EA003129B1 - Замещенные трициклические соединения - Google Patents

Замещенные трициклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA003129B1
EA003129B1 EA199900304A EA199900304A EA003129B1 EA 003129 B1 EA003129 B1 EA 003129B1 EA 199900304 A EA199900304 A EA 199900304A EA 199900304 A EA199900304 A EA 199900304A EA 003129 B1 EA003129 B1 EA 003129B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
arthritis
acid
compound
benzyl
mmol
Prior art date
Application number
EA199900304A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900304A2 (ru
EA199900304A3 (ru
Inventor
Николас Джеймс Бах
Жоли Анн Бастиан
Дуглас Вейд Бейт
Майкл Дин Кинник
Майкл Джон Мартинелли
Эдвард Дэвид Михелик
Джон Майкл мл. Морин
Дэниел Джон Солл
Джейсон Скотт Сойер
Эдвард С.Р. Смит
Тулио Суарес
Кьюпинг Ванг
Томас Майкл Вильсон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199900304A2 publication Critical patent/EA199900304A2/ru
Publication of EA199900304A3 publication Critical patent/EA199900304A3/ru
Publication of EA003129B1 publication Critical patent/EA003129B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описан класс новых трициклических соединений, а также применение таких соединений для ингибирования опосредуемого сФЛАвысвобождения жирных кислот для лечений состояний, таких как септический шок.

Description

Данное изобретение относится к новым замещенным трициклическим органическим соединениям, используемым для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот при таких состояниях, как септический шок.
Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы А2 человека (в дальнейшем называемой сФЛА2) были подробно описаны в двух статьях, а именно: С1ошид аий КесотЬ1иаи! Ехргеззюи οί РйозрйоНразе А2 Ргезеи! ίη КНеита1о1Й ΑγΙΗγιΙιο 8уиоу1а1 Р1шй Ьу 8еййатег, ЛеГГгеу 1.; Ргихаткг \Уа1йетаг; Уайаз Ре!ег; Р1ап1. 811е11еу; Мй1ег, 1ийу А.; К1о88, 1еап; аий 1о11п8оп. Ьогш К.; Тке 1оита1 оГ Вю1ощса1 Сйет18йу, Уо1. 264, Ыо. 10, 188ие оГ Арп1 5, рр. 5335-5338, 1989; аий 81гис1иге аий Ргорегйез оГ а Нитаи Ыои-раисгеайс РйозрйоНразе А2 Ьу Кгатег, Ки1й М.; Неззюи, СаФеппе; 1ойаи8еи, Вегй; Науез, Сге1сйеи; МсСгау, Раи1а; Скоте, Е. Ртдскаид; ПхагТ К1скагй; аий Рершзку, К. В1аке; Тке 1оита1 оГ В1о1ощса1 Скет181гу, Уо1. 264, Ыо. 10, 1в8ие оГ Арп1 5, рр. 5768-5775, 1989; описание которых включено здесь в качестве ссылки.
Полагают, что в метаболизме арахидоновой кислоты сФЛА2 является ограничивающим скорость ферментом, который гидролизирует фосфолипиды мембраны. Таким образом, является важным разработка соединений, которые ингибируют опосредуемое сФЛА2 высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть ценными при общем лечении состояний, вызванных и/или поддерживаемых сверхпродукцией сФЛА2, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит и тому подобное.
Является желательным создание новых соединений и способов лечения заболеваний, вызванных сФЛА2.
А1ехаийег, е! а1., патенты США №№ 3939177 и 3979391, описали 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолы, которые могут использоваться в качестве антибактериальных средств.
Данное изобретение относится к трициклическим соединениям, изображенным общей формулой (I) ниже сок1
ем положении, или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один гетероатом, выбранный из группы, содержащей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении, и азот в 1-,
2- , 3- или 4-ом положении;
2222 представляет собой двойную или одинарную связь;
К20 выбран из групп (а), (Ь) и (с), где (a) обозначает -(С5-С20)алкил, -(С5-С20) алкенил, -(С5-С20)алкинил, карбоциклические радикалы или гетероциклические радикалы, или (b) выбран из (а), замещенных одним или несколькими независимо выбранными не препятствующими заместителями, или (c) является группой -(Ь)-К80; где -(Ь) является двухвалентной связующей группой, состоящей из 1-12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; где сочетание атомов в -(Ь)- выбрано из группы, включающей (ί) только углерод и водород, (ίί) только одну серу, (ίίί) только один кислород, (ίν) только один или два азота и водород, (ν) только углерод, водород и одну серу и (νί) только углерод, водород и кислород; и где К80 является группой, выбранной из (а) или (Ь);
К21 является не препятствующим заместителем;
К1' является -ΝΗΝΗ2, -ΝΗ2 или -СОЫН2;
К2 выбран из группы, состоящей из -ОН и -О(СН2)!К5', где
К5' обозначает Н, -СЫ, -ЫН2, -СОЫН, -СОЫК9.10, -ЫН8О2К15, -СОЫН8О2К15, где К15 представляет собой -(С1-С6)алкил или -СР3; фенил или фенил, замещенный -СО2Н или -СО2(С1-С4)алкилом; и -(Ьа)-(кислотная группа), где -(Ъа)- представляет собой кислотный линкер, имеющий длину кислотного линкера от 1 до 7 и ! равно 1-5;
К3' выбран из не препятствующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных не препятствующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных не препятствующими заместителями;
или их фармацевтически приемлемому рацемату, сольвату, таутомеру, оптическому изомеру, пролекарственному производному или солям, при условии, что один из А или Ζ представляет собой гетероциклическое кольцо; и когда Ό представляет собой азот, гетероатом Ζ выбран из группы, содержащей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении и азот в 1-, 2-,
3- или 4-положении.
Эти замещенные трициклические соединения эффективны для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот у человека.
Данное изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение формулы I вместе с одним или не- где А представляет собой фенил или пиридил, в котором азот находится в 5-, 6-, 7- или 8положении;
один из В или Ό представляет собой азот, а другой углерод;
Ζ представляет собой циклогексенил, фенил, пиридил, где азот находится в 1-, 2- или 33 сколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и наполнителями.
Данное изобретение относится также к способу ингибирования сФЛА2, который заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к способу селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который заключается во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Данное изобретение также относится к способу снижения патологических эффектов при таких заболеваниях, как сепсис, септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит, фиброзный кистоз, удар, острый бронхит, хронический бронхит, острый бронхиолит, хронический бронхиолит, остеоартрит, подагра, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера (Кс11сг). псориазная артропатия, энтеропатический спондилит, ювенильная артропатия или ювенильный анкилозирующий спондилит, реактивная артропатия, инфекционный или постинфекционный артрит, гонококковый артрит, туберкулезный артрит, вирусный артрит, грибковый артрит, сифилитический артрит, болезнь Лайма, артрит, связанный с васкулитными синдромами, узелковый полиартериит, аллергический васкулит, грануломатоз Лугенека (Ъиедепес), полимиалгический ревматизм, суставноклеточный артериит, артропатия при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагра, несуставной ревматизм, бурсит, тендовагинит, эпикондилит (теннисный локоть), запястный синдром, травма при постоянной нагрузке (печатание на машинке), смешанные виды артрита, нейропатическое поражение сустава (хрящ и сустав), гемоартроз, болезнь Шенлейна-Геноха, гипертрофическая остеоартропатия, полицентрический ретикулогистиоцитоз, артрит, связанный с некоторыми заболеваниями, саркоилоз, гемохроматоз, серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинопатии, гиперлипопротеинемия, гипогаммаглобулинемия, гиперпаратироидизм, акромегалия, семейный желтушный лептоспироз, болезнь Бехата (ВеБа!), системная красная волчанка или рецидивирующий полихондрит, а также родственных заболеваниях, которые включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в количестве, достаточном для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот и, таким образом, ингибирования или предупреждения метаболизма арахидоновой кислоты и ее вредных продуктов.
Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания и представленной формулы изобретения.
Определения
Как здесь используется, термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, кроме случаев оговоренных отдельно, прямую или разветвленную цепь одновалентного углеводородного радикала, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил и тому подобное. Термин «алкил» включает -(С1-С2)алкил, -(Ц-СДалкил, -(С1-С6)алкил, -(С514)алкил и -(С110)алкил.
Термин «алкенил», использующийся здесь, означает олефиноподобную ненасыщенную разветвленную или линейную группу, имеющую, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают радикалы, такие как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, а также диены и триены прямых или разветвленных цепей.
Термин «алкинил» обозначает такие радикалы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, а также ди- и триины.
Термин «галоген» обозначает хлор, фтор, бром или йод.
Термин «-(С14)алкокси», использующийся здесь, обозначает группу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и подобные группы, присоединенную к остальной части молекулы атомом кислорода.
Термин «фенил(С14)алкил^> относится к прямой или разветвленной цепной алкильной группе, имеющей от одного до четырех атомов углерода, присоединенной к фенильному кольцу, цепь которой присоединена к остальной части молекулы. Типичные фенилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил и фенилбутил.
Термин «-(С1-С4)алкилтио» означает прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к остальной части молекулы с помощью атома серы. Типичные -(С14) алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и тому подобное.
Термин «-(С3-С14)циклоалкил» включает группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил и тому подобное. Термин «-(С3-С14)циклоалкил» включает и -(Сз-С7)циклоалкил.
Термин «гетероциклический радикал» относится к радикалам, производным моноциклических или полициклических, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных гетероциклических ядер, имеющих от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород или серу. Типичными гетероциклическими радикалами являются пиридил, тиенил, флуоренил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норгарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, тианафтенил, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1,2-А)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пуринил, пиридинил, дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.
Термин «карбоциклический радикал» относится к радикалам, производным насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных 5-14-членных органических ядер, у которых образующие кольцо атомы (иные, чем водород) являются исключительно атомами углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толил, ксилил, инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенилциклогексенил, аценафтиленил и антраценил, бифенил, бибензилил и родственные бибензилильные гомологи, представленные формулой (ЬЬ)
где η равно целому числу от 1 до 8.
Термин «не препятствующий заместитель» относится к радикалам, подходящим для замещения в положениях 1, 2, 3, 7 и/или 8 трициклического ядра (как изображено в формуле III), и радикалу(ам), подходящим для замещения гетероциклического радикала и карбоциклического радикала, как указано выше. Иллюстративными не препятствующими радикалами являются водород, -(С1-С14)алкил, -(С26)алкенил, -(С2С6)алкинил, -(С7-С12)аралкил, -(С712) алкарил, -(С38)циклоалкил, -(С38)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(С16) алкокси, -(С2-С6)алкенилокси, -(С2-С6)алкинилокси, -(С1-С12)алкоксиалкил, -(С112)алкоксиалкилокси, -(С112)алкилкарбонил, -(С112)алкилкарбониламино, -(С112)алкоксиамино, -(С1С12)алкоксиаминокарбонил, -(С1-С12)алкиламино, -(С1-С6)алкилтио, -(С1-С12)алкилтиокарбонил, -(С1-С6)алкилсульфинил, -(С1-С6)алкилсульфонил, -(С1-С6)галогеналкокси, -(С1-С6) галогеналкилсульфонил, -(С1-С6)галогеналкил, (С16)гидроксиалкил, -(СН2)ПСИ, -(СН2)ПИК9К10, -С(О)О(С1-С6алкил), -(СН2)ПО(С1-С6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио; -(СОИН§О2)Я15, где К15 является -(С1-С6)алкилом; -СТ3, нафтил или -(СН2)кфенил, где к равно 0-5; -СНО, -СР3, -ОСТ3, пиридил, амино, амидино, галоген, карбамил, карбоксил, карбалкокси, -(СН2)ПСО2Н, циако, цианогуанидинил, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, нитро, фосфоно, -8О3Н, тиоацеталь, тиокарбонил, фурил, тиофенил, -СОК9,
-СОИК9К10, -ΝΚ9Κ10, -ИСНСОК9, -80 А. -ОК9, -8К9, СН28О2К9, тетразолил или тетразолил, замещенный -(С1-С6)алкилом, фенилом или -(С14)алкилфенилом, -(СН2)ПО81(С16)алкил и (С16)алкилкарбонил; где η равно 1-8 и К9 и К10 независимо представляют водород, -СР3, фенил, -(С14)алкил, -(С14)алкилфенил или -фенил (С14)алкил.
Термин «кислотная группа» обозначает органическую группу, которая, когда она присоединена к трициклическому ядру через подходящие связывающие атомы (здесь и далее обозначаемые как «кислотный линкер»), действует как донор протонов, способный к связыванию водорода. Показательные примеры кислотных групп следующие:
-СО2Н,
-5-тетразолил,
-8О3Н,
где η равно 1-8, К89 является металлом или -(С1С10)алкилом и К99 является водородом или -(С1С10)алкилом.
Название «кислотный линкер» относится к двухвалентной линкерной группе, обозначаемой как -(Ъа)-, которая обладает способностью соединять 5 или 6 положение трициклического ядра с кислотной группой по общей формуле: (трициклическое ядро)-(Ьа)-кислотная группа.
Термин «длина кислотного линкера» относится к числу атомов (исключая водород) в кратчайшей цепи линкерной группы -(Ьа)-, которая связывает 5 или 6 положение трициклического кольца с кислотной группой. Наличие карбоциклического кольца в -(Ьа)- принимается за число атомов, приблизительно эквивалентное рассчитанному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном линкере принимаются за 2 атома при определении длины -(Ьа)-. Иллюстративными группами кислотных линке-
где ΐ равно 1-5, О выбран из группы -(СН2)-, -О-, -ΝΗ- и -8-, а К.х,| и К.х5. каждый независимо, выбраны из водорода, -(С110)алкила, арила, -(С1С10)алкарила, -(С110)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, когда ΐ равно единице (1), то группы (а), (Ъ), (с) и (ά) имеют длины кислотных линкеров 3, 3, 2 и 2 соответственно.
Специалисту в данной области будет понятно, что положение двойной связи в центральном 5-членном кольце зависит от положения азота, как это показано ниже.
Соли вышеуказанных трициклических соединений представляют собой дополнительный аспект изобретения. В тех случаях, где соединения изобретения имеют функциональные кислотные группы, могут быть образованы различные соли, которые являются более водорастворимыми и физиологически приемлемыми, чем исходное соединение. Характерные фармакологически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и тому подобное. Соли удобно получать из свободной кислоты путем обработки кислоты в растворе основанием или путем воздействия на кислоту ионно-обменной смолы.
Включенными в определение фармацевтически приемлемых солей являются относительно нетоксичные неорганические и органические соли прибавления оснований соединений по настоящему изобретению, например, соли аммония, четвертичного аммония и аминокатионов, производных азотного основания с достаточной основностью для образования солей с соединениями по данному изобретению (смотри, например, 8.М. Вегде, с1 а1., «Рйагтасеи11са1 8а11б,» 1. Рйаг. 8сг, 66: 1-19 (1977)).
Соединения по изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в оптически активных формах. К- и 8-изомеры и рацемические смеси включены в данное изобретение. Конкретный стереоизомер может быть получен известными способами с применением стереоизбирательных реакций исходя из продуктов, содержащих асимметрические центры, уже разделенных, или, альтернативно, с последующим разделением смесей стереоизомеров с использованием известных способов.
Термин «кислотозащитная группа» используется здесь, как он часто используется в синтетической органической химии, относится к группе, которая будет предохранять кислотную группу от участия в реакции, проводимой на некоторой другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена, когда желательно это сделать. Такие группы обсуждались Т.^. Сгееие в главе 5 οί Рго1ес11уе Сгоирб ίη Огдашс 8уп1йеб15, Ιοίιη \УПеу и 8опб, №\ν Уогк, 1981, которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки.
Примеры защитных кислотных групп включают сложноэфирные или амидные производные кислотной группы, такие как метил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, фенил, арил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-метилтиоэтил, трет-бутил, циклопентил, трифенилметил, дифенилметил, бензил, триметилсилил, Ν,Ν-диметил, пирролидинил, пиперидинил или О-нитроанилид. Предпочтительной кислотозащитной группой является метил.
Пролекарствами являются производные соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и становятся при сольволизе или под воздействием физиологических условий соединениями по изобретению, которые фармацевтически активны ίη νινο. Производные соединений по данному изобретению обладают активностью и в виде производных кислот и оснований, но форма производного кислоты часто имеет преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (смотри Випбдагб,
Н., Эечцп οί Ргобгидз, рр. 7-9, 21-24, ЕЕеПег, ЛшЫегскпп 1985). Пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры, полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим амином. Предпочтительными пролекарствами являются низшие алифатические сложные эфиры (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил) или ароматические сложные эфиры, производные кислотных групп соединений по данному изобретению. Другие предпочтительные сложные эфиры включают морфолинэтилокси, диэтилгликольамид и диэтиламинокарбонилметокси. В некоторых случаях желательно получать пролекарства типа двойных сложных эфиров, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси) алкиловые сложные эфиры.
Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I).
Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где В21 выбран из группы, содержащей водород, галоген, -(С1С3)алкил, -(С34)циклоалкил, -(С34)циклоалкенил, -О(С12)алкил и -8(С12)алкил.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где для В2 -(I/)- является алкильной цепью из 1 или 2 углеродных атомов.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где для В20 группа В80 выбрана из группы, включающей циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толил, ксилил, инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенилциклогексенил, аценафтиленил и антраценил, бифенил, бибензилил и родственные гомологи бибензилила, представленные формулой (ЪЪ)
где η обозначает число от 1 до 8. Особенно предпочтительны соединения, где В20 выбран из группы, включающей —
и —'О—-О.
где В11 представляет собой радикал, выбранный независимо из галогена, -(С110)алкила, -(С1С10)алкокси, -8-(С110алкила) и -(С110) галогеналкила, и \ν обозначает число от 0 до 5.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где В2 является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера 2 или 3.
Более предпочтительны соединения, где кислотная группа выбрана из
где η равно 1-8, В89 представляет собой металл или -(С110)алкил, и В99 представляет собой водород или -(С110)алкил. Особенно предпочтительны соединения, где кислотная группа В2 выбрана из
-СО2Н,
-8О3Н,
-Р(О)(ОН)2, или их соль, и пролекарственное производное (например, сложный эфир).
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где В2 является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера 2 или 3, и группа кислотного линкера, -(Ьа)-, для В2 выбрана из группы представленной формулой
где С) выбран из группы -(СН2)-, -О-, -ΝΗ- и -8-, а К84 и К85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(С1-С1о)алкила, арила, -(С110) алкиларила, -арил(С110)алкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Более предпочтительны соединения, где кислотный линкер, -(Ьа)-, для К2 выбран из конкретных групп —сн2 , снг3” ,
-^ын—снг
-£снг— сн^
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где К2 является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера от 3 до 8 атомов, и группа кислотного линкера, -(Ьа)-, для К2' выбрана из
где г обозначает число от 2 до 7, 8 равно 0 или 1 и С) выбран из группы -(СН2)-, -О-, -ΝΗ- и -8-, а К84 и К85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(С110)алкила, арила, -(С110) алкиларила, -арил(С110)алкила, карбокси, карбалкок си и галогена.
Более предпочтительны соединения, где кислотная группа, -(Ьа)-, для К2' выбрана из кон кретных групп
где К84 и К85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(С110)алкила, арила, -(С110) алкарила, -(С110)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (III) является такой, где К3 выбран из водорода и не препятствующих заместителей, с не препятствующими заместителями, выбранными из группы, включающей водород, -(С16)алкил, -(С26)алкенил, -(С26) алкинил, -(С712)аралкил, -(С712)алкарил, -(С38)циклоалкил, -(С38)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(С1-С6)алкокси, -(С2-С6)алкенилокси, -(С2-С6)алкинилокси, -(С1С 12)алкоксиалкил, -(С 1-С п)алкоксиалкилокси, -(С112)алкилкарбонил, -(С112)алкилкарбониламино, -(С112)алкоксиамино, -(С112)алкоксиаминокарбонил, -(С112)алкиламино, -(С1С6)алкилтио, -(С112)алкилтиокарбонил, -(С1С6)алкилсульфинил, -(С1-С6) алкилсульфонил, -(С1-С6)галогеналкокси, -(С1-С6)галогеналкилсульфонил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С1-С6) гидроксиалкил, -С(О)О(С16алкил), -(СН2)ПО(С1С6алкил), бензилокси, галоген, фенилтио; фенил, замещенный -(С1-С6)алкилом, галогеном или -СБ3; фурил, тиофенил, (СН2)ПСН
-(СН2)ПК8, где К8 представляет собой Н,
-СОПН2, -ΝΕΑ10, -εΝ или фенил, где К9 и К10 независимо представляют -(С14)алкил или
-фенил(С1-С4); -СНО, амино, амидино, карба13 мил, карбоксил, карбалкокси, -(СН2)пСО2Н, циано, цианогуанидинил, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, нитро, фосфоно, -8О3Н, тиоацеталь, тиокарбонил и -(С1-С6)алкилкарбонил; где п равно 1-8.
Другая предпочтительная группа заместителей для К3' включает Н, -О(С1-С4)алкил, галоген, -(С1-С6)алкил, фенил, -(С1-С4)алкилфенил; фенил, замещенный -(С1-С6)алкилом, галогеном или -СР3; -СН2О81(С1-С6)алкил, фурил, тиофенил, -(С1-С6)гидроксиалкил; или -(СН2)пК8, где К8 представляет собой Н, -СО\||, -\К9К10, -СК или фенил, где К9 и К10 независимо представляют -(С1-С4)алкил или -фенил(С14)алкил и п равно 1-8;
Еще одна предпочтительная группа включает Н, -О(С14)алкил, галоген, -(С16)алкил, фенил, -(С14)алкилфенил; фенил, замещенный -(С16)алкилом, галогеном или -СР3; -СН2О81(С16)алкил, фурил, тиофенил, -(С16) гидроксиалкил; или -(СН2)пК8, где К8 представляет собой Н, -\К9К10, -С\ или фенил, где К9 и К10 независимо представляют -(С14)алкил или -фенил(С14)алкил и п равно 1-8.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие, которые имеют общую формулу (II)
(II) где К1 является -\Н\Н2 или -\Н2;
К2 выбран из группы, включающей -ОН и О(СН2)тК5, где
К5 представляет собой Н, -СО2Н, -СО21о
С4алкил); -Р(вбк7), где К6 и К7, каждый независимо, представляют -ОН или -О(С1-С4)алкил; -8О3Н, -8О3(С1-С4алкил), тетразолил, -С\, -\Н2, -\Н8О2К15; -СО\Н8О2К15, где К15 является -(С16)алкилом или -СР3, фенилом или фенилом, замещенным -СО2Н или -СО21С4)алкилом, где т равно 1-3;
К3 представляет собой Н, -О(С1-С4)алкил, галоген, -(С1-С6)алкил, фенил, -(С1-С4) алкилфенил; фенил, замещенный -(С1-С6) алкилом, галогеном или -СР3; -СН2О81(С16) алкил, фурил, тиофенил, -(С1-С6)гидроксиалкил; или
-(СН2)пК8, где К8 представляет собой Н, -СО\Н2, -\К9К10, -С\ или фенилом, где К9 и К10 независимо представляют -(С14)алкил или -фенил(С14)алкил и п равно 1-8;
К4 представляет собой Н, -(С514)алкил, -(С314)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный -(С16)алкилом, галогеном, -СР3, -ОСР3, -(С1-С4)алкокси, -С\, -(С1-С4) алкилтио, фенил(С1-С4)алкил, -(С1-С4)алкилфенил, фенил, фенокси или нафтил;
А представляет собой фенил или пиридил, где азот находится в 5-, 6-, 7- или 8-ом положении;
Ζ представляет собой циклогексенил, фенил, пиридил, где азот находится в 1-, 2- или 3положении, или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбираемый из группы, включающей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении и азот в 1-, 2-, 3или 4-ом положении, или где один атом углерода в гетероциклическом кольце необязательно замещен группой (=О), или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль;
при условии, что А или Ζ представляет собой гетероциклическое кольцо.
Предпочтительные заместители соединений формул I и II включают следующие:
(a) К1 является -\Н2, -\Н\Н2;
(b) К1 является -\Н2;
(c) К2 является -О(СН2)тК5, где К5 является о
-Н, -СО2Н или , Где К6 и К7 представляют -ОН;
(б) К2 является -ОН;
(е) К2 является -О(СН2)тК5, где К5 представляет собой -Н, -СО2(С14алкил), фенил или фенил, замещенный -СО2Н или -СО214 алкилом);
(ί) К2 является -О(СН2)тК5, где К5 является -Р(К6К7), а К6 и К7 представляют собой -О(С1-С4 алкил), или, когда один из К6 и К7 представляет собой -О(С14алкил), другой является -ОН;
(д) К3 является -Н, -О(С14алкилом) или -(СН2)пК8, где п=2 и
К8 является Н или фенилом;
(Р) К3 является Н или -О(С14алкилом);
(ΐ) К3 является -(СН2)пК8, где К8 является о
-ΝΚ9Κ10, -смн2 или _0Ν, где р9 и к10 являются -(С14)алкилом;
(Ϊ) К4 является фенилом;
(k) К4 представляет собой фенил, замещенный во 2- и 6-положении фенильного кольца -(С14)алкилом, (С14)алкокси, галогеном или фенилом;
(l) К4 представляет собой фенил, замещенный во 2- или 6-положении фенильного кольца -(С14)алкилом, -(С14)алкокси, галогеном или фенилом;
(т) К4 представляет собой фенил, замещенный в 3- или 5-положении фенильного кольца -(С14)алкилом, -(С14)алкокси, галогеном или фенилом;
(п) К4 представляет собой -(С614)алкил или -(С614)циклоалкил;
(о) Ζ является циклогексенилом;
(р) К5 является Н, -СО2Н, -СО2(С1О
С4алкилом), -₽(н6в7>, -ИН§О2(С1-Сб)алкилом, -СОМН8О2(С1-С6)алкилом, тетразолилом, фенилом или фенилом, замещенным -СО2Н или -СО2(С1-С4алкилом), где К6 и К7, каждый независимо, является -ОН или -Ц(С1-С4алкил), и т равно 1-3;
(ф К5 является Н, -СО2Н, -СО214 алкио 11 лом), -Р(кк), фенилом или фенилом, замещенным -СО2Н или -СО214алкилом), где К6 и К7, каждый независимо, представляют -ОН или -О(С1-С4алкил) и т равно 1-3;
(г) Ζ представляет собой циклогексенил, фенил, пиридил, где азот находится в 1-, 2- или 3-положении, или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбираемый из группы, включающей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении и азот в 1-, 2-, 3или 4-ом положении, где один атом углерода в гетероциклическом кольце необязательно замео
II щен группой - с ;
(δ) Ζ представляет собой циклогексенил или фенил; или фармацевтически приемлемую соль, рацемат или оптический изомер; при условии, что когда К3 представляет собой Н, К4 представляет собой фенил, т равно 1 или 2, а К2 замещен в 6-ом положении, К5 не может быть водородом; и когда К1 представляет собой о
II ΝΗΝΗ2, К8 не может быть -сын2.
(!) А представляет собой фенил;
(и) А представляет собой пиридил, где азот находится в 5-, 6-, 7- или 8-ом положении;
(ν) К5 является Н, -СО2Н, -СО214 алки0 лом); , где К6 и К7, каждый независимо, представляют -ОН или -О(С1-С4)алкил; -8О3Н, -8О3(С1-С4алкил), тетразолил, -СН -ΝΗ2, ^Н8О2К15; -СОЯН8О2К15, где К15 является -(С16)алкилом или -СЕ3, фенилом или фенилом, замещенным -СО2Н или -СО214) алкилом, где т равно 1-3; и
О) К3 представляет собой Н, -О(С1-С4) алкил, галоген, -(С1-С6)алкил, фенил, -(С1-С4) алкилфенил; фенил, замещенный -(С1-С4) алкилом, галогеном или -СЕ3; -СН2О81(С1-С6) алкил, фурил, тиофенил, -(С1-С6)гидроксиалкил-(С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкокси(С1-С6) алкенил, -(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, -(С1-С6) алкокси, -(С1-С6)алкенил; или -(СН2)ПК8, где К8 является Н, -ΓΌΝΗ. -ΝΕΑ10. -ΟΝ или фенилом, где К9 и К10 независимо представляют водород, -СЕ3, фенил, -(С14)алкил, -(С14)алкилфенил или -фенил(С14)алкил, и η равно 1-8.
Следующие типичные примеры соединений формулы I, которые используются по настоящему изобретению, включают
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-метилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-метилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-метилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-трет-бутилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-пентафторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]-индолил]уксусную кислоту ;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-фторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-фторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-фторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,6-дифторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,4-дифторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,5-дифторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,5-дифторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4-дифторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,3-дифторбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5 -карбоксамидо -9-[3,5-бис (трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2,4-бис(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(а-метилнафтил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(в-метилнафтил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,5-диметилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4-диметилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-фенилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-фенилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-фенилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-флуоренилметил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-фтор-3метилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-бензоилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-феноксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-феноксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-феноксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(2-фторфенокси)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(4-фторфенокси)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-фтор-3(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-фтор-4(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-фтор-5(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-фтор-5(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-фтор-2(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-фтор-3(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил] уксусную кислоту;
2-[[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,3,6трифторбензил)] -9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил] уксусную кислоту;
2-[[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,3,5трифторбензил)] -9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил] уксусную кислоту;
2-[[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4,5-трифторбензил)]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4,6-трифторбензил)]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,3,4-трифторбензил)]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,4,5-трифторбензил)]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(трифторметокси)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-(трифторметокси)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-метокси (тетрафтор)бензил]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-метоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-метоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-метоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-этилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-изопропилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,4,5-триметоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,4-метилендиоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-метокси-3метилбензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,5-диметоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,5-диметоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил] уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-этоксибензил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(циклогексилметил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(циклопентилметил)-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-этил-9Нпиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-пропил)9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-пропил)9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-бутил)-9Нпиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-бутил)-9Нпиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-изобутил-9Нпиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-(1-фенилэтил)]-9Н-пиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(1-фенилпропил)]-9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-(1-фенилбутил)] -9Н-пиридо-[3,4-Ь] индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-пентил)-9Нпиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-гексил)-9Нпиридо-[3,4-Ь]индолил]уксусную кислоту;
или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
Соединения формулы I, где кольцо А представляет собой фенил, и гетероатом в Ζ представляет собой серу, кислород или азот, получают в соответствии со схемами !(а)-(Г), которые приведены ниже.
Схема 1(а)
(109)
РС представляет собой кислотозащитную группу. Х представляет собой галоген.
К3(а) представляет собой Н, -О(С1-С4) алкил, галоген, -(С1-С6)алкил, фенил, -(С1-С4) алкилфенил; фенил, замещенный -(С1-С6) алкилом, галогеном или -СР3; -СН2О81(С1-С6) алкил, фурил, тиофенил, -(С1-С6)гидроксиалкил; или (Сн2)пК8, где К8 обозначает Н, -ΝΡ9Ιυ. -СЫ или фенил, где К9 и К10 независимо представляют -(С1-С4)алкил, -фенил(С)-С4)алкил и η равно 1-8.
Эфир индол-3-уксусной кислоты (101), ссыл. 10 (БШагб, К. с1 а1., Меб Сйсш. Уо1. 39, Νο. 26, 5119-5136) алкилируют путем обработки амидом щелочного металла и бензилоксиметил хлоридом с получением соединения (102), которое преобразуют в спирт (103) путем каталитического гидрирования. Спирт алкилируют с получением ацеталя формальдегида (104), который циклизуется кислотой Льюиса с образованием пирано[3,4-Ь]индола (105). Эфир преобразуют в амид (106) с помощью амида метилхлоралюминия, а затем в фенол (107) с помощью трибромида бора. Фенол подвергают Оалкилированию с получением соединения (108), которое гидролизуют до кислоты (109).
Схема !(Ь)
Схема 1(с)
к и
где РС обозначает кислотозащитную группу;
А представляет собой галоген, алкил или арилсульфонил;
Я3(а) представляет собой Н, -О(С1-С4)алкил, галоген, -(С16)алкил, фенил, -(С14) алкилфенил; фенил, замещенный -(С16) алкилом, галогеном или -СЕ3; -СН2О81(С16) алкил, фурил, тиофенил, -(С16)гидроксиалкил; или
-(СН2)пЯ8, где Я8 обозначает Н, -ХИ'И. -СИ или фенил, где Я9 и Я10 независимо представляют -(С1-С4)алкил, -фенил(С1-С4)алкил и п равно 1-8;
При взаимодействии этого спирта (103) с альдегидом и кислотой образуется пираноиндол (110).
Преобразование гидроксильной функциональной группы (103) в галогенид или сульфат достигается обработкой трифенилфосфином и СН3Х (где Х представляет собой галоген) с получением соединений формулы (111), где Х представляет собой галоген; или обработкой триэтиламином и метансульфонилхлоридом с образованием сульфоната. Замещение натриевой солью тиолуксусной кислоты дает соединение (114), которое, в свою очередь, гидролизуется с помощью основания до тиола (115), который взаимодействует с соответствующим образом замещенным альдегидом и кислотой с по лучением тиопираноиндолов (116).
Промежуточное соединение (111) может также взаимодействовать с азидом натрия с образованием азидопроизводного (112), которое каталитически восстанавливается водородом до амина, который преобразуют в карболин (113) альдегидом и кислотой.
Промежуточные соединения (113), (110) и (116) могут быть Ν-алкилированы с использованием гидрида натрия и соответствующим образом замещенного алкилгалогенида ХСН2Я4.
РС представляет собой кислотозащитную группу.
Я3(а) принимает значения, указанные выше.
4-Метоксииндол (117) преобразуют в производное индолуксусной кислоты (118) путем алкилирования эпоксипропионатом. Обработка соединения (118) бромирующим агентом приводит к смеси бромизомеров (119) и (120), которые дают спиросоединение (121) при обработке основанием. Нагревание соединения (121) с бензилбромидом дает смесь изомерных бромсодержащих соединений (122) и (123), которые взаимодействуют с тиоацетатом калия с образованием смеси изомеров, из которой может быть выделено соединение (124). Сольволиз сложного тиоэфира приводит к тиолу (125), алкилирование которого дает соединение (126). Под действием кислот Льюиса соединение (126) преобразуется в тиопирано[3,4-Ь]индол (127). Сложноэфирная группа преобразуется в амид с помощью амида метилхлоралюминия, простой метиловый эфир отщепляют с помощью трибромида бора и полученный фенол Оалкилируют с помощью бромуксусного эфира с получением соединения (130), которое гидроли зуют до соединения (131).
Схема 1(6)
X представляет собой галоген;
В3(а) принимает значения, указанные выше на схеме 1(а); и
В представляет собой -(СН2)тВ5.
Защита кислорода путем обработки соединения (132) трет-бутилдиметилсилилхлоридом и имидазолом в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, приводит к соединению (133).
Алкилирование индола (133) по 3-му положению достигается путем обработки нбутиллитием, затем хлоридом цинка при температуре, начиная от около 10°С и нагревая до комнатной темепературы, с последующим взаимодействием с соответствующим сложным галогеналкиловым эфиром, таким как метил- или этилбромацетат. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в подхо дом в присутствии бис(триметилсилил)амида калия с получением соединения (135).
Сложноэфирную группу соединения (135) преобразуют в ацеталь триметилсилилкетена (136) путем обработки бис(триметилсилил) амидом калия и триметилсилилхлоридом. Обработка ацеталя кетена (136) бис(хлорметил) сульфидом и бромидом цинка в метиленхлориде дает циклический продукт (137). Преобразование до амида (138) может быть осуществлено по реакции Вейнреба (АсиисЬ) с использованием метилхлоралюминий амида. Удаление кислородозащитной группы с помощью источника фторида, такого как тетрабутиламмонийфторид (ТБАФ), и сопутствующая реакция получаемого аниона, например, с этилбромацетатом, дает сложный эфир (139). Удаление защитной группы со сложноэфирной группы дает желаемую кислоту (140).
Схема 1(е)
(136) (141)
(142) СК2К (143)
В3(а) принимает значения, указанные выше на схеме 1(а); и В принимает значения, указанные на схеме Ш(Ь).
Обработка ацеталя кетена (136) бис(хлорметил)эфиром и бромидом цинка в метиленхлориде дает циклический продукт (141). Преобразование до амида (142) может быть осуществлено по реакции Вейнреба с использованием метилхлоралюминийамида. Удаление кислородозащитной группы с помощью источника фторида, такого как тетрабутиламмонийф торид и сопутствующая реакция полученного аниона с этилброацетатом дает сложный эфир (143). Удаление защиты со сложноэфирной группы дает желаемую кислоту (144).
дящем апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Алкилирование по азоту индола может быть затем достигнуто путем взаимодействия соединения (134) с подходящим алкилгалогени25
Схема Ι(ί)
(231) (232)
Ν-алкилирование коммерчески доступного 4-метоксииндола (231) в основных условиях, используя алкилгалогенид приводит к Νалкилиндолу (232). Ацилирование соответствующим хлорангидридом дает глиоксалат (233), который может быть восстановлен с помощью различных гидридных восстанавливающих агентов до промежуточных спиртов (234). Преобразование спиртовой группы в соответствующую удаляемую группу и замещение серусодержащими нуклеофилами дает простой тиоэфир (235). Преобразование в хлорангидрид кислоты и самопроизвольная циклизация приводят к тиокетону (236). Расщепление эфирной связи может быть осуществлено в основных условиях с получением соответствующей кислоты, которая при преобразовании в хлорангидрид и взаимодействии с подходящими ами нами дает амид (237). Расщепление метилового эфира дает фенол (238), который может быть алкилирован в основных условиях с использованием алкилгалогенидов с получением продукта О-алкилирования (239). Расщепление сложного эфира в основных условиях дает желаемый продукт (240). Альтернативно, восстановление бензилкетона гидридным восстанавливающим агентом и последующее деоксигенирование полученного спирта дает деоксигенированный продукт (244). Расщепление оксиуксусного эфира в основных условиях приводит к желаемой оксиуксусной кислоте (242).
Соединения, в которых Ζ представляет собой ароматическое или гетероциклическое кольцо, содержащее азот, могут быть получены как описано на схемах 11(а)-(е), далее.
Схема 11(а)
(145)(146)
(147)(148)
(149)(150)
Замещенный галогенанилин (145) конденсируют с №бензил-3-пиперидоном с получением енамина (146). Замыкание кольца осуществляют путем обработки соединения (146) ацетатом палладия (ΙΙ) и полученный продукт преобразуют в соединение (147) путем обработки цианбромидом. Алкилирование соединения (147) проводят обработкой соответствующим алкилбромидом с использованием в качестве основания гидрида натрия. Гидролиз этого Νалкилированного продукта перекисью водорода в основной среде в обычных условиях приводит к продукту (148). Деметилирование соединения (148) проводят с помощью обработки трибромидом бора в метиленхлориде. Полученный фенол (149) преобразуют в желаемый δкарболин (150) с помощью обычной последовательности реакций: О-алкилирование метилбромацетатом в присутствии основания, гидролиз гидроксидом с получением промежуточной соли, которую затем протонируют в водной кислоте.
Схема 11(Ъ)
Схема 11(с)
<136> I , сн2к
Х представляет собой галоген;
К принимает значения, указанные на схеме 1(6) и
К3(а) принимает значения, указанные на схеме 1(а).
Ацеталь кетена (136), полученную как описано на схеме 1(6), подвергают взаимодействию с бензилбис(метоксиметил)амином в присутствии хлорида цинка с получением тетрагидро-бета-карболина (151).
Обработка соединения (151) гидроксидом лития, нейтрализация соляной кислотой и последующая обработка гидрохлоридом 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкабодиимидом и аммиаком дает десилилированный амид (152), где К20 представляет собой водород. Амид (152) может быть алкилирован, например, этилбромацетатом, с получением сложного эфира (153).
Альтернативно, обработка соединения (151) соответствующим реагентом Вейнреба дает амид (152) (К20 обозначает трет-бутилдиметилсилил), который десилилируют тетра-нбутиламмонийфторидом и алкилируют, например, этилбромцетатом с получением сложного эфира (153). Гидролиз под действием гидроксида лития дает кислоту (154), которая может быть гидрирована на соответствующем катализаторе в присутствии хлористо-водородной кислоты с получением тетрагидро-в-карболина в виде гидрохлоридной соли (155). Соединение (155) может быть, в свою очередь, ароматизировано путем кипячения с обратным холодильником в карбитоле с палладием на углероде с получением бета-карболина (156).
Х представляет собой галоген,
К принимает значения, указанные на схеме 1(6) и
К(3) принимает значения, указанные на схеме 1(а).
При проведении реакции в одном сосуде индол (133) последовательно обрабатывают одним эквивалентом н-бутиллития, газообразным диоксидом углерода, одним эквивалентом третбутиллития и 1-диметиламино-2-нитроэтеном, с получением соединения (157). Нитроалкен (157) восстанавливают литийалюминийгидридом до амина (158), который циклизуют под действием метилглиоксилата (Ссылка 9: Ке11еу Т.К., 8ο1ιιηί6ΐ Т.Е., Наддейу 1.6. А сопуешеп! ргерагаНоп оГ ше1Бу1 апб еШу 1 д1уоху1а!е, 8уп1Бек1к, 1972, 544-5) при кипячении с обратным холо дильником в этаноле с получением тетрагидрокарболина (159). Алкилирование по обоим атомам азота соединения (159) приводит к промежуточному соединению (160), которое при обработке соответствующим реагентом Вейнреба дает амид (161). Десилилирование под действием фторида и алкилирование, например, этилйодацетатом дает сложный эфир (162), который может быть гидрирован на подходящем катализаторе, и подвергнут основному гидролизу до кислоты (163). Ароматизация соединения (163) до карболина (164) достигается при кипячении с обратным холодильником в карбитоле в присутствии палладия на углероде.
К
Схема ΙΙ(ά)
СНО
1) СН3ЫОг/Е-ЬОН/КОН
2) ацетангидрид/ пиридин
1) Ъ1А1Н4 ,
2) РСС
3) ТВБС1/имидазол
доступную кислоту (170) литийалюминийгидридом,
Коммерчески восстанавливают окисляют пиридинхлорхроматом и силилируют трет-бутилдиметилсилилхлоридом с получением соединения (171). Обработка азидом натрия дает азид (172), который при взаимодействии с нитрометаном и гидроксидом калия в этаноле с последующей обработкой уксусным ангидридом и пиридином дает нитроолефин (173). Нагревание в ксилоле вызывает циклизацию с образованием индола (174). Алкилирование, например, бензилиодидом и гидридом натрия дает соединение (175), которое гидрируют в присутствии палладия на углероде до амина (176). Ацилирование хлорангидридом коммерчески доступного моноэтилового эфира щавелево уксусной кислоты дает соединение (177), которое при нагревании циклизуется до лактама (178). Селективное восстановление лактамого карбонила может быть осуществлено путем обработки №1ВН283 с получением амина (179).
Защита амина (179) с помощью ди-третбутилдикарбоната и пиридина дает соединение (180), которое преобразуют с использованием реагента Вейнреба в амид (181). Десилилирование под действием фторида, алкилирование, например, этилйодацетатом и карбонатом калия, основный гидролиз и кислый гидролиз дают тетрагидро-альфа-карболин (182).
Альтернативно амин (179) может быть ароматизирован путем кипячения с обратным холодильником в карбитоле или некотором дру гом подходящем высококипящем растворителе с образованием альфа-карболина (183), который с помощью соответствующего реагента Вейнреба может быть преобразован в амид (184). Десилилирование под действием фторида, алкилирование этилйодацетатом и карбонатом калия и основный гидролиз, как это описано выше, приСз2СО3
ВпВг водят к α-карболину (185). Схема 11(е) ’&д ....
1 N СО2Ме сн2к’
ЫА1Н.
(190) (191) сн.он
МпОР п3'*’
основание (193) ая к-та (192)
1)Н*/МеОН
2>ра/с а3*'
1)ВТСЕА0/ЕС;
11Ι.1Ά1Η,/ТНЕ
2)2п/НОАС
2)ТМ5ИСО (196)
1) ВВг3/СН2С1;
2) ХЙ
3) ИаОН/МеОН-ТНР
4) Н30‘ (198) (197
Х представляет собой галоген, К(3) прини мает значения, указанные выше.
В соответствии с последовательностью реакций, представленной на схеме 11(е), можно получить δ-карболин (198). Ν-Алкилирование 2карбоэтоскииндола (190) с последующей обычной последовательностью гомологизации двух углеродных атомов дает 2-(3-пропеновая кислота)индолы (194). По этой последовательности при конденсации альдегида (193) с малоновой кислотой в качестве основания используется смесь пиридина и пиперидина. После образования метилового эфира и гидрирования соедине
Схема IV (а) ния (195) при обработке бис(2,2,2-трихлорэтил) азодикарбоксилатом (БТХЭАД) и затем цинком в уксусной кислоте осуществляют циклизацию соединения (196). Восстановление циклического амида литийалюминийгидридом с последующей обработкой триметилсилилизоциатаном дает мочевину (197). Получение желаемого δкарболина (198) осуществляется в обычных условиях на стадиях деметилирования и последующего алкилирования и гидролиза сложного эфира.
Обратные индолы, то есть соединения, в которых В представляет собой углерод, а Ό является азотом, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой III.
Схема III
Арилгидразины (200) конденсируют с замещенными пропиональдегидами с образованием гидразонов, которые циклизуются до индолов (201) путем обработки трихлоридом фосфора при комнатной температуре (ссыл. 1). Индолы подвергают Ν-алкилированию в реакции с основанием, таким как гидрид натрия, и альфабромэфиром с образованием индолов (202), которые циклизуют до тетрагидрокарбазолов (203) с помощью кислот Льюиса (например, хлорид алюминия) или с помощью радикальных инициаторов (например, гидрид трибутилолова). Соединения (203) могут быть преобразованы в карбазолы, например, путем кипячения с обратным холодильником в растворителе, таком как карбитол, в присутствии Рб/С.
Соединения формулы I, где А представляет собой пиридил, могут быть получены как указано на схемах ТУ(а)-(Ъ), далее.
Х представляет собой галоген и В представляет собой (СН2)тВ5.
Коммерчески доступный 4-хлориндол (210) обрабатывают 3 эквивалентами третбутиллития, а затем диоксидом углерода, 1 эквивалентом н-бутиллития, 1-диметиламино-2нитроэтаном и кислотой с получением карбоновой кислоты (211), которая может быть этерифицирована до соединения (212). Алкилирование в положении 1 с последующим гидрированием дает аминоэтилиндол (214). Циклизация с помощью фосгена дает соединение (215), которое затем ароматизируют с образованием карболина (216). Обработка (216) подходящим реактивом Вейнреба дает амид (217), который может быть алкилирован, например, этилбромацетатом и омылен с помощью гидроксида натрия с получением карболина (218).
Схема Ш(Ъ) ₽а (оасЦ (о-т оа)3р триэтиламин или Ρά(ΡΚ,Ρ) НИРА есыл·. 1
или
ЫаН, Сч1
НИРА Яе£:2
1)НОАС/₽6(С)Д
2)Н,(Рб) (с) ,ΝΡΟ '
К3(а) принимает значения, как указано на схеме 1(а), Х представляет собой галоген, и К представляет собой (СН2)тК5.
Соединения со структурой 1,3-диона (228) являются или коммерчески доступными, или могут быть легко получены известными способами из коммерчески доступных исходных материалов. Получение производных анилина (220) (Х=С1, Вг или I) можно осуществить путем восстановления соответствующим образом замещенного производного бензойной кислоты до соответствующего анилина при обработке восстанавливающим агентом, таким как 8пС12 в соляной кислоте, в инертном растворителе, таком как этанол, или путем гидрирования с использованием газообразного водорода и осерненной платины, или углерода, или палладия на углероде. Аминогруппу соединения (228) защищают подходящей защитной группой, например, защитной группой карбоэтоксил, бензил, СВ2 (бензилоксикарбонил) или ВОС (третбутоксикарбонил) и тому подобное.
Дион (228) и производное анилина (220) конденсируют в соответствии с общей методикой С11сп и др. (ссыл. 10) или по методике Уапд и др. (ссыл. 11) в присутствии растворителя или в отсутствии растворителя, который не мешает проведению реакции, такой как метанол, толуол или метиленхлорид, в присутствии кислоты или в отсутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота, в присутствии или в отсутствии Ν-хлорсукцинимида и диметилсульфида, с получением продукта сопряжения (221).
Соединение (221) подвергают циклизации в основных условиях солью меди (I) в инертном растворителе по общей методике, описанной Уапд и др. (ссыл. 8). Производное соединения (221) обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как НМРА, при температуре от 0 до 25°С. Добавляют соль меди (I), такую как йодид меди (I), и полученную смесь перемешивают при температуре от 25 до 150°С в течение от 1 до 48 ч с получением соединения (222).
Соединение (221) также можно подвергнуть циклизации в соответствии с общей методикой, описанной СНеп и др. (ссыл. 10). Производное (221) обрабатывают основанием, таким как бикарбонат натрия, и палладиевым катализатором, таким как Рб(РРй3)4, в инертном растворителе, таком как НМРА, при температуре от 25 до 150°С с получением соединения (222).
В предпочтительном способе промежуточное соединение (171) обрабатывают катализатором на основе переходного металла, таким как Рб(ОЛс)2(о-тол)3Р, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с использованием сорастворителей ДМФ/ацетонитрил с получением соединения (222).
Соединение (222) подвергают Ν-алкилированию с использованием соответствующим образом замещенного бензилгалогенида в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид с получением кетона (223). В двухстадийном процессе, проводимом в одном сосуде, соединение (222) ароматизируют путем обработки уксусной кислотой и палладием на углероде в инертном растворителе, таком как карбитол или цимен, с последующей обработкой газообразным водородом и палладием на углероде, чтобы удалить группу, защищающую азот с получением фенольного производного (224). Сложный эфир (224) преобразуют в соответствующий амид (225) в обычных условиях с использованием аммиака (предпочтительно) или соли аммония, такой как ацетат аммония, в инертном растворителе, таком вода или спирт, предпочтительно метанол, или с помощью МеΟΛΙΝΑ в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 0 до 110°С. Алкилирование фенольного атома кислорода соединения 38 соответствующим галогенэфиром, таким как метилбромацетат, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия или натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, дает эфирамид (226). Другие галогенэфиры, такие как этилбромацетат, пропилбромацетат, бутилбромацетат и т.д., также могут быть использованы при получении соответствующих сложных эфиров.
Омыление соединения (226) с помощью гидроксида лития в инертном растворителе, таком как метанол-вода, приводит к соединению (227). Промежуточные и конечные продукты могут быть выделены и очищены с помощью обычных методик, таких как хроматография или перекристаллизация. Региоизомерные продукты и промежуточные соединения могут быть разделены с использованием стандартных методов, таких как перекристаллизация или хроматография.
Ссылки:
10. Ь.С. СНеп е! а1., 8уп111еА 385 (1995).
11. 8.С. Уапд е! а1., Не1егосус1ек, 32, 2399 (1991).
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Эти примеры служат только для иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1. Получение (К,8)-(9-бензил-4карбамоил-1 -оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусной кислоты.
А. 1-Бензил-4-метоксииндол.
о
К раствору 4-метоксииндола (21,7 г, 147 ммоль) в 750 мл безводного ДМФ при 0°С порциями добавляют NаΗ (7,7 г, 191,7 ммоль). Через 15 мин суспензию обрабатывают бензилбромидом (17,5 мл, 147 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем выливают в 1 л воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮЛс (2х200 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (4х500 мл), сушат Να24, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают быстрой хроматографией (8ίΟ2; гексан) с получением 32,9 г (138,6 ммоль; выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта. Масс-спектр (электронный удар): 238 (М+1). Элементный анализ для ад^О.
Вычислено: С 80,98; Н 6,37; N 5,90.
Найдено: С 81,20; Н 6,09; N 5,83.
В. Метиловый эфир (1-бензил-4-метоксииндол-3 -ил)оксоуксусной кислоты.
О'**
Раствор 1-бензил-4-метоксииндола (31,9 г, 134,4 ммоль) в 500 мл СН2С12 и пиридина (21,7 мл, 268,8 ммоль) при 0°С обрабатывают метилоксалилхлоридом (13,6 мл, 147,9 ммоль). Через 1,5 ч при температуре 0°С добавляют 500 мл насыщенного раствора NаНСОз. Водные слои экстрагируют СНС13 (1х200 мл, 2х50 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме с получением рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирают в смеси ЕЮЛс/гексан с получением 29,8 г (92,1 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде несовсем белого порошка. Масс-спектр (электронный удар): 324 (М+1). Элементный анализ для С19Н^О4.
Вычислено: С 70,58; Н 5,30; N 4,33.
Найдено: С 70,86; Н 5,42; N 4,49.
С. Метиловый эфир (В,8)-(1-бензил-4метоксииндол-3 -ил)гидроксиуксусной кислоты.
Раствор метилового эфира (1-бензил-4метоксииндол-3-ил)оксоуксусной кислоты (10 г, 30,9 ммоль) в 300 мл МеОН обрабатывают NаΒН4 (1,46 г, 38,6 ммоль). После перемешива ния в течение ночи добавляют ЕЮЛс и воду (20 мл каждого). Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (2х25 мл). Объединенные органические слои сушат №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток перекристаллизовывают из смеси ЕЮЛс/гексан с получением 9,1 г (28,0 ммоль, выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Масс-спектр (ΕΌ, десорбция полем): 325 (М+). Элементный анализ для С19Н^О4.
Вычислено: С 70,14; Н 5,89; N 4,30.
Найдено: С 70,42; Н 5,93; N 4,41.
Ό. (В, 8)-[( 1 -бензил-4-метоксииндол-3-ил) (карбометокси)метил]тиоуксусная кислота.
К суспензии метилового эфира (В,8)-(1бензил-4-метоксииндол-3-ил)гидроксиуксусной кислоты (3,5 г, 10,8 ммоль) и К2СО3 (2,2 г, 16,1 ммоль) в 50 мл СН2С12 при температуре 0°С добавляют триэтиламин (0,075 мл, 0,54 ммоль). Через 15 мин добавляют МкС1 (1,25 мл, 16,1 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0°С добавляют меркаптоуксусную кислоту (3 мл, 43 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в 25 мл насыщенного раствора NаНСΟ3. Водный слой экстрагируют 25 мл СНС13, подкисляют 1н. НС1 и снова экстрагируют СНС13 (3х25 мл). Подкисленные экстракты объединяют, сушат №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают флэш хроматографией (81О2, градиент от 0 до 2% ледяной уксусной кислоты в смеси ЕЮЛс/гексан, 1:1) с получением 2,58 г (6,46 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла, которое при стоянии затвердевает. Масс-спектр (десорбция полем): 399 (М+). Элементный анализ для С2258 · 0,2 Н2О.
Вычислено: С 62,58; Н 5,35; N 3,48.
Найдено: С 62,57; Н 5,26; N 3,55.
Е. Метиловый эфир (В,8)-(9-бензил-5метокси-1 -оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)карбоновой кислоты.
Раствор карбоновой кислоты (стадия Ό, см. выше) (2,32 г, 5,81 ммоль) в 50 мл 1,2дихлорэтана обрабатывают оксалилхлоридом (2,0 мл, 22,9 ммоль) и 1 каплей ДМФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают флэшхроматографией. (81О2, градиент от 0 до 5-10%
ЕТОАс/гексан) с получением 1,39 г (3,64 ммоль, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка. Масс-спектр (десорбция полем): 381 (М+). Элементный анализ для С219ИО48.
Вычислено: С 66,12; Н 5,02; N 3,67. Найдено: С 66,00; Н 5,26; N 3,63.
Е. Метил-(Я,8)-(9-бензил-5-метокси-1-оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)карбо ксамид.
Раствор метил-(Я,8)-(9-бензил-5-метокси1-оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил) карбоксилата (1,1 г, 2,88 ммоль) в 25 мл смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:1:1) обрабатывают ЫОН (83 мг, 3,46 ммоль) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Водный слой экстрагируют 25 мл СН2С12, подкисляют 1н. НС1 и снова экстрагируют СН2С12 (2х25 мл). Подкисленные экстракты объединяют, сушат №24, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырую промежуточную кислоту растворяют в 20 мл 1,2-дихлорэтана и обрабатывают (СОС1)2 (0,77 мл, 8,82 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и повторно суспендируют в 20 мл 1,2дихлорэтана. В раствор барботируют аммиак в течение приблизительно 10 мин, затем реакционную смесь накрывают и оставляют стоять в течение 1,5 ч. Сырой амид концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан с получением 780 мг (2,13 ммоль, выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде бледного рыжевато-коричневого твердого вещества. Масс-спектр (десорбция полем): 366 (М+). Элементный анализ для С20Н^2О48· 0,2Н2О.
Вычислено: С 64,92; Н 5,01; N 7,57.
Найдено: С 64,95; Н 5,04; N 7,78.
С. (Я,8)-(9-Бензил-5-гидрокси-1-оксо-3тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)карбоксамид.
Раствор метил-(Я,8)-(9-бензил-5-метокси1-оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил) карбоксамида в 10 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 0°С обрабатывают ВВг3 (2,4 мл, 24,9 ммоль). Через 3 ч реакцию гасят холодным МеОН и выливают в 20 мл насыщенного раствора NаНСОз. Водный слой экстрагируют СНС13 (4х50 мл). Объединенные органические слои сушат №24. фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка ради альной хроматографией (81О2, градиент от 0-2% МеОН/СНС13) с получением 162 мг (0,46 ммоль, выход 28%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены. Масс-спектр (десорбция полем): 352 (М+). Элементный анализ для С19Н1(^2О38Д8Н2О.
Вычислено: С 62,21; Н 4,84; N 1, 64.
Найдено: С 62,57; Н 4,50; N 7,27.
Н. Этиловый эфир (Я,8)-(9-бензил-4карбамоил-1-оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусной кислоты.
Суспензию (Я, 8)-(9-бензил-5-гидрокси-1оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил) карбоксамида (145 мг, 0,411 ммоль) и С§2СО3 (400 мг, 1,23 ммоль) в 5 мл ДМФ обрабатывают этилбромацетатом (0,046 мл, 0,411 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают в 20 мл Н2О. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (4х50 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (3х100 мл), сушат №24, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка радиальной хроматографией (81О2; градиент от 0 до 0,5% МеОН/СНС13) получают 120 мг (0,274 ммоль, выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде светлой желто-коричневой пены. Масс-спектр (десорбция полем): 438 (М+). Элементный анализ для С23Н2258Д,3Н2ОД,4 СНС13.
Вычислено: С 57,16; Н 4,72; N 5,70.
Найдено: С 57,18; Н 4,61; N 5,68.
I. (Я,8)-(9-бензил-4-карбамоил-1-оксо-3тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусная кислота.
Раствор этилового эфира (Я,8)-(9-бензил4-карбамоил-1-оксо-3 -тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусной кислоты (20 мг, 0,0456 ммоль) в 0,5 мл смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:1:1) обрабатывают ЫОН (1,3 мг, 0,0547 ммоль). Раствор быстро становится прозрачным и оранжевым, и через 45 мин водный слой экстрагируют 10 мл СНС13, подкисляют 1н. НС1 и снова экстрагируют СНС13 (3х20 мл). Подкисленные экстракты объединяют, сушат №24, фильтруют и концентрируют в вакууме до оранжевого твердого вещества. Сырую кислоту очищают на колонке с пипеткой (81О2, градиент от 0 до 2% МеОН/СНС13, следовые количества ледяной уксусной кислоты) с получением 10 мг (0,0244 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде светлого желтокоричневого твердого вещества. Масс-спектр высокого разрешения (бомбардировка быстрыми атомами, ЕАВ): м/е для С21Н1^2О58: 411,1015. Найдено: 411,1010 (М+1).
Пример 2. Получение (К,8)-(9-бензил-4карбамоил-1,2,,,9-тетрагидро-3-тиа-9-азафлуорен-5-илокси)оксиуксусной кислоты.
А. Этиловый эфир (К,8)-(9-бензил-4карбамоил-3-тиа-1,2,4,9-тетрагидро-3-тиа-9азафлуорен-5-илокси)уксусной кислоты.
Взвесь этилового эфира (К,8)-(9-бензил-4карбамоил-1,2,4,9-тетрагидро-3-тиа-9азафлуорен-5-илокси)уксусной кислоты (75 мг, 0,171 ммоль) в 1 мл МеОН и 1,5 мл ТГФ (для обеспечения растворимости) обрабатывают №ВН, (8 мг, 0,214 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь гасят 10 мл Н2О. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои сушат К2СО3, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой промежуточный спирт немедленно растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор обрабатывают Εΐ38ίΗ (0,19 мл, 1,2 ммоль). При охлаждении до 0°С по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (0,13 мл, 1,7 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь выливают в 25 мл насыщенного водного раствора NаНСО3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х25 мл). Объединенные органические слои сушат №24, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка, флэш хроматографией (8Ю2, градиент 0-0,5% МеОН/СНС13) получают 38 мг (0,0895 ммоль, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Масс-спектр (десорбция полем): 424 (М+). Элементный анализ для С23Н2448-0,3 Н2О-0,6СНС13:
Вычислено: С 56,51; Н 5,06; N 5,59.
Найдено: С 56,61; Н 4,87; N 5,60.
В. (К,8)-(9-Бензил-4-карбамоил-1,2,4,9тетрагидро-3-тиа-9-азафлуорен-5-илокси)уксусная кислота.
Раствор этилового эфира (К,8)-(9-бензил4-карбамоил-1,2,4,9-тетрагидро-3-тиа-9-азафлуорен-5-илокси)уксусной кислоты (28 мг, 0,066 ммоль) в 0,5 мл смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:1:1) обрабатывают ЬЮН (1,9 мг, 0,079 ммоль). Через 1 ч водный слой экстрагируют 10 мл СНС13, подкисляют 1н. НС1 и опять экстрагируют СНС13 (3х20 мл). Органические слои объединяют, сушат №24, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырую кислоту очищают на колонке с пипеткой (8Ю2, градиент от 0 до 1% МеОН/СНС13, следовые количества ледяной уксусной кислоты) с получением 18 мг (0,045 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Масс-спектр высокого разрешения (бомбардировка быстрыми атомами): м/е для С22148: 397,1216. Найдено: 397,1216 (М+1).
Пример 3.
Гидрохлорид 2-(4-оксо-5-карбоксамидо-9бензил-9Н-пиридо [3,4-Ъ] индолил)уксусной кислоты.
А. Получение №[5-(1-бензил-3-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-2-бром-3-карбометоксианилина.
К смеси 2-бром-3-карбометоксианилина (12,0 г, 52,2 ммоль) и пиридиний птолуолсульфоната (13,8 г, 54,9 ммоль) в смеси 2:1 толуол/диоксан (300 мл) добавляют 1бензил-3,5-пиперидиндион (13,0 г, 70,2 ммоль, Сйеп, Ь.-С.; Уапд, 8.-С. Не1егосус1еб 1990, 31, 911-916). Затем прибор снабжают насадкой Дина-Старка, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе. Этот раствор три раза промывают водой, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением темного масла. После хроматографирования (силикагель, градиент от чистого хлороформа до 4% метанола/96% хлороформа) получают 2,0 г (выход 9%) указанного в заголовке соединения в виде пены, которая может быть закристаллизована в ацетонитриле: Т.пл. 156-158°С.
Ή-ЯМР (СЭС13), ά 7,55 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 5,55 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,85 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,30 (ушир.с., 2Н). МС Е8+ м/е 414,9 (р), 416,9 (р). ИК (КВг, см-1) 3185, 2944, 1728, 1603, 1544, 1306. Элементный анализ для С20Н19ВГМ2О3.
Вычислено: С 57,84; Н 4,61; N 6,75.
Найдено: С 58,13; Н 4,49; N 6,91.
В. Получение 2-бензил-4-оксо-5-карбометокси-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-Ъ]индола.
Смесь Н-|5-( 1 -бензил-3-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] -2-бром-3-карбометоксианилина (2,07 г, 4,98 ммоль), ацетата палладия (II) (0,112 г, 0,499 ммоль), три-о-толилфосфина (0,304 г, 0,999 ммоль), триэтиламина (1,3 мл, 9,3 ммоль) и ^№диметилформамида (3 мл) в аце41 тонитриле (12 мл) помещают в пробирку и продувают аргоном. Пробирку запаивают и нагревают при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением темного масла. После хроматографирования (силикагель, градиентом хлороформ - 4% метанола/96% хлороформа) получают 1,28 г (выход 77%) масла, которое кристаллизуется при стоянии при температуре 10°С. После перекристаллизации из смеси ЕТОАс/гексан: Т.пл. 174-176°С.
Ή-ЯМР (СИС13), б 9,25 (ушир. с., 1Н), 7,38 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,30 (м, 5Н), 7,23 (т, 1=8 Гц, 1Н),
3,97 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н). МС Е8+ м/е 335 (р+1).
ИК (КВг, см-1) 3080, 1721, 1628, 1476, 1294, 1138.
Элементный анализ для С20Н18И2О3. Вычислено: С 71,84; Н 5,43; N 8,38. Найдено: С 72,06; Н 5,31; N 8,31.
С. Получение 2,9-дибензил-4-оксо-5-карбометокси-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-Ь] индола.
