CN117362210A - 制备化合物的工业方法和高纯度产物 - Google Patents
制备化合物的工业方法和高纯度产物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117362210A CN117362210A CN202310823778.1A CN202310823778A CN117362210A CN 117362210 A CN117362210 A CN 117362210A CN 202310823778 A CN202310823778 A CN 202310823778A CN 117362210 A CN117362210 A CN 117362210A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bimatoprost
- ester
- hexanoate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims abstract description 94
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- -1 6-chlorohexanoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 30
- NTQMJNDRYSYWNJ-BPXWCPHMSA-N [(e,3s)-1-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(z)-7-(ethylamino)-7-oxohept-2-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-phenylpent-1-en-3-yl] 6-nitrooxyhexanoate Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](OC(=O)CCCCCO[N+]([O-])=O)CCC1=CC=CC=C1 NTQMJNDRYSYWNJ-BPXWCPHMSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CBSFPBTYVIYRQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitrooxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCO[N+]([O-])=O CBSFPBTYVIYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 13
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 12
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical group OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- MDCWDBMBZLORER-UHFFFAOYSA-N triphenyl borate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OB(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 MDCWDBMBZLORER-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(propan-2-yl)urea Chemical compound CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002674 6-bromohexanoyl group Chemical group BrCCCCCC(=O)* 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- ZKHWUYOSQBLUPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-nitrooxyhexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCO[N+]([O-])=O ZKHWUYOSQBLUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- NOXNXVPLDITALF-UHFFFAOYSA-N butoxyboronic acid Chemical group CCCCOB(O)O NOXNXVPLDITALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- YDJZXHZRXDLCEH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxyhexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCO YDJZXHZRXDLCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWMBMQTVYYUGP-UHFFFAOYSA-N 6-(6-nitrooxyhexanoyloxy)hexanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])OCCCCCC(=O)OCCCCCC(=O)O JHWMBMQTVYYUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005588 Kraus reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- DKTXXUNXVCHYDO-UHFFFAOYSA-N phenoxyborinic acid Chemical group OBOC1=CC=CC=C1 DKTXXUNXVCHYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备6‑(硝基氧基)‑己酸(1S,2E)‑3‑[(1R,2R,3S,5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3,5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯基乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯的方法。根据本发明，可以通过一锅法反应制备步骤有效地制备药物级化合物(I)，所述一锅法反应制备步骤包括通过将比马前列素苯基‑硼酸酯与6‑(硝基氧基)己酸偶联来酯化15‑OH比马前列素，除去硼酸酯保护基，然后进行有效的纯化步骤。本发明还涉及基本上不含杂质比马前列素15‑(6‑氯己酰基)酯的高纯度化合物(I)以及含有该高纯度化合物的眼用药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种适于工业规模生产的用于制备高纯度6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法、基本上不含杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯的高纯度6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，以及含有高纯度化合物的眼用药物制剂。
背景技术
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，以下也称为化合物(I)，具有下式(I)
化合物(I)的化学名称还可以是：(1S,2E)-3-{(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基}-1-(2-苯基乙基)丙-2-烯-1-基6-(硝基氧基)己酸酯。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯是前列腺素类似物，其已被证明是有效的IOP降低剂(Impagnatiello F,Toris CB,Batugo M,Prasanna G,Borghi V,Bastia E,Ongini E,Krauss AHP；Invest Ophthalmol Vis Sci.2015；56:6558-64)，并且已经评价了其在患有开角型青光眼或高眼压症的患者中作为眼内压(IOP)降低药物的功效。
研究和监测活性药物成分(API)中杂质的存在是药物生产中的中心主题，以确保所制造产品中的适当质量水平。所生产的API中每种杂质的限度是国际机构公布的具体指导原则的主题。在过去的几年中，对潜在的基因毒性杂质、即那些可能引起涉及基因突变的DNA损伤的杂质的定量分析越来越重要。特别地，根据特定的准则建立了具有一个或多个警示功能的杂质的限值。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的制备方法已有报道；其合成方法公开于专利号为WO2009/136281的原始化合物专利，以及制备专利申请WO2019/162149和WO2021/023693。根据WO2019/162149和WO2021/023693中公开的方法制备的化合物(I)含有两种主要杂质，即式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(其是潜在的基因毒性化合物)和式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯
化合物(I)中含有的其它已知化学杂质是异构体杂质，例如(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基6-(硝基氧基)己酸酯，即式(VII)的5,6-反式-化合物(I)
(5,6-反式-化合物(I))
和(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基6-(硝基氧基)己酸酯，即式(VIII)的15-epi-化合物(I)
(15-epi-化合物(I))
这些杂质的存在对于药物级化合物(I)的大规模生产是关键问题，因为它是油状物并且不能通过结晶纯化，而且化合物(I)和杂质式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯和式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯具有相似的极性。因此，除去这些杂质需要多次纯化，这降低了该方法的收率，并且增加了以工业规模制备化合物(I)的成本。
WO 2019/162149公开了制备化合物(I)的工业方法。该方法包括：用丁基硼酸保护比马前列素的C9-OH和C11-OH，形成式(IV)的比马前列素丁基硼酸酯，
然后通过比马前列素丁基硼酸酯(IV)与6-(硝基氧基)己酰氯反应酯化C15-OH，并除去丁基硼酸酯保护基。通过快速色谱法纯化粗品化合物(I)。6-(硝基氧基)己酰氯由6-(硝基氧基)己酸合成，6-(硝基氧基)己酸通过ε-己内酯的开环反应并随后用HNO3和H2SO4混合物在二氯甲烷中硝化6-羟基己酸碱金属盐而制备。中间体6-(硝基氧基)己酸和6-(硝基氧基)己酰氯不经纯化而使用。所得到的化合物(I)含有0.15％～0.24％(HPLC面积％)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(II)的和0.40％(HPLC面积％)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯(III)。
式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯是酯化步骤中通过(1E,3S)-1-{(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-7-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-5-苯基戊-1-烯-3-基6-(硝基氧基)己酸酯的硝基氧基与游离氯阴离子的交换反应形成的副产物；在该过程结束时，去除硼酸酯保护基产生比马前列素15-(6-氯己酰基)酯。
式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯衍生自式(IV)的比马前列素丁基硼酸酯与6-{[6-硝基氧基己酰基]氧基}己酰氯(其是中间体6-(硝基氧基)己酰氯的杂质)的反应；酯化后，除去丁基硼酸酯保护产生式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯。
WO 2021/023693公开了对WO 2019/162149中公开的方法的改进，其能够减少式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯的形成。在该方法中，在6-羟基己酸碱金属盐的硝化步骤结束时，通过反相色谱法纯化6-(硝基氧基)己酸。
根据WO 2021/023693的方法制备的粗化合物(I)具有73％的HPLC纯度(HPLC面积％)，并且在最后的色谱纯化之前含有约0.1％(HPLC面积％)的式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯和小于0.05％(HPLC面积％)(HPLC阈值)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯(III)。
WO 2009/136281(实施例B-1)中公开的化合物(I)的合成包括：用丁基硼酸保护比马前列素的C9-OH和C11-OH基团，形成式(IV)的比马前列素丁基硼酸酯，用6-溴己酰氯酯化C15-OH，得到丁基硼酸酯保护形式的比马前列素15-(6-溴己酰基)酯，在乙腈中通过硝酸银将其转化为硝酸酯衍生物，除去丁基硼酸酯基团，通过反相色谱纯化产物。上述合成的主要缺点是：使用超过等摩尔量的6-溴己酰氯，其具有潜在致突变性的警示结构；使用在废水中产生大量银盐的硝酸银，可能形成由中间体比马前列素丁基-硼酸酯的15-(6-溴己酰基)酯的不完全硝化产生的比马前列素15-(6-溴己酰基)酯杂质，以及形成由比马前列素丁基-硼酸酯的15-(6-氯己酰基)酯的不完全硝化产生的式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯副产物。比马前列素丁基硼酸酯的15-(6-氯己酰基)酯是酯化反应的副产物，其通过比马前列素丁基硼酸酯的15-(6-溴己酰基)酯的溴原子和游离氯阴离子之间的卤素交换反应形成，游离氯阴离子在酯化步骤中形成，并反应介质中存在的碱促进其形成。
WO 2009/136281没有提及终产物的杂质分布，发明人进行的实验表明，根据WO2009/136281公开的方法制备的化合物(I)含有约8.34％(HPLC面积％)的式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯。
WO 2009/136281还公开了制备15-酰基烷基硝酸酯比马前列素衍生物的替代方法(实施例N-1和O-1)。该合成包括在树脂负载的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(PS-DMAP)存在下，使硼酸酯保护形式的比马前列素与硝酸酯-烷基羧酰氯反应，除去硼酸酯保护基，并通过硅胶柱色谱法纯化。尽管这种替代方法避免了使用6-溴己酰氯和除去银盐，但该方法的主要缺点是使用树脂负载的4-二甲基氨基吡啶，这使得该方法不适合商业规模放大并且昂贵，此外，还加入大大过量的硝酸酯-烷基羧酰氯。
WO2009/136281还公开了制备15-酰基烷基硝酸酯比马前列素衍生物的另一种方法(实施例Q1)。在该方法中，通过在4-二甲基氨基吡啶的存在下用过量的硝酸酯-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯酯化比马前列素丁基-硼酸酯获得所述化合物。
该合成的主要缺点是通过色谱法除去未反应的硝酸酯-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯和副产物对硝基苯酚。
因此，需要高纯度的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其适合于制备眼用药物制剂。
本发明解决了上述问题，提供了一种工业上可行的制备高纯度的式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法。
发明详述
本发明提供了一种适用于工业规模生产的合成式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的方法，该方法能够以高收率制备高纯度的化合物(I)。
本发明的方法包括从比马前列素和6-(硝基氧基)己酸制备粗品化合物(I)的高效一锅法反应制备步骤，随后是粗品化合物(I)的高效纯化步骤，其首先包括用于除去几乎所有源自制备步骤的杂质的正相重力硅胶柱色谱法，随后是可以去除较高沸点溶剂的硅胶过滤色谱法。该方法适用于化合物(I)的大规模制备，例如高达650克。本发明方法的一个重要优点是，该方法适用于制备高纯度的式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，实际上，通过本发明方法获得的化合物不含比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(II)，并且总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)。该方法约70％的高总化学收率和高效纯化步骤使得该方法成为一种节约成本的方法，易于应用于工业规模制备医药级式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯。
本发明的另一个目的是基本上不含式(II)的杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯的式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，并且其含有的总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)，优选地总杂质量不超过(≤)0.15％(HPLC面积％)，最优选地总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
上述定义“不含比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(II)”和“基本上不含式(II)的杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯”是指所述化合物的量低于下文公开的HPLC方法的检测限(LoD)。
具体实施方式
本发明涉及制备式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法
所述方法包括以下步骤：
1)使比马前列素与苯基硼酸在甲苯中在回流温度下反应并通过共沸蒸馏除去水，得到式(V)的比马前列素苯基硼酸酯
2)将溶液冷却至25℃，加入N,N’-二异丙基碳二亚胺、催化量的二甲基氨基吡啶和6-(硝基氧基)己酸，得到式(VI)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-{(1S,5R,6R,7R)-7-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-3-苯基-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-5-苯基戊-1-烯-3-基酯
3)在碱性条件下除去苯基硼酸酯保护基；
4)分离有机相，洗涤有机相，蒸发溶剂；
5)将粗产物在二氯甲烷中搅拌，过滤混合物并蒸发溶剂，得到式(I)的粗化合物；
6)通过应用正相重力硅胶柱色谱法，使用含有体积比为40:15:0.5的二异丙醚、丙酮和水的洗脱剂混合物，纯化式(I)的粗化合物；
7)收集适当纯度的级分并蒸发溶剂，得到纯的式(I)化合物；
8)将步骤7)的纯的式(I)化合物溶于蒸馏的二氯甲烷和甲醇中，用含有30:1体积比的蒸馏的二氯甲烷和甲醇的洗脱剂混合物通过重力色谱法纯化溶液；收集适当纯度的级分并蒸发溶剂；
9)将步骤8)的纯的式(I)化合物溶解在合适的溶剂中，用活性炭处理所得溶液，然后通过过滤从溶液中分离出活性炭，真空蒸发除去溶剂，得到纯的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯；
其中所述方法的特征在于，所获得的式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，并且含有不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)的总杂质量；优选地，总杂质量不超过(≤)0.1％(HPLC面积％)。
在反应步骤1)中，优选比马前列素：苯基硼酸摩尔比为1:1.1。
在反应步骤2)中，优选加入N,N’-二异丙基碳二亚胺2.0当量、二甲基氨基吡啶0.2当量和6-(硝基氧基)己酸1.8至2.2当量。
在反应步骤3)中，优选使用NaOH溶液除去苯基硼酸酯保护基。特别地，通过用甲醇猝灭步骤2)中获得的反应混合物，然后加入二氯甲烷和6.3当量0.5M NaOH溶液形式的NaOH的混合物，除去苯基硼酸酯保护基。
优选在反应步骤4)中，首先用硫酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后用15％w/w的NaCl水溶液洗涤两次。
优选地，本发明的方法得到含有不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)的总杂质的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及合成式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法，包括以下步骤：
1)使比马前列素(1当量)与苯基硼酸(1.1当量)在甲苯中反应以保护比马前列素的9,11-羟基；将所述反应混合物升温至甲苯的回流温度以通过共沸蒸馏除去水，并在回流温度下搅拌所述反应混合物，直到形成式(V)的比马前列素苯基-硼酸酯；
2)将反应混合物冷却至25℃并加入N,N’-二异丙基碳二亚胺(2.0当量)、催化量的二甲基氨基吡啶(0.2当量)和6-(硝基氧基)己酸(1.8至2.2当量)，以得到式(VI)的(1E,3S)-1-{(1S,5R,6R,7R)-7-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-3-苯基-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-5-苯基戊-1-烯-3-基6-(硝基氧基)己酸酯；
3)在酯化反应结束时，用甲醇猝灭反应混合物，然后加入二氯甲烷和0.5M NaOH溶液，之后，搅拌所得混合物以完成苯基硼酸酯保护基的去除，其中优选使用6.3当量NaOH；
4)分离有机相，用硫酸氢钠水溶液洗涤有机相两次，用15％w/w的NaCl水溶液洗涤有机相两次，然后在低于45℃的温度下蒸发溶剂。
5)向粗混合物中加入二氯甲烷并在10℃下搅拌混合物30分钟，过滤除去N,N’-二异丙基脲并蒸发过滤溶液的溶剂，得到式(I)的粗化合物；
6)通过应用正相重力硅胶柱色谱法，使用含有体积比为40:15:0.5的二异丙醚/丙酮/水的洗脱剂混合物纯化式(I)的粗化合物；
7)收集适当纯度的级分并蒸发溶剂，得到纯的式(I)化合物；
8)将步骤7)得到的纯的式(I)化合物溶解并通过重力色谱法在填充有二氧化硅的柱上使用含有30:1体积比的蒸馏二氯甲烷/蒸馏甲醇的洗脱剂混合物纯化该溶液；收集适当纯度的级分并蒸发溶剂，得到油状的纯的式(I)化合物；
9)将步骤8)中得到的纯的式(I)化合物溶解在乙醇中，用活性炭处理获得的溶液，之后通过过滤除去活性炭并通过真空蒸发除去乙醇，得到最终的纯的式(I)化合物，其中该方法的特征在于，所获得的式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，并且含有不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)的总杂质量；优选地，总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
上述“当量”是指每种试剂的摩尔当量，并且其是相对于比马前列素的摩尔数计算的。
上述方法在以下流程中举例说明。
方法流程
本发明的方法具有多个优点，它消除了式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯的形成，并将式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯的量降低至低于0.05％w/w的定量限。此外，通过HPLC进行的化合物(I)的纯度评估显示，杂质式(VII)的5,6-反式化合物(I)和式(VIII)的15-epi-化合物(I)的量也均不超过(≤)0.05％w/w。
本发明方法的另一个优点是，式(I)的粗化合物的合成可以在一锅法反应制备中进行，其中上述步骤1)-3)在不分离或纯化所得中间体的情况下进行。
本发明提供了式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其不含式(II)的杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，并且其含有的总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)，优选地，总杂质量不超过(≤)0.15％(HPLC面积％)，最优选地，总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
本发明的一个实施方案提供了式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)化合物包含：
-不超过(≤)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯；
-不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))；以及
-不超过(≤)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))；并且
其中总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)化合物包含：
-低于(<)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯；
-不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))；以及
-低于(<)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))；并且
其中总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)化合物包含：
-低于(<)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯；
-不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))；以及
-低于(<)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))；并且
其中总杂质量不超过(≤)0.15％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)化合物包含：
-低于(<)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯；
-不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))；以及
-低于(<)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))；并且
其中总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了一种眼用药物组合物，其包含式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯以及至少一种可药用赋形剂，所述式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，并且含有不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)的总杂质量，优选地，总杂质量不超过(≤)0.15％(HPLC面积％)，最优选地，总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了一种眼科药物组合物，其包含式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯以及至少一种可药用赋形剂，所述式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)化合物含有不超过(≤)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯，不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))和不超过(≤)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))，其中总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了一种眼用药物组合物，其包含式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯以及至少一种可药用赋形剂，所述式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)的化合物含有低于(<)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯，不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))，低于(<)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))，其中总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了一种眼用药物组合物，其包含式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯以及至少一种可药用赋形剂，所述式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)的化合物含有低于(<)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯，不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))，低于(<)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))，其中总杂质量不超过(≤)0.15％(HPLC面积％)。
本发明的另一个实施方案提供了一种眼用药物组合物，其包含式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯以及至少一种可药用赋形剂，所述式(I)化合物不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，其中所述式(I)的化合物含有低于(<)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯，不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(5,6-反式-化合物(I))，低于(<)0.05％w/w的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(15-epi-化合物(I))，其中总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
通过下文公开的HPLC方法(方法1和方法2)评价化合物(I)的纯度和杂质分布。
上述的定义“不含比马前列素15-(6-氯己酰基)酯”或“基本上不含比马前列素15-(6-氯己酰基)酯”是指比马前列素15-(6-氯己酰基)酯的量低于下文公开的HPLC方法的检测限(LoD)。
上述的定义“6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯的量低于0.05％w/w”是指6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯的量低于下文公开的HPLC方法的定量限(LoQ)。
上述的定义“5,6-反式化合物(I)的量低于0.05％w/w”是指5,6-反式化合物(I)的量低于下文公开的HPLC方法的定量限。
上述的定义“15-epi-化合物(I)的量低于0.05％w/w”是指15-epi-化合物(I)的量低于下文公开的HPLC方法的定量限。
实施例1
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的合成
起始材料比马前列素是可商购的。
1a)6-(硝基氧基)己酸的制备
6-羟基己酸甲酯的合成
在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝器和磁力搅拌子的1L三颈烧瓶中加入无水甲醇(300mL)，然后加入浓硫酸(2.8mL，0.052摩尔，0.06当量)。将混合物加热至回流温度(T＝63℃)。向该混合物中滴加ε-己内酯(100g，0.876摩尔，1当量)的无水甲醇(200mL)溶液。将反应在回流温度下搅拌2小时。进行TLC以监测残留的ε-己内酯。然后将反应混合物冷却至0-5℃。缓慢加入浓NaHO3溶液(100mL)，保持温度低于10℃。在旋转蒸发器上于40℃真空除去挥发性溶剂。向残余物中加入水和甲基叔丁基醚(MTBE)(300mL)。将混合物搅拌5分钟，然后进行相分离。水相用MTBE(2×200mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(2×100mL)。有机相用Na2SO4干燥，然后在旋转蒸发器上在40℃下真空浓缩，得到无色油状的6-羟基己酸甲酯(103.58g，收率：80.9％)。GC纯度：96.2％。
6-硝基氧基己酸甲酯的合成
将冷却至0-5℃的浓硫酸(45.6mL，0.85mol，3.1当量)加入到装有温度计、滴液漏斗和磁力搅拌子的500mL三颈烧瓶中。然后滴加发烟硝酸(47.2mL，1.12mol，4.1当量)，同时保持温度在0-5℃。向冷却的混合物中缓慢加入无水二氯甲烷(100mL，2.5V)，然后在0-5℃下搅拌30分钟。在该温度下，历时1小时加入6-羟基己酸甲酯(40g，0.27mol，1当量)的无水二氯甲烷(100mL)溶液。在0-5℃搅拌30分钟后，通过TLC监测反应混合物，表明反应完成。将反应混合物滴入冷水(200mL)(T＜10℃～2小时)中终止反应。然后分离各相。有机相用Na2SO4干燥，然后在旋转蒸发器上在40℃下真空浓缩，得到黄色油状的6-硝基氧基己酸甲酯(49.46g)，收率为94.5％。
6-(硝基氧基)己酸粗品的合成
在装有温度计、滴液漏斗和磁力搅拌子的1L三颈烧瓶中加入1.5M NaOH水溶液(208mL)。在室温下滴加溶于甲醇(248mL，5V)的6-硝基氧基己酸甲酯(49.64g，0.26mol，1当量)(Tmax＝35℃)。添加后，将混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应混合物，表明反应完成。使用183mL 2M HCl水溶液将反应混合物的pH值调至2.5。用MTBE(100mL)萃取得到的混合物，然后用MTBE(5×50mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，然后在40℃的温度下在旋转蒸发器上真空浓缩，得到黄色油状的6-(硝基氧基)己酸粗品(44.2g)。通过UPLC方法评价分析。
6-(硝基氧基)己酸的纯化
根据以下程序通过柱色谱法纯化6-(硝基氧基)己酸粗品：
通过将甲苯和甲醇以40:1的体积比混合制备洗脱剂。将二氧化硅和洗脱剂一起在浆液分配器中搅拌并装载和制备柱子。将粗品物质(1161g，UPLC分析为91.8％)溶解在甲苯中，将溶液上样到柱子的顶部。洗脱以15±5L/h的流速进行，以每份10L收集级分并通过TLC分析。合并最纯的级分并在真空下在低于55℃±5℃的温度下浓缩。分离出纯化的6-(硝基氧基)己酸(952g，5.37mol)，为油状物，收率82％，UPLC纯度98.7％，含有不可检测量的6-{[6-硝基氧基己酰基]氧基}己酸。
1b)粗品6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的合成
将甲苯(28Kg，49体积)加入反应器中，然后加入比马前列素(663g，1.595mol，1当量)和苯基硼酸(214g，1.755mol，1.1当量)。将反应在110℃±5℃下加热并将蒸气温度保持在90℃下4小时，以确保水共沸蒸馏，溶剂总体积为约12L。然后将反应混合物冷却至25℃±5℃。
将二甲基氨基吡啶(DMAP)(39g，0.319mol，0.2当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(403g，3.190mol，2.0当量)加入冷却的反应混合物中，随后加入6-(硝基氧基)己酸(565g，3.190mol，2.0当量)在甲苯(0.5L，0.75体积)中的溶液。将反应在25℃±5℃下搅拌1至3小时。进行TLC以监测残留的比马前列素苯基-硼酸酯(化合物(V))。
用甲醇(1.3L，2体积)猝灭反应混合物，搅拌5-10分钟，然后通过真空将反应混合物转移到含有0.5M氢氧化钠溶液(20L)和二氯甲烷(10L，15体积)的萃取器中。用几份二氯甲烷洗涤反应器，将二氯甲烷加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌2至3小时，然后静置60分钟，并将有机相收集在移动式储罐中。将二氯甲烷(10L，15体积)加入到萃取器中，将混合物搅拌5-10分钟并静置15分钟。收集有机层。将有机层再次加入萃取器中，并通过真空将1M NaHO4溶液(20L)转移到萃取器中。将混合物搅拌5至10分钟，静置15分钟，将下层有机相收集在移动式储罐中。除去水层。将有机相再次加入到萃取器中，加入15％ NaCl溶液(20L)，将混合物搅拌5-10分钟，静置15分钟。收集有机层并除去水相。将有机层再次加入到萃取器中，并加入15％ NaCl w/w溶液(20L)。将混合物搅拌5至10分钟，并静置15分钟。收集有机层并在45℃±5℃的温度下真空蒸发。
将粗产物溶解在二氯甲烷(7L，10.5体积)中，将混合物转移到反应器中。将混合物冷却至5-10℃并在该温度下保持30-60分钟以使N,N’-二异丙基脲沉淀。混合物通过过滤器过滤至移动式储罐中。反应器用二氯甲烷(2L，3体积)洗涤，过滤溶液并收集在移动式储罐中。然后将移动式储罐中的溶液转移到烧瓶中，在45℃±5℃的温度下真空蒸发溶剂，得到粗品6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(粗品化合物I)。
1c)粗品6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的纯化
第一次色谱
通过以40:15:0.5的体积比混合二异丙基醚/丙酮/水来制备洗脱剂混合物1。
将硅胶(30Kg，45体积)悬浮在洗脱剂混合物1(66.3Kg，100体积)中，将该悬浮液搅拌3分钟并装载在柱子中。
将粗产物溶解在洗脱剂混合物(1L，1.5体积)中并上样到柱子的顶部。进行洗脱，以每份15L收集级分并通过TLC分析。根据纯度合并级分，并通过HPLC和UPLC分析。
收集具有所需纯度的选定级分并使用旋转蒸发器在45℃±5℃的温度下蒸发溶剂至干。将残余物溶于二氯甲烷(5L，7.5体积)中，再次蒸发溶剂至干。
将化合物(I)在5℃±3℃下储存。
硅胶过滤色谱
通过将蒸馏的二氯甲烷和蒸馏的甲醇以30:1的体积比混合来制备洗脱剂混合物2。
将二氧化硅75S(6.6Kg，10体积)加入洗脱剂混合物2(13Kg，19.6体积)中，搅拌并倾倒该悬浮液以填充柱。将化合物(I)溶解在二氯甲烷(1L，1.5体积)中，将溶液上样到柱的顶部。
进行洗脱，通过TLC控制级分，收集具有所需纯度的所选级分；通过HPLC和UPLC分析合并的级分。
将级分在旋转蒸发器中在45℃±5℃的温度下真空蒸发。将分离出的油状的纯化合物(I)在5℃±3℃下储存。
用活性炭处理(澄清)
将纯化合物(I)溶于乙醇(6L，9体积)中，加入活性炭(60g，约9％w/w)。将混合物在20℃±5℃下搅拌30分钟，过滤除去活性炭。在45℃±5℃下真空蒸发溶剂直至恒重；分离出649.6g(1.13mol)油状的纯化合物(I)。该方法的总收率为70.8％。
分离的化合物(I)的纯度评价通过使用下述两种方法的HPLC分析进行，通过HPLC/方法1评价的化合物(I)的HPLC分析纯度是99.91％(HPLC面积％)。
式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯、式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯、式(VII)的5,6-反式-化合物(I)和式(VIII)的15-epi-化合物(I)的检测限(LoD)和定量限(LoQ)报告于表1中。
分离的化合物(I)的杂质分布报告于表2中。
表3报告了根据现有技术公开的方法制备的化合物(I)中的杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(II)的含量。
方法1：HPLC分析使用以下测定条件进行：
仪器：具有PDA检测器的Waters HPLC系统
固定相：Zorbax RX SIL，250×4.6mm，5μm
柱温：35℃
流动相：己烷：乙醇：乙腈：乙酸＝935:60:5:0.5
运行时间：60分钟
流速：1.5ml/min
注射量：20μL
检测：UV，210nm
样品溶剂：乙醇：己烷2:8
方法2：使用以下测量条件进行HPLC分析以定量式(VIII)的15-epi-化合物(I)：
仪器：具有PDA检测器的Waters HPLC系统
固定相：Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μm
柱温：25℃
流动相：己烷：乙醇：TFA-850：150：1
运行时间：30分钟
流速：1.0mL/min
注射量：10μL
检测：210nm
样品溶剂：己烷：乙醇-8：2
/>
/>
Claims (13)
1.制备式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法
包括以下步骤：
1)使比马前列素与苯基硼酸在甲苯中在回流温度下反应并通过共沸蒸馏除去水，得到式(V)的比马前列素苯基硼酸酯
2)将溶液冷却至25℃，加入N,N’-二异丙基碳二亚胺、催化量的二甲基氨基吡啶和6-(硝基氧基)己酸，得到式(VI)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-{(1S,5R,6R,7R)-7-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-3-苯基-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-5-苯基戊-1-烯-3-基酯
3)在碱性条件下除去苯基硼酸酯保护基；
4)分离有机相，蒸发溶剂；
5)将粗产物在二氯甲烷中搅拌，过滤混合物并蒸发溶剂，得到式(I)的粗化合物；
6)通过应用正相重力硅胶柱色谱法，使用含有体积比为40:15:0.5的二异丙醚、丙酮和水的洗脱剂混合物，纯化式(I)的粗化合物；
7)收集适当纯度的级分并蒸发溶剂，得到纯的式(I)化合物；
8)将步骤7)的纯的式(I)化合物溶于蒸馏的二氯甲烷和甲醇中，用含有30:1体积比的蒸馏的二氯甲烷和甲醇的洗脱剂混合物通过重力色谱法纯化溶液，收集适当纯度的级分并蒸发溶剂，得到纯的式(I)化合物；
9)将步骤8)的纯的式(I)化合物溶于乙醇中，用活性炭处理该溶液，然后过滤除去活性炭，真空蒸发除去溶剂，得到纯的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯；
所述方法的特征在于，所获得的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯不含式(II)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，并且含有不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)的总杂质量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述反应步骤1)中，比马前列素：苯基硼酸的摩尔比为1:1.1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在反应步骤2)中，加入N,N’-二异丙基碳二亚胺2.0当量、二甲基氨基吡啶0.2当量和6-(硝基氧基)己酸1.8至2.2当量。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在反应步骤3)中，使用NaOH溶液除去苯基硼酸酯保护基。
5.权利要求4所述的方法，其中通过用甲醇猝灭步骤2)中获得的反应混合物，然后加入二氯甲烷和6.3当量0.5M NaOH溶液形式的NaOH的混合物，除去苯基硼酸酯保护基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在反应步骤4)中，首先将有机相用硫酸氢钠水溶液洗涤，并且用15％w/w的NaCl水溶液洗涤两次。
7.式(I)化合物，其含有的总杂质量不超过(≤)0.20％(HPLC面积％)，并且不含式(II)的杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯
或其含量低于HPLC检测限。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物，其中所述HPLC检测限是0.01％w/w。
9.根据权利要求7所述的式(I)化合物，其中总杂质量不超过(≤)0.15％(HPLC面积％)。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物，其中总杂质量不超过(≤)0.10％(HPLC面积％)。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物含有不超过(≤)0.05％w/w的式(III)的杂质6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯
和不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的杂质6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯
和不超过(≤)0.05％的式(VIII)的杂质6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物含有低于(＜)0.05％w/w的式(III)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸比马前列素酯
和不超过(≤)0.05％w/w的式(VII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3S)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2E)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯
和低于(＜)0.05％的式(VIII)的6-(硝基氧基)己酸(1E,3R)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯
13.一种眼用药物组合物，其包含根据权利要求7至12中任一项所述的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22290046.6 | 2022-07-07 | ||
| EP22290046.6A EP4303211A1 (en) | 2022-07-07 | 2022-07-07 | Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117362210A true CN117362210A (zh) | 2024-01-09 |
Family
ID=82850340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310823778.1A Pending CN117362210A (zh) | 2022-07-07 | 2023-07-06 | 制备化合物的工业方法和高纯度产物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240018096A1 (zh) |
| EP (1) | EP4303211A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024012261A (zh) |
| CN (1) | CN117362210A (zh) |
| WO (1) | WO2024008844A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR076731A1 (es) | 2008-05-09 | 2011-07-06 | Pfizer | Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas |
| EP3757089B1 (en) | 2018-02-21 | 2022-05-11 | Nicox S.A. | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue |
| EP3772511B1 (en) | 2019-08-05 | 2023-11-08 | Nicox S.A. | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue |
| JP2024509051A (ja) * | 2021-02-03 | 2024-02-29 | ニコックス エス．エー． | 一酸化窒素供与プロスタグランジン類似体の調製のための方法 |
-
2022
- 2022-07-07 EP EP22290046.6A patent/EP4303211A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-06 CN CN202310823778.1A patent/CN117362210A/zh active Pending
- 2023-07-06 US US18/348,185 patent/US20240018096A1/en active Pending
- 2023-07-06 JP JP2023111243A patent/JP2024012261A/ja active Pending
- 2023-07-06 WO PCT/EP2023/068661 patent/WO2024008844A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024008844A1 (en) | 2024-01-11 |
| US20240018096A1 (en) | 2024-01-18 |
| JP2024012261A (ja) | 2024-01-30 |
| EP4303211A1 (en) | 2024-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1999001420A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede | |
| JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| TW202120470A (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
| MX2008015135A (es) | Procedimiento de purificacion de montelukast. | |
| CN117362210A (zh) | 制备化合物的工业方法和高纯度产物 | |
| WO2022167070A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| TW202408995A (zh) | 製備６—（硝基氧基）—己酸（１ｓ，２ｅ）－３－［（１ｒ，２ｒ，３ｓ，５ｒ）－２－［（２ｚ）－７－（乙基胺基）－７－側氧基－２－庚烯－１－基］－３，５－二羥基環戊基］－１－（２－苯基乙基）－２－丙烯－１－基酯之工業方法及高純度產物 | |
| JP2016523832A (ja) | アルホルモテロールまたはその塩の調製のためのプロセス | |
| CN109705096B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| WO2011141928A1 (en) | Process for the preparation of highly pure bexarotene | |
| CN111620788A (zh) | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
| WO2001055074A1 (fr) | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 | |
| JP4201268B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその塩の製造方法 | |
| WO2024033632A1 (en) | An improved process for preparing antiviral phosphonate analogues | |
| JPS6345380B2 (zh) | ||
| CN113816955A (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| JPH07258215A (ja) | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 | |
| WO2016142173A1 (en) | 4-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-2,2-diphenylbutanenitrile solid form | |
| JP2019513808A (ja) | ビマトプロストの調製方法 | |
| JPWO2014208586A1 (ja) | 三環性複素環化合物の製造方法 | |
| HU203090B (en) | New process for producing chromone derivative | |
| JP2001278838A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |