2431721A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 AU AU2002239264A patent/AU2002239264A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60120758D1 (de) | 2006-07-27 |
| CA2431721A1 (en) | 2002-06-27 |
| WO2002050029A8 (en) | 2003-11-13 |
| AU2002239264A1 (en) | 2002-07-01 |
| WO2002050029A2 (en) | 2002-06-27 |
| ATE329905T1 (de) | 2006-07-15 |
| WO2002050029A3 (en) | 2002-09-06 |
| EP1349836A2 (en) | 2003-10-08 |
| EP1349836B1 (en) | 2006-06-14 |
| JP2004523504A (ja) | 2004-08-05 |
| DE60120758T2 (de) | 2007-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2197204T3 (es) | Inhibidores de spla2 1h-indol-1-funcionales. | |
| ES2222663T3 (es) | Carbazoles sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de spla2. | |
| ES2202560T3 (es) | Triciclicos sustituidos. | |
| EP1349834A2 (en) | Cycloalkyfused [g]-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases | |
| ES2252497T3 (es) | Derivados ciclohept(b)indol como inhibidores de spla2. | |
| CA2338855A1 (en) | Indole spla2 inhibitors | |
| US6872743B2 (en) | sPLA2 inhibitors | |
| WO2003014082A1 (en) | Cyclopenta ` b ! indole derivatives as spla2 inhibitors | |
| ES2264708T3 (es) | Derivados tetraciclicos como inhibidores de la spla2. | |
| JP2004518659A5 (es) | ||
| US6730694B1 (en) | sPLA2 inhibitors | |
| EP1144305A1 (en) | NOVEL sPLA 2 INHIBITORS | |
| EP1202963B1 (en) | Spla2 inhibitors | |
| EP1307461A2 (en) | Substituted pyrrole compounds and their use as spla2 inhibitors | |
| US6992100B2 (en) | sPLA2 inhibitors | |
| US6930123B2 (en) | sPLA2 inhibitors | |
| US6713505B2 (en) | spla2 inhibitors | |
| EP1358156B1 (en) | Benz(g) indoles and their use as spla2 inhibitors |