К раствору 2-бензил-4-оксо-5-карбометокси-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-Ь]индола (0,928 г, 2,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (111 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, пока не прекратится выделение газа. К реакционной смеси добавляют раствор бензилйодида (0,606 г, 2,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают дважды насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с этилацетатом и получают желтый осадок (163 мг). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют (силикагель, элюент: 5% метанола/95% метиленхлорида) с получением еще 580 мг указанного в заголовке соединения (всего 743 мг, выход 63%) в виде кристаллического твердого вещества.
Т.пл. 198-199°С.
Ή-ЯМР (СИС13) б 7,43 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (м, 9Н), 6,95 (м, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,78 (м, 4Н), 3,40 (ушир.с, 2Н). МС Е1+т/е 425 (р+1).
ИК (КВг, см-1): 1726, 1648, 1449, 1291, 1134, 1107. Элементный анализ для С27Н24Ы2О3.
Вычислено: С 76,40; Н 5,70; N 6,60.
Найдено: С 76,11; Н 5,45; N 6,54.
И. Получение 4-гидрокси-5-карбометокси9-бензил-9Н-пиридо[3,4-Ь]индола.
Смесь 2,9-дибензил-4-оксо-5-карбометокси-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-Ь]индола (521 мг, 1,23 ммоль) и 10% палладия на углероде (250 мг) в уксусной кислоте (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную колбу охлаждают до комнатной температуры и продувают азотом. Колбу помещают под положительное давление азота и нагревают при 75°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. После хроматографирования (силикагель, элюент: 4% метанола/96% метиленхлорида) получают 271 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, являющегося моногидратом: т.пл. >250°С.
Ή-ЯМР (СИС13) б 8,46 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 4,11 (с, 3Н). МС Е8+м/е 333 (р+1).
Элементный анализ для СгоН^гОз-НгО.
Вычислено: С 68,60; Н 4,98; N 7,91.
Найдено: С 68,56; Н 5,18; N 8,00.
Е. Получение 4-гидрокси-5-карбоксамидо9-бензил-9Н-пиридо[3,4-Ь]индола.
4-Гидрокси-5-карбометокси-9-бензил-9Нпиридо[3,4-Ь]индол (200 мг, 0,618 ммоль) растворяют в 2М метанольном растворе аммиака (10 мл) и помещают в открытую пробирку. Раствор насыщают газообразным аммиаком в течение 10 мин. Пробирку запаивают и нагревают при 60-65°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и полученный осадок собирают в вакууме с получением 0,12 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: т.пл. >250°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) б 10,99 (с, 1Н, -ОН),
8,99 (ушир. с, 1Н, -ИН), 8,59 (с, 1Н), 8,55 (ушир. с, 1Н, -N4), 7,96 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н),
7,64 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 7,12 (д, 1=7 Гц, 2Н), 5,80 (с, 2Н). МС Е8+м/е 318 (р+1).
Элементный анализ для СЩ^ЩО^
Вычислено: С 71,91; Н 4,76; N 13,24.
Найдено: С 72,20; Н 4,57; N 13,48.
Е. Получение гидрохлорида 2-(4-оксо-5карбоксамидо-9-бензил-9Н-пиридо[3,4-Ъ]индолил)уксусной кислоты.
Смесь 4-гидрокси-5-карбоксамидо-9-бензил-9Н-пиридо[3,4-Ъ]индола (57 мг, 0,18 ммоль), метилбромацетата (51 мл, 0,54 ммоль) и карбоната цезия (114 мг, 0,349 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь обрабатывают минимальным количеством воды и метанола и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 1М водном растворе гидроксида лития (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте и очищают с применением ВЭЖХ с обращенной фазой. Затем лиофилизуют и получают 28,5 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) 6 12,85 (ушир. с, 1Н),
9,41 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,30 (с,
1Н), 8,10 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=8 Гц, 1Н),
7,76 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,27 (м, 3Н), 7,19 (м, 2Н),
5,88 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н). МС ЕЗ+м/е 375 (р+1). Элементный анализ для С2]Н17ЩО4-НС1 0,5Н2О.
Вычислено: С 60,58; Н 4,47; N 10,09.
Найдено: С 60,39; Н 4,35; N 9,69.
Пример 4. Получение (Ν-бензил-Якарбамоил-1-аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил) оксиуксусной кислоты.
A. Получение метилового эфира Ν-бензил4-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.
В 30 мл диметилформамида растворяют 6,15 г метилового эфира 4-метоксииндол-2карбоновой кислоты, добавляют к суспензии 12 г карбоната цезия в 20 мл диметилформамида и нагревают при 45-50°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют бензилбромид в том же растворителе и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу обрабатывают добавлением ледяной воды и дважды экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 8,6 г (выход 97%) .Масс-спектр: М++1 (296). Т.пл. 104-5°С.
B. Получение №бензил-2-гидроксиметил4-метоксииндола.
К суспензии 0,31 г литийалюминийгидрида (8,2 ммоль) в 25 мл эфира при температуре 010°С добавляют метиловый эфир Ν-бензилМметоксииндол-2-карбоновой кислоты (2,95 г), растворенный в 10 мл того же растворителя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят по обычной методике по Физеру и Физеру, фильтруют через слой це лита и концентрируют досуха с получением 2,8 г спирта. МС: М++1 (268). Т.пл. 142-143°С.
С. Получение №бензил-4-метоксииндол-2карбоксальдегида.
Смесь 3,2 г №бензил-2-гидроксиметил-4метоксииндола (12 ммоль) и 15 г диоксида марганца (172 ммоль) в 50 см3 сухого дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. После концентрирования досуха получают 3,6 г желтого твердого вещества. Т.пл. 130-131°С.
Ό. Получение метилового эфира Ν-бензил4-метоксииндол-2-пропионовой кислоты.
Смешивают 3,1 г (11,7 ммоль) №бензил-4метоксииндол-2-карбоксальдегида в 20 мл пиридина с 3,65 г (35,1 ммоль) малоновой кислоты и 0,4 г пиперидина. Смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч, концентрируют в вакууме до трети объема и подкисляют 1н. НС1. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3,0 г продукта (выход 85%). Масс-спектр: М+1 (308). Т.пл. 208210°С. Этот продукт растворяют в 30 мл метанола и 1 мл серной кислоты, нагревают до кипения в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до небольшого объема. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Полученный продукт гидрируют в смеси метанол-тетрагидрофуран с 5%-ным Р6 на углероде с получением названного соединения (2,5 г) с общим выходом 66%. Масс-спектр: М++1 (324). Т.пл. 195-196°С.
Е. Получение №бензил-1-аза-(3,4-дигидро)-8-метоксикарбазол-2-она.
В 25 мл эфира растворяют 2,5 г (7,7 ммоль) метилового эфира №бензил-4-метоксииндол-2пропионовой кислоты и добавляют 2 эквивалента (5,86 г) бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилата порциями в течение получаса, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное соединение растворяют в небольшом количестве эфира и фильтруют с получением 3,2 г зеленого твердого вещества. Этот комплекс (1 г) восстанавливают в 5 мл уксусной кислоты 1 г активированного цинка. Поддерживают температуру 10°С в течение 1 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и подщелачивают 1н. раствором гидроксида натрия. После экстракции тетрагидрофураном и этилацетатом, промывки, сушки и концентрирования получают коричневое масло, которое кристаллизуется из изопропилового спирта. Получают 300 мг сырого вещества и 130 мг после кристаллизации. Масс-спектр: М' + 1 (307). Т.пл. 206-208°С.
Е. Получение №бензил-1-карбамоил-1-аза8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола.
При комнатной температуре 500 мг Νбензил-1-аза-(3,4-дигидро)-8-метоксикарбазол45
2-она в тетрагидрофуране обрабатывают 82 мг литийалюминийгидрида, затем нагревают до 50°С. Реакционную массу обрабатывают по методике Физера и Физера (!Ъе Лдепй Рог Огдапю 8уп!йе515. Е1е§ег, Ь., е! а1., 1оЬп XVНеу апб 8оп5. ΝΥ 1967, р. 583), фильтруют через целит и концентрируют досуха с получением 420 мг сырого продукта. Полученный продукт без дополнительной очистки обрабатывают триметилсилилизоцианатом в тетрагидрофуране в течение 2 ч и затем концентрируют досуха. Добавляют эфир и отфильтровывают аморфное твердое вещество (360 мг). Масс-спектр: М++1 (336).
С. Получение метилового эфира [Νбензил-1 -карбамоил-1 -аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил]оксиуксусной кислоты.
В 10 мл дихлорметана растворяют 300 мг №бензил-1-карбамоил-1 -аза-8-метокси-1,2,3,4тетрагидрокарбазола и охлаждают до -20°С. По каплям добавляют 10 мл 1 М раствора трибромида бора в том же растворителе. Смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и выливают в 1н. НС1 со льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха с получением 190 мг. Этот продукт растворяют в 5 мл диметилформамида и в небольшом избытке добавляют карбонат цезия. После нагревания при 35°С в течение 10 мин добавляют метилбромацетат и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После быстрой хроматографии с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-этилацетат (3:1) получают 45 мг продукта. Масс-спектр: М++1 (394).
Ή-ЯМР (СЭС13) 7,3 (м, 5Н), 7,0 (м, 1Н),
6,95 (д, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,2 (ушир., 2Н), 4,8 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 2,75 (ушир., 2Н), 2,1 (ушир., 2Н), 1,25 (с, 2Н).
Н. Получение Щ-бензил-1-карбамоил-1аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил]оксиуксусной кислоты.
В 10 мл смеси тетрагидрофуран: метанол (7:1) растворяют 15 мг метилового эфира [Νбензил-1-карбамоил-1-аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил]оксиуксусной кислоты и добавляют 0,5 мл 1н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворители упаривают, остаток подкисляют 1н. НС1 и твердые вещества отфильтровывают. Полученный остаток промывают водой и сушат в вакууме. Масс-спектр: М++1 (380).
Пример 5. Получение 4-метокси-6-метоксикарбонил-10-фенилметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо [1,2-а]индола.
A. Получение 3-фенилметил-7-метоксииндола.
Смесь 15 г (0,086 моль) гидрохлорида 2метоксифенилгидразина и 12 мл (0,09 моль) 3фенилпропионового альдегида в 300 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч с азеотропной отгонкой воды. Суспензию охлаждают, упаривают в вакууме и остаток растворяют в 500 мл дихлорметана и перемешивают с 9 мл (0,09 моль) трихлорида фосфора в течение 18 ч. Раствор выливают в воду со льдом, хорошо перемешивают и делают среду основной бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, градиентом гексан/5-15% этилового эфира. Получают 8,0 г (выход 40%) продукта в виде вязкого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 3,95 (с, 3Н), 4,10 (с, 2Н),
6,65 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,30 (м, 4Н), 8,20 (ушир.с, 1Н).
B. Получение метилового эфира 2-[3фенилметил-7-метоксииндол-1-ил]-5-хлорпентановой кислоты.
Раствор 2,7 г (11 ммоль) продукта стадии А в 75 мл диметилсульфоксида и в нескольких мл тетрагидрофурана обрабатывают порциями 480 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле, 12 ммоль), перемешивают в течение 10 мин и затем еще в течение 16,5 ч после добавления 0,3 г 18-краун-6 и 1,7 г (13 ммоль) метилового эфира 2-бром-5-хлорпентановой кислоты. Раствор разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, градиентом гексан/10-25% этилового эфира с получением 1,7 г (выход 40%) названного продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66) δ: 1,35 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 6,60 (д, 1Н),
6,85 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20 (м, 4Н).
C. Получение 4-метокси-6-метоксикарбонил-10-фенилметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо [1,2-а]индола.
Раствор 1,8 г (4,7 ммоль) продукта стадии
В и 4 мл (15 ммоль) гидрида три-н-бутилолова в мл толуола нагревают до кипения с обратным холодильником и обрабатывают по каплям раствором 85 мг (0,5 ммоль) 2,2'-азабис(2метилпропионитрила). Раствор кипятят с обрат47 ным холодильником в течение 1 ч после добавления, охлаждают, упаривают в вакууме, забирают в этилацетат, встряхивают с водным раствором фторида калия и фильтруют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением смеси 4метокси-6-метоксикарбонил-10-фенилметил-6,7, 8,9,9а,10-гексагидропиридо[1,2-а]индола и метилового эфира 2-[3-фенилметил-7-метоксииндол-1-ил]пентановой кислоты, которую растворяют в 25 мл диоксана и перемешивают в течение 30 мин с 450 мг (2 ммоль) дихлордицианохинона. Раствор упаривают в вакууме, собирают дихлорметаном, фильтруют через ПопШ и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, градиентом гексан/10-20% этилового эфира с получением 75 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,70 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,00 (кв, 2Н) ,
5,65 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,20 (м, 4Н).
Пример 6. Получение (4-карбоксамидо-9фенилметил-4,5-дигидротиопирано[3,4-Ь]индол-5-ил)оксиуксусной кислоты.
A. Получение метил-3-(4-метоксииндол-3ил)лактата.
К раствору 4-метоксииндола (200 мг, 1,36 ммоль) и метил-2,3-эпоксипропионата (258 мг, 2,22 ммоль) в 40 мл четыреххлористого углерода добавляют по каплям хлорид олова (0,16 мл, 1,39 ммоль) при температуре от -5 до -10°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и медленно нагревают до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и раствором бикарбоната натрия, промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме с получением 210 мг желтого масла, которое подвергают флэш колоночной хроматографии (от 2:1 до 1:1 гексан/этилацетат) с получением 157 мг (выход 44%) продукта в виде желтой пены.
Ή-ЯМР (СБС13) б: 1,20 (т, 3Н), 3,15 (дд, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 4,12 (кв, 2Н), 4,49 (дд, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,31 (м, 5Н).
B. Получение смеси метилового эфира 2бром-3-(4-метоксииндол-3-ил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-бромметил-3-(4метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору продукта стадии А (29 мг, 0,11 ммоль) и трифенилфосфина (57,7 мг, 0,22 ммоль) в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляют раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (71,6 мг, 0,22 ммоль) в 1 мл 1,2-дихлорэтана при температуре -10°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 10-15 мин. Затем смесь концентрируют в вакууме и подвергают флэш колоночной хроматографии (2:1 гексан/этиловый эфир) с получением 31 мг (выход 86%) смеси метилового эфира 2-бром-3-(4-метоксииндол-3-ил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-бромметил-3-(4метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) б: 1,20 (т, 3Н), 3,15 (дд, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 4,12 (кв, 2Н), 4,49 (дд, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 6,83 (д,1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,31 (м,5Н).
С. Получение смеси метилового эфира 2бром-3 -(1-фенилметил-4-метоксииндол-3-ил) пропионовой кислоты и метилового эфира 2бромметил-3 -(1-фенилметил-4-метоксииндол-3ил)уксусной кислоты.
Смесь продуктов из стадии В растворяют в 5 мл ацетонитрила и добавляют ~1 эквивалент карбоната калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, с образованием метилового эфира 2-[4-метоксииндол-3,3-ил] спироциклопропанкарбоновой кислоты. К этой реакционной смеси добавляют 2 эквивалента бензилбромида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают быстрой колоночной хроматографией (гексан/ эфир, 97:1), с получением 29 мг (выход 66%) смеси метилового эфира 2-бром-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3-ил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-бромметил-3-(1фенилметил-4-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты в соотношении приблизительно 1:9.
Ή-ЯМР (СБС13) б: 1,28 (т, 3Н), 3,82 (д, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,26 (кв, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,53 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,02-7,08 (м, 7Н).
Ό. Получение метилового эфира 2-ацетилтиометил-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3ил)уксусной кислоты.
К раствору смеси продуктов из стадии С (2,87 г, 7,0 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана и 40 мл диметилформамида добавляют 18-краун-6 (0,31 г) и тиоацетат калия (12,2 г, 0,11 моль) и затем перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу промывают, сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ и получают 1,8 г (выход 64,2%) продукта.
Ή-ЯМР (СБС13) б: 1,19 (т, 3Н), 2,28 (с,
3Н), 3,54 (дд, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,52 (т, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 6,53 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н),
7,11 (м, 3Н), 7,28 (м, 3Н).
Е. Получение метилового эфира 2меркаптометил-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору продукта стадии Ό (0,84 г, 2,0 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляют карбонат калия (4,1 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасят раствором соляной кислоты и реакционную массу экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют с получением 0,74 г (98%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) б: 1,21 (т, 3Н), 1,55 (т, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 3,91 (с, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 5,22 (с, 3Н), 6,48 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н),
6,98 (с, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 7,27 (м, 3Н).
Р. Получение метилового эфира 2метоксиметилмеркаптометил-3-(1 -фенилметил4-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору продукта стадии Е (0,71 г, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляют несколько мг 18-краун-6 и гексаметилдисилазида калия (4,54 мл, 0,5 М раствор в толуоле) при -75°С. Раствор перемешивают при -75°С в течение 3 мин и затем добавляют иодметилметиловый эфир (0,28 мл, ммоль) и перемешивают при -75°С в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и насыщенного солевого раствора. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (3:1 гексан/этилацетат) с получением 650 мг (выход 82%) названного соединения в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) б: 1,23 (т, 3Н), 3,14 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,22 (кв, 2Н), 4,65 (д, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н),
6,51 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,07 (м, 3Н), 7,28 (м, 3Н).
С. Получение 4-метоксикарбонил-5метокси-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано [3,4-Ъ]индола.
К раствору продукта стадии Р (518 мг, 1,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) быстро добавляют один шпатель бромида цинка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь выливают в этилацетат и раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (гексан:этилацетат, 3:1) с получением 269 мг (выход 56,4%) продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) б: 1,22 (т, 3Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,59 (д, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 4,21 (м, 3Н), 4,53 (т, 1Н), 5,18 (д, 1Н), 5,24 (д, 1Н),
6,43 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,22 (м, 4Н).
H. Получение 4-карбоксамидо-5-метокси9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано[3,4-Ъ]индола.
К раствору продукта стадии С (120 мг, 0,31 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляют свежеприготовленный амид метилхлоралюминия (0,67М, 9,3 мл). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи, охлаждают, добавляют к 1 н. соляной кислоте, разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (от 3:1 гексан/этилацетат до этилацетата от 1% метанола в дихлорметане) с получением 49,3 мг (выход 45%). МС ЫА 353,4 (М+1). Элементный анализ для С20Н2Х2О28.
Вычислено: С 68,16; Н 5,72; N 7,95.
Найдено: С 68,31; Н 5,83; N 8,05.
I. Получение этилового эфира [4карбоксамидо-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано[3,4-Ъ]индол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
К раствору продукта стадии Н (210 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют трибромид бора (10 мл, 1М раствор в дихлорметане). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют 1% метанолом в дихлорметане, промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Сырой 4-карбоксамидо-5метокси-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано [3,4-Ъ]индол растворяют в 13 мл ДМФ и полученный раствор обрабатывают гидридом натрия (50 мг, 60% в минеральном масле, 1,25 ммоль) в течение 5 мин и затем этилбромацетатом (0,09 мл, 1,2 ммоль) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают, сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (1-2% метанола в дихлорметане) с получением 79 мг (выход 31%) продукта в виде желтой пены. МС ЫА: 425,2 (М+1).
Элементный анализ для С23Н2448. Вычислено: С 65,07; Н 5,57; N 6,47. Найдено: С 65,88; Н 5,57; N 6,47.
I. Получение (4-карбоксамидо-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано-[3,4-Ъ]индол-5-ил) оксиуксусной кислоты.
К раствору продукта стадии I (53,7 мг, 0,13 ммоль) в смеси растворителей (5 мл, тетрагидрофуран:метанол:вода, 3:1:1) добавляют гидроксид лития (~2,5 эквивалента). Раствор перемешивают в течение ночи, подкисляют до рН ~2 и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением 37 мг (выход 74%) названного соединения в виде желтого твердого вещества. МС ЫА 397,1 (М+1).
Элементный анализ для С2!Н2Х2О48.
Вычислено: С 63,62; Н 5,08; N 7,07.
Найдено: С 63,83; Н 5,33; N 6,87.
Пример 7. 3,4-Дигидро-4-карбоксамидо-5метокси-9-фенилметилпирано-[3,4-Ь]индол.
A. Получение этилового эфира [4-метоксииндол-3-ил]уксусной кислоты.
К раствору 2,94 г (20 ммоль) 4-метоксииндола в 150 мл тетрагидрофурана медленно добавляют 13 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане, 20 ммоль) и затем при температуре 0-5°С медленно добавляют 20 мл хлорида цинка (1,0 М раствор в этиловом эфире, 20 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, и раствор перемешивают в течение 2 ч и затем обрабатывают 2,1 мл (25 ммоль) этилбромацетата в течение 19 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле градиентом гексана/10-50% этилового эфира с получением исходного вещества (выход 40%) и 2,3 г продукта (выход 50%) в виде масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) ά: 1,25 (т, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 8,00 (ушир. с, 1Н).
B. Получение этилового эфира [4-метокси1-фенилметилиндол-3 -ил]уксусной кислоты.
Раствор 1,6 мг (6,9 ммоль) продукта стадии А в 75 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана обрабатывают порциями 300 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле, 7,5 ммоль), затем 1,0 мл (8,4 ммоль) бензилбромида в течение 4 ч, затем разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле градиентом гексана/10-20% этилового эфира с получением 1,0 г (выход 45%) продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (СБС13) ά: 1,25 (т, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 7,25 (м, 3Н). МС Е8+: 324,0 (М+1).
C. Получение этилового эфира 2-[4метокси-1 -фенилметилиндол-3-ил]-3 -фенилметоксипропионовой кислоты.
К раствору продукта стадии В (1,4 г, 4,3 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при перемешивании медленно добавляют гексаметилдисилазид калия (9,54 мл, 0,5М в толуоле, 4,77 ммоль) при температуре -75°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут и обрабатывают хлорметилбензиловым эфиром (1,7 г, 8,6 ммоль) при температуре -75°С. Полученную смесь перемешивают при температуре -75°С в течение 0,5 ч и выливают в смесь насыщенного солевого раствора и этилацетата. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш колоночной хроматографией (гексан:этилацетат, 3:1) с получением 1,34 г (выход 70,3%) продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) ά: 1,22 (т, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,94 (дд, 1Н), 4,21 (м, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 4,75 (дд, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 7,02-7,34 (м, 7Н).
Ό. Получение этилового эфира 2-[4метокси-1-фенилметилиндол-3-ил]-3-гидроксипропионовой кислоты.
К перемешиваемому раствору продукта стадии С (0,33 г) в этилацетате (50 мл) добавляют 5%-ный Ρά/С (0,17 г) и 1 мл 1н. соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают приблизительно при 1 атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 0,23 г (выход 89%) продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) ά: 1,21 (т, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,92 (дд, 1Н), 4,20 (м, 3Н), 4,44 (дд, 1Н),
5,21 (с, 2Н), 6,43 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 7,30 (м, 3Н).
Е. Получение 2-[4-метокси-1-фенилметилиндол-3-ил]-3-метоксипропионовой кислоты.
К раствору продукта стадии Ό (0,26 г, 0,74 ммоль) в 18 мл тетрагидрофурана медленно добавляют гексаметилдисилазид калия (1,63 мл, 0,5 М раствор в толуоле, 0,815 ммоль) при температуре -75°С. К реакционной смеси после перемешивания в течение 2 мин при той же температуре добавляют иодметилметиловый эфир (0,13 мл, 1,48 ммоль) при -75°С. Через 15 мин выдерживания при температуре -75°С смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (гексан:этилацетат, от 3:1 до 4:1) с получением 0,23 г (выход 79,3%) продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) ά: 1,21 (т, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,95 (м, 2Н), 4,22 (кв, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,72 (дд, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 6,41 (д, 1Н),
6,82 (д, 1Н), 7,04 (м, 4Н), 7,24 (м, 3Н).
Е. Получение этилового эфира 3,4дигидро-4-этоксикарбонил-5-метокси-9-фенилметилпирано[3,4-Ь]индола.
К раствору эфирата трифторида бора (0,071 мл, 0,55 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при перемешивании медленно добавляют раствор продукта стадии Е (148 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 0,5 ч до завершения реакции. Реакционную смесь раз бавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан:этиловый эфир, 1:1) с получением 49,3 мг (выход 36,2%) продукта в белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13) ά: 1,21 (т, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,05 (дд, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,24 (м, 3Н), 4,60 (д, 1Н), 4,78 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 5,18 (д, 1Н),
6,44 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,01 (м, 3Н), 7,22 (м, 3Н).
С. Получение 3,4-дигидро-4-карбоксамидол-5-метокси-9-фенилметилпирано[3,4-Ь]индола.
К раствору продукта стадии Р (490 мг, 1,34 ммоль) в бензоле (60-80 мл) добавляют свежеприготовленный амид метилхлоралюминия (0,67 М, 60 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 24 ч, охлаждают, разлагают добавлением 1н. соляной кислоты и разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле градиентом дихлорметана/1-2% метанола с получением 335 мг (выход 74,6%). МС ПЛ 337,2 (М+1).
Элементный анализ для С20Н20Ы2О3.
Вычислено: С 71,41; Н 5,99; N 8,33.
Найдено: С 71,51; Н 6,19; N 8,26.
Пример 8. Получение 2-[(2,9-бис-бензил-4карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-5ил)окси]уксусной кислоты.
А. Получение 4-(трет-бутилдиметилсилил) оксииндола.
К раствору 4-гидроксииндола (20 г, 150 ммоль) в 300 мл безводного метиленхлорида при комнатной температуре добавляют имидазол (15,3 г, 225 ммоль). Полученную смесь обрабатывают трет-бутилдиметилсилилхлоридом (25 г, 165 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 300 мл воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл). Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением черного масла. Сырой остаток очищают на колонке Ргер 500 (силикагель; от 0 до 5% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-пурпурного воскообразного твердого вещества с количественным выходом. МС (ионный удар, ΝΗ^Αο): м/е [М+1]+ 248, [М-1]- 246.
Элементный анализ для С1.1Н;1НО8г
Вычислено: С 67,96; Н 8,55; Ν 5,66.
Найдено: С 69,10; Н 8,79; Ν 5,70.
B. Получение этилового эфира[4-(третбутилдиметилсилил)оксииндол]-3 -уксусной кислоты.
Раствор индола (78) (247 мг, 1,00 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С и затем по каплям в течение 30 с шприцом добавляют н-бутиллитий (0,625 мл, 1,00 ммоль) в виде 1,6М раствора в гексанах. Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин и добавляют в одну порцию хлорид цинка (1,0 мл, 1,0 ммоль) в виде 1М раствора в эфире. Раствор перемешивают в течение 2 ч при нагревании до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют в одну порцию этилйодацетат (0,118 мл, 1,00 ммоль). Реакционная смесь темнеет, но остается прозрачной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (колонка 30х35 мм), элюируя метиленхлоридом. После концентрирования хроматографически однородных фракций получают 192 мг (57,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого вещества. МС (ионный удар, ΝΗ^Αο) м/е [М+1]+ 334, [М-1]- 332. Элементный анализ для
Вычислено: С 64,86; Н 8,11; Ν 4,20.
Найдено: С 65,11; Н 8,02; Ν 4,24.
C. Получение этилового эфира [2,9-бисбензил-5-(трет-бутилдиметилсилил)окси-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин]-4-уксусной кислоты.
Раствор эфира (79) (5,08 г, 15,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до -78°С и затем по каплям добавляют 0,5М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (32 мл, 16 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин и затем в одну порцию добавляют бензилйодид (3,32 г, 15,2 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, смесь быстро нагревают до 0°С и затем медленно до комнатной температуры. После перемешивания в течение 75 мин при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме. Остаток забирают в эфир и промывают последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный раствор сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (колонка 70х130 мм), элюируя 500 мл метиленхлорид/ гексаном, 1:1, затем 500 мл метиленхлорида. Хроматографически однородные фракции объединяют и концентрируют в вакууме с получением 5,90 г (выход 91%) этилового эфира [1-бензил-4-(третбутилдиметилсилил)оксииндол]-3-уксусной кислоты в виде коричневого масла. В безводном метаноле (10 мл) смешивают бензиламин (2,14 г, 20,0 ммоль) и параформальдегид (1,80 г, 120 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и сушат в вакууме в течение 30 мин с получением сырого бензил-бис(метоксиметил)амина в виде прозрачного масла. Это вещество используют сразу, без дополнительной очистки. К охлажденному раствору этилового эфира [1-бензил-4(трет-бутилдиметилсилил)оксииндол]-3уксусной кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) шприцом по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид калия (0,98 мл, 0,49 ммоль) в виде 0,5М раствора в толуоле. После перемешивания смеси в течение 10 мин в одну порцию добавляют триметилсилилхлорид (0,057 мл, 0,45 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Остаток сушат в течение 30 мин в вакууме с получением триметилсилилкетенацеталя (81). Оставшийся кетенацеталь (81) немедленно растворяют в метиленхлориде (30 мл) и добавляют свежеприготовленный бензил-бис(метоксиметил)амин (175 мг, 0,90 ммоль). Смесь охлаждают до -78°С и обрабатывают 1М раствором хлорида цинка в эфире (0,9 мл, 0,9 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 45 мин. Смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем пропускают через колонку с силикагелем элюируя этилацетат/гексаном, 1:4. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме, затем очищают на картридже 8СХ (1 г, Уапаи) метанолом и аммиаком. Требуемые фракции объединяют, концентрируют и очищают хроматографированием на силикагеле элюируя метиленхлоридом с получением 34 мг (выход 14%) названного трициклического индола. МС (ионный удар, ЫН4ОАс): м/е [М+1]+ 555.
Элементный анализ для С34Н42Ы2О381. Вычислено: С 73,64; Н 7,58; N 5,05. Найдено: С 73,42; Н 7,61; N 5,15.
Ό. Получение этилового эфира 2-[(2,9-бисбензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-5-ил)окси]уксусной кислоты.
Раствор 565 мг (1,02 ммоль) соединения стадии С в 10 мл смеси метанол/ тетрагидрофуран (1:1) в атмосфере азота обрабатывают 5 мл (5 ммоль) 1н. гидроксида лития. Смесь кратковременно нагревают, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме до объема приблизительно 5 мл. Устанавливают рН раствора ~5-6 с помощью 1н. соляной кислоты. Полученный осадок собирают и сушат с получением 430 мг (выход 102%) гидроксикислоты. Продукт суспендируют с гидроксибензотриазолом (160 мг, 1,19 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (940 мг, 2,30 ммоль) в 30 мл смеси тетрагидрофуран/метиленхлорид (1:1). Смесь энергично перемешивают в течение 10 мин, насыщают газообразным аммиаком, энергично перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор сушат безводным суль фатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом. Элюат упаривают с получением 175 мг (выход 43%) карбоксамида.
Это соединение растворяют в 3 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждают до -70°С и обрабатывают 0,5М раствором бис(триметилсилил) амида калия в толуоле (0,85 мл, 0,425 ммоль). Раствор перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют в одну порцию этилбромацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, нагревая до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают на силикагеле элюируя этилацетатом с получением 86 мг (выход 41%) названного соединения. МС (ионный удар, ЫН2ОАс): м/е [М+1]+ 498.
Элементный анализ для С30Н34Ы3О4.
Вычислено: С 72,43; Н 6,24; N 8,45. Найдено: С 72,54; Н 6,36; N 8,64.
Е. Получение 2-[(2,9-бис-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбол-5-ил)окси] уксусной кислоты.
Раствор соединения стадии Ό (78 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл смеси тетрагидрофуран/метанол (1:1) перемешивают с 1М раствором гидроксида лития (0,63 мл, 0,63 ммоль) в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в 2 мл воды и устанавливают рН ~5-6 с помощью 1н. соляной кислоты, при этом образуется другое белое твердое вещество. Это новое твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме с получением 68 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения. МС (ионный удар, N РОАС): м/е [М+1]+ 470.
Элементный анализ для С28Н274-0,8 Н2О.
Вычислено: С 69,49; Н 5,96; N 8,68.
Найдено: С 69,50; Н 5,64; N 8,54.
Р. Получение гидрохлорида 2-[(9-бензил-4карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-5ил)окси]уксусной кислоты.
Суспензию соединения стадии Е (68 мг, 0,14 ммоль) обрабатывают 3-4 каплями 1н. НС1 для растворения. К раствору добавляют 10%ный палладий на угле (70 мг). Колбу соответствующим образом продувают азотом и водородом и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтруют, и твердые вещества тщательно промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением смеси кислоты и метилового эфира. Смесь обрабатывают водным 1н. раствором ЫОН (0,3 мл) в приблизительно 2 мл метанола в течение 2
ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток подкисляют до рН 5 с помощью 1н. НС1, при этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования остатка. Полученные твердые вещества и остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 31 мг (выход
68%) названного соединения в виде гидрохлорида. МС (ионный удар) м/е [М+1]+ 380.
ИК (КВг, см-1) 3393 (ушир), 3100-2500 (СООН), 1735, 1671, 1638, 1615, 1445, 1263, 1133, 731, 722.
Терапевтическое применение трициклических соединений
Как полагают, соединения, описанные здесь, достигают своего успешного терапевтического действия в основном путем прямого ингибирования человеческой сФЛА2, но не действием в качестве антагонистов ни арахидоновой кислоты, ни других активных агентов, следующих за арахидоновой кислотой в метаболизме арахидоновой кислоты, таких как 5липооксигеназа, циклооксигеназа и тому подобное.
Способ по данному изобретению ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот включает контактирование сФЛА2 с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его солью.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в способе лечения млекопитающего (например, человека) для снижения патологических эффектов септического шока, респираторного дистресс-синдрома, панкреатита, травматического шока, бронхиальной астмы, аллергического ринита и ревматоидного артрита; и способ заключается во введении млекопитающему соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве. «Терапевтически эффективным количеством» является количество, достаточное для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот, и, таким образом, ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов. Терапевтическое количество соединения по данному изобретению, необходимое для ингибирования сФЛА2, может быть легко определено путем взятия образца жидкости тела и проведения анализа на содержание сФЛА2 общепринятыми методами.
В этом документе, человек или животное, подвергающееся лечению, будут обозначаться как «млекопитающие», и следует учесть, что наиболее предпочтительным субъектом является человек. Однако должно быть отмечено, что изучение вредных влияний на центральную нервную систему у животных, исключая человека, только начинается, и что только несколько случаев такого лечения было использовано. Соответственно, предполагается применение настоящих соединений у животных, исключая человека. Понятно, что уровни доз для других животных будет совершенно отличаться от доз, вводимых людям, и, в соответствии с этим, описанные уровни доз пересчитывают. Например, маленькая собака может быть лишь 1/10 от обычного размера человека, и поэтому будет необходимо использовать намного меньшую дозу. Определение эффективного количества для определенного животного, исключая человека, проводится тем же методом, что описан ниже для случая человека, а ветеринарам хорошо известны такие определения.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения
Как указано ранее, соединения по данному изобретению могут использоваться для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Термин «ингибирование» подразумевает предотвращение или терапевтически заметное уменьшение иницируемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот с помощью соединений по данному изобретению. «Фармацевтически приемлемый» подразумевает, что носитель, разбавитель или эксципиент должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не являться вредными для реципиента.
Обычно соединения по изобретению более желательно вводить в дозе, которая будет обычно давать эффективные результаты без вызывания каких-либо серьезных побочных эффектов, и могут быть введены как в виде единичной дозы, так и, при желании, доза может быть разделена на удобные части, вводимые в удобное время в течение дня.
Конкретная доза соединения, вводимого по данному изобретению, для получения терапевтического или профилактического эффекта будет, конечно, определятся конкретными обстоятельствами для каждого случая, включая, например, путь введения, возраст, вес и восприимчивость конкретного пациента, состояние, подвергаемое лечению и серьезность симптомов у пациента. Обычная дневная доза будет содержать уровень нетоксичных доз от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела активного соединения по данному изобретению.
Предпочтительно фармацевтический препарат является стандартной лекарственной формой. Стандартной лекарственной формой может быть капсула или таблетка сама по себе или подходящее их число. Количество активного ингредиента в единичной дозе композиции может изменяться или устанавливаться от около 0,1 до около 1000 мг или больше, в соответствии с конкретными методами лечения. Должно быть понятно, что необходимо вносить обычные корректировки в дозирование в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка будет также зависеть от пути введения.
«Хроническое» состояние обозначает болезненное состояние, медленно прогрессирующее и длительно протекающее. Как таковое, оно лечится, когда оно диагностировано и протекает на фоне общего заболевания. «Острым» состоянием является кратковременное обострение, протекающее с периодами ремиссии. В острой фазе, соединение вводят при проявлении симптомов и прекращают, когда симптомы исчезают.
Панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит и ревматоидный артрит могут протекать как в острой, так и хронической форме. Таким образом, лечение этих состояний предполагается как в острой, так и хронической формах. Септический шок и респираторный дистресс синдром у взрослых, с другой стороны, являются острыми состояниями и лечатся когда диагностируются.
Соединение может вводится различными путями, включая пероральный, аэрозольный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный.
Фармацевтические композиции по данному изобретению получают путем объединения (например, смешивания) терапевтически эффективного количества соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Настоящие фармацевтические препараты получают известными методами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты.
При получении композиций по данному изобретению активный ингредиент обычно смешивается с носителем или растворяется в носителе, или помещается внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве растворителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель или может быть в виде таблеток, гранул, порошков, лепешек, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого продукта или в жидкой среде), или мази, содержащей, например, до 10% по массе активного вещества. Соединения по данному изобретению предпочтительно включать в состав препарата непосредственно перед введением.
Любой подходящий носитель, известный в этой области, может быть использован для фармацевтических препаратов. В таком препарате носитель может быть твердым, жидким или смесью твердого вещества и жидкости. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки и капсулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут также действовать как ароматические агенты, смазки, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связующие вещества, разрушающими таблетку агентами и инкапсулирующий материалом.
Таблетки для перорального введения могут содержать подходящие наполнители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция, вместе с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, и/или связующие агенты, например, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в подходящих пропорциях и спрессован в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от около 1 до около 99 мас.% активного ингредиента, который представлен новым соединением данного изобретения. Подходящими твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозный сахар, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, плавящийся при низких температурах воск и масло какао.
Препараты стерильной жидкой формы включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры.
Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармакологически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или в их смеси. Активный ингредиент может быть часто растворен в подходящем органическом растворителе, например, водном пропиленгликоле. Другие композиции могут быть получены путем диспергированием тонко измельченного активного ингредиента в водном крахмале или в растворе натрий карбоксиметилцеллюлозы, или в подходящем масле.
Следующие фармацевтические препараты
1- 8 являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. «Активный ингредиент» относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
Препарат 1.
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов:
Количество, мг/капсула
2- [4-Оксо-5-карбоксамидо-9-(4метилбензил)-9Н-пиридо [3,4-Ъ] индолил]уксусная кислота Крахмал, сухой Стеарат магния Всего
Препарат 2.
Таблетку получают с использованием ингредиентов ниже:
Количество, мг/капсула 2-[4-Оксо-5-карбоксамидо-9-[4(трифторметил)бензил]-9Нпиридо[3,4-Ъ]индолил]уксусная кислота 250
Целлюлоза, микрокристаллическая
250
200
460 мг
400
Диоксид кремния, микроизмельченный Стеариновая кислота Всего
Крахмал 59 мг
10 Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
5 Стеарат магния 2 мг
665 мг Всего 200 мг
Компоненты смешивают и прессуют в виде таблеток, каждая весом 665 мг.
Препарат 3.
Раствор аэрозоля получают с включением следующих компонентов:
Вес
2-[4-Оксо-5-карбоксамидо-9-(3бензоилбензил)-9Н-пиридо[3,4-Ь] индолил]уксусная кислота0,25
Этанол25,75
Пропеллант 22 (хлордифторметан)74,00
Всего 100,00
Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции пропелланта 22, охлажденного до -30°С и переносят в устройство для заполнения. Требуемое количество затем подается в контейнер из нержавеющей стали и разбавляется остатком пропелланта. Затем на контейнер монтируются клапанные элементы.
Препарат 4.
Таблетки, каждая содержащая 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
2-[4-Оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4,6трифторбензил)-9Н-пиридо[3,4-Ь] индолил]уксусная кислота 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4 мг
Натрий карбоксиметил крахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N. 45 меш США и тщательно перемешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком и смесь затем пропускают через сито N. 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушили при 50°С и пропускали сито N. 18 меш США. Натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк предварительно пропущенные через сито N. 60 меш США, добавляли затем к гранулам, которые после смешивания прессовали на машине для таблетирования, каждую весом 150 мг.
Препарат 5.
Капсулы, каждая содержащая 80 мг активного ингредиента, готовят следующим образом: Тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид 2[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2фторбензил)-9Н-пиридо[3,4-Ь] индолил]уксусной кислоты 80 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали и пропускали через сито N. 45 меш. США и наполняли твердые желатиновые капсулы в количестве по 200 мг.
Препарат 6.
Суппозитории, каждая содержащая 225 мг активного ингредиента с получением следующим образом: 2-[4-Оксо-5-карбоксамидо-9-(пентафторбензил)-9Н-пиридо[3,4-Ь] индолил]уксусная кислота 225 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Всего 2225 мг
Активный ингредиент пропускают через сито N. 60 меш. США и суспендируют в предварительно расплавленных с помощью минимально необходимой теплоты глицеридах насыщенных жирных кислот. Смесь затем выливают в суппозиториальную форму с вместимостью 2 г и дают остыть.
Препарат 7.
Суспензии, каждая содержащая 50 мг активного ингредиента на 5 мл дозы с получением следующим образом: 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4,6- 50 мг триметоксибензил)-9Н-пиридо[3,4Ь]индолил]уксусная кислота
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Ароматизатор с|.у
Краситель ς.ν
Очищенная вода до всего 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито N. 45 меш. США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с формированием гладкой пасты. Раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель разбавляют порцией воды и добавляли при перемешивании. Достаточное количество воды затем добавляют с получением необходимого объема.
Препарат 8.
Препарат для внутривенного введения может быть приготовлен следующим образом: 2-[4-Оксо-5-карбоксамидо-9-(3,5дифторбензил)-9Н-пиридо[3,4-Ь] индолил]уксусная кислота 100 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Раствор вышеуказанных ингредиентов обычно вводят внутривенно объекту со скоростью 1 мл/мин.
Методы исследования
Метод исследования 1.
Следующий метод хромогенного анализа использовался для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинантной фосфолипазы А2 секретируемой человеком. Исследование, описанное здесь, было приспособлено для высокообъемного скрининга с помощью 96-луночных титрационных планшетов. Общее описание данного метода исследования дано в статье «Апа1ук1к ой Нитап 8упоу1а1 Е1шб РНокрНоНраке А2 оп 81юг1 СБат РЬокрЬа11б11сЬо1те-М1хеб М1се11ек: Эеуе1ортеп1 ой а 8рес1гор1ю1оте1пс Аккау 8ш!аЬ1е йог а М1сго1Иегр1а1е Кеабег, Ьу Байте I. Кеупо1бк, Бон Б. НидНек, апб Еб^атб А. Беишк, Апа1уИса1 ВюсЬет1к1ту, 204, рр. 190-197, 1992 (описание которых включено здесь в качестве ссылки).
Реагенты
Реакционный буфер:
СаС12-2Н2О (1,47 г/л)
КС1 (7,455 г/л)
Бычий сывороточный альбумин (свободный от жирных кислот) (1 г/л) (81дта А-7030, продукт 81дта СБетка1 Со. 81. Бошк МО, И8А).
Трис НС1 (3,94 г/л) рН 7,5 (установлено с помощью №1ОН) Ферментный буфер:
0,05 №ОАс-3Н;О. рН 4,5;
0,2 №С1;
рН 4,5 установлен с помощью уксусной кислоты.
ΌΤΝΒ: 5,5-дитиобис-2-нитробензойная кислота
Рацемический дигептаноилтио - ФХ: рацемический 1,2-бис(гептаноилтио)-1,2-дидеокси-кп-глицеро-3 -фосфорилхолин.
Тритон Х-100™, полученный при 6,249 мг/мл в реакционном буфере до равного 10 мкМ.
Тритон Х-100™ является полиоксиэтиленовым неионным детергентом, предоставленным фирмой Р1егсе СНет1са1 Сотрапу, 3747 Ν. Мепб1ап Коаб, Коскйогб, П1шо1к 61101.
Реакционная смесь: измеренный объем рацемического дигептаноилтио - ФХ, поставляемый в хлороформе при концентрации 100 мг/мл высушивали досуха и растворяли в 10 миллимолярном водном растворе неионного детергента ТРИТОНа Х-100™. В раствор добавляли реакционный буфер, затем ΌΤΝΒ с получением реакционной смеси.
Реакционная смесь, полученная таким образом, содержит 1мМ субстрат дигептанолтио ФХ, 0,29 мМ детергент ТРИТОНа Х-100™ детергент и 0,12 мМ ЭТМВ в буферном водном растворе при рН 7,5.
Методика исследования.
1. Добавить 0,2 мл реакционной смеси во все лунки.
2. Добавить 10 мкл тестируемого соединения (или контрольного раствора) в соответствующие лунки, перемешивать 20 с.
3. Добавить 50 нанограмм сФЛА2 (10 мкл) в соответствующие лунки.
4. Инкубировать плашку при 40°С в течение 30 мин.
5. Определить абсорбцию лунок при 405 нм с помощью автоматического луночного определителя.
Все соединения исследуют по 3 раза. Обычно соединения испытывают при конечной концентрации 5 мкг/мл. Соединения считаются активными, когда они проявляют 40% ингибирование или более, по сравнению с неингибируемыми контрольными реакциями при измерении при 405 нм. Отсутствие цветового развития при 405 нм доказывает ингибирование. Соединения, у которых сначала обнаруживается активность, подвергают повторному анализу для подтверждения их активности и, если они являются достаточно активными, для них определяют значения ТС50. Обычно значения Κ’50 определяют путем последовательным двукратным разбавлением испытываемых соединений, чтобы конечная концентрация реакционной смеси находилась в диапазоне от 45 до 0,35 мкг/мл. Более сильные ингибиторы требуют гораздо большего разбавления. Во всех случаях % ингибирования, измеряемого при 405 нм и генерируемого ферментными реакциями, содержащими ингибиторы, определяют по сравнению с неингибированными контрольными реакциями. Каждый образец титруют 3 раза и полученные значения усредняют для составления графика и вычисления значений ТС50. Κ.'50 определяют с помощью построения графика 1од концентрации от значения ингибирования в диапазоне 10-90% ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению (примеры 1-19) испытывают в соответствии с методикой опыта 1 и устанавливают, что они являются эффективными при концентрациях менее 100 мкМ.
Пример исследования 2.
Метод
Самцов морской свинки линии Наг!1еу (500-700 г) умерщвляют смещением шейного отдела позвоночника и их сердце и легкие извлекают неповрежденными и помещают в аэрируемый (95% О2:5% СО2) буфер Кребса. Дорсальные плевральные полоски (4х1 х25 мм) вырезают из неповрежденных паренхимных сегментов (8х4х25 мм), разрезая параллельно внешнему краю нижних долей легкого. Две соседних плевральных полоски, полученные из одной доли и представляющие образец одной ткани, связывают на любом конце и независимо присоединяют к металлическому несущему стержню. Один стержень соединяют с датчиком сила-смещение Грасса (модель РТ03С от Сгакк Меб1са1 1пк1гитеп1к Со., Ошпсу. МА, И8А). Изменения в изометрическом натяжении выводят на монитор и тепловой самописец (продукт Моби1аг 1пк1гитеп1к, Макет, РА). Все ткани помещают в ванны для тканей объемом 10 мл, снабженные рубашками, с температурой 37°С. Ванны для тканей непрерывно аэрируют и они содержат модифицированный раствор Кребса следующего состава (миллимолярные доли): №С1 118,2; КС1 4,6; СаС12-2Н2О 2,5; М§8О4· 7Н2О, 1,2; ΝτΗ№3 24,8; КН2РО4 1,0; декстроза 10,0. Плевральные полоски из противоположных долей легкого используют для парных опытов. Предварительные данные, полученные из кривых натяжение/ответ, показывают, что оптимальным является натяжение покоя 800 мг. Тканям дают уравновеситься в течение 45 мин, поскольку жидкость в бане периодически меняют.
Кривые кумулятивная концентрация-ответ
Первоначально ткани 3 раза подвергают контрольному заражению с помощью КС1 (40 мМ) для проверки жизнеспособности ткани и для получения устойчивого ответа. После считывания максимальной реакции на КС1 ткани промывают и дают вернуться в исходное положение перед следующим заражением. Кривые кумулятивная концентрация-ответ получают из плевральных полос посредством повышения концентрации агониста (сФЛА2) в ванне для ткани с помощью полулогарифмических приращений, в то время как предыдущая концентрация остается в контакте с тканями (ссылка 1, ниже). Концентрацию агониста повышают после достижения плато сокращения, выявленного с предыдущей концентрацией. Для каждой ткани получают одну кривую концентрацияответ. Для сведения до минимума отклонений, полученных при использовании тканей от разных животных, сократительные ответы выражают как процент от максимального ответа, полученного с конечным заражением КС1. При изучении влияния различных лекарственных средств на сократительные эффекты СФЛА2 соединения и их соответствующие проводники добавляют к тканям за 30 мин до начала получения кривых сФЛА2 концентрация-ответ.
Статистический анализ
Данные различных опытов объединяют и представляют в виде процента от максимального ответа на КС1 (среднее значение ± 8.Е.). Для оценки правых сдвигов в кривых концентрацияответ, вызванных лекарственным средством, кривые анализируют одновременно, используя методы статистического нелинейного моделирования, аналогичные тем, которые описываются в публикации Уаиб (1976), Ециабоп 26, р. 163 (ссылка 2). Модель включает четыре параметра: максимальные реакции ткани, которые, как было принято, являются одинаковыми для каждой кривой, ΕΌ50 для контрольной кривой, угол наклона (крутизна) кривых и рА2, концентрация антагониста, которая требует двукратного увеличения агониста для достижения эквивалентного ответа. Наклон Шилда равен 1, как определено с использованием статистических методов нелинейного моделирования, аналогичных описанным в публикации \Уаиб (1976), Ециабоп 27, р. 164 (ссылка 2). Наклон Шилда, равный 1, показывает, что модель согласуется с предположениями конкурентного антагониста; следовательно, рА2 может интерпретироваться как кажущаяся Кв, константа диссоциации ингибитора.
Для оценки подавления максимальных ответов, вызванного лекарственным средством, сФЛА2 ответы (10 мкг/мл) определяют в отсутствии и в присутствии лекарственного средства, и процент подавления вычисляют для каждой пары тканей.
Ссылка 1. - Уап, 1.М.: Сити1абуе бокегекропке сигуек. II. ТесЬтцие £ог (Не тактд о£ боке-гекропке сигуек ίπ 1ко1а1еб огдапк апб (Не еуа1иабоп о£ бгид рагате!егк. АгсН. 1п(. РНагтасобуп. ТНег., 143: 299-330, 1963.
Ссылка 2. Уаиб, Ό; Апа1ук1к о£ бокегекропке ге1абопкЫрк, 1п Абуапсек 1п Сепега1 апб Се11и1аг РНагтасо1оду, ебк №1гаНак1и, ШапсЫ 1:145-178, 1976.
Соединения по данному изобретению (примеры 1-19) испытывают в опыте 2 и определяют, что они являются эффективными при концентрациях ниже 20 мкМ.
Пример испытания 3.
Оценка с использованием сФЛА2 трансгенной мыши.
Материалы и методы
Мыши, используемые в данных исследованиях, представляют собой зрелые особи в возрасте 6-8 месяцев, стимулированной 2п8О4 гемизиготной линии 2608а трансгенной мыши (Рох е( а1., 1996). Трансгенная мышь этой линии экспрессирует сФЛА2 человека в печени и других тканях и ее содержание в крови у них обычно достигает приблизительно 173±10 нг/мл при максимальном стимулировании 2п8О4 (Рох е( а1., 1996). Мышей растят в условиях постоянной влажности и температуры и они получают пищу и воду аб 11Ы1ит. Освещение комнаты с животными поддерживается с 12-часовым циклом свет/темнота, и все эксперименты проводят в одно и то же время дня в период раннего утреннего света.
Для внутривенного тестирования соединения или растворы вводят в виде внутривенных болюсов через хвостовую вену в объеме 0,15 мл. Раствор включает 1-5% диметилсульфоксида, 15% этанола и 10-30% полиэтиленгликоля 300 в воде; концентрации этих ингредиентов регулируют в соответствии с растворимостью соединения. У мышей ретробульбарно отбирают образцы крови перед введением лекарственного средства или раствора и спустя 30 мин, 2 и 4 ч после его введения. Для каждой дозы используют от трех до шести мышей. Каталитическую активность сФЛА2 в сыворотке оценивают с помощью смешанной мицельной пробы модифицированного фосатидилхолина/деоксихолина (Тох, е! а1., 1996, 8сЬабйсЬ е! а1., 1987), используя 3 мМ деоксихолата натрия и 1мМ 1пальмитоил-2-олеоил-кп-глицеро-3-фосфохолина.
Для пероральной оценки соединения растворяют в смеси 1-5% этанол/10-30% полиэтиленгликоль 300 в воде или суспендируют в 5% водном растворе декстрозы и вводят перорально с помощью зондового питания. Сыворотку получают из ретробульбарно отобранной крови и оценивают каталитическую активность сФЛА2, как описано выше.
Ссылки
Еох, N.. М. 8опд, 1. 8сЬгетепй, ТО. 8Ьагр, Б.Ь. А1Ше. Б.А. 8пубег, Ь.А. НагЦеу, Ό.6. Сайкой, N.1. ВасЬ, Β.Ό. БШагб, 8.Е. БгаЬе1т, ТЬ. ВоЬЫй, Ь. ИкЬег апб ЕГО. М1Ье1юЬ, 1996, Еиг. 1. РЬагтасо1., 308: 195. 8сЬаб1юЬ, Н.В, М. ВисЫег апб Н.6. В еде г, 1987, 1. С1т. СЬет. С1т. Вюс1ет., 25, 505.
Соединения по данному изобретению испытывают в опыте 3 и устанавливают, что они являются эффективными.
Хотя данное изобретение было проиллюстрировано выше с помощью некоторых конкретных воплощений, подразумевается, что эти конкретные примеры не должны ограничивать объем притязаний данного изобретения, представленные в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, включающей (В,8)-(9-бензил-4-карбамоил-1-оксо-3-тиа1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусную кислоту;
    (В,8)-(9-бензил-4-карбамоил-3-тиа-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусную кислоту;
    Щ-бензил-1-карбамоил-1 -аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил] оксиуксусную кислоту;
    4-метокси-6-метоксикарбонил-10-фенилметил-6,7,8,9 -тетрагидропиридо [1,2-а] индол;
    (4 -карбоксамидо -9-фенилметил-4,5 -дигидротиопирано [3,4-Ь]индол-5-ил)оксиуксусную кислоту;
    3,4-дигидро-4-карбоксамидол-5-метокси-9фенилметилпирано [3,4-Ь]индол;
  2. 2-[(2,9-бис-бензил-4 -карбамоил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-5-ил)окси]уксусную кислоту, или его фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
    2. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  3. 3. Фармацевтический препарат, предназначенный для лечения состояния, связанного с ингибированием сФЛА2, содержащий соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  4. 4. Способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, при необходимости такой обработки, который заключается во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  5. 5. Способ по п.4, где млекопитающим является человек.
  6. 6. Способ снижения патологических эффектов заболеваний, связанных с сФЛА2, который заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, соединения по п.1, в количестве, достаточном для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирной кислоты и таким образом ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и ее вредных продуктов.
  7. 7. Применение соединения по п.1 при получении лекарства для снижения патологических эффектов заболеваний, связанных с сФЛА2, которое заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  8. 8. Способ ингибирования сФЛА2, который заключается в контактировании сФЛА2 с соединением по п.1.
  9. 9. Способ по п.6 снижения патологических эффектов сепсиса, септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травматического шока, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, фиброзного кистоза, удара, острого бронхита, хронического бронхита, острого бронхиолита, хронического бронхиолита, остеоартрита, подагры, спондилоартропатии, анкилозирующего спондилита, синдрома Рейтера (Вейег), псориазной артропатии, энтеропатического спондилита, ювенильной артропатии или ювенильного анкилозирующего спондилита, реактивной артропатии, инфекционного или постинфекционного артрита, гонококкового артрита, туберкулезного артрита, вирусного артрита, грибкового артрита, сифилитического артрита, болезни Лайма, артритов, связанных с васкулитными синдромами, узелкового полиартериита, аллергического васкулита, грануломатоза Лугенека (Ьиедепес), полимиалгического ревматизма, суставноклеточного артериита, артропатии при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагры, несуставного ревматизма, бурсита, тендовагинита, эпикондилита (теннисный локоть), запястного синдрома, травмы при постоянной нагрузке (печатание на
    Ί0 машинке), смешанных видов артрита, нейропатического поражения сустава (хрящ и сустав), гемоартроза, болезни Шенлейна-Геноха, гипертрофической остеоартропатии, полицентрического ретикулогистиоцитоза, артрита, связанного с некоторыми заболеваниями, саркоилоза, гемохроматоза, серповидно-клеточной анемии и других гемоглобинопатий, гиперлипопротеинемии, гипогаммаглобулинемии, гиперпаратироидизма, акромегалии, семейного желтушного лептоспироза, болезни Бехата (Века!), системной красной волчанки или рецидивирующего полихондрита и родственных заболеваний.
  10. 10. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного средства для лечения сепсиса, септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травматического шока, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, фиброзного кистоза, удара, острого бронхита, хронического бронхита, острого бронхиолита, хронического бронхиолита, остеоартрита, подагры, спондилоартропатии, анкилозирующего спондилита, синдрома Рейтера (Кейег), псориазной артропатии, энтеропатического спондилита, ювенильной артропатии или ювенильного анкилозирующего спондилита, реактивной артропатии, инфекционного или постинфекционного артрита, гонококкового артрита, туберкулез ного артрита, вирусного артрита, грибкового артрита, сифилитического артрита, болезни Лайма, артритов, связанных с васкулитными синдромами, узелкового полиартериита, аллергического васкулита, грануломатоза Луегенека (Ьиедепес), полимиалгического ревматизма, суставноклеточного артериита, артропатии при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагры, несуставного ревматизма, бурсита, тендовагинита, эпикондилита (теннисный локоть), запястного синдрома, травмы при постоянной нагрузке (печатание на машинке), смешанных видов артрита, нейропатического поражения сустава (хрящ и сустав), гемоартроза, болезни Шенлейна-Геноха, гипертрофической остеоартропатии, полицентрического ретикулогистиоцитоза, артрита, связанного с некоторыми заболеваниями, саркоилоза, гемохроматоза, серповидно-клеточной анемии и других гемоглобинопатий, гиперлипопротеинемии, гипогаммаглобулинемии, гиперпаратироидизма, акромегалии, семейного желтушного лептоспироза, болезни Бехата (Века!), системной красной волчанки или рецидивирующего полихондрита, и родственных заболеваний, которое заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединений формулы I.
EA199900304A 1998-04-17 1999-04-16 Замещенные трициклические соединения EA003129B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6216598A 1998-04-17 1998-04-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199900304A2 EA199900304A2 (ru) 1999-10-28
EA199900304A3 EA199900304A3 (ru) 2000-04-24
EA003129B1 true EA003129B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=22040624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900304A EA003129B1 (ru) 1998-04-17 1999-04-16 Замещенные трициклические соединения

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0950661B1 (ru)
JP (1) JP4435325B2 (ru)
KR (1) KR19990083234A (ru)
CN (1) CN1235968A (ru)
AR (1) AR018185A1 (ru)
AT (2) ATE259818T1 (ru)
AU (1) AU757454B2 (ru)
BR (1) BR9901275A (ru)
CA (1) CA2269256A1 (ru)
CO (1) CO5080728A1 (ru)
CZ (1) CZ137199A3 (ru)
DE (2) DE69914951T2 (ru)
EA (1) EA003129B1 (ru)
ES (2) ES2210979T3 (ru)
HU (1) HUP9901219A1 (ru)
ID (1) ID23219A (ru)
IL (1) IL129484A0 (ru)
NO (1) NO991823L (ru)
NZ (1) NZ335252A (ru)
PE (1) PE20000472A1 (ru)
PL (1) PL332564A1 (ru)
SG (1) SG106035A1 (ru)
SV (1) SV1999000052A (ru)
TR (1) TR199900842A2 (ru)
TW (1) TW555760B (ru)
YU (1) YU19099A (ru)
ZA (1) ZA992773B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2596823C2 (ru) * 2011-04-14 2016-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(ГЕТЕРОАРИЛ-АМИНО)-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИДО[1,2-a]ИНДОЛ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ПРОСТАГЛАНДИНА D2

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2301586A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 William Louis Macias Method for treatment of non-rheumatoid arthritis
AU2001244635A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. Hydrazide derivatives
AU2001272915A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating sepsis
EP1349836B1 (en) * 2000-12-18 2006-06-14 Eli Lilly And Company Tetracyclic derivatives as spla2 inhibitors
WO2002079154A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Eli Lilly And Company Substituted carbazoles as inhibitors of spla2
US7160909B2 (en) 2001-08-09 2007-01-09 Eli Lilly And Company Cyclopenta[b]indole derivatives as sPLA2 inhibitors
JP2005527466A (ja) 2001-08-09 2005-09-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー sPLA2インヒビターとしてのシクロヘプトBインドール誘導体
US6992100B2 (en) 2001-12-06 2006-01-31 Eli Lilly And Company sPLA2 inhibitors
US7608626B2 (en) 2004-11-01 2009-10-27 Wyeth Substituted indolizines and derivatives as CNS agents
WO2009089482A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
CA2866218C (en) 2012-03-16 2020-06-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x receptor modulators
RS55532B1 (sr) 2012-03-16 2017-05-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Modulatori jetrenog x receptora

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979391A (en) * 1972-11-22 1976-09-07 Sterling Drug Inc. 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles
PT95692A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0772596B1 (en) * 1994-07-21 2003-10-01 Eli Lilly And Company INDOLIZINE sPLA2 INHIBITORS
AU1289797A (en) * 1995-12-13 1997-07-03 Eli Lilly And Company Naphthyl acetamides as spla2 inhibitors
KR20000049210A (ko) * 1996-10-30 2000-07-25 피터 지. 스트링거 치환된 트리시클릭류
EP1007056A1 (en) * 1997-09-26 2000-06-14 Eli Lilly And Company Method for the treatment of cystic fibrosis
EP1043991A4 (en) * 1997-11-14 2005-02-02 Lilly Co Eli TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2596823C2 (ru) * 2011-04-14 2016-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(ГЕТЕРОАРИЛ-АМИНО)-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИДО[1,2-a]ИНДОЛ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ПРОСТАГЛАНДИНА D2

Also Published As

Publication number Publication date
EP1156050B1 (en) 2004-02-18
DE69912670D1 (de) 2003-12-18
CO5080728A1 (es) 2001-09-25
TR199900842A2 (xx) 2000-09-21
NO991823D0 (no) 1999-04-16
IL129484A0 (en) 2000-02-29
ES2213668T3 (es) 2004-09-01
AU757454B2 (en) 2003-02-20
EP0950661B1 (en) 2003-11-12
DE69914951D1 (de) 2004-03-25
ID23219A (id) 2000-03-30
HU9901219D0 (en) 1999-06-28
HUP9901219A1 (hu) 2000-08-28
ATE254128T1 (de) 2003-11-15
EP1156050A3 (en) 2001-11-28
CN1235968A (zh) 1999-11-24
CZ137199A3 (cs) 1999-11-17
JPH11322745A (ja) 1999-11-24
ES2210979T3 (es) 2004-07-01
EP0950661A1 (en) 1999-10-20
AU2381899A (en) 1999-10-28
SG106035A1 (en) 2004-09-30
NZ335252A (en) 2000-11-24
TW555760B (en) 2003-10-01
YU19099A (sh) 2001-09-28
ZA992773B (en) 2002-07-16
ATE259818T1 (de) 2004-03-15
BR9901275A (pt) 2000-05-02
NO991823L (no) 1999-10-18
EA199900304A2 (ru) 1999-10-28
KR19990083234A (ko) 1999-11-25
AR018185A1 (es) 2001-10-31
DE69912670T2 (de) 2004-08-12
JP4435325B2 (ja) 2010-03-17
DE69914951T2 (de) 2004-12-23
PL332564A1 (en) 1999-10-25
PE20000472A1 (es) 2000-06-02
EA199900304A3 (ru) 2000-04-24
EP1156050A2 (en) 2001-11-21
CA2269256A1 (en) 1999-10-17
SV1999000052A (es) 2000-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6177440B1 (en) Substituted tricyclics
AU753436B2 (en) Substituted tricyclics
EP0839806B1 (en) Substituted tricyclics
EA003129B1 (ru) Замещенные трициклические соединения
JP2001503055A5 (ru)
US20040077704A1 (en) Novel spla2 inhibitors
US6713645B1 (en) Substituted tricyclics
US6448284B1 (en) Substituted tricyclics
US6933313B2 (en) Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2
MXPA99003588A (en) Triciclic composites substitui
US20040063967A1 (en) Novel spla2 inhibitors
MXPA99003587A (es) Compuestos triciclicos substituidos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU