KR19990083234A - 치환된 삼환식 화합물 - Google Patents

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KR19990083234A
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니콜라스 제임스 바크
졸리 앤 배스티안
더글라스 웨이드 베이트
마이클 딘 킨닉
마이클 존 마티넬리
에드워드 데이비드 미헬리치
존 마이클 주니어 모린
다니엘 존 샐
제이슨 스콧 소여
에드워드 씨.알. 스미쓰
툴리오 수아레쯔
큐핑 왕
토마스 마이클 윌슨
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 신규 삼환식 화합물, 및 패혈성 쇼크와 같은 병의 치료에 있어서 sPLA2매개된 지방산의 방출을 억제하는 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 삼환식 화합물 {Substituted Tricyclics}
본 발명은 패혈성 쇼크와 같은 질환 치료에 있어서 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하는데 유용한 신규한 치환된 삼환식 유기 화합물에 관한 것이다.
인간 비췌장 분비 포스포리파제 A2(이하, "sPLA2")의 구조 및 물리적 특성은 두개의 문헌, 즉 ["Cloning and Recombinant Expression of Phopholipase A2Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" by Seilhamer, Jeffery J. ; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989;] 및 ["Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" by Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April , pp. 5768-5775, 1989]에 자세하게 개시되어 있다(상기 개시 부분을 본 발명의 일부로 한다).
sPLA2는 막 인지질을 가수분해하는 아라키돈산 캐스캐이드(cascade)에서의 속도 제한 효소로 여겨진다. 따라서, sPLA2가 매개하는 지방산(예를 들어, 아라키돈산)의 방출을 억제하는 화합물을 개발하는 것이 중요하다.
질환을 유발하는 sPLA₂용 신규 화합물 및 치료법을 개발하는 것이 바람직하다.
알렉산더 (Alexander) 등의 미국 특허 제 3,939,177호 및 동 제 3,979,391호에는 유용한 항균제로서 1,2,3,4-테트라히드로카르바졸이 개시되어 있다.
본 발명은 패혈성 쇼크와 같은 질환 치료에 있어서 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하는데 유용한 신규한 치환된 삼환식 유기 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 삼환식 화합물을 제공한다.
식 중,
A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
B 또는 D 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이고,
Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
는 이중 또는 단일 결합이고,
R20은 (a) -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나,
(b) 1종 이상의 독립적으로 선택된 비간섭 치환체로 치환된 (a)의 라디칼들 중 하나이거나,
(c) -(L)-R80기(여기서, -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 12개의 원소의 2가 연결기이되, -(L)-에서의 원자의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 하나의 황만으로, (iii) 하나의 산소만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택된 기임)이고,
R21은 비간섭 치환체이고,
R1'은 -NHNH2, -NH2또는 -CONH2이고,
R2'는 -OH 및 -O(CH2)tR5'[여기서, R5'는 H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10-NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15은 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐, 및 -(La)-(산기)(여기서, -(La)-는 산 연결기 길이 1 내지 7의 산 연결기임)이며, t는 1 내지 5임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3'는 비간섭 치환체, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환체로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환체로 치환된 헤테로시클릭 라디칼이되, 단
A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이고, D가 질소인 경우 Z 중의 헤테로 원자는 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소와, 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 치환된 트리시클릭은 사람의 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하는데 유효하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 담체 및 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은 또한 치료상 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 이러한 치료가 요되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 sPLA2를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 치료상 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 sPLA2를 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 지방산의 sPLA2매개된 방출을 억제하고 이로 인하여 아라키돈산 케스케이드 및 그 유독한 생성물을 억제 또는 방지하기 위하여 치료가 요구되는 포유동물에게 화학식 1의 화합물을 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 뇌졸증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(혈관절증), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 부갑상성기능항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리적 영향을 경감하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적, 특징 및 장점들은 이하의 설명 및 부가된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
정의:
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 특별히 정의하지 않은 경우, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. "알킬"이라는 용어는 -(C1-C2)알킬, -(C1-C4)알킬, -(C1-C6)알킬, -(C5-C14)알킬, 및 -(C1-C10)알킬이다.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 올레핀 불포화 분지 또는 직쇄기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 직쇄 및 분지쇄 디엔 및 트리엔 뿐 아니라, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐과 같은 라디칼들을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 디엔 및 트리엔 뿐 아니라 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시틸, 헵티닐과 같은 라디칼을 나타낸다.
"할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 "-(C1-C4)알콕시"라는 용어는 산소 원자가 분자의 나머지 부분에 결합된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등의 기를 나타낸다.
"페닐(C1-C4)알킬"이라는 용어는 사슬이 분자의 나머지 부분에 결합된 페닐 고리에 부착된 탄소 원자수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 가리킨다. 대표적인 페닐알킬기로는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필 및 페닐부틸이 있다.
"-(C1-C4)알킬티오"라는 용어는 황 원자가 분자의 잔기에 붙어있는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 의미한다. 대표적인 "-(C1-C4)알킬티오"기로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이 있다.
"-(C3-C14)시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실, 시클로트리데실, 시클로테트라데실 등과 같은 기를 포함한다. "-(C3-C14)시클로알킬"은 "-(C3-C7)시클로알킬"을 포함한다.
"헤테로시클릭 라디칼"이라는 용어는 5 내지 14 원자 고리를 가지며, 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 핵으로부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 대표적인 헤테로시클릭 라디칼은 피리딜, 티에닐, 플루오르에닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 카바졸릴, 노르아마닐, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 티아나프테네일, 디벤조티오페닐, 인다졸릴, 이미다조(1.2-A)피리디닐, 벤조트리아졸릴, 안트라닐릴, 1,2-벤즈이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 피리디닐, 디피리딜릴, 페닐피리디닐, 벤질피리디닐, 피리미디닐, 페닐피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐, 프탈라아지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴노옥살리닐이다.
"카르보시클릭 라디칼"이라는 용어는 고리 형성 원자(수소는 제외함)가 탄소 원자로만 이루어진 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 5 내지 14원 유기 핵으로 부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 대표적인 카르보시클릭 라디칼은 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 노보라닐, 비시클로헵타디에닐, 톨루일, 크실레닐, 인데닐, 스틸베닐, 터페닐릴, 디페닐에틸에닐, 페닐시클로헥실, 아세나프틸에닐 및 안트라세틸, 비페닐, 비벤질릴 및 화학식 bb로 나타나는 관련 비벤질릴 동족체이다.
<화학식 ｂｂ>
식 중, n은 1 내지 8의 정수이다.
"비간섭 치환체"라는 용어는 삼환식 핵의 1,2,3,7 및(또는) 8 위치의 치환에 적합한 라디칼 (화학식 3에 기재된 바와 같음) 및 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭 라디칼과 카르보시클릭 라디칼 상의 치환에 적합한 라디칼(들)이다. 비간섭 라디칼의 예로는 수소, -(C1-C14)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C7-C12)아랄킬, -(C7-C12)알카릴, -(C3-C8)시클로알킬, -(C3-C8)시클로알케닐, 페닐, 톨룰릴, 크실레닐, 비페닐, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐옥시, -(C2-C6)알키닐옥시, -(C1-C12)알콕시알킬, -(C1-C12)알콕시알킬옥시, -(C1-C12)알콕시카르보닐, -(C1-C12)알킬카르보닐아미노, -(C1-C12)알콕시아미노, -(C1-C12)알콕시아미노카르보닐, -(C1-C12)알킬아미노, -(C1-C6)알킬티오, -(C1-C12)알킬티오카르보닐, -(C1-C6)알킬술피닐, -(C1-C6)알킬술포닐, -(C1-C6)할로알콕시, -(C1-C6)할로알킬술포닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)히드록시알킬, -(CH)nCN, -(CH2)NR9R10, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)nO(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오; -(CONHSO2)R15(식 중, R15는 -(C1-C6)알킬임); -CF3a, 나프틸 또는 -(CH2)s페닐, (식 중, s는 0 내지 5임); -CHO, -CF3, -OCF3, 피리딜, 아미노, 아미디노, 할로, 카바밀, 카르복실, 카르브알콕시, -(CH2)nCO2H, 시아노, 시아노구아니디닐, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐, 푸릴, 티오페닐, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10, -NCHCOR9,-SO2R9, -OR9,-SR9, CH2SO2R9, 테트라졸릴 또는
-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C1-C4)알킬페닐, (CH2)nOSi(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카르보닐로 치환된 테트라졸릴(식 중, n은 1 내지 8이며, R9및 R10는 각각 수소, -CF3, 페닐, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐 또는 -페닐(C1-C4)알킬임)이다.
"산기"라는 용어는 삼환식 핵에 결합된 경우, 적절한 연결 원자(이하 "산 연결기"라 칭함)를 통해 수소결합을 할 수 있는 양성자 공여체로 작용하는 유기 기를 의미한다. 산기의 예는 다음과 같다.
식 중, n은 1 내지 8이고, R89는 금속 또는 -(C1-C10)알킬이고, R89는 수소 또는 -(C1-C10)알킬이다.
"산 연결기"라는 말은 일반적인 관계, 즉
(삼환식 핵) -(La)- 산기
에서 산기를 삼환식 핵의 5 또는 6 위치에 연결하는 기능을 갖는 -(La)- 로 나타나는 2가 연결기를 가리킨다.
"산 연결기 길이"라는 말은 산기로 삼환식 핵의 5 또는 6위치가 연결된 연결기 -(La)-의 가장 짧은 사슬에서의 원자의 수(수소는 제외)를 나타낸다. -(La)-에서의 카르보시클릭 고리의 존재는 카르보시클릭 고리의 측정 직경과 대략 등가인 원자의 수로 계산한다. 따라서, -(La)-의 길이를 계산함에 있어서 산 연결기에서의 벤젠 또는 시클로헥산 고리는 2원자로 계산한다. 산 연결기의 예는 다음과 같다.
식 중, t는 1 내지 5이고, Q는 -(CH2)-, -O-, NH- 및 -S-의 군으로부터 선택되며, R84및 R85는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알카릴, -(C1-C10)아랄킬, 카르복시, 카르브알콕시 및 할로이며, t가 1일때, (a), (b), (c) 및 (d)군은 각각 3,3,2 및 2의 산 연결기 길이를 갖는다.
당업자들은 중심 5-원 고리에서 이중 결합의 위치가 하기와 같이 질소 원자의 위치에 따라 상이하다는 것을 인식할 것이다.
상기 트리시클릭의 염은 본 발명의 또다른 일면이다. 본 발명의 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 여러가지 염들은 모화합물보다 더 수용성이며 생리적으로더 적합하게 형성될 수 있다. 대표적인 제약상 허용가능한 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄등과 같은 알칼리 및 알칼리토 염 금속을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 염은 통상적으로 염기로 용액중의 산을 처리하거나, 또는 산을 이온 교환 수지에 노출시킴으로써 유리산으로 부터 제조한다.
제약상 허용가능한 염의 정의에 포함되는 것은 비교적 무독성인, 본 발명의 화합물의 무기 염기 부가 염 및 유기 염기 부가 염으로, 예를 들면, 본 발명의 화합물로 염을 형성하기에 충분히 염기성인 질소 염기로부터 얻어지는, 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온들이다 [ S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19(1977)].
본 발명의 화합물들은 키랄 중심을 보유하며 광학적으로 활성 형태로 존재한다. 본 발명에서 의도하는 것은 R- 이성질체, S- 이성질체 및 라세믹 혼합물들이다. 특정한 입체 이성질체는 이미 용해된 비대칭 탄소를 함유하는 출발물질과의 입체 특이성 반응을 사용하는 공지된 방법에 의하거나 또는 공지된 방법을 사용하는 입체 이성질체의 혼합물의 후속 반응에 의하여 제조할 수 있다.
"산 보호기"라는 용어는 산기가 분자내 일부 기타 관능기상에서 진행되는 반응에 참가하지 않게 할 기로서, 그러나, 바람직한 경우에는 제거될 수도 있는 기를 의미하기 위하여 유기 합성 화학에서 종종 사용되는 바와 마찬가지로 본문에서 사용된다. 이러한 기들은 전체적으로 본문에서 참고문헌으로 채택된 문헌[T. W. Greene in chapter 5 of Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981]에서 논의되었다. 보호기의 예는 메틸, 메톡시메틸, 메틸-티오메틸, 테트라히드로피라닐, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐, 아릴, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-메틸티오에틸, t-부틸, 시클로펜틸, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 벤질, 트리메틸실릴, N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 o-니트로아닐라이드와 같은 산기의 에스테르 또는 아미드 유도체가 포함된다.
프로드러그는 화학적으로 또는 신진대사에 의하여 분해가능한 기를 가지며, 용매화에 의하거나 또는 생리학적 조건하에서, 생체내에서 제약상 활성인 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 유도체는 산성 유도체 형태 및 염기성 유도체 형태에서 모두 활성을 갖지만, 산성 유도체 형태는 종종 용해도, 조직 적합성 또는 포유동물 기관에서의 방출 연장의 이점을 제공한다 [Bundgard, H. Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드러그는 산성의 모 화합물과 적합한 알콜과의 반응에 의하여 제조되는 에스테르류, 또는 산성의 모 화합물과 적합한 아민과의 반응에 의하여 제조되는 아미드류와 같은 산성 유도체를 포함한다. 간단한 지방족 에스테르 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸) 또는 본 발명의 화합물 상에 결합된 산기로부터 유도된 방향족 에스테르류가 바람직한 프로드러그이다. 기타 바람직한 에스테르에는 모르폴리노에틸옥시, 디메틸글리콜아미드 및 디에틸아미노카르보닐메톡시를 포함한다. 일부의 경우, (아실옥시)알킬 에스테르류 또는 ((알킬옥시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 2중 에스테르형 프로드러그를 제조하는 것이 바람직하다.
화학식 1의 바람직한 아군은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물의 서브클래스는 R21이 수소, 할로, -(C1-C3)알킬, -(C3-C4)시클로알킬, -(C3-C4)시클로알케닐, -O(C1-C2)알킬 및 -S(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'의 -(L)-이 탄소 원자수 1 또는 2의 알킬쇄인 것들이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R20의 R80기가 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 노르보른아닐, 비시클로헵타디에틸, 톨룰릴, 크셀레닐, 인데닐, 스틸베닐, 테르페닐릴, 디페닐에틸레닐, 페닐-시클로헥세닐, 아세나프틸레닐 및 안트라세닐, 비페닐, 비벤질릴과, 1(bb)로 나타내어지는 관련 비벤질릴 동족체로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
<화학식 bb>
식 중, n은 1 내지 8의 수이다. 특히 바람직한 것은 R20이
(식 중, R11은 할로, -(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알콕시, -S(C1-C10알킬) 및 -(C1-C10)할로알킬로부터 각각 선택되고, w는 0 내지 5의 수임)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'가 산 연결기 길이 2 또는 3의 산 연결기를 갖는 치환체인 것들이다. 가장 바람직한 것은 산기가 다음 식으로부터 선택된 화합물이다.
(식 중, n은 1 내지 8이고, R89는 금속 또는 -(C1-C10)알킬이고, R99는 수소 또는 -(C1-C10)알킬임). 특히 바람직한 것은 R2'의 산기가
로부터 선택된 화합물이거나, 그의 염 및 프로드러그 (예를 들어, 에스테르) 유도체이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'가 산 연결기 길이 2 또는 3의 산 연결기를 갖는 치환체이며, R2'의 산 연결기 -(La)-가
(식 중, Q는 -(CH2)-, -O-, -NH- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R84및 R85각각은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알킬아릴, -아릴-(C1-C10)알킬, 카르복시, 카르발콕시 및 할로로부터 선택됨)로 나타내어지는 기로부터 선택된 치환체인 것들이다. 가장 바람직한 것은 R2'의 산 연결기 -(La)-가 특정 기 즉,
로부터 선택된 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'가 원자수 3 또는 8인 산 연결기 길이의 산 연결기를 갖는 치환체이며, R2'의 산 연결기 -(La)-가
(식 중, r은 2 내지 7의 수이고, s는 0 또는 1이고, Q는 -(CH2)-, -O-, -NH- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R84및 R85각각은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알킬아릴, -아릴-(C1-C10)알킬, 카르복시, 카르발콕시 및 할로로부터 선택됨)으로부터 선택된 치환체인 것들이다.
가장 바람직한 것은 R2'의 산 연결기 -(La)-가 특정 기, 즉
(식 중, R84및 R85각각은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알카릴, -(C1-C10)아랄킬, 카르복시, 카르발콕시 및 할로 중에서 선택됨)로부터 선택된 화합물이다.
화학식 3의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R3'이 수소 및 비간섭 치환체 [여기서, 비간섭 치환체는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C7-C12)아랄킬, -(C7-C12)알카릴, -(C3-C8)시클로알킬, -(C3-C8)시클로알케닐, 페닐, 톨룰릴, 크실레닐, 비페닐, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐옥시, -(C2-C6)알키닐옥시, -(C1-C12)알콕시알킬, -(C1-C12)알콕시알킬옥시, -(C1-C12)알킬카르보닐, -(C1-C12)알킬카르보닐아미노, -(C1-C12)알콕시아미노, -(C1-C12)알콕시아미노카르보닐, -(C1-C12)알킬아미노, -(C1-C6)알킬티오, -(C1-C12)알킬티오카르보닐, -(C1-C6)알킬술피닐, -(C1-C6)알킬술포닐, -(C1-C6)할로알콕시, -(C1-C6)할로알킬술포닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)nO(C1-C6알킬), 벤질옥시, 할로, 페닐티오; -(C1-C6)알킬, 할로, 또는 -CF3로 치환된 페닐; 푸릴, 티오페닐, -(CH2)nCN-, -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 (C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)인 -NR9R10, -CN 또는 페닐임); -CHO, 아미노, 아미디노, 카르바밀, 카르복실, 카르발콕시, -(CH2)nCO2H, 시아노, 시아노구아니디닐, 구아니디노,히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐 및 -(C1-C6)알킬카르보닐 (여기서, n은 1 내지 8임)로 이루어진 군으로부터 선택됨]로부터 선택된 것들이다.
R3'의 치환체 중 또 다른 바람직한 군으로는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로, 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, (C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이 있다.
또 다른 바람직한 군으로는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로, 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염이다.
식 중,
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고,
R2는 -OH 및 -O(CH2)mR5[여기서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),(여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬임), -SO3H, -SO3(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C6)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐이고, m은 1 내지 3임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이고,
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 피리딜, 페닐이거나, 또는 -(C1-C6)알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -(C1-C4)알콕시, -CN, -(C1-C4)알킬티오, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 페닐, 페녹시 또는 나프틸로 치환된 페닐이고,
A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
여기서, 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소는 =O로 임의로 치환될 수 있되,
단 A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이다.
화학식 1 및 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 라세미체 또는 광학 이성질체의 바람직한 치환체로는
(a) R1이 -NH2, -NHNH2이고,
(b) R1이 -NH2이고,
(c) R2가 -O(CH2)mR5[여기서, R5는 -H, -CO2H 또는(여기서, R6및 R7은 -OH임)임]이고,
(d) R2가 -OH이고,
(e) R2가 -O(CH2)mR5(여기서, R5는 -H, -CO2(C1-C4알킬), 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐임)이고,
(f) R2가 -O(CH2)mR5(여기서, R5는이되, 식 중, R6및 R7은 -O(C1-C4알킬)이거나, R6및 R7중 하나가 -O(C1-C4알킬)인 경우 다른 하나는 -OH임)이고,
(g) R3이 -H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(여기서, n은 2이고, R8은 H 또는 페닐임)이고,
(h) R3이 H 또는 -O(C1-C4알킬)이고,
(i) R3이 (CH2)nR8(여기서, R8은 R9및 R10이 (C1-C4)알킬인 -NR9R10,또는 -CN임)이고,
(j) R4가 페닐이고,
(k) R4가 페닐 고리의 2- 및 6-위치에서 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 페닐로 치환되고,
(l) R4가 페닐 고리의 2- 또는 6-위치에서 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, 할로 또는 페닐로 치환되고,
(m) R4가 페닐 고리의 3- 또는 5-위치에서 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 페닐로 치환되고,
(n) R4가 -(C6-C14)알킬 또는 -(C6-C14)알콕시이고,
(o) Z가 시클로헥세닐이고,
(p) R5가 H, -CO2H, -CO2(C6-C14)알킬,, NHSO2(C1-C6)알킬, -CONHSO2(C1-C6)알킬, 테트라졸릴, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C6-C14)알킬로 치환된 페닐 (여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고, m은 1-3임)이고,
(q) R5가 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬) (여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고, m은 1-3임)로 치환된 페닐이고,
(r) Z가 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 또는 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하되, 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소가로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이고,
(s) Z가 시클로헥세닐 또는 페닐이되, R3이 H이고 R4가 페닐이고, m이 1 또는 2이며, R2가 6-위치에서 치환되는 경우 R5는 H일 수 없고, R1이 NHNH2인 경우 R8은일 수 없고,
(t) A가 페닐이고,
(u) A가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 질소가 존재하는 피리딜이고,
(v) R5가 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬);(여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬; -SO3H, -SO3(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C6)알킬로 치환된 페닐이고, m은 1 내지 3임)이고,
(w) R3가 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알케닐로 치환된 페닐; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 수소, -CF3, 페닐, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)인 것들이 있다.
본 발명에 유용한 화학식 1의 화합물의 추가의 통상적인 예로는
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-t-부틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-펜타플루오로벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,6-디플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,4-디플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,5-디플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,5-디플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,4-디플루오로벤질)-9H-피리도(3,4-b)인돌릴]아세트산;
2-(4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,3-디플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-bl인돌릴]아세트산;
2-(4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(a-메틸나프틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(b-메틸나프틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,5-디메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,4-디메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-페닐벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-페닐벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-페닐벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(l-플루오레닐메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-플루오로-3-메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-벤조일벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-페녹시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-페녹시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-페녹시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3-[2-(플루오로페녹시)벤질]]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3-[4-(플루오로페녹시)벤질]]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,3,6-트리플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,3,5-트리플루오로벤질)-9H-피리도(3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,4,5-트리플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,4,6-트리플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,3,4-트리플루오로벤질)-9H-피리도(3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,4,S-트리플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3-(트리플루오로메톡시)벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-메톡시(테트라플루오로)벤질]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-에틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-이소프로필벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-메톡시-3-메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,5-디메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,5-디메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-에톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(시클로헥실메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(시클로펜틸메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-에틸-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(l-프로필)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-프로필)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(l-부틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-부틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-이소부틸-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[2-(l-페닐에틸)]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[3-(l-페닐프로필)]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-(l-페닐부틸)]-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산;
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(l-펜틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산, 및
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(l-헥실)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염이 있다.
A 고리가 페닐이고 Z 중의 헤테로 원자가 황, 산소 또는 질소인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1a - 1f에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 중,
PG는 산 보호기이고,
X는 할로이고,
R3(a)는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알케닐; 또는 (CH2)nR8(식 중, R8은 H, -CONH2, -NR9R10, -CN 또는 페닐이며, 여기서 R9및 R10는 독립적으로 수소, -CF3, 페닐, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐 또는 -페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1 내지 8임)이다.
인돌-3-아세트산 에스테르 (101) (참조 10)을 알칼리 금속 아미드 및 벤질옥시메틸 클로라이드를 처리함으로써 알킬화하여 (102)를 얻고 촉매적 수소화하여 알콜 (103)을 얻는다. 알콜을 알킬화하여 포름알데히드 아세탈 (104)를 얻고 루이스산으로 고리화하여 피라노[3,4-b]인돌 (105)를 얻는다. 에스테르를 메틸클로로알루미늄 아미드를 사용하여 아미드 (106)으로 전환시킨 후 삼브롬화붕소를 사용하여 페놀 (107)을 얻는다. 페놀을 O-알킬화하여 (108)을 얻고 가수분해하여 산 (109)를 얻는다.
10) 문헌 [Dillard, R. et al., J, Med Chem. Vol 39, No. 26, 5119-5136]
식 중,
PG는 산 보호기이고,
W는 할로, 알킬 또는 아릴 술포닐이고,
R3(a)는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알케닐; 또는 (CH2)nR8(식 중, R8은 H, -CONH2, -NR9R10, -CN 또는 페닐이며, 여기서 R9및 R10는 독립적으로 수소, -CF3, 페닐, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐 또는 -페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1 내지 8임)이다.
이 알콜 (103)을 알데히드 및 산과 반응시켜 피라노인돌 (110)을 얻는다.
히드록시 관능기 (103)의 할라이드 또는 술페이트 관능기로의 전환은 트리페닐포스핀 및 CH3X (식 중, X는 할로겐임)로 처리하여, X가 할라이드인 화학식 3의 화합물을 생성시키거나, 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 술포네이트를 생성시킴으로써 달성된다. 티올 아세트산의 나트륨염으로 치환시켜 (114)를 얻고, 또한 염기를 사용하여 티올 (115)로 가수분해시키고 치환된 적절한 알데히드 및 산과 반응시켜 티오피라노인돌 (116)을 얻는다.
중간체 (111)을 또한 아지드화나트륨과 반응시켜 아지도 유도체 (112)를 얻고, 수소로 촉매적으로 환원시켜 아민을 얻고 알데히드 및 산을 사용하여 카르볼린 (113)으로 전환시킨다.
중간체 (113), (110) 및 (116)을 수소화나트륨 및 치환된 적절한 알킬할라이드 XCH2R4를 사용하여 N-알킬화할 수 있다.
식 중,
PG는 산 보호기이고,
R3(a)는 상기 정의된 바와 같다.
4-메톡시인돌 (117)을 에폭시 프로피오네이트로 알킬화하여 인돌 아세트산 유도체 (118)로 전환시킨다. 브롬화제로 (118)을 처리하여 브로모 이성질체 (119) 및 (120)을 얻고 염기 처리하여 스피로 화합물 (121)을 얻는다. 벤질 브로마이드 (121)과 함께 가열시켜 브로모 화합물 (122) 및 (123)의 이성질체 혼합물을 얻고, 칼륨 티오아세테이트와 반응시켜 분리될 수 있는 이성질체적 혼합물 (124)를 얻는다. 티오에스테르로 가용매분해시켜 티올 (126)을 얻고 알킬화하여 (126)을 얻는다. 루이스산 (126)을 티오피라노[3,4-b]인돌 (127)로 전환시킨다. 에스테르 관능기를 메틸클로알루미늄 아미드를 사용하여 아미드로 전환시키고, 삼브롬화붕소로 메틸 에테르를 절단시키고 브로모아세트산 에스테르로 페놀 O-알킬화하여 (130)을 얻고 가수분해시켜 (131)을 얻는다.
식 중,
X는 할로이고,
R3(a)는 상기 정의된 바와 같고,
R는 -(CH2)mR5이다.
테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드 등의 비양자성 용매 중 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로 (132)를 처리하여 (133)을 얻는다.
인돌 (133)의 3-위치의 알킬화는 n-부틸리튬에 이어 약 10 ㄹ에서 시작하여 실온까지 가온시키는 온도에서 염화아연으로 처리한 후 적절한 할로알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 브로모아세테이트와 반으시킴으로써 달성된다. 반응은 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
이어서 인돌-질소의 알킬화는 (134)를 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 존재하에서 적절한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
(135)의 에스테르 관능기를 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 처리함으로써 트리메틸실릴케텐 아세탈 (136)로 전환시킨다. 케텐 아세탈 (136)을 염화 메틸렌 중의 비스(클로로메틸)설파이드 및 브롬화아연으로 처리하여 고리화된 생성물 (137)을 얻는다. 아미드 (138)의 전환은 메틸클로로알루미늄 아미드와 웨인렙 반응(Weinreb reaction)시킴으로써 얻어진다. 테트라메틸암모늄 플루오리드 (TBAF)와 같은 불소화물원으로 산소 보호기를 제거하고, 동시에 생성되는 음이온을 예를 들어 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 에스테르 (139)를 얻는다. 에스테르를 탈보호화하여 목적하는 산 (140)을 얻는다.
식 중,
R3(a)는 반응식 1a에 정의된 바와 같고,
R은 반응식 3b에 정의된 바와 같다.
케텐 아세탈 (136)을 염화메틸렌 내의 비스(클로로메틸)에테르 및 브롬화아연으로 처리하여 고리화된 생성물 (141)을 얻는다. 아미드 (142)로의 전환은 메틸클로로알루미늄 아미드와 웨인렙 반응하여 이루어질 수 있다. 테트라부틸암모늄 플루오리드와 같은 불소화물원으로 산소 보호기를 제거하고, 생성되는 음이온을 에틸 브로모아세테이트와 동시에 반응시켜 에스테르 (143)을 얻는다. 에스테르를 탈보호시켜 목적하는 산 (144)를 얻는다.
염기성 조건하에서 알킬 할라이드를 사용하여 시판되는 4-메톡시 인돌 (231)을 N-알킬화하여 N-알킬 인돌 (232)를 얻는다. 적절한 산 할라이드로 알킬화하여 글리옥살레이트 에스테르 생성물 (233)을 얻고 다양한 수소화물 환원제로 환원시켜 중간체 알콜 (234)를 얻는다. 아로ㅋㄹ의 적절한 이탈기로의 전환과 황 친해체로의 치환으로 티오에테르 생성물 (235)를 얻는다. 산 할라이드로의 전환과 자발적인 고리화에 의해 티오케톤 생성물 (236)을 얻는다. 에스테르의 절단은 염기성 조건하에서 수행하여 상응하는 산을 얻고, 산 할라이드을 형서시키고 적절한 아미드와 반응시켜 아미드 생성물 (237)을 얻는다. 메틸 에테르로 절단시켜 페놀 (238)을 얻고, 염기성 조건하에서 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화하여 O-알킬화된 생성물 (239)를 얻는다. 염기성 조건하에서 에스테를 절단시켜 목적하는 생성물 (240)을 얻는다. 이와 달리, 벤질성 케톤을 할라이드 환원제로 환원시킨 후 생성된 알콜을 탈산소화하여 탈산소된 생성물 (244)를 얻는다. 염기성 조건하에서 옥시아세트산 에스테르를 절단시켜 목적하는 옥시아세트산 (242)를 얻는다.
Z가 방향족인 화합물 또는 질소를 함유하는 헤테로시클릭 고리인 화합물은 하기 반응식 2a-2e에서 기재된 바와 제조될 수 있다.
치환된 할로아닐린 (145)는 N-벤질-3-피페리돈과 축합시켜 에나민 (146)을 얻는다. 아세트산팔라듐(II)로 처리하여 폐환시키고 생성된 물질을 브롬화시아노겐으로 처리하여 (147)로 전환한다. 염기로 수소화나트륨을 사용하여 적절한 브롬화알킬로 처리하여 (147)을 알킬화한다. 이 N-알킬화된 생성물을 표준 조건하에서 염기성 과산화수소로 가수분해하여 (148)을 얻는다. 삼브롬화붕소 및 염화메틸렌으로 처리함으로써 (148)을 탈메틸화한다. 생성된 페놀 (149)는 염기 존재하에서 메틸 브로모아세테이트로 O-알킬화하는 표준 방법에 의해 전환시키고, 수산화물로 가수분해시켜 중간체염을 형성하고 이어서 수성산에서 양성자 첨가반응시켜 목적하는 δ-카르볼린 (150)을 얻는다.
식 중,
X는 할로이고,
R은 반응식 1d에 정의된 바와 같고,
R3(a)는 반응식 1a에 정의된 바와 같다.
반응식 1d에 기재된 바와 같이 제조된 케텐 아세탈 (136)을 염화아연의 존재하에서 벤질 비스(메톡시메틸)아민과 반응시켜 테트라히드로-베타-카르볼린 (151)을 얻는다.
(151)을 수산화리튬으로 처리하고, 염산으로 중화시키고 이어서 에틸알루미늄 디클로라이드 및 암모니아로 처리하여 R20이 수소인 탈실릴화된 아미드 (152)를 얻고, 이를 예를 들어 에틸브로모아세테이트로 알킬화시켜 에스테르 (153)을 제조한다.
이와 달리, (115)를 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (151)(R20이 t-부틸디메틸실릴임)를 얻고 이를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 탈실릴화시키고, 예를 들어 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 에스테르 (153)을 얻는다. 수산화리튬이 매개하는 가수분해로 산 (154)를 얻고, 적절한 촉매로 수소화시켜 테트라히드로-베타-카르볼린 (155)를 제조한다. 이어서 화합물 (155)를 Pd/C와 함께 카르비톨내에서 환류시킴으로써 방향족화시켜 베타-카르볼린 (156)을 얻을 수 있다.
식 중,
X는 할로이고,
R은 반응식 1d에 정의된 바와 같고,
R3(a)는 반응식 1a에 정의된 바와 같다.
단일 용기 반응(one-pot reaction)에서, 인돌 (133)을 1당량의 n-부틸리튬, 이산화탄소 가스, 1당량의 t-부틸리튬, 및 1-디메틸아미노-2-니트로에텐으로 연속으로 처리하여 (157)을 얻는다. 니트로알켄 (157)을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 아민 (158)을 얻고, 이를 에탄올 환류 내에서 메틸 글리옥실레이트로 고리화시켜 테트라히드로카르볼린 (159)를 얻는다 (참고문헌 9). (159)의 양 질소를 알킬화시켜 중간체 (160)을 얻고, 이를 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (161)을 얻는다. 불소화물로 탈실릴화하고, 예를 들어 에틸 이오도아세테이트로 알킬화 하여 에스테르 (162)를 얻고, 이를 적절한 촉매상에서 수소화시키고 염기 가수분해시켜 산 (163)을 얻는다. Pd/C 존재하에 카르비톨 내에서 환류시킴으로써 (163)을 카르볼린 (164)로 고리화시킨다.
참고문헌 9:
[Kelley, T. R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J. G. A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1972, 544-545.]
시판되는 산 (170)을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시키고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 실릴화하여 (171)을 얻는다. 아지드화나트륨으로 처리하여 아지드 (172)를 얻고, 이를 에탄올 중의 니트로메탄 및 수산화칼륨과 반응시키고, 이어서 무수아세트산 및 피리딘으로 처리하여 니트로올레핀 (173)을 제조한다. 크실렌 중에서 가열하여 고리화시켜 인돌 (174)를 얻는다. 예를 들어, 요오드화벤질 및 수소화나트륨으로 알킬화시켜 (175)를 얻고, 이를 Pd/C의 존재하에 수소화시켜 아민 (176)을 형성한다. 시판되는 옥살아세트산 모노에틸 에스테르의 산 클로라이드를 알킬화시켜 (177)을 얻고, 이를 열적 고리화 반응시켜 락탐 (178)을 얻는다. 락탐 카르보닐을 NaBH2S3로 처리하여 선택적 환원시켜 아민 (179)를 얻는다.
아민 (179)를 디-t-부틸 디카르보네이트 및 피리딘으로 보호하여 (180)을 얻고, 이를 적절한 웨인렙 시약으로 아미드 (181)로 전환시킨다. 불소화물로 탈실릴화시키고, 예를 들어 에틸 이오도아세테이트 및 탄산칼륨으로 알킬화 시키고, 염기 가수분해시키고, 산 가수분해시켜 테트라히드로-알파-카르볼린 (182)를 얻는다.
이와 달리, 아민 (179)를 카르비톨 또는 다른 적절한 고비등점 용매 중에서 환류시킴으로써 고리화하여 알파-카르볼린 (183)을 제조하고, 이를 적절한 웨인렙 시약을 통하여 아미드 (184)로 전환시킨다. 상기에서 기술한 바와 같이 불소화물로 탈실릴화시키고, 에틸 이오도아세테이트 및 탄산칼륨으로 알킬화 시키고, 염기 가수분해시켜 알파-카르볼린 (185)를 얻는다.
식 중,
X는 할로이고,
R3(a)는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2에서는 상기 순서와 같이 반응시켜 δ-카르볼린 (198)을 생성시킨다. 2-카르보에톡시인돌 (190)을 N-알킬화한 후 2 개 탄소의 표준 동족체화 반응 순서로 2-(3-프로펜산)인돌 (194)를 얻는다. 이 순서에서, 피리딘 및 피페리딘을 염기로 사용하여 알데히드 (193)을 말론산과 축합시킨다. 메틸 에스테르 형성 및 수소화 (195) 후, 비스(2,2,2-트리클로로에틸)아조디카르복실레이트 (BTCEAD에 이어 아세트산 중 아연으로 처리하여 폐환 (196)을 수행한다. 시클릭 아미드를 수소화 리튬 알루미늄과 반응시킨 후 트리메틸실릴이소시아네이트로 처리하여 우레아 (197)을 얻는다. 디메틸화에 이어 알킬화 및 에스테르 가수분해 단계의 통상적인 조건하에서 목적하는 d-카르볼린 (198)의 전환이 달성된다.
역 인돌, 즉, B가 탄소이고 D가 질소인 화합물들은 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
아릴 히드라진 (200)은 적절한 프로피온알데히드와 축합시켜 히드라존을 형성하고 이를 실온에서 삼염화인으로 처리함으로써 인돌 (201)로 고리화시킨다 (참고 문헌 1). 인돌을 수소화나트륨과 같은 염기 및 알파-브로모 에스테르와 반응시켜 N-알킬화시켜 인돌 (202)를 얻고 이를 루이스산 (예를 들어, 염화알루미늄) 또는 라디칼 개시제(예를 들어, 트리부틸틴 하이드라이드)로 고리화시켜 테트라히드로카르바졸 (203)을 얻는다. 화합물 (203)는 예를 들어 Pd/C 존재하에서 카르보톨과 같은 용매 중에서 환류시킴으로써 카르바졸로 전환될 수 있다.
A가 피리딜인 화학식 1의 화합물들은 하기 반응식 4a - b에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 중, X는 할로이고,
R은 (CH2)mR5이다.
시판되는 4-클로로인돌 (210)을 t-부틸리튬 3 당량, 이어서 이산화탄소, n-부틸리튬 1 당량, 1-디메틸아미노-2-니트로에텐 및 산으로 처리하여 카르복실산 (211)을 얻고, 이를 에스테르화시켜 (212)를 얻는다. 1-위치에 알킬화하고 이어서 수소화반응시켜 아미노에틸 인돌 (214)를 얻는다. 포스겐으로 고리화시켜 (215)를 얻고 이어서 고리화시켜 카르볼린 (216)을 얻는다. (216)을 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (217)을 얻고, 이를 예를 들어 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하고 수산화나트륨으로 비누화시켜 카르볼린 (218)을 얻는다.
식 중,
R3(a)는 반응식 1a에 정의된 바와 같고,
X는 할로이고,
R은 (CH2)mR5이다.
1,3-디온 구조 (228)은 시판품이거나 시판되는 출발 물질로부터 공지된 기술로 용이하게 제조된다. 아닐린 유도체 (220)(X=Cl, Br, 또는 I)의 제조는 불할성 용매 (예를 들어, 에탄올) 하에서 염산 중의 환원제 (예컨대, SnCl2)로 처리하거나, 수소 가스 및 황화된 백금 또는 탄소, 또는 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수소 첨가시킴으로써 치환된 적절한 벤조산 유도체를 상응하는 아닐린으로 환원시켜 달성된다. (228)의 아미노기는 적절한 보호기, 예를 들어 카르보에톡실, 벤질, CBZ (벤질옥시카르보닐) 또는 BOC (t-부톡시카르보닐) 보호기 등으로 보호한다.
디온 (228) 및 아닐린 유도체 (220)은 메탄올, 톨루엔 또는 염화메틸렌과 같은 비간섭 용매의 함유 또는 무함유하에서, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 함유 또는 무함유하에서, N-클로로숙신이미드 및 디메틸 설파이드의 함유 또는 무함유하에서, 첸 등 (Chen, et al., 참고문헌 10) 또는 양 등 (Yang, et al., 참고문헌 11)의 일반적인 절차에 따라 축합시켜, 결합된 생성물 (221)을 제조한다.
화합물 (221)은 양 등의 일반적인 절차 (참고문헌 8)에 따라 불활성 용매 중의 구리(I) 염이 있는 염기성 조건하에서 고리화시킨다. 유도체 (221)은 0 내지 25 ℃에서, HMPA와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 요오드화구리(I)과 같은 구리(I)염을 첨가하고 생성된 혼합물을 25 내지 150 ℃에서 1 내지 48 시간 동안 교반하여 화합물 (222)을 얻는다.
화합물 (221)은 또한 첸 등의 일반적인 절차에 따라 고리화할 수도 있다(참고문헌 10). 유도체 (221)은 25 내지 150 ℃의 온도에서 HMPA와 같은 불활성 용매 중의, 중탄산나트륨과 같은 염기 및 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매로 처리하여 화합물 (222)를 얻는다.
바람직한 방법에 있어서, 중간체 (171)을 보조 용매인 DMF/아세토니트릴을 사용하여 염기, 예를 들어 트리에틸아민 존재하에서 Pd(OAc)2(O-톨)3P와 같은 전이금속으로 처리한다.
화합물 (222)는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비간섭 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 벤질할라이드로 N-알킬화시켜 케톤 (223)을 얻는다. 두 단계에서, 단일 용기 공정 (222)은 비간섭 용매, 예를 들어 카르비톨 또는 시멘 중에서 아세트산 및 탄소 상 팔라듐으로 처리한 후, 수소 가스 및 탄소 상 팔라듐으로 처리하여 질소 보호기를 절단하고 페놀성 유도체 (224)를 생성시킴으로써 방향족화된다.
에스테르 (224)는 0 내지 110 ℃의 온도에서 물 또는 알코올과 같은 불활성 용매 중에서 (바람직하게는) 암모니아, 또는 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염이 있거나, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 MeClALNH2가 있는 표준 조건하에서 사응하는 아미드 (225)로 전환시킨다. 화합물 38의 페놀성 산소를 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 메틸 브로모아세테이트와 같은 적절한 할로에스테르로 알킬화하여 에스테르 아미드 (226)을 얻는다. 에틸 브로모아세테이트, 프로필 브로모아세테이트, 부틸 브로모아세테이트 등과 같은 다른 할로에스테르 또한 상응하는 에스테르를 제조하는데 사용될 수 있다.
화합물 (226)을 메탄올-물과 같은 불활성 용매 중에서 수산화나트륨으로 비누화시켜 (227)을 얻는다. 중간체 및 최종 생성물은 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 통상적인 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 위치 이성질체 및 중간체는 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 분리될 수 있다.
[10) L.-C. Chen et al., Synthesis 385(1995)
11) S.-C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399(1991)].
하기 실시예들은 본 발명의 화합물들의 제법을 좀 더 예시한다. 실시예들은 오직 예시적이며 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
(R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산의 제조
A. 1-벤질-4-메톡시인돌
NaH (7.7 g, 191.7 밀리몰)을 무수 DMF 750 mL 중 4-메톡시인돌 (21.7 g, 147 밀리몰)의 0 ℃ 용액에 일부분씩 첨가하였다. 15 분 후, 슬러리를 벤질 브로마이드 (17.5 mL, 147 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 1 L에 부었다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 H2O (4 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 32.9 g (138.6 밀리몰) 얻었다. 전기분무 MS 238 (M+1);
C16H15NO에 대한 원소 분석:
이론치: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90
실측치: C, 81.20; H, 6.09; N, 5.83.
B. 메틸 (1-벤질-4-메톡시인돌-3-일)옥소아세테이트
CH2Cl2500 mL 중 피리딘 (21.7 mL, 268.8 밀리몰) 중 1-벤질-4-메톡시인돌 (31.9 g, 134.4 밀리몰)의 0 ℃ 용액을 메틸 옥살릴 클로라이드 (13.6 mL, 147.9 밀리몰)로 처리하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 후 포화된 NaHCO3용액 500 mL을 첨가하였다. 수층을 CHCl3(1 x 200 mL, 2 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 얻고, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 분말로 29.8 g (92.1 밀리몰) 얻었다. 전기분무 MS 238 (M+1);
C16H15NO에 대한 원소 분석:
이론치: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90
실측치: C, 81.20; H, 6.09; N, 5.83.
C. 메틸 (R,S)-(1-벤질-4-메톡시인돌-3-일)히드록시아세테이트
MeOH 300 mL 중 메틸 (1-벤질-4-메톡시인돌-3-일)옥소아세테이트 (10 g, 30.9 밀리몰)의 0 ℃ 용액을 NaBH4(1.46 g, 38.6 밀리몰)로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후 EtOAc 및 H2O (각각 20 mL)를 첨가하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 백색 분말로 9.1 g (28.0 밀리몰; 91%) 얻었다. FDMS 325 (M+);
C19H19NO에 대한 원소 분석:
이론치: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30
실측치: C, 70.42; H, 5.93; N, 4.41.
D. (R,S)-[(1-벤질-4-메톡시인돌-3-일)(카르보메톡시)메틸]티오아세트산
CH2Cl250 mL 중 메틸 (R,S)-(1-벤질-4-메톡시인돌-3-일)히드록시아세테이트 (3.5 g, 10.8 밀리몰) 및 K2CO3(2.2 g, 16.1 밀리몰)의 0 ℃ 슬러리를 TEA (0.075 mL, 0.54 밀리몰)로 처리하였다. 15 분 후 MsCl (1.25 mL, 16.1 밀리몰)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 메르캅토아세트산 (3 mL, 43 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 25 mL의 포화된 NaHCO3용액에 부었다. 수층을 CHCl325 mL로 추출하고, 1 N HCl로 산성화하고, CHCl3(3 X 25 mL)로 다시 추출하였다. 산성화된 추출액을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 유성 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2;1:1 EtOAC:헥산 중 0% 내지 2% 빙초산의 구배)로 정제하고 밤새 세워두어 응고된 표제 화합물을 투명한 오일로 2.58 g (6.46 밀리몰; 60%) 얻었다. FDMS 399 (M+);
전기분무 MS 238(M+1);
C21H21NO5S·0.2H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 62.58; H, 5.35; N, 3.48
실측치: C, 62.57; H, 5.26; N, 3.55.
E. 메틸 (R,S)-(9-벤질-5-메톡시-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5일)카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 50 mL 중 상기 파트 D (2.32 g, 5.81 밀리몰)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (2.0 mL, 22.9 밀리몰) 및 1 드롭의 DMF로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2;0% 내지 5% 내지 10% EtOAC:헥산의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 흐린 황색 분말로 1.39 g (3.64 밀리몰; 63%) 얻었다. FDMS 381 (M+);
C21H19NO4S에 대한 원소 분석:
이론치: C, 66.12; H, 5.02; N, 3.67
실측치: C, 66.00; H, 5.26; N, 3.63.
F. (R,S)-(9-벤질-5-메톡시-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)카르복사미드
THF/MeOH/H2O(3:1:1) 25 mL 중 메틸 (R,S)-(9-벤질-5-메톡시-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸--5일)카르복실레이트 (1.1 g, 2.88 밀리몰)의 용액을 LiOH (83 ㎎, 3.46 밀리몰)로 처리하고 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 수층을 CH2Cl225 mL로 추출하고, 1 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2(2 25 mL)로 다시 추출하였다. 산성화된 추출물을 합하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 중간체 산을 1,2-디클로로에탄 20 mL에 다시 용해시키고 (COCl)2(0.77 mL, 8.82 밀리몰)로 처리하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 1,2-디클로로에탄 20 mL 중에 재현탁시켰다. 암모니아를 용액에 약 10 분 동안 버블링시킨 후 반응 혼합물을 캡핑시키고 1.5 시간 동안 방치하였다. 조 아미드를 진공에서 농축하고 EtOAc/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체로 780 ㎎ (2.13 밀리몰; 74%) 얻었다. FDMS 366 (M+);
C20H18N2O4S·0.2H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 64.92; H, 5.01; N, 7.57
실측치: C, 64.95; H, 5.04; N, 7.78.
G. (R,S)-(9-벤질-5-히드록시-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)카르복사미드
1,2-디클로로에탄 10 mL 중 (R,S)-(9-벤질-5-메톡시-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)키르복사미드의 0 ℃ 용액을 BBr3 (2.4 mL, 24.9 밀리몰)로 처리하였다. 3 시간 후 반응 혼합물을 찬 MeOH로 켄칭시키고, 포화된 NaHCO3용액에 부었다. 수층을 CHCl3(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 방사성 크로마토그래피 (SiO2; 0% 내지 2% MeOH/CHCl3의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 발포체 162 ㎎ (0.46 밀리몰) 얻었다. FDMS 352 (M+);
C19H16N2O3S·0.8H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 62.21; H, 4.84; N, 7.64
실측치: C, 62.57; H, 4.50; N, 7.27.
H. 에틸 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테르라히드로카르바졸-5-일)옥시아세테이트
DMF 5 mL 중 (R,S)-(9-벤질-5-히드록시-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)카르복사미드 (145 ㎎, 0.411 밀리몰) 및 Cs2CO3(400 ㎎, 1.23 밀리몰)의 슬러리를 에틸 브로모아세테이트 (0.046 mL, 0.411 밀리몰)로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후 반응 혼합물을 H2O 20 mL에 부었다. 수층을 EtOAC (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 H2O (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 방사성 크로마토그래피 (SiO2; 0% 내지 0.5% MeOH/CHCl3의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체로 120 ㎎ (0.274 밀리몰; 67%) 얻었다. FDMS 438 (M+);
C23H22N2O5S·0.3H2O·0.4CHCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 57.16; H, 4.72; N, 5.70
실측치: C, 57.18; H, 4.61; N, 5.68.
I. (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산
THF/MeOH/H2O (3:1:1) 0.5 mL 중 에틸 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테르라히드로카르바졸-5-일)옥시아세테이트 (20 ㎎, 0.0456 밀리몰)의 용액을 LiOH (1.3 ㎎, 0.0547 밀리몰)로 처리하였다. 용액은 재빨리 투명한 오렌지색으로 변했고, 45 분 후에 수층을 CHCl3로 추출하고, 1 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 다시 추출하였다. 산성화된 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 산을 피펫 컬럼 (SiO2; 1:1 EtOAC:헥산 중 0% 내지 2% 빙초산의 구배, 미량의 빙초산)에서 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 10 ㎎ (0.0244 밀리몰; 53%)을 얻었다. FAB HRMS: C21H19N2O5S에 대한 m/e: 411.1015. 실측치: 411.1010 (M+1).
실시예 2
(R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산의 제조
A. 에틸 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세테이트
MeOH 1 mL 및 THF (수용성 목적) 1.5 mL 중 에틸 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세테이트 (75 ㎎, 0.171 밀리몰)의 슬러리를 NaBH4(8 ㎎, 0.214 밀리몰)으로 처리하였다. 20 분 후 반응 혼합물을 H2O 10 mL로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수층을 EtOc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 중간체 알콜을 1,2-디클로로에탄에 즉시 용해시켰다. 생성된 용액을 Et3SiH (0.19 mL, 1.2 밀리몰)로 처리하였다. 0 ℃까지 냉각시킨 후 TFA (0.13 mL, 1.7 밀리몰)을 적가하였다. 1 시간 후 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO325 mL에 부었다. 층을 분리하고 수층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로토그래피 (SiO2; 0 % 내지 0.5 % MeOH/CHCl3구배)에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. FDMS 424 (M+);
C23H24N2O4S·0.3H2O·0.6CHCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 56.51; H, 5.06; N, 5.59
실측치: C, 56.61; H, 4.87; N, 5.60.
B. (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세테이트
THF/MeOH/H2O(3:1:1) 0.5 mL 중 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세테이트의 용액을 LiOH (1.9 ㎎, 0.079 밀리몰)로 처리하였다. 1 시간 후 수층을 CHCl310 mL로 추출하고, 1 N HCl로 산성화하고 CHCl3(3 x 20 mL)로 다시 추출하였다. 산성화된 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 산을 피펫 컬럼 (SiO2; 0 내지 1 % MeOH/CHCl3의 구배, 미량의 빙초산)에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 18 ㎎ (0.045 밀리몰; 69 %) 얻었다. FAB HRMS: m/e, C21H21N2O4S에 대한 원소 분석. 실측치: 397.1216 (m+1).
실시예 3
2-(4-옥소-5-카르복사미도-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌릴)아세트산 히드로클로라이드
A. 톨루엔/디옥산 (300 mL) 중 N-[5-(1-벤질-3-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)]-2-브로모-3-카르보메톡시아닐린의 제조
2:1 톨루엔/디옥산 (300 mL) 중 2-브로모-3-카르보메톡시아닐린 (12.0 g, 52.2 밀리몰) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (13.8 g, 54.9 밀리몰)의 혼합물에 1-벤질-3,5-피페리딘디온 (13.0 g, 70.2 밀리몰, Chen, L.-C; Yang, S.-C., Heterocycles 1990, 31, 911-916)을 첨가하였다. 장치에 딘-스타르크 (Dean-Stark) 트랩을 장착하고 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액을 물로 3회, 포화된 염화나트륨으로 1회 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과시키고 진공에서 농축하여 거무스름한 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 대 4 % 메탄올/96 % 클로로포름)시키고 아세토니트릴로 재결정화하여 표제 화합물을 발포체로 2.0 g (95) 얻었다. 융점 156 내지 158 ℃.1H NMR (CDCl3) d 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 5.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.30 (bs, 2H); MS ES+ m/e 414.9 (p), 416.9 (p); IR (KBr, cm-1), 3185, 2944, 1728, 1603, 1544, 1306.
C20H19BrN2O3에 대한 원소 분석:
실측치: C, 57.84; H, 4.61; N, 6.75.
이론치: C, 58.13; H, 4.49; N, 6.91.
B. 2-벤질-4-옥소-5-카르보메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
아세토니트릴 (12 mL) 중 N-[5-(1-벤질-3-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)]-2-브로모-3-카르보메톡시아틸린 (2.07 g, 4.98 밀리몰), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (0.112 g, 0.499 밀리몰), 트리-O-톨릴포스핀 (0.304 g, 0.999 밀리몰), 트리에틸아민 91.3 mL, 9.3 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)의 혼합물을 튜브에 넣고 아르곤으로 깨끗이 하였다. 튜브를 봉하고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하고 진공에서 농축하여 거무스름한 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 대 4 % 메탄올/96 % 클로로포름)시키고 10 ℃에서 저장하면서 재결정하고, EtOAc/헥산으로 재결정하여 융점 174-176 ℃의 오일 1.28 g (77 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) d 9.25 (bs, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); MS ES+ m/e 335 (p + 1); IR (KBr, cm-1) 3080, 1721, 1628, 1476, 1294, 1138.
C20H18N2O3에 대한 원소 분석:
이론치: C, 71.84; H, 5.43; N, 8.38.
실측치: C, 72.06; H, 5.31; N, 8.31.
C. 2,9-디벤질-4-옥소-5-카르보메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-벤질-4-옥소-5-카르보메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌의 용액에 오일 중 60 % 수소화나트륨 (11 ㎎)을 첨가하였다. 가스 방출이 멈출될 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 요오드화 벤질 (0.606 g, 2.78 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 생성된 용액을 실온에서 60 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화된 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 황색 침전물 (163 ㎎)을 생성시켰다. 여액을 진공에서 농축하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 % 메탄올/95 % 메틸렌 클로라이드)시켜 결정성 고체로서 표제 화합물 580 ㎎을 추가로 얻었다 (전체 734 ㎎, 63 %).1H NMR (CDCl3) d 7.43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (m, 9H) 6.95 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.40 (bs, 2H); MS EI+ m/e 425 (p + 1); IR (KBr, cm-1) 1726, 1648, 1449, 1291, 1134, 1107.
C27H24N2O3에 대한 원소 분석:
이론치: C, 76.40; H, 5.70; N, 6.60.
실측치: C, 76.11; H, 5.45; N, 6.54.
D. 4-히드록시-5-카르보메톡시-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
아세트산 (15 mL) 중 D. 4-히드록시-5-카르보메톡시-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌 (521 ㎎, 1.23 밀리몰) 및 탄소 상 10 % 팔라듐 (250 ㎎)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 플라스크를 실온까지 냉각시키고 질소로 깨끗이 하였다. 플라스크를 양성의 수소 압력하에 두고 75 ℃에서 16 시간 동안 가열시켰다. 혼합물물을 실온까지 냉각하고, 여과하고 진공에선 농축하여 오렌지색 고체를 생성시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 % 메탄올/96 % 메틸렌 클로라이드)시켜 표제 화합물을 모노-수화된 황색 분말로 271 ㎎ (60 %) 얻었다.: 융점 > 250 ℃.1H NMR (CDCl3) d 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.11 (s, 3H); MS ES+ m/e 333 (p + 1).
C20H16N2O3·H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 68.60; H, 4.98; N, 7.91.
실측치: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00.
E. 4-히드록시-5-키르복사미도-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
4-히드록시-5-카르보메톡시-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌 (200 ㎎, 0.618 밀리몰)을 2M 메탄올성 암모니아 (10 mL) 용액에 용해시키고 뚜껑이 열려있는 튜브에 넣었다. 용액을 암모니아 가스로 10 분 동안 포화시켰다. 튜브를 봉하고 60 내지 65 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성된 침전물을 진공에서 모아 표제 화합물을 황색 고체로 0.12 g (61 %) 얻었다.: 융점 > 250 ℃.
1H NMR (DMSO-d6) d 10.99 (s, 1H, -OH), 8.99 (bs, 1H, -NH), 8.59 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H, -N), 7.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H); MS ES+ m/e 318 (p + 1).
C19H15N3O2에 대한 원소 분석:
이론치: C, 71.91; H, 4.76; N, 13.24.
실측치: C, 72.20; H, 4.57; N, 13.48.
F. 2-(4-옥소-5-카르복사미도-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌릴)아세트산 히드로클로라이드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-히드록시-5-키르복사미도-9-벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌 (57 ㎎, 0.18 밀리몰), 메틸 브로모아세테이트 (51 mL, 0.54 밀리몰) 및 탄산세슘 (114 ㎎, 0.349 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 최소량의 물 및 메탄올로 처리하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1M 수성 수산화리튬 (0,5 mL)에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 묽은 수성 염산에 용해시키고 역상 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜 표제 생성물 28.5 ㎎ (38 %)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) d 12.85 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8 hz, 1H), 7.85 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.37 (s, 2H); MS ES+ m/e 375 (p + 1).
C21H17N3O4·HCl 0.5H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 60.58; H, 4.47; N, 10.09.
실측치: C, 60.39; H, 4.35; N, 9.69.
실시예 4
[N-벤질-1-카르바모일-1-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산의 제조
A. 메틸 N-벤질-4-메톡시인돌-2-카르복실레이트의 제조
메틸 4-메톡시 인돌-4-메톡시인돌-2-카르복실레이트 6.15 g을 디메틸포아미드 30 ㎖에 용해시키고 디메틸 포름아미드 20 ㎖ 중의 탄산세슘 12 g의 슬러리를 첨가하고, 45 내지 50 ℃까지 1 시간 동안 가온시켰다. 냉각시킨 후, 벤질 브로마이드를 동일한 용매에 첨가하고 밤새 실온에서 교반시켰다. 빙수를 첨가하여 마무리 처리를 하고 에테르로 2회 추출하였다. 에테르층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축건조시켰다. 8.6 g (97 %). 질량 분석: M++1 (296) 융점 104 내지 105 ℃
B. N-벤질-2-히드록시메틸-4-메톡시인돌의 제조
에테르 25 ㎖ 중 수소화 리튬 알루미늄 0.31 g (8.2 밀리몰)의 슬러리에 동일한 용매 10 ㎖ 중의 메틸 N-벤질-4-메톡시인돌-2-카르복실레이트 (2.95 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 표준 피서 (Fisher) 및 피서 방법으로 켄칭시키고 셀라이트 패드로 여과시키고 농축 건조시켜 알콜 2.8 g을 얻었다. 질량분석법: M++1 (268) 융점 142 내지 143 ℃
C. N-벤질-4-메톡시인돌-2-카르복스알데히드의 제조
무수 디클로로메탄 50 ㎖ 중 N-벤질-2-히드록시메틸-4-메톡시인돌 (12 밀리몰) 3.2 g 및 이산화망간 (172 밀리몰) 15 g의 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 셀라이트로 여과시켰다. 농축 건조시켜 황색 고체 3.6 g을 얻었다. 융점 130 내지 131 ℃.
D. 메틸 N-벤질-4-메톡시인돌-2-프로피오네이트의 제조
N-벤질-4-메톡시인돌-2-카르복스알데히드 3.1 g (11.7 밀리몰)을 피리딘 20 ㎖ 중에서 말론산 3.65 5 (35.1 밀리몰) 및 피페리딘 0.4 g과 합하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 1/3 부피로 진공 하에서 농축시키고 1N HCl로 산성화하였다. 고체를 여과 제거하고 물로 세척하고 진공 건조시켜 생성물 3.0 g (85 %)을 얻었다. 질량 분석법: M++1 (308) 융점 208 내지 210 ℃. 이 물질을 메탄올 30 ㎖ 및 황산 1 ㎖에 용해시키고, 2 시간 동안 가열 환류시키고 실온까지 냉각시키고 적은 부피로 농축시켰다. 생성된 고체를 여과 단리시켰다. 이 물질을 메탄올-테트라히드로푸란 중에서 탄소상 5 % Pd로 수소첨가시켜 전체 66 % 수율의 표제 화합물 (2.5 g)을 얻었다. 질량 분석법: M++1 (296) 융점 104 내지 105 ℃
E. N-벤질-1-아자-(3,4-디히드로)-8-메톡시카르바졸-2-온의 제조
메틸 N-벤질-4-메톡시인돌-2-프로피오네이트 (7.7 밀리몰) 2.5 g을 에테르 25 ㎖에 용해시키고 비스(2,2,2-트리클로로에틸)아조디카르복실레이트 2 당량 (5.86 g)을 30 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시키고 여과시키고 노축 건조시켰다. 이 화합물을 소량의 에테르에 용해시키고 여과시켜 녹색 고체 3.2 g을 얻었다. 이 착물 1 g을 아세트산 5 ㎖ 중에서 활성화된 Zn 1 g으로 환원시켰다. 온도를 1 시간 동안 10 ℃로 유지시키고 실온까지 가온시키고 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고 1 N 수산화나트륨으로 염기화하였다. 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 농축시켜 갈색 갈색 오일 300 ㎎을 얻고 결정시킨 후 조 물질 130 ㎎을 얻었다. 질량 분석법: M++1 (307) 206 내지 208 ℃.
F. N-벤질-1-카르바모일-1-아자-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조
테트라히드로푸란 중 N-벤질-1-아자-(3,4-디히드로)-8-메톡시카르바졸-2-온 500 ㎎을 실온에서 수소화 리튬 알루미늄 82 ㎎으로 처리한 후 50 ℃까지 가온시켰다. 피서 (Fisher) 및 피서 방법 [The Agents for Organic Synthesis, Fieser, L. et al., John Wiley and Sons, NY 1967, p. 583]에 따라 마무리 처리하고 셀라이트로 여과시키고 농축 건조시켜 조 생성물 420 ㎎을 얻었다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 테트라히드로푸란 중 트리메틸실릴 이소시아네이트로 2 시간 동안 처리한 후 농축 건조시켰다. 에테르를 첨가하고 여과시켜 무정형 고체를 단리시켜 360 ㎎을 얻었다. 질량 분석법: M++1 (336).
G. [N-벤질-1-카르바졸-1-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산 메틸 에스테르의 제조
N-벤질-1-카르바모일-1-아자-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 300 층℃ 클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고 -20 ℃까지 냉각시켰다. 동이한 용매 중의 삼브로모붕소의 1M 용액 10 ㎖을 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반시키고 1N HCl-얼음에 부었다. 이 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 농축 건조시켜 190 ㎎을 얻었. 이 물질을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해시키고 약간 과량의 탄산세슘을 첨가하였다. 10 분 동안 35 ℃까지 가온시킨 후 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 3:1 클로로포름-에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 정제하여 생성물 45 ㎎을 얻었다. 질량 분석법: M++1(394) NMR(CDCl3) 7.3 (m, 5H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (d, 1H) 6.4 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.2 (b, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.75 (b, 2H), 2.1 (b, 2H), 1.25 (2, 2H)
H. [N-벤질-1-카르바모일-1-아자-1,2,3,4-테트라히드카르바졸-8-일]옥시아세트산의 제조
[N-벤질-1-카르바졸-1-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산 메틸 에스테르 15 ㎎을 7:1 테트라히드로푸란:메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 0.5 ㎖을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물을 1N HCl로 산성화하고 고체를 침전시켰다. 이것을 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 질량 분석법: M++1(380).
실시예 5
4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌의 제조
A. 3-페닐메틸-7-메톡시인돌의 제조
톨루엔 300 mL 중 2-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 15 g (0.086 몰) 및 3-페닐프로피온알데히드 12 mL (0.09 몰)의 혼합물을 물을 공비제거시키면서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 냉각시키고 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 500 mL에 용해시키고 삼염화인 9 mL (0.09몰)로 18 시간 동안 교반시켰다. 용액을 빙수에 붓고 잘 교반시키고 중탄산나트륨으로 염기화하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/5-15 % 에틸 에테르 구배를 이용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피시켜 점성 오일로서 생성물 8.0 g (40 %) 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ: 3.95 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.20 (br s, 1H)
B. 메틸 2-[3-페닐메틸-7-메톡시인돌-1-일]-5-클로로펜타노에이트의 제조
디메틸술폭시드 75 mL 중 파트 A로부터 얻은 생성물 2.7 g (11 밀리몰) 및 수 mL의 테트라히드로푸란의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60 %, 12 밀리몰) 480 ㎎으로 한번에 처리하고, 10 분 동안 교반시킨 후 116.5 시간 동안 교반시킨 후 1-크라운-6- 0.3 g 및 메틸 2-브로모-5-클로로펜타노에이트 1.7 g (13 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-25 % 에틸 에테르 구배를 이용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피시켜 오일로서 생성물 1.7 밀리몰 (40 %)을 얻었다.1H NMR (DMSOd6)δ: 1.35 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (m, 4H)
C.4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌의 제조
톨루엔 50 mL 중 파트 B로부터 얻은 셍성물 1.8 g (4.7 밀리몰) 및 수소화 트리-n-부틸틴의 용액을 가열 환류시키고 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 85 ㎎ (0.5 밀리몰)의 용액을 적가하여 적가하였다. 첨가시킨 후 용액을 1 시간 동안 환류시키고 냉각시키고 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 플루오르화칼륨으로 진탕시키고 여과시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로피리도[1,2-a]인돌 및 메틸 2-[3-페닐메틸-7-메톡시인돌-1-일]펜타노에이트의 혼합물을 생성시키고, 디옥산 25 mL에 용해시키고 디클로로디시아노퀴논 450 ㎎ (2 밀리몰)로 30 분 동안 교반시켰다. 그 용액을 진공에서 증발시켜 디클로메탄에 용해시키고 플로리실로 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10 내지 20 % 에틸 에테르 구배를 이용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피시켜 무정형 고체로서 표제 화합물 75 ㎎ (5 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ: 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 4H)
실시예 6
(4-카르복사미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일)옥시아세트산의 제조
A. 메틸 3-(4-메톡시인돌-3-일)락테이트의 제조
사염화탄소 40 ㎖ 중 4-메톡시인돌 (200 ㎎, 1.36 밀리몰) 및 메틸 2,3-에톡시프로피오네이트 (258 ㎎, 2.22 밀리몰)의 용액에 염화제2주석 (0.16 ㎖, 1.39 밀리몰)을 -5 ℃ 내지 -10 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 교반시키고 시온까지 서서히 가온시키고 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 고체 210 ㎎을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)시켜 황색 발포체로서 생성물 157 ㎎ (44 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.20 (t, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.49 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (m, 5H)
B. 메틸 2-브로모-3-(4-메톡시인돌-3-일)프로피오네이트 및 메틸 2-브로모메틸-3-(4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 제조
1,2-디클로로에탄 2 ㎖ 중 파트 A로부터ㅌ 얻은 생성물 (29 ㎎, 0.11 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 (57.7 ㎎, 0.22 밀리몰)의 용액에 -10 ℃에서 1,2-디클로로에탄 1 ㎖ 중 1,2-디브로모테트라클로로에탄 (71.6 ㎎, 0.22 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 10 내지 15분 더 교반시켰다. 이어서 진공에서농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 에테르)시켜 황색 오일로서 메틸 2-브로모-3-(4-메톡시인돌-3-일)프로피오네이트 및 메틸 2-브로모메틸-3-(4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 혼합물 31 ㎎ (86 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.20 (t, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.49 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (m, 5H)
C. 메틸 2-브로모-3-(4-메톡시인돌-3-일)프로피오네이트 및 메틸 2-브로모메틸-3-(1-페닐메틸-3-(1-페닐메틸-4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 제조
파트 B로부터 얻은 생성 혼합물을 아세토니트릴 5 ㎖에 용해시키고 탄산칼륨 약 1 당량을 첨가하였다. 이것을 밤새 환류 가열시켜 메틸 2-[4-메톡시인돌-3,3-일]스피로시클로프로판 카르복실레이트를 형성시켰다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 2 당량을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (97:1 헥산:에테르)시켜 메틸 2-브로모-3-(1-페닐메틸-4-메톡시인돌-3-일)프로피오네이트 및 메틸 2-브로모메틸-3-(1-페닐메틸-3-(1-페닐메틸-4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 약 1:9 혼합물 29 ㎎ (66 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.28 (t, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.81 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02-7.18 (m, 7H)
D. 메틸 2-아세틸티오메틸-3-(1-페닐메틸-4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 제조
테트라히드로푸란 15 ㎖ 및 디메틸포름아미드 40 ㎖ 중의 파트 B로부터 얻은 생성 혼합물 (2.87 g, 7.0 밀리몰)의 용액에 18-크라운-6 (0.31 g) 및 칼륨 티오아세테이트 (12.2 g, 0.11 몰)을 첨가한 후 50 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시켰다. 유기상을 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 생성물 1.8 g (64.2 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.19 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.54 (dd, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.52 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.28 (m, 3H)
E. 메틸 2-메르캅토메틸-3-(1-페닐메틸-4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 제조
에탄올 (70 ㎖) 중 파트 D로부터 얻은 생성물 (0.84 g, 2.0 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (4.1 g, 30 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 염산 용액으로 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 농축시켜 생성물 0.74 g (98 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.21 (t, 3H), 1.55 (t, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.50 (t, 1H), 5.22 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.10(m, 3H), 7.27 (m, 3H)
F. 메틸 2-메톡시메틸메르캅토메틸-3-(1-페닐메틸-4-메톡시인돌-3-일)아세테이트의 제조
-75 ℃에서 테트라히드로푸란 (45 ㎖) 중 파트 E로부터 얻은 생성물 (0.71 g, 1.92 밀리몰)의 용액에 수 ㎎의 18-크라운-6 및 헥사메틸디실라지드 (4.54 ㎖, 톨루엔 중 0.5 M)를 첨가하였다. 용액을 -75 ℃에서 3 분 동안 교반시킨 후 요오도메틸 메틸 에테르 (0.28 ㎖, 밀리몰)를 첨가하고 -75 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수의 혼합물에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 생성물 650 ㎎ (82 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.23 (t, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.90 (d, 1h), 7.00 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.28 (m, 3H)
G. 4-메톡시카르보닐-5-메톡시-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌의 제조
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 파트 D로부터 얻은 생성물 (518 ㎎, 1.25 밀리몰)의 용액에 1 스푼의 브롬화아연을 재빨리 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)시켜 황색 오일로서 생성물 269 ㎎ (56.4 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)d: 1.22 (t, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.59 (d, 1h), 3.72 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (m, 3H), 4.53 (t, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (m, 4H)
H. 4-카르복사미도-5-메톡시-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌의 제조
벤젠 (15 ㎖) 중 파트 G로부터 얻은 생성물 (120 ㎎, 0.31 밀리몰)의 용액에 새로 제조된 메틸클로로알루미늄 아미드 (0.67 M, 9.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 이것을 냉각시키고 1N 염산에 첨가하고 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄 중 1 % 메탄올)로 정제하여 생성물 49.3 ㎎ (45 %)을 얻었다. MS FIA 353.4 (M+1)
C20H20N2O2S에 대한 원소 분석
이론치: C 68.16; H 5.72 ; N 7.95
실측치: C 68.31; H 5.83; N 8.05
I. 에틸 [4-카르복사미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일]옥시아세테이트의 제조
디클로로메탄 (30 ㎖) 중 파트 H (210 ㎎, 0.60 밀리몰)의 용액에 삼브롬화붕소 (10 ㎖, 디클로로메탄 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄 중 1 % 메탄올로 추출하고, 염수로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 조 4-카르복사미도-5-히드록시-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌을 DMF 13 ㎖에 용해시키고 생성된 용액을 수소화나트륨 (50 ㎎, 광유 중 60 %, 1.25 밀리몰)으로 5 분 동안과, 이어서 에틸 브로모아세테이트 (0.09 ㎖, 1.2 밀리몰)로 1.5 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1 % 내지 2 % 메탄올)로 정제하여 황색 발포체로서 생성물 79 ㎎을 얻었다. MS FIA 425.2 (M+1)
C23H24N2O4S에 대한 원소 분석
이론치: C 65.07; H 5.57; N 6.47
실측치: C 65.88; H 5.57; N 6.47
J. (4-카르복사미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5일)옥시아세트산의 제조
혼합 용매 ( ㎖, 테트라히드로푸란:메탄올:물, 3:1:1) 중의 파트 I로부터 얻은 생성물 (53.7 ㎎, 0.13 밀리몰)의 용액에 수산화리튬 (약 2.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반시키고 pH 약 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 37 ㎎ (74 %)을 얻었다. MS FIA 397.1 (M+1)
C21H20N2O4S에 대한 원소 분석
이론치: C 63.62; H 5.08; N 7.07
실측치: C 63.83; H 5.33; N 6.87
실시예 7
3,4-디히드로-4-카르복사미돌-5-메톡시-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌
A. 에틸 [4-메톡시인돌-3-일]아세테이트의 제조
-5 ℃에서 테트라히드로푸란 150 mL 중 4-메톡시인돌 2.94 g (20 밀리몰)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M; 20 밀리몰) 13 mL을 서서히 첨가한 후 염화아연 (에틸 에테르 중 1.0 M; 20 밀리몰) 20 mL을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고 용액을 2 시간 동안 교반시킨 후 19 시간 동안 에틸 브로모아세테이트 2.1 mL (25 밀리몰)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10 내지 50 % 에틸 에테르 구배를 이용하여 융출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 출발 물질 (40 %)에 이어 생성물을 오일로 2.3 g (50 %) 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 8.00 (br s, 1H).
B. 에틸 (4-메톡시-1-페닐메틸인돌-3-일]아세테이트의 제조
디메틸포름아미드 75 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL 중 파트 A로부터 얻은 생성물 1.6 g (6.9 밀리몰)의 용액을 4 시간 동안 수소화나트륨 (광유 중 60 %; 7.5 밀리몰) 300 밀리몰에 이어 벤젤브로마이드 1 ㎖ (8.4 밀리몰)로 일부분씩 처리한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10 내지 20 % 에틸 에테르 구배를 이용하여 융출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 오일로서 생성물 1.0 g (45 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (m, 3H). MS ES+ 324.0 (M+1).
C. 에틸 2-[4-메톡시-1-페닐메틸인돌-3-일]-3-페닐메톡시프로피오네이트의 제조
질소 하, -75 ℃에서 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 파트 B로부터 얻은 생성물 (1.4 g, 4.3 밀리몰)의 교반된 용액에 칼륨 헥사메틸디실라지드 (9.54 mL, 톨루엔 중 0.5 M; 4.77 밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -75 ℃에서 2 분 동안 교반시키고 클로로메틸 벤질 에테르 (1.7 g, 8.6 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -75 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고 염수 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 크로토그래피하여 황색 오일로서 생성물 1.34 g (70.3 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H), 4.21 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.75 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.02-7.34 (m, 7H).
D. 에틸 2-[4-메톡시-1-페닐메틸인돌-3-일]-3-히드록시프로피오네이트의 제조
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 파트 C로부터 얻은 생성물 (0.33 g)의 교반된 용액에 5 % Pd/C (0.17 g) 및 1 N 염산 1 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 기압하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 생성물 0.23 g (89 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (t, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (dd, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.44 (dd, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.30 (m, 3H).
E. 에틸 2-[4-메톡시-1-페닐메틸인돌-3-일]-3-메톡시프로피오네이트의 제조
-75 ℃에서 테트라히드로푸란 18 mL 중 파트 D (0.26 g, 0.74 밀리몰)의 교반된 용액에 칼륨 헥사메틸디실라지드 (1.63 mL, 톨루엔 중 0.5 M 톨루엔, 0.815 밀리몰)℃℃ 서서히 첨가하였다. -75 ℃에서 반응 혼합물에 요오도메틸 메틸 에테르 (0.13 mL, 1.48 밀리몰)을 첨가한 후 동일한 온도에서 2 분 동안 교반시켰다. -75 ℃에서 15 분 후 혼합물을 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (4:1 내지 3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 생성물 0.23 g (79.3 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 9.95 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.72 (dd, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.24 (m, 3H).
F. 3,4-디히드로-4-에톡시카르보닐-5-메톡시-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌의 제조
0 내지 5 ℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 보론 트리플루오리드 에테레이트의 교반된 용액에 디클로로메탄 (4 mL) 중 파트 E로부터 얻은 생성물 (148 ㎎, 0.37밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 0.5 시간 동안 교반시켜 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 에테르)하여 백색 고체로서 생성물 49.3 ㎎ (36.2 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.22 (m, 3H).
G. 3,4-디히드로-4-카르복사미돌-5-메톡시-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌의 제조
벤젠 (60 내지 80 mL) 중 파트 E로부터 얻은 생성물 (490 ㎎, 1.34 밀리몰)의 용액에 새로이 제조된 메틸클로로알루미늄 아미드 (0.67 M, 60 mL, 40 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반시키고 냉각시키고, 1 N 염산을 첨가하여 분해시키고 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/1 내지 2 % 메탄올 구배를 이용하여 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래시켜 생성물 335 ㎎ (74.6 %)을 얻었다. MS FIA 337.2 (M+1) C20H20N2O3에 대한 원소 분석
이론치: C 71.41; H 5.99; N 8.33
실측치: C 71.51; H 6.19; N 8.26
실시예 8
2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-5-일)옥시]아세트산의 제조
A. 4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌의 제조
이미다졸(15.3 g, 225 밀리몰)을 주위 온도에서 4-히드록시인돌(20 g, 50 밀리몰)의 무수 CH2Cl2용액 300 mL에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(25 g, 165 밀리몰)로 처리하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 300 mL에 부었다. 층이 분리되면, 수층을 CH2Cl2(2 X 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시킨후, 여과시키고 진공에서 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 조 잔류물을 프렙(Prep) 500 (실리카겔; 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 정량의 밝은 자주색의 왁스 고형물 형태의 표제 화합물을 얻었다.
MS(이온 분무, NH4OAc) m/e [M+1]+248, [M-1]-246.
C14H21NOSi에 대한 원소분석:
이론치: C 67.96; H 8.55; N 5.66
실측치: C 69.10; H 8.79; N 5.70
B. 에틸 [4-(t-H-부틸디메틸실릴)옥시인돌]-3-아세트산의 제조
인돌 (78) (247 mg, 1.00 밀리몰)의 건조 테트라히드로퓨란 용액(2 mL)을 질소 분이기하에서 -10℃로 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬(0.625 mL, 1.00 밀리몰)의 1.6M 헥산 용액을 30초 이상 주사기로 한방울씩 첨가하였다. 결과 용액을 15분간 교반하고, 염화아연(1.0 mL, 1.0 밀리몰)의 1M 에테르 용액을 한번에 첨가하였다. 용액을 주위온도까지 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 에틸이오도아세테이트 (0.118 mL, 1.00 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물은 색이 짙어졌으나 투명한 상태로 남아 있었다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌으로 용리하면서 실리카겔(30 x 35 mm 칼럼)상에서 직접적으로 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 192 mg(57.8 %)를 얻었다.
MS(이온 분무, NH4OAc) m/e [M+1]+334, [M-1]-332.
C18H27NO3Si에 대한 원소분석:
이론치: C 64.86; H 8.11; N 4.20
실측치: C 65.11; H 8.02; N 4.24
C. 에틸 [2,9-비스-벤질-5-(t-부틸디메틸실릴)옥시-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린]-4-아세트산의 제조
에스테르 (79)(5.08 g, 15.2 밀리몰)의 건조 테트라히드로퓨란 용액(100 mL)를 -78℃까지 냉각한 후, 0.5M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액(32 mL, 16 밀리몰)를 한방울씩 첨가하였다. 결과 용액을 10 분간 교반 한 후, 요오드화벤질(3.32 g, 15.2 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물의 온도를 0 ℃까지 신속하게 올린 다음, 주위 온도까지 천천히 올렸다. 주위온도에서 75 분간 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 10 % 시트르산, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이 에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 염화메틸렌/헥산 500 mL과 이어서 염화메틸렌 500 로 용리하면서 실리카겔 70 x 130mm 용액)상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 모아서 진공에서 농축시켜 갈색 오일의 에틸 [1-벤질-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌]-3-아세트산 5.90 ㎎ (91 %)를 얻었다.
벤질아민(2.14 g, 20.0 밀리몰) 및 파라포름알데히드(1.80 g, 120 밀리몰)을 모아서 무수 메탄올(10 mL)내에서 2 시간 동안 가온, 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 진공에서 30 분 동안 건조시켜 수성 백색 오일인 벤질 비스(메톡시메틸)아민 조화합물을 수득하였다. 이 물질을 정제없이 즉시 사용하였다.
에틸 [1-벤질-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌]-3-아세트산(190 mg, 0l45 밀리몰)이 용해된 건조 테트라히드로퓨란의 냉각 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.98 mL, 0.49 밀리몰)의 0.5 M 톨루엔 용액을 주사기로 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후에, 트리메틸실릴클로라이드(0.057 mL, 0.45 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가열한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에서 30분간 건조시켜 트리메틸실릴케텐 아세탈(81)을 수득하였다. 잔류 케텐 아세탈(81)을 염화메틸렌(30 mL)에 즉시 용해시키고, 이를 갖 제조한 벤질 비스(메톡시메틸)아민(175 mg, 0.90 mmL)에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고 1M의 염화아연 에테르 용액(0.9 mL, 0.9 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가열한 후에 45 분간 더 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후 1:4의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카겔 플러그를 통과시켰다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 농축시킨 후 메탄올과 암모니아로 SCX 카트리지(1 g, Varian)상에서 더 정제시켰다. 원하는 분획을 모아서, 농축시킨 후 염화메틸렌으로 용리하여 실리카겔상에서 최종적으로 정제하여 표제 화합물 삼환식 인돌 34 mg(14 %)을 수득하였다.
MS(이온 분무, NH4OAc) m/e [M+1]+555
C34H42N2O3Si에 대한 원소분석:
이론치: C 73.64; H 7.58; N 5.05
실측치: C 73.42; H 7.61; N 5.15
D. 에틸 2-[(2,9-비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-5-일)옥시]아세트산의 제조
C의 화합물 565 mg(1.02 밀리몰)이 용해된 1:1 메탄올/테트라히드로퓨란 용액 10 mL를 질소분위기하에서 1 N의 수산화리튬 5 mL (5 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 재빨리 가열한 후, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 약 5mL가 될 때까지 농축시켰다. 1N의 염산으로 용액의 pH를 ∼5 내지 6으로 조절하였다. 제조된 침전물을 수거하여 건조시켜 히드록시산 430 mg (102%)를 수득하였다.
이 제조물을 1:1 테트라히드로퓨란/염화메틸렌 30 mL 중의 히드록시벤조트리아졸(160 mg, 1.19 밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(940 mg, 2.30 밀리몰)로 현탁시켰다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 암모니아 가스로 포화시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔 플러그에 통과시켰다. 용리액을 증발시켜 카르복사미드 175 mg (43 %)를 수득하였다.
이 화합물을 건조 테트라히드로퓨란 3 mL에 용해시키고, -70 ℃로 냉각시킨 다음 0.5 M의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 함유하는 톨루엔(0.85 mL, 0.25 밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 10 분간 교반한 후 에틸 브로모아세테이트 일부를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가열하면서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물 86 mg (41 %)을 수득하였다.
MS(이온 분무, NH4OAc) m/e [M+1]+498.
C30H31N3O4에 대한 원소분석:
이론치: C 72.43; H 6.24; N 8.45
실측치: C 72.54; H 6.36; N 8.64
E. 2-[(2,9-비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼-5-일)옥시]아세트산의 제조
D의 화합물(78 mg, 0.16 밀리몰)의 1:1의 테트라히드로퓨란/메탄올 용액 2 mL를 1 M의 수산화리튬(0.63 mL, 0.63 밀리몰)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색의 고형물을 얻었다. 고형물은 물 2 mL에 현탁시키고 1 N의 염산으로 pH를 ∼5 내지 6으로 조절하여 다소 상이한 백색의 고형물을 형성하였따. 새로운 고형물을 여과하여 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 68 mg (93 %)를 얻었다.
MS(이온 분무, NH4OAc) m/e [M+1]+470
C28H27N3O4·0.8 H2O:
이론치: C 69.49; H 5.96; N 8.68
실측치: C 69.50; H 5.64; N 8.54
삼환식 화합물의 치료 용도
상기 기술한 화합물들은 아라키돈산에 대한 길항제로서 또는, 아라키돈산 캐스캐이드시 5-리포옥시지나아제, 시클로옥시지나아제 등과 같은 아라키돈산 하의 다른 활성 제형로서 작용함으로써가 아니라, 인간 sPLA2를 주로 직접적으로 억제함으로써 그들의 유익한 치료 효과를 달성한다고 믿어진다.
sPLA2가 매개하는 지방산의 방출의 억제하는 본 발명의 방법은 sPLA2를 치료학상 유효한 양의 화학식 3의 화합물 또는 그 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상, 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 류마티스성 관절염의 병리 현상을 경감시키는 여 포유동물(예; 인간)의 치료 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 치료학상 유효한 양의 화학식 3의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. "치료학상 유효한" 양이란 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하여 아라키돈산 캐스캐이드 및 이들의 유해한 제조물을 억제하거나 방지하는데 충분한 양이다. sPLA2를 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 치료학적 양은 체액 샘플을 취해서 통상적인 방법으로 sPLA2함량을 분석함으로써 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물
앞에서도 주목한 바와 같이 본 발명의 화합물들은 sPLA2가 매개하는 아라키돈산과 같은 지방산의 방출을 억제하는데 유용하다. "억제"라는 용어는 본 발명의 화합물에 의한 sPLA2가 야기하는 지방산의 방출의 방지 또는 치료학상 유의미한 감소를 의미한다. "제약상 허용가능한"이라는 말은, 담체, 희석제 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 상용될 수 있어야 하며, 수령자에게 유해한 것이어서는 안된다는 뜻이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 어떠한 심각한 부작용도 일으키지 않고 일반적으로 유효한 결과를 내는 양만큼 투여되는 것이 가장 바람직하고, 이는 단위 투여되거나 또는, 필요하다면, 투여량은 하루중 적절한 회수로 여러번에 나누어 투여될 수 있다.
치료 또는 예방의 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 투여량은, 물론, 예를 들어, 투여 경로, 개개 환자의 나이, 체중 및 반응, 치료할 중상 증상 및 환자 증상의 심도 등의, 병을 둘러싼 특정 환경에 의해 결정된다. 통상적인 일일 투여량은 비독성 투여 함량인 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (본 발명의 활성 화합물/체중)이다.
바람직한 제약 조성물은 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 이들 중 임의의 형태이다. 일 단위 투여량의 조성물 내의 활성 성분의 양은 관련되는 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000mg 정도에서 변하거나 조절될 수 있다. 환자의 나이 및 질환에 따른 투여량의 통상적인 변화가 필요할 수도 있음을 이해하여야 할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라서도 변한다.
"만성" 질환이란 진행 속도가 느리고 오래 지속되어 악화되는 질환을 의미한다. 이 경우, 이는 진단될 때 치료하여, 병의 과정 전체에 걸쳐 계속되어야 한다. "급성" 질환이란 단기간 악화되었다가 이어서 차도가 있는 증상이다. 급성의 겨우, 화합물은 증후가 시작될 때 투여하고, 증후가 사라지면 투여를 중단한다.
췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 류마티스성 관절염은 급성 또는 만성으로 일어날 수 있다. 따라서, 이들 질환들의 치료는 급성 및 만성 형태 모두를 고려한다. 한편 패혈성 쇼크 및 성인 호흡 곤란 증후군은 진단시 치료하여야 하는 급성 질환이다.
화합물은 경구, 에어로졸, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육내 및 비강내 투여를 비롯한 각종 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물과 제약상 허용가능한 이들의 담체 또는 희석제를 합함(예를 들어, 혼합)으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 널리 공지되고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다.
본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 보통 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태인 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 담체 내에 둘러싸인다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 부형제로 작용하는 고형, 반고형의 물질이거나, 또는 예를 들어 활성 화합물 10 중량% 이하 함유하는 정제, 알약, 분말, 함당정제, 엘릭시르, 현탁액, 유상액, 용액, 시럽, 분무(고체 또는 액체 매질의), 또는 연고의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여전에 제형화되는 것이 바람직하다.
본 제약 조성물에는 당업계에 공지된 임의의 적합한 담체를 사용할 수 있다. 이러한 제형에서는, 담체는 고체, 액체, 또는 고체과 액체의 혼합물일 수 있다. 고형의 제형으로는 분말, 정제 및 캡슐이 있다. 고형 담체는 풍미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
경구 투여용 정제는 옥수수, 전분, 또는 아르긴산과 같은 붕해제 및/또는 예를 들어, 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘과 같은 적절한 부형제 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 할석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
분말에서는, 담체는 미세하게 분쇄된 활성성분과 혼합된 미세하게 분쇄된 고형물이다. 정제에서는, 활성 성분은 필요한 결합력을 가지고 있는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 필요한 형태와 크기로 성형된다. 분말과 정제는 본 발명의 신규한 화합물인 활성성분을 약 1 내지 약 99 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 적절한 고형 담체는, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 설탕 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스 및 코코넛 버터이다.
무균의 액상 형태의 제형으로는 현탁액, 유상액, 시럽 및 엘릭시르가 있다.
활성 성분은 무균의 물, 무균의 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 제약상 허용가능한 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 활성 성분은 종종, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매에 용해될 수 있다. 다른 조성물은 미세하게 분쇄된 활성성분을 수성 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액 또는 적절한 오일 내에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
하기 1 내지 8의 제약 조성물은 오직 예시적이며 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든 제한하는 것이 아니다. "활성 성분"이란 화학식 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 말한다.
<제형 1>
하기의 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
정량(mg/캡슐)
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(4-메틸벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 250
건조 전분 200
스테아르산 마그네슘 10
총계 460 mg
<제형 2>
하기의 성분들을 사용하여 정제를 제조한다.
정량(mg/캡슐)
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-9H-피리도[3,4-bl인돌릴]아세트산 250
미세 결정성의 전분 400
증기형태의 실리콘 디옥사이드 10
스테아르산 5
총계 665 mg
성분들을 혼합 압축하여 중량이 각각 665 mg인 정제를 형성한다.
<제형 3>
하기의 성분들을 사용하여 에어로졸 용액을 제조한다.
중량
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3-벤조일벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 0.25
에탄올 25.75
추진제 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
총계 100.00
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, -30℃로 냉각한 후 충전기에 옮긴다. 이어서 필요량을 스테인레스 용기에 넣고 나머지 추진제로 희석시킨다. 이어서, 밸브 장치를 용기에 부착한다.
<제형 4>
활성 성분을 각각 60 mg씩 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2,4,6-트리플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 60 mg
전분 45 mg
미결정성 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4 mg
나트륨 카르복실메틸 전분 4.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
활석 1 mg
총계 150 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45번 메쉬 미국 체(No. 45 mesh U.S. sieve)에 통과시키고 잘 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 14번 메쉬 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 ℃에서 건조시키고, 18번 메쉬에 통과시킨다. 이어서, 60번 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가시키고, 혼합후, 정제 기계상에서 압착하여 각 중량이 150 mg인 정제를 제조한다.
<제형 5>
활성 성분을 각각 80 mg씩 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다.
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(2-플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드 80 mg
전분 59 mg
미결정성 셀룰로스 59 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
총계 200 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 45번 메쉬 체를 통과시키고 경질의 젤라틴 캡슐에 200 mg의 양으로 충전한다.
<제형 6>
활성 성분을 각각 225 mg씩 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조한다.
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-펜타플루오로벤질-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 225 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg
총계 2,225 mg
활성 성분을 60번 메쉬 체에 통과시키고 최소한으로 필요한 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 형탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 용량이 2 g인 좌약 성형틀에 붓고 냉각시킨다.
<제형 7>
5 ㎖ 투여량 당 활성 성분을 50 mg씩 각각 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다.
2-[4-옥소-9-카르복사미도-9-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 50 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
풍미제 적당량
착색제 적당량
정제수 (전체 부피를 맞춤) 5 ㎖
활성 성분을 45번 메쉬에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합시켜 잘 이겨진 페이스트를 형성한다. 벤조산, 풍미제 및 착색제를 물 일부로 희석시킨 후 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요 체적을 형성한다.
<제형 8>
정맥 투여용 제형을 다음과 같이 제조한다.
2-[4-옥소-5-카르복사미도-9-(3,5-디플루오로벤질)-9H-피리도[3,4-b]인돌릴]아세트산 100 mg
등장 식염수 1,000 ㎖
상기 성분의 용액을 일반적으로 분 당 1 ㎖의 속도로 환자에게 정맥 투여한다.
분석 실험
분석 실시예 1
재조합 사람 포스포리파제 A2의 억제제를 확인 및 평가하기 위해 하기의 색소생성 분석 방법을 이용하였다. 96웰 마이크로적정 플레이트를 이용하여 많은 부피를 스크린 하기 위해 본 원에 기재된 분석법을 조정하였다. 이 분석 방법에 대한 개괄적 설명은 본원에 참고로 채택된 문헌 ["Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", by Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pp. 190-197, 1992]에서 찾아 볼 수 있다.
시약:
반응 완충제-
CaCl2·2H2O (1.47 g/L)
KCl (7.455 g/L)
소 혈청 알부민 (지방산 무함유) (1 g/L) (시그마 (Sigma) A-7030, 미국 미조리주 세인트루이스 소재 Sigma Chemical Co. 제품)
트리스(TRIS) HCl (3.94 g/L)
pH 7.5 (NaOH로 조절)
효소 완충제-
0.05 NaOAc·2H2O, pH 4.5
0.2 NaCl 아세트산으로 pH를 4.5로 조절
DTNB - 5,5'-디티오비스-2-니트로벤조산
라세미성 디헵타노일 티오 - PC
라세미성 1,2-비스(헵타노일티오)-1,2-디데옥시-sn-글리세로-3-포스포릴콜린
트리톤(Triton) X-100 (상표명)을 10 μM이 되도록 반응 완충제 중 6.249 ㎎/㎖로 제조하였다. 　
트리톤 X-100 (상표명)은 Pierce Chemical Company (미국 61101 일리노이주 락포드 엔.메리디안 로드 3747 소재)사에서 시판되는 폴리옥시 에틸렌 비이온 세제이다.
반응 혼합물-
클로로포름 중에 100 ㎎/㎖의 농도로 공급된 라세미성 디펩타노일 티오 PC 일정 부피를 건조시키고 10 밀리몰 트리톤(Triton) X-100 (상표명) 비이온 세제 수용액 중에 다시 용해시켰다. 반응 완충제에 이어서 DTNB를 그 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 얻었다.
이렇게 얻은 반응 혼합물은 pH 7.5의 완충 수용액 중 1 mM 디헵타노일 티오-PC 기질, 0.29 mm 트리톤 X-100 (상표명) 세제, 및 0.12 mm DTMB를 함유한다.
분석 절차
1. 반응 혼합물 0.2 ㎖을 웰 모두에 첨가하고,
2. 시험 화합물 (또는 블랭크 용매) 10 ㎕를 적절한 웰에 첨가하고 20초 동안 혼합하고,
3. sPLA2(10 마이크로리터) 50 나노그램을 적절한 웰에 첨가하고,
4. 플레이트를 40 ℃에서 30 분 동안 반응시키고,
5. 자동 플레이트 판독기를 이용하여 405 나노미터에서 웰의 흡수도를 판독한다.
모든 화합물을 3회 반복하여 시험하였다. 통상적으로, 화합물을 5 ㎎/㎖의 최종 농도로 시험하였다. 405 나노미터에서 측정했을 때 화합물이 억제되지 않은 대조구 반응물에 비해 40% 이상의 억제를 보이면 활성인 것으로 여겼다. 405 나노미터에서의 색 발현이 충분하지 않으면 억제되었다는 것을 입증하는 것이다. 처음에 활성인 것으로 밝혀진 화합물을 그 활성도를 확증하기 위해 재분석하여, 충분히 활성적이라면 IC50값을 측정하였다. 통상적으로, IC50값 (하기 표 1 참조)은 반응물의 최종 농도가 45 ㎍/㎖ 내지 0.35 ㎍/㎖이 되도록 시험 화합물을 연속으로 2 배 희석하여 측정하였다. 보다 강력한 억제제는 상당히 더 많은 희석을 필요로 하였다. 모든 경우에서, 비억제된 대조구 반응물과 비교한 억제제 함유 효소 반응물에 의해 초래되는 405 나노미터에서 측정한 %억제율을 결정하였다. 각각의 시료를 3 회 적정하여 그 결과 얻은 값을 플로팅하여 평균값을 구하고 IC50값을 계산하였다. 10-90% 억제율 범위에서 억제값에 대한 로그 농도를 플로팅하여 IC50을 측정하였다.
본 발명 화합물 (실시예 1-19)을 분석 실시예 1로 시험한 결과 100 μM 이하의 농도에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
분석 실시예 2
방법
숫컷 하틀레이(Hartley) 계통 기니아 피그 (guinea pig) (500-700 g)를 경부 탈구하여 희생시키고, 심장 및 폐를 무손상인 채로 제거하여 폭기 (95% O2:5% CO2)시킨 크랩스 (Krebs) 완충제에 두었다. 무손상 하부 폐엽 (lung lobe)의 바깥쪽 끝에 대해 평행하게 절단된 실질 (parenchymal) 세그먼트 (8x4x25 mm)로부터 척추 흉막 대 (Dorsal pleural strip) (4x1x25 mm)를 절개하였다. 단일 조직 시료를 나타내는 단일 엽으로부터 얻은 2개의 서로 인접한 흉막 대를 어느 한 쪽 끝을 묶어 각각을 금속 지지 막대기에 부착시켰다. 막대 한 쪽을 그래스 힘-전위 변환기(Grass force-displacement transducer) 모델 FTO3C (미국 매시추세츠주 퀸시 소재, Grass Medical Instruments Co., 제품)에 부착시켰다. 등장성 장력의 변화가 모니터 및 열 기록계 (미국 펜실바니아주 멜버른 소재, Modular Instruments 제품) 상에 표시되었다. 모든 조직을 37 ℃로 유지된 10 ㎖ 쟈켓 조직 조에 두었다. 변성된 크랩스 용액(밀리몰) (조성: NaCl, 118.2; KCl, 4.6; CaCl2·2H2O, 2.5; MgSO4·7H2O, 1.2; NaHCO3, 24.8; KH2PO4, 1.0; 및 덱스트로스 , 10.0)을 함유하는 조직 조를 계속 폭기시켰다. 폐의 반대쪽 엽으로부터의 흉막 대를 쌍(paired) 실험에 사용하였다. 장력/반응 곡선으로부터 얻은 사전 데이타에서는 800 ㎎의 휴지 장력이 최적인 것으로 나타났었다. 조 중의 유체가 주기적으로 변하기 때문에 조직을 45 분 동안 평형화하였다.
누적 농도-반응 곡선
시험 조직의 생육력을 시험하기 위해 먼저 조직을 시험 조직의 생육력을 시험하기 위해 KCl (40 mM)로 3 회 자극하여 일관된 반응을 얻었다. KCl에 대한 최대 반응을 기록한 후, 조직을 세척하고 기준선으로 회복한 후 그다음 자극을 하였다. 조직 조 중의 작용제 농도 (sPLA2)를 log10 증분의 1/2까지 증가시킴으로써 누적 농도-반응 곡선을 흉막 대로부터 얻되,상기 농도는 조직에 가까운 농도로 유지시켰다 (상기 참고 문헌 1). 상기 농도에 의해 유도된 흉막의 수축 후 작용제 농도를 증가시켰다. 농도-반응 곡선을 조직 각각으로부터 얻었다. 서로 다른 동물로부터 얻은 변이성을 최소화하기 위해, 수축 반응을 최종 KCl 자극으로 얻은 최대 반응 곡선의 백분율로 표시하였다. sPLA2의 수축 효과에 미치는 여러 약물의 영향을 연구하는 경우에는 화합물 및 그 각각의 부형제를 sPLA2농도-반응 곡선을 시작하기 30 분 전에 조직에 첨가하였다.
통계학적 분석
상이한 실험으로부터 얻은 데이타를 합하여 최대 KCl 반응의 백분율 (평균 ± S.E.)로 제시하였다. 농도 반응 곡선에서 약물로 유도된 우향 이동을 평가하기 위해 문헌 [Waud (1976), Equation 26, p.163 (참고 문헌 2)]에 기재된 것과 유사한 통계학적 비선형 모델링 방법을 이용하여 동시에 곡선을 분석하였다. 이 모델에는 4 개의 매개변수가 있다. 즉, 각각의 곡선과 동일한 것으로 추측되는 최대 조직 반응, 대조구 곡선에 대한 ED50, 곡선의 경사도 및 pA2, 동일한 반응을 얻기 위해 작용제를 2 배로 증가시키는데 요구되는 길항제의 농도이다. 문헌 [Waud (1976), Equation 26, p.163 (Ref. 2)]에 기재된 것과 유사한 통계학적 비선형 모델링 방법을 이용하여 측정한 결과 췰드 (Schild) 경사도는 1이었다. 췰드 경사도가 1이라는 것은 그 모델이 경쟁적 길항제로 추측한 것과 일치함을 가리키므로, pA2는 억제제의 분해 상수인 겉보기 KB로 설명될 수 있다.
최대 반응의 약물 유도 억제를 평가하기 위해, sPLA2반응 (10 ㎍/㎖)을 약물 함유 및 무함유 하에서 측정하고, 억제 백분율을 각 쌍의 조직에 대해 계산하였다. 억제 활성도의 대표적인 예를 하기 표 2에 나타냈다.
참고 문헌 1 - Van J.M.: Cumulative dose-response curves. Ⅱ. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 293-330, 1963.
참고 문헌 2 - Waud, D.,: Analysis of dose-response relationships. in Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178, 1976.
본 발명의 화합물 (실시예 1-19)를 분석 실시예 2로 시험한 결과 20 μM 이하의 농도에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
분석 실시예 3
sPLA2 유전자 이식 쥐 분석
재료 & 방법
이 연구에 사용된 쥐는 생후 6-8 개월의 성숙한 쥐이며, ZnSO4로 자극된 반접합주 2608a유전자 이식 쥐였다 (폭스 (Fox) 등의 1996년 문헌 참조). 이 계통으로부터 얻은 유전자 이식 쥐는 간 및 다른 조직에 사람 sPLA2를 발현하며, 통상적으로 ZnSO4로 최대 자극하는 경우 약 173 ± 10 ng/㎖로 순환하는 사람 sPLA2의 수준이 달성된다 (폭스 등의 1996년 문헌 참조). 쥐를 일정한 습도 및 온도 하에 수용시키고 음식 및 물을 임의로 공급하였다. 동물실의 조명을 12 시간 밝음/어두움의 주기로 유지하고, 모든 실험을 이른 아침 낮 주기 동안 하루의 낮과 동일한 시간으로 수행하였다.
정맥 내 시험을 하기 위해, 화합물 또는 부형제를 Ⅳ 거환으로 꼬리 정맥으로 0.15 ㎖을 투여하였다. 부형제는 H2O 중 1-5% 디메틸술폭시드, 1-5% 에탄올과 10-30% 폴리에틸렌 글리콜 300으로 이루어졌다. 이들 성분의 농도를 화합물의 수용도에 따라 조절하였다. 약물 또는 부형제를 투여하기 전과, 그로부터 30 분 후, 2 및 4 시간 후에 안와후방(眼窩後彷)으로 쥐를 방혈시켰다. 3 mM 나트륨 데옥시콜레이트 및 1 mM 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 사용하여 변형된 포스파티딜콜린/데옥시콜린 혼합 미셀 분석 (폭스 등의 1996년 문헌과 샤드릴히 (Schadlich) 등의 1987 문헌 참조)을 이용하여 혈청 중의 PLA2촉매 활성을 분석하였다.
경구 시험을 위해, 화합물을 H2O 중 1-5% 에탄올/10-30% 폴리에틸렌 글리콜 300에 용해시키거나, H2O 중 5% 덱스트로스에 현탁시키고 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 혈청을 안와후방 혈액으로부터 제조하여 상기와 같이 PLA2촉매 활성에 대해 분석하였다.
참고 문헌
Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D.L.
White, D.W.Snyder, L.W. Hartkey, DG. Carlson, N.J.
Bach, R.D. Dillard, S.E. Draheim, J.L. Bobbitt, L.
Fisher and E.D. Mihelich. 1996.
Eur. J. Pharmacol. 308:195.
Schadlich, H.R., M. Buchler, and H.G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25, 505.
본 발명의 화합물을 분석 실시예 3으로 시험한 결과 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명이 임의의 특정한 실시양태에 의해 상기와 같이 예시되었지만, 특정 실시예가 첨부된 청구항에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하지는 않는 것으로 이해된다.
본 발명에 의해 패혈성 쇼크와 같은 질환 치료에 있어서 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하는데 유용한 신규한 치환된 삼환식 유기 화합물이 제공된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염.
    <화학식 1>
    식 중,
    A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
    B 또는 D 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이고,
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
    는 이중 또는 단일 결합이고,
    R20은 (a) -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나,
    (b) 1종 이상의 독립적으로 선택된 비간섭 치환체로 치환된 (a)의 라디칼들 중 하나이거나,
    (c) -(L)-R80기(여기서, -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 12개의 원소의 2가 연결기이되, -(L)-에서의 원자의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 하나의 황만으로, (iii) 하나의 산소만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택된 기임)이고,
    R21은 비간섭 치환체이고,
    R1'은 -NHNH2, -NH2또는 -CONH2이고,
    R2'는 -OH 및 -O(CH2)tR5'[여기서, R5'는 H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10-NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15은 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐, 및 -(La)-(산기)(여기서, -(La)-는 산 연결기 길이 1 내지 7의 산 연결기임)이며, t는 1 내지 5임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3'는 비간섭 치환체, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환체로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환체로 치환된 헤테로시클릭 라디칼이되, 단
    A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이고, D가 질소인 경우 Z 중의 헤테로 원자는 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소와, 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염.
    <화학식 2>
    식 중,
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고,
    R2는 -OH 및 -O(CH2)mR5[여기서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),(여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬임), -SO3H, -SO3(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C6)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐이고, m은 1 내지 3임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이고,
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 피리딜, 페닐이거나, 또는 -(C1-C6)알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -(C1-C4)알콕시, -CN, -(C1-C4)알킬티오, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 페닐, 페녹시 또는 나프틸로 치환된 페닐이고,
    A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
    여기서, 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소는 =O로 임의로 치환될 수 있되,
    단 A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이다.
  3. 제2항에 있어서, (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; [N-벤질-1-카르바모일-1-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산; 4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌; (4-카르복사미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일)옥시아세트산; 3,4-디히드로-4-카르복사미돌-5-메톡시-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌; 2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-5-일)옥시]아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염.
  4. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 그에 대한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  5. 제2항에 따른 화학식 2의 화합물을 그에 대한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 그에 대한 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 sPLA2억제 관련 질병 치료용으로 적합한 제약 조성물.
  7. 제2항에 따른 화학식 2의 화합물을 그에 대한 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 sPLA2억제 관련 질병 치료용으로 적합한 제약 조성물.
  8. 제약상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염을 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 sPLA2의 선택적 억제 방법.
    <화학식 1>
    식 중,
    A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
    B 또는 D 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이고,
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
    는 이중 또는 단일 결합이고,
    R20은 (a) -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나,
    (b) 1종 이상의 독립적으로 선택된 비간섭 치환체로 치환된 (a)의 라디칼들 중 하나이거나,
    (c) -(L)-R80기(여기서, -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 12개의 원소의 2가 연결기이되, -(L)-에서의 원자의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 하나의 황만으로, (iii) 하나의 산소만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택된 기임)이고,
    R21은 비간섭 치환체이고,
    R1'은 -NHNH2, -NH2또는 -CONH2이고,
    R2'는 -OH 및 -O(CH2)tR5'[여기서, R5'는 H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10-NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15은 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐, 및 -(La)-(산기)(여기서, -(La)-는 산 연결기 길이 1 내지 7의 산 연결기임)이며, t는 1 내지 5임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3'는 비간섭 치환체, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환체로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환체로 치환된 헤테로시클릭 라디칼이되, 단
    A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이고, D가 질소인 경우 Z 중의 헤테로 원자는 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소와, 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제약상 유효량의 제2항에 따른 화학식 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염을 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 sPLA2의 선택적 억제 방법.
    <화학식 2>
    식 중,
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고,
    R2는 -OH 및 -O(CH2)mR5[여기서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),(여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬임), -SO3H, -SO3(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C6)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐이고, m은 1 내지 3임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이고,
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 피리딜, 페닐이거나, 또는 -(C1-C6)알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -(C1-C4)알콕시, -CN, -(C1-C4)알킬티오, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 페닐, 페녹시 또는 나프틸로 치환된 페닐이고,
    A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
    여기서, 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소는 =O로 임의로 치환될 수 있되,
    단 A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이다.
  10. 제8항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  12. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 지방산의 sPLA2매개된 방출을 억제하고 이로 인하여 아라키돈산 케스케이드 및 그 유독한 생성물을 억제 또는 방지하기에 충분한 양으로 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, sPLA₂관련 질환의 병리적 영향을 경감시키는 방법.
  13. 제2항에 따른 화학식 2의 화합물을 지방산의 sPLA2매개된 방출을 억제하고 이로 인하여 아라키돈산 케스케이드 및 그 유독한 생성물을 억제 또는 방지하기에 충분한 양으로 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, sPLA2관련 질환의 병리적 영향을 경감시키는 방법.
  14. 치료상 유효량의 화학식 1의 화합물을 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 sPLA2관련 질환의 병리적 영향을 경감시키는 방법을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  15. 제8항에 있어서, 화합물이 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; [N-벤질-1-카르바모일-1-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산; 4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌; (4-카르복사미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일)옥시아세트산; 3,4-디히드로-4-카르복사미돌-5-메톡시-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌; 2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-5-일)옥시]아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염인 방법.
  16. 제9항에 있어서, 화합물이 (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; [N-벤질-1-카르바모일-1-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산; 4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌; (4-카르복사미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일)옥시아세트산; 3,4-디히드로-4-카르복사미돌-5-메톡시-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌; 2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-5-일)옥시]아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염인 방법.
  17. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 sPLA2와 접촉시키는 것을 포함하는 sPLA2의 억제 방법.
  18. 제2항에 따른 화학식 2의 화합물을 sPLA2와 접촉시키는 것을 포함하는 sPLA2의 억제 방법.
  19. 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염을 치료가 요구되는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 패혈성 쇼크, 류머티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸증, 세포사멸, 천식, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 또는 췌장염의 치료 방법.
    <화학식 1>
    식 중,
    A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
    B 또는 D 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이고,
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
    는 이중 또는 단일 결합이고,
    R20은 (a) -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나,
    (b) 1종 이상의 독립적으로 선택된 비간섭 치환체로 치환된 (a)의 라디칼들 중 하나이거나,
    (c) -(L)-R80기(여기서, -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 12개의 원소의 2가 연결기이되, -(L)-에서의 원자의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 하나의 황만으로, (iii) 하나의 산소만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택된 기임)이고,
    R21은 비간섭 치환체이고,
    R1'은 -NHNH2, -NH2또는 -CONH2이고,
    R2'는 -OH 및 -O(CH2)tR5'[여기서, R5'는 H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10-NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15은 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐, 및 -(La)-(산기)(여기서, -(La)-는 산 연결기 길이 1 내지 7의 산 연결기임)이며, t는 1 내지 5임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3'는 비간섭 치환체, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환체로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환체로 치환된 헤테로시클릭 라디칼이되, 단
    A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이고, D가 질소인 경우 Z 중의 헤테로 원자는 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소와, 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  20. 치료상 유효량의 하기 화학식 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염을 치료가 요구되는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 패혈성 쇼크, 류머티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸증, 세포사멸, 천식, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 또는 췌장염의 치료 방법.
    <화학식 2>
    식 중,
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고,
    R2는 -OH 및 -O(CH2)mR5[여기서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),(여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬임), -SO3H, -SO3(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15, -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3임), -CO2H 또는 -CO2(C1-C6)알킬로 치환된 페닐 또는 페닐이고, m은 1 내지 3임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬인 -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이고,
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 피리딜, 페닐이거나, 또는 -(C1-C6)알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -(C1-C4)알콕시, -CN, -(C1-C4)알킬티오, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 페닐, 페녹시 또는 나프틸로 치환된 페닐이고,
    A는 페닐, 또는 질소가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 피리딜이고,
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 피리딜이거나, 1-, 2- 또는 3-위치에 존재하는 황 또는 산소, 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 존재하는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고,
    여기서, 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소는 =O로 임의로 치환될 수 있되,
    단 A 또는 Z 중 하나는 헤테로시클릭 고리이다.
  21. 제8항에 있어서, 치료상 유효량의 화학식 1의 화합물을 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 뇌졸증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(혈관절증), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스, 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 부갑상성기능항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병, 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리적 영향을 경감하는 방법.
  22. 제9항에 있어서, 치료상 유효량의 화학식 2의 화합물을 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 뇌졸증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(혈관절증), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스, 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 부갑상성기능항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병, 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리적 영향을 경감하는 방법.
  23. 치료상 유효량의 화학식 1의 화합물을 그 치료가 요구되는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 뇌졸증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(혈관절증), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스, 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 부갑상성기능항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병, 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환 치료법을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
KR1019990013439A 1998-04-17 1999-04-16 치환된 삼환식 화합물 KR19990083234A (ko)

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