JP2001278838A - 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法Info
- Publication number
- JP2001278838A JP2001278838A JP2000160938A JP2000160938A JP2001278838A JP 2001278838 A JP2001278838 A JP 2001278838A JP 2000160938 A JP2000160938 A JP 2000160938A JP 2000160938 A JP2000160938 A JP 2000160938A JP 2001278838 A JP2001278838 A JP 2001278838A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- hydroxy
- acid
- phenylpropionic acid
- substituent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品中間体として有用なフェニル基に置換
基を有していてもよい光学活性２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸の効率的な合成法及び晶析法を提供
する。 【解決手段】 光学活性フェニルアラニンと該光学活性
フェニルアラニンに対して１〜３当量のプロトン酸とを
含有しプロトン濃度が０．５〜２ｍｏｌ／ｋｇである水
溶液に、１０〜８０℃の温度で、亜硝酸塩を添加して反
応を行い、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸を製造する。また、光学活性２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸を、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル及び炭化水素系溶媒を用いて晶析する。
基を有していてもよい光学活性２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸の効率的な合成法及び晶析法を提供
する。 【解決手段】 光学活性フェニルアラニンと該光学活性
フェニルアラニンに対して１〜３当量のプロトン酸とを
含有しプロトン濃度が０．５〜２ｍｏｌ／ｋｇである水
溶液に、１０〜８０℃の温度で、亜硝酸塩を添加して反
応を行い、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸を製造する。また、光学活性２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸を、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル及び炭化水素系溶媒を用いて晶析する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フェニル基に置換
基を有していてもよい光学活性２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸の製造法に関する。該光学活性２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸は医薬品等の製
造中間体として有用である（例えば、 Ｂｉｏｓｃｉ．
Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６０（８），１２
７９−１２８３，１９９６）。
基を有していてもよい光学活性２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸の製造法に関する。該光学活性２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸は医薬品等の製
造中間体として有用である（例えば、 Ｂｉｏｓｃｉ．
Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６０（８），１２
７９−１２８３，１９９６）。
【０００２】
【従来の技術】（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸の製造法としては、例えば、以下の方法が
知られている。 （１）Ｌ−フェニルアラニンをクロロホルム中において
濃塩酸で処理することによりＬ−フェニルアラニン塩酸
塩を取得した後、Ｌ−フェニルアラニンとＬ−フェニル
アラニンに対して４当量のプロトン酸（塩酸及び硫酸）
とを含有する水溶液（プロトン濃度は１．４ｍｏｌ／ｋ
ｇ）を２倍モルの亜硝酸ナトリウム水溶液を用いて、０
℃下、３時間処理することにより、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸を合成する。反応後
は、エーテルで抽出し、次いで脱水してから、エーテル
溶液を濃縮し、残査をベンゼンで処理することにより、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を
結晶として採取する（単離収率４０％）（Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３２６−５３３０，
１９６４）。
プロピオン酸の製造法としては、例えば、以下の方法が
知られている。 （１）Ｌ−フェニルアラニンをクロロホルム中において
濃塩酸で処理することによりＬ−フェニルアラニン塩酸
塩を取得した後、Ｌ−フェニルアラニンとＬ−フェニル
アラニンに対して４当量のプロトン酸（塩酸及び硫酸）
とを含有する水溶液（プロトン濃度は１．４ｍｏｌ／ｋ
ｇ）を２倍モルの亜硝酸ナトリウム水溶液を用いて、０
℃下、３時間処理することにより、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸を合成する。反応後
は、エーテルで抽出し、次いで脱水してから、エーテル
溶液を濃縮し、残査をベンゼンで処理することにより、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を
結晶として採取する（単離収率４０％）（Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３２６−５３３０，
１９６４）。
【０００３】（２）Ｌ−フェニルアラニンとＬ−フェニ
ルアラニンに対して４当量のプロトン酸（硫酸）とを含
有する水溶液（プロトン濃度は２．１ｍｏｌ／ｋｇ）中
に４倍モルの亜硝酸ナトリウム固体を、０℃下、５時間
かけて処理した後、徐々に室温に暖め、一晩撹拌するこ
とにより、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸を合成する。反応後は、酢酸エチルで複数回抽
出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水してから、酢酸エチル溶液を濃縮し、ヘ
キサンを加えて晶析することにより、（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸を結晶として採取す
る（単離収率５０％）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．，２９，４３１−４３８，１９９２）。
ルアラニンに対して４当量のプロトン酸（硫酸）とを含
有する水溶液（プロトン濃度は２．１ｍｏｌ／ｋｇ）中
に４倍モルの亜硝酸ナトリウム固体を、０℃下、５時間
かけて処理した後、徐々に室温に暖め、一晩撹拌するこ
とにより、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸を合成する。反応後は、酢酸エチルで複数回抽
出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水してから、酢酸エチル溶液を濃縮し、ヘ
キサンを加えて晶析することにより、（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸を結晶として採取す
る（単離収率５０％）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．，２９，４３１−４３８，１９９２）。
【０００４】しかしながら、本発明者らが上記（１）の
方法を追試した結果、クロロホルムやベンゼンといった
毒性の高い有機溶媒を使用することや反応収率自体が４
２％と極めて低いことなどの問題があることが分かっ
た。また、上記（２）の方法についても追試した結果、
亜硝酸ナトリウム固体を使用することや大量の有機溶媒
や無機塩を使用することによる操作の煩雑さ、容量の増
大といった問題があること、反応収率自体６５％と低い
ことが分かった。尚、上記（２）の方法は、多量の類縁
物質（桂皮酸）が副生して収率が低いことから、工業的
規模で用いるのは極めて難しい方法であることが、 Ｂ
ｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６０
（８），１２７９−１２８３，１９９６に記載されてい
る。更に、上記の（１）及び（２）の方法においては、
ラセミ化により相当量の光学異性体（（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸）が副生し光学純度
が低下するといった問題もあることが分かった。
方法を追試した結果、クロロホルムやベンゼンといった
毒性の高い有機溶媒を使用することや反応収率自体が４
２％と極めて低いことなどの問題があることが分かっ
た。また、上記（２）の方法についても追試した結果、
亜硝酸ナトリウム固体を使用することや大量の有機溶媒
や無機塩を使用することによる操作の煩雑さ、容量の増
大といった問題があること、反応収率自体６５％と低い
ことが分かった。尚、上記（２）の方法は、多量の類縁
物質（桂皮酸）が副生して収率が低いことから、工業的
規模で用いるのは極めて難しい方法であることが、 Ｂ
ｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６０
（８），１２７９−１２８３，１９９６に記載されてい
る。更に、上記の（１）及び（２）の方法においては、
ラセミ化により相当量の光学異性体（（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸）が副生し光学純度
が低下するといった問題もあることが分かった。
【０００５】このような背景下、光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸を製造するための別法、
例えば、ラセミの２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オニトリルを微生物を用いて不斉還元する方法（例え
ば、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．，６０（８），１２７９−１２８３，１９９６や特
開平６−２３７７８９）も提案されているが、毒性の高
いシアノ化合物を使用すること、生産性が低いこと、更
に、充分な光学純度が得られないことから、この方法も
工業的製法として必ずしも好ましいものではなかった。
シ−３−フェニルプロピオン酸を製造するための別法、
例えば、ラセミの２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オニトリルを微生物を用いて不斉還元する方法（例え
ば、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．，６０（８），１２７９−１２８３，１９９６や特
開平６−２３７７８９）も提案されているが、毒性の高
いシアノ化合物を使用すること、生産性が低いこと、更
に、充分な光学純度が得られないことから、この方法も
工業的製法として必ずしも好ましいものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、光学活性２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を操作性良く高
収率で合成するための工業的方法の確立、及び、光学活
性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸に共存す
る上記類縁物質や光学異性体を効率的に除去し、簡便且
つ効率的に単離又は精製するための工業的方法の確立
は、非常に重要な意義を有していた。
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を操作性良く高
収率で合成するための工業的方法の確立、及び、光学活
性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸に共存す
る上記類縁物質や光学異性体を効率的に除去し、簡便且
つ効率的に単離又は精製するための工業的方法の確立
は、非常に重要な意義を有していた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、フェニル基に置換
基を有していても良い光学活性フェニルアラニンに亜硝
酸塩とプロトン酸を、所定条件下、作用させることによ
り、フェニル基に置換基を有していても良い光学活性２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を操作性良く
高収率で合成できること、更に、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸を、所定の方法を用いて晶析することに
より、簡便且つ効率的に単離又は精製できることを見い
だした。
を解決するために鋭意研究した結果、フェニル基に置換
基を有していても良い光学活性フェニルアラニンに亜硝
酸塩とプロトン酸を、所定条件下、作用させることによ
り、フェニル基に置換基を有していても良い光学活性２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を操作性良く
高収率で合成できること、更に、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸を、所定の方法を用いて晶析することに
より、簡便且つ効率的に単離又は精製できることを見い
だした。
【０００８】すなわち、本発明は、フェニル基に置換基
を有していても良い光学活性フェニルアラニンに、水溶
液中で、亜硝酸塩及びプロトン酸を作用させて、フェニ
ル基に置換基を有していても良い光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸を製造する方法であっ
て、該光学活性フェニルアラニンと該光学活性フェニル
アラニンに対して１〜３当量のプロトン酸とを含有しプ
ロトン濃度が０．５〜２ｍｏｌ／ｋｇである水溶液に、
１０〜８０℃の温度で、亜硝酸塩を添加して反応を行
う、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸の製造法に関する。
を有していても良い光学活性フェニルアラニンに、水溶
液中で、亜硝酸塩及びプロトン酸を作用させて、フェニ
ル基に置換基を有していても良い光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸を製造する方法であっ
て、該光学活性フェニルアラニンと該光学活性フェニル
アラニンに対して１〜３当量のプロトン酸とを含有しプ
ロトン濃度が０．５〜２ｍｏｌ／ｋｇである水溶液に、
１０〜８０℃の温度で、亜硝酸塩を添加して反応を行
う、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸の製造法に関する。
【０００９】また本発明は、フェニル基に置換基を有し
ていても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸を、ｔ−ブチルメチルエーテル及び炭化水素
系溶媒を用いて晶析する、光学活性２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオン酸の晶析法にも関する。以下、本
発明を詳述する。
ていても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸を、ｔ−ブチルメチルエーテル及び炭化水素
系溶媒を用いて晶析する、光学活性２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオン酸の晶析法にも関する。以下、本
発明を詳述する。
【００１０】
【発明の実施の形態】まず、本発明の反応について説明
する。本発明の反応においては、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性フェニルアラニンに、亜硝酸
塩及びプロトン酸を作用させて、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸を合成する。
する。本発明の反応においては、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性フェニルアラニンに、亜硝酸
塩及びプロトン酸を作用させて、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸を合成する。
【００１１】本発明に用いる基質原料は、光学活性フェ
ニルアラニン又はフェニル基に置換基を有する光学活性
フェニルアラニンである。フェニル基に置換基を有する
光学活性フェニルアラニンの場合、フェニル基上の置換
基としては、特に制限されず、例えば、フッ素原子、塩
素原子等のハロゲン原子、水酸基、メチル基、イソプロ
ピル基等の炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジル基等
の炭素数７〜１５のアラルキル基、フェニル基等の炭素
数６〜１４のアリール基、メトキシ基、イソプロピルオ
キシ基等の炭素数１〜１２のアルコキシ基、ベンジルオ
キシ基等の炭素数７〜１５のアラルキルオキシ基、フェ
ニルオキシ基等の炭素数６〜１４のアリールオキシ基、
アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜１５のアシル
基等を挙げることができるが、なかでも、ハロゲン原子
が好適に用いられる。これらの置換位置は、特に制限な
いが、ｐ位が一般的である。また、フェニル基は上記置
換基によって複数置換されていてもよいが、一置換であ
るのが一般的である。
ニルアラニン又はフェニル基に置換基を有する光学活性
フェニルアラニンである。フェニル基に置換基を有する
光学活性フェニルアラニンの場合、フェニル基上の置換
基としては、特に制限されず、例えば、フッ素原子、塩
素原子等のハロゲン原子、水酸基、メチル基、イソプロ
ピル基等の炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジル基等
の炭素数７〜１５のアラルキル基、フェニル基等の炭素
数６〜１４のアリール基、メトキシ基、イソプロピルオ
キシ基等の炭素数１〜１２のアルコキシ基、ベンジルオ
キシ基等の炭素数７〜１５のアラルキルオキシ基、フェ
ニルオキシ基等の炭素数６〜１４のアリールオキシ基、
アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜１５のアシル
基等を挙げることができるが、なかでも、ハロゲン原子
が好適に用いられる。これらの置換位置は、特に制限な
いが、ｐ位が一般的である。また、フェニル基は上記置
換基によって複数置換されていてもよいが、一置換であ
るのが一般的である。
【００１２】本発明の反応においては、フェニル基に置
換基を有していても良い光学活性フェニルアラニンが
（Ｓ）体である場合、得られるフェニル基に置換基を有
していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸は（Ｓ）体が優勢であり、フェニル基に置
換基を有していても良い光学活性フェニルアラニンが
（Ｒ）体である場合、得られるフェニル基に置換基を有
していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸は（Ｒ）体が優勢である。本発明の反応は
水溶液中で実施される。一般に、水中で好適に実施され
るが、悪影響のない範囲で、有機溶媒が共存していても
よい。
換基を有していても良い光学活性フェニルアラニンが
（Ｓ）体である場合、得られるフェニル基に置換基を有
していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸は（Ｓ）体が優勢であり、フェニル基に置
換基を有していても良い光学活性フェニルアラニンが
（Ｒ）体である場合、得られるフェニル基に置換基を有
していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸は（Ｒ）体が優勢である。本発明の反応は
水溶液中で実施される。一般に、水中で好適に実施され
るが、悪影響のない範囲で、有機溶媒が共存していても
よい。
【００１３】本発明において使用する亜硝酸塩として
は、特に制限されないが、例えば、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム、亜硝酸セシウム等の
亜硝酸アルカリ金属塩等を挙げることができる。好まし
くは、亜硝酸ナトリウムである。上記亜硝酸塩は、水溶
液（例えば、２０〜４０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液
等）として使用するのが特に好適である。
は、特に制限されないが、例えば、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム、亜硝酸セシウム等の
亜硝酸アルカリ金属塩等を挙げることができる。好まし
くは、亜硝酸ナトリウムである。上記亜硝酸塩は、水溶
液（例えば、２０〜４０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液
等）として使用するのが特に好適である。
【００１４】本発明において使用するプロトン酸として
は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸等の無機酸や、酢酸、ク
エン酸等の有機酸を挙げることができる。一般に、無機
酸を使用するのが簡便であるため好ましく、なかでも、
副生物を抑制するとともに高い反応収率を得る上では、
硫酸が最も好適である。上記プロトン酸は、水溶液とし
て使用することもできる。
は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸等の無機酸や、酢酸、ク
エン酸等の有機酸を挙げることができる。一般に、無機
酸を使用するのが簡便であるため好ましく、なかでも、
副生物を抑制するとともに高い反応収率を得る上では、
硫酸が最も好適である。上記プロトン酸は、水溶液とし
て使用することもできる。
【００１５】本発明においては、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性フェニルアラニン及びプロト
ン酸を含有する水溶液に、上記亜硝酸塩を添加して反応
を行う。この際、該光学活性フェニルアラニンに対し
て、１〜３当量のプロトン酸を使用するが、２〜３当量
のプロトン酸を使用するのが好ましい。また、該光学活
性フェニルアラニンとプロトン酸とを含有する水溶液の
プロトン濃度（規定度）は０．５〜２ｍｏｌ／ｋｇであ
るが、１〜２ｍｏｌ／ｋｇが好ましい。プロトン酸の量
及び濃度が充分でないと目的物の光学純度が低下する傾
向があり、プロトン酸の量及び濃度が大きすぎると収率
が低下する傾向がある。
有していても良い光学活性フェニルアラニン及びプロト
ン酸を含有する水溶液に、上記亜硝酸塩を添加して反応
を行う。この際、該光学活性フェニルアラニンに対し
て、１〜３当量のプロトン酸を使用するが、２〜３当量
のプロトン酸を使用するのが好ましい。また、該光学活
性フェニルアラニンとプロトン酸とを含有する水溶液の
プロトン濃度（規定度）は０．５〜２ｍｏｌ／ｋｇであ
るが、１〜２ｍｏｌ／ｋｇが好ましい。プロトン酸の量
及び濃度が充分でないと目的物の光学純度が低下する傾
向があり、プロトン酸の量及び濃度が大きすぎると収率
が低下する傾向がある。
【００１６】上述のプロトン濃度（規定度）は、下記式
１； プロトン濃度（規定度）＝（プロトン酸のモル数×イオ
ン価数）／反応系に存在する水量 （ｍｏｌ／ｋｇ） で表される。尚、イオン価数とは、プロトン酸の陰イオ
ンのイオン価の絶対値である。従って、上記式１に従え
ば、例えば、水１ｋｇに対して、硫酸９８ｇ（１ｍｏ
ｌ）を含有する場合、この溶液のプロトン濃度（規定
度）は２ｍｏｌ／ｋｇとなる。
１； プロトン濃度（規定度）＝（プロトン酸のモル数×イオ
ン価数）／反応系に存在する水量 （ｍｏｌ／ｋｇ） で表される。尚、イオン価数とは、プロトン酸の陰イオ
ンのイオン価の絶対値である。従って、上記式１に従え
ば、例えば、水１ｋｇに対して、硫酸９８ｇ（１ｍｏ
ｌ）を含有する場合、この溶液のプロトン濃度（規定
度）は２ｍｏｌ／ｋｇとなる。
【００１７】亜硝酸塩の使用量は、上記光学活性フェニ
ルアラニンに対して、１倍モル以上、好ましくは２倍モ
ル以上であり、普通２〜４倍モルで好適に実施すること
ができる。亜硝酸塩の添加は、連続的に或いは分割して
行うのが好ましい。この場合、亜硝酸塩の添加速度とし
ては、１時間当たり、上記光学活性フェニルアラニン１
モルに対して０．２〜１．５倍モル、好ましくは０．２
５〜１．０倍モル、より好ましくは０．３〜０．７倍モ
ルである。添加速度が速すぎても遅すぎても、収率が低
下する傾向がある。
ルアラニンに対して、１倍モル以上、好ましくは２倍モ
ル以上であり、普通２〜４倍モルで好適に実施すること
ができる。亜硝酸塩の添加は、連続的に或いは分割して
行うのが好ましい。この場合、亜硝酸塩の添加速度とし
ては、１時間当たり、上記光学活性フェニルアラニン１
モルに対して０．２〜１．５倍モル、好ましくは０．２
５〜１．０倍モル、より好ましくは０．３〜０．７倍モ
ルである。添加速度が速すぎても遅すぎても、収率が低
下する傾向がある。
【００１８】亜硝酸塩の添加及びその後の反応は、１０
〜８０℃で実施される。好ましくは、１５〜６０℃であ
り、より好ましくは２０〜５０℃である。上記温度が低
すぎると収率が低下したり、反応液が固化する傾向があ
り、上記温度が高すぎると収率や光学純度が低下する傾
向がある。
〜８０℃で実施される。好ましくは、１５〜６０℃であ
り、より好ましくは２０〜５０℃である。上記温度が低
すぎると収率が低下したり、反応液が固化する傾向があ
り、上記温度が高すぎると収率や光学純度が低下する傾
向がある。
【００１９】反応濃度は、上記光学活性フェニルアラニ
ンの種類等により異なるので一律に規定できないが、反
応終了時の反応液容量に対する上記光学活性フェニルア
ラニンの使用量（重量）として、例えば、下限は普通１
ｗ／ｖ％以上、好ましくは３ｗ／ｖ％以上であり、上限
は、３０ｗ／ｖ％以下、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下で
ある。一般に、例えば３〜２０ｗ／ｖ％、より好ましく
は５〜１５ｗ／ｖ％、とりわけ８±２ｗ／ｖ％程度で好
適に実施できる。
ンの種類等により異なるので一律に規定できないが、反
応終了時の反応液容量に対する上記光学活性フェニルア
ラニンの使用量（重量）として、例えば、下限は普通１
ｗ／ｖ％以上、好ましくは３ｗ／ｖ％以上であり、上限
は、３０ｗ／ｖ％以下、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下で
ある。一般に、例えば３〜２０ｗ／ｖ％、より好ましく
は５〜１５ｗ／ｖ％、とりわけ８±２ｗ／ｖ％程度で好
適に実施できる。
【００２０】反応の進行は、ＨＰＬＣ等で追跡すること
ができる。一般に、反応は、亜硝酸塩の添加終了後２４
時間以内に完了する。本発明の反応方法を用いれば、非
常に高い反応収率かつ光学純度で、目的物を製造するこ
とができる。
ができる。一般に、反応は、亜硝酸塩の添加終了後２４
時間以内に完了する。本発明の反応方法を用いれば、非
常に高い反応収率かつ光学純度で、目的物を製造するこ
とができる。
【００２１】次に、本発明の晶析について説明する。フ
ェニル基に置換基を有していても良い光学活性フェニル
アラニンに、水溶液中で、亜硝酸塩及びプロトン酸を作
用させて、フェニル基に置換基を有していても良い光学
活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を製造
する方法においては、目的とする上記光学活性２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸以外に、対応する桂
皮酸（すなわち、フェニル基が置換されていても良い桂
皮酸）等の類縁物質や光学異性体等の不純物が副生する
ことが多い。
ェニル基に置換基を有していても良い光学活性フェニル
アラニンに、水溶液中で、亜硝酸塩及びプロトン酸を作
用させて、フェニル基に置換基を有していても良い光学
活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を製造
する方法においては、目的とする上記光学活性２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸以外に、対応する桂
皮酸（すなわち、フェニル基が置換されていても良い桂
皮酸）等の類縁物質や光学異性体等の不純物が副生する
ことが多い。
【００２２】これらの不純物を除去して、簡便且つ効率
的に上記光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸を単離又は精製するために、本発明においては、
ｔ−ブチルメチルエーテル及び炭化水素系溶媒を用いて
晶析する。ｔ−ブチルメチルエーテルの使用は、収率向
上、品質向上に大きく寄与する。
的に上記光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸を単離又は精製するために、本発明においては、
ｔ−ブチルメチルエーテル及び炭化水素系溶媒を用いて
晶析する。ｔ−ブチルメチルエーテルの使用は、収率向
上、品質向上に大きく寄与する。
【００２３】上記炭化水素系溶媒としては、脂肪族炭化
水素或いは芳香族炭化水素を挙げることができる。脂肪
族炭化水素としては、特に制限されないが、例えば、炭
素数５〜１２の鎖状又は環状の脂肪族炭化水素を好適に
用いることができる。具体的には、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン、エチルシクロヘキサン等を挙げることができ
るが、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロ
ヘキサンである。芳香族炭化水素としては、特に制限さ
れないが、例えば、炭素数６〜１２の単環性の芳香族炭
化水素を好適に用いることができる。具体的には、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等を挙げる
ことができるが、好ましくは、トルエンである。晶析収
率の観点から、脂肪族炭化水素を用いるのが特に好まし
い。炭化水素系溶媒としては１種類のみを用いてもよい
し、数種類を併用してもよい。
水素或いは芳香族炭化水素を挙げることができる。脂肪
族炭化水素としては、特に制限されないが、例えば、炭
素数５〜１２の鎖状又は環状の脂肪族炭化水素を好適に
用いることができる。具体的には、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン、エチルシクロヘキサン等を挙げることができ
るが、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロ
ヘキサンである。芳香族炭化水素としては、特に制限さ
れないが、例えば、炭素数６〜１２の単環性の芳香族炭
化水素を好適に用いることができる。具体的には、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等を挙げる
ことができるが、好ましくは、トルエンである。晶析収
率の観点から、脂肪族炭化水素を用いるのが特に好まし
い。炭化水素系溶媒としては１種類のみを用いてもよい
し、数種類を併用してもよい。
【００２４】上記炭化水素系溶媒とｔ−ブチルメチルエ
ーテルの割合は、炭化水素系溶媒に対するｔ−ブチルメ
チルエーテルの容量比として、一般に１以下、好ましく
は２／３以下、より好ましくは１／２以下であり、又、
一般に１／３０以上、好ましくは１／２０以上、より好
ましくは１／１０以上であるが、上記光学活性２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸の溶解度、処理濃
度、精製効果（不純物除去効果）及び得られる結晶の物
性を勘案して、適宜、変量させることができる。
ーテルの割合は、炭化水素系溶媒に対するｔ−ブチルメ
チルエーテルの容量比として、一般に１以下、好ましく
は２／３以下、より好ましくは１／２以下であり、又、
一般に１／３０以上、好ましくは１／２０以上、より好
ましくは１／１０以上であるが、上記光学活性２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸の溶解度、処理濃
度、精製効果（不純物除去効果）及び得られる結晶の物
性を勘案して、適宜、変量させることができる。
【００２５】本発明の晶析法としては、特に限定されな
いが、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用
いる晶析法（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテルからな
る溶液を上記炭化水素系溶媒からなる溶液に置換してい
く晶析法）、ｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶液に
上記炭化水素系溶媒を添加することによる晶析法、上記
炭化水素系溶媒にｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶
液を添加することによる晶析法等を用いることができ
る。これらの晶析法を組み合わせて実施するのも好まし
い。
いが、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用
いる晶析法（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテルからな
る溶液を上記炭化水素系溶媒からなる溶液に置換してい
く晶析法）、ｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶液に
上記炭化水素系溶媒を添加することによる晶析法、上記
炭化水素系溶媒にｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶
液を添加することによる晶析法等を用いることができ
る。これらの晶析法を組み合わせて実施するのも好まし
い。
【００２６】なかでも好ましい方法は、フェニル基に置
換基を有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオン酸を含有するｔ−ブチルメチルエー
テル溶液に炭化水素系溶媒を添加して晶析を行う方法
と、フェニル基に置換基を有していても良い光学活性２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を含有するｔ
−ブチルメチルエーテル溶液を炭化水素系溶媒に添加し
て晶析を行う方法である。特に、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸を含有するｔ−ブチルメチルエーテル溶
液に、炭化水素系溶媒を添加して晶析するのが好適であ
る。
換基を有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオン酸を含有するｔ−ブチルメチルエー
テル溶液に炭化水素系溶媒を添加して晶析を行う方法
と、フェニル基に置換基を有していても良い光学活性２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を含有するｔ
−ブチルメチルエーテル溶液を炭化水素系溶媒に添加し
て晶析を行う方法である。特に、フェニル基に置換基を
有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸を含有するｔ−ブチルメチルエーテル溶
液に、炭化水素系溶媒を添加して晶析するのが好適であ
る。
【００２７】本発明の晶析は、上述の反応により得られ
た光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
を含む水溶液から、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて
得られた抽出液（さらにそれを洗浄した液も含む）又は
その濃縮液を用いて行うのが好適である。
た光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
を含む水溶液から、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて
得られた抽出液（さらにそれを洗浄した液も含む）又は
その濃縮液を用いて行うのが好適である。
【００２８】晶析濃度は、特に制限されないが、溶剤容
量に対する上記光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸の重量として、一般に２〜３０ｗ／ｖ％、
好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％である。晶析温度は、特に
制限されないが、得られる結晶の物性や品質の観点か
ら、３０℃以上であるのが好ましい。晶析に際しては、
必要に応じ、種晶を添加することができる。
量に対する上記光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸の重量として、一般に２〜３０ｗ／ｖ％、
好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％である。晶析温度は、特に
制限されないが、得られる結晶の物性や品質の観点か
ら、３０℃以上であるのが好ましい。晶析に際しては、
必要に応じ、種晶を添加することができる。
【００２９】本発明で得られるフェニル基が置換されて
いても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸結晶は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一
般的な固液分離法を用いて結晶を採取することができ
る。尚、結晶の採取に際しては、晶析液を最終的に１０
℃以下に冷却して晶出量を最大化することができる。得
られた結晶は、更に、必要に応じ、例えば減圧（真空）
乾燥することにより乾燥結晶として取得することができ
る。本発明の晶析法は、再結晶法として利用することが
できるし、反応液からの単離方法としても利用すること
ができる。本発明の晶析方法を用いれば、非常に高い晶
析収率で、高品質の目的物を得ることができる。
いても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸結晶は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一
般的な固液分離法を用いて結晶を採取することができ
る。尚、結晶の採取に際しては、晶析液を最終的に１０
℃以下に冷却して晶出量を最大化することができる。得
られた結晶は、更に、必要に応じ、例えば減圧（真空）
乾燥することにより乾燥結晶として取得することができ
る。本発明の晶析法は、再結晶法として利用することが
できるし、反応液からの単離方法としても利用すること
ができる。本発明の晶析方法を用いれば、非常に高い晶
析収率で、高品質の目的物を得ることができる。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を詳しく説明す
るが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでは
ない。尚、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
の定量、及び２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸の見かけ純度測定は、以下の分析系
を用いて行った。 ［カラム 野村化学製 Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−
ＨＧ−３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、移動相：
０．１ｗｔ／ｖ％リン酸水／アセトニトリル＝７５／２
５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎ
ｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸 ３．９分、２−ヒドロキシ
−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン酸 ５．１
分］ なお、上述の見かけ純度とは、上記分析系において、式
２； 見かけ純度＝（２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）プロピオン酸の面積値／検出された全化合物の
面積値の和）×１００（％） で表される。
るが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでは
ない。尚、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
の定量、及び２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸の見かけ純度測定は、以下の分析系
を用いて行った。 ［カラム 野村化学製 Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−
ＨＧ−３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、移動相：
０．１ｗｔ／ｖ％リン酸水／アセトニトリル＝７５／２
５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎ
ｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸 ３．９分、２−ヒドロキシ
−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン酸 ５．１
分］ なお、上述の見かけ純度とは、上記分析系において、式
２； 見かけ純度＝（２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）プロピオン酸の面積値／検出された全化合物の
面積値の和）×１００（％） で表される。
【００３１】また、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸、及び２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）プロピオン酸の光学純度の評価は、それぞれ以
下の方法に従い、対応するメチルエステルに誘導して決
定した。２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の光学純度
評価 生成物２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍ
ｌとトルエン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％ト
リメチルシリルジアゾメタン溶液１６６ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧
下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。こ
のメチルエステルのＨＰＬＣ分析［カラム：ダイセル化
学製 ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、移動相：ヘキサン
／イソプロパノール＝９８／２、流速：１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：５℃、保持
時間：Ｓ体 ３２ｍｉｎ、Ｒ体３０ｍｉｎ］
ピオン酸、及び２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）プロピオン酸の光学純度の評価は、それぞれ以
下の方法に従い、対応するメチルエステルに誘導して決
定した。２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の光学純度
評価 生成物２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍ
ｌとトルエン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％ト
リメチルシリルジアゾメタン溶液１６６ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧
下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。こ
のメチルエステルのＨＰＬＣ分析［カラム：ダイセル化
学製 ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、移動相：ヘキサン
／イソプロパノール＝９８／２、流速：１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：５℃、保持
時間：Ｓ体 ３２ｍｉｎ、Ｒ体３０ｍｉｎ］
【００３２】２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸の光学純度評価 生成物２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍ
ｌとトルエン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％ト
リメチルシリルジアゾメタン溶液１６６ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧
下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−ヒドロキシ
−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルのＨＰＬＣ分析［カ
ラム：ダイセル化学製 Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、移
動相：ヘキサン／エタノール＝９５／５、流速：１．０
ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：２
０℃、保持時間：Ｒ体 １５ｍｉｎ、Ｓ体 １６ｍｉ
ｎ］
ニル）プロピオン酸の光学純度評価 生成物２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍ
ｌとトルエン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％ト
リメチルシリルジアゾメタン溶液１６６ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応した後、減圧
下、溶媒を留去し、濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−ヒドロキシ
−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルのＨＰＬＣ分析［カ
ラム：ダイセル化学製 Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、移
動相：ヘキサン／エタノール＝９５／５、流速：１．０
ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：２
０℃、保持時間：Ｒ体 １５ｍｉｎ、Ｓ体 １６ｍｉ
ｎ］
【００３３】（実施例１） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に、Ｌ−フェニルアラニン１０．００ｇ（６
０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、亜硝酸
ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２
０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加後、引き
続き２０℃で２０時間攪拌し、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル１００ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有機相を
分離した（抽出液１）。更に、水相にはｔ−ブチルメチ
ルエーテル５０ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有
機相を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混
合した抽出液１１６．５ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸８．６ｇ（収率８６
％、光学純度９５．９％ｅｅ）を含んでいた。尚、本実
施例の反応における、プロトン濃度（規定度）は１．７
ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は３．０当量（対 Ｌ−フ
ェニルアラニン）、反応温度は２０℃であった。
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に、Ｌ−フェニルアラニン１０．００ｇ（６
０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、亜硝酸
ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２
０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加後、引き
続き２０℃で２０時間攪拌し、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル１００ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有機相を
分離した（抽出液１）。更に、水相にはｔ−ブチルメチ
ルエーテル５０ｍｌを加え、２０℃で３０分攪拌後、有
機相を分離した（抽出液２）。抽出液１と抽出液２を混
合した抽出液１１６．５ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸８．６ｇ（収率８６
％、光学純度９５．９％ｅｅ）を含んでいた。尚、本実
施例の反応における、プロトン濃度（規定度）は１．７
ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は３．０当量（対 Ｌ−フ
ェニルアラニン）、反応温度は２０℃であった。
【００３４】（実施例２） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸５．９３ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１１６．１ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．７ｇ（収率８７％、光学純度９５．２％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は１．１ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は２．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は２０℃であった。
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸５．９３ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１１６．１ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．７ｇ（収率８７％、光学純度９５．２％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は１．１ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は２．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は２０℃であった。
【００３５】（実施例３） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸４．１５ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１１５．８ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．７ｇ（収率８７％、光学純度９２．０％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は０．８ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は１．４当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は２０℃であった。
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸４．１５ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１１５．８ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．７ｇ（収率８７％、光学純度９２．０％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は０．８ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は１．４当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は２０℃であった。
【００３６】（比較例１）濃硫酸１４．８３ｇ（１５
１．３ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに希釈した液に対して、
Ｌ−フェニルアラニン１０．００ｇ（６０．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、内温２０℃にて、亜硝酸ナトリウム１
０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２０ｇとの混合
物を５時間かけて添加した。添加後、引き続き２０℃で
２０時間攪拌した後に、実施例１と同様の後処理を行っ
た。得られた抽出液１１４．４ｇ中には、（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６．９ｇ（収率
６９％、光学純度９６．５％ｅｅ）を含んでいた。尚、
本比較例の反応における、プロトン濃度（規定度）は
２．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は５．０当量（対
Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は２０℃であった。
１．３ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに希釈した液に対して、
Ｌ−フェニルアラニン１０．００ｇ（６０．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、内温２０℃にて、亜硝酸ナトリウム１
０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２０ｇとの混合
物を５時間かけて添加した。添加後、引き続き２０℃で
２０時間攪拌した後に、実施例１と同様の後処理を行っ
た。得られた抽出液１１４．４ｇ中には、（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６．９ｇ（収率
６９％、光学純度９６．５％ｅｅ）を含んでいた。尚、
本比較例の反応における、プロトン濃度（規定度）は
２．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は５．０当量（対
Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は２０℃であった。
【００３７】（比較例２）濃硫酸８．８８ｇ（９０．５
ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに希釈した液に対して、Ｌ−フ
ェニルアラニン１０．００ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加
えた後、内温０℃にて、亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ
（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２０ｇとの混合物を５時間
かけて添加した。添加後、引き続き０℃で２０時間攪拌
した後に、実施例１と同様の後処理を行った。得られた
抽出液１１３．７ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸７．０ｇ（収率７０％、光学
純度９６．６％ｅｅ）を含んでいた。尚、本比較例の反
応における、プロトン濃度（規定度）は１．７ｍｏｌ／
ｋｇ、プロトン酸量は３．０当量（対 Ｌ−フェニルア
ラニン）、反応温度は０℃であった。
ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに希釈した液に対して、Ｌ−フ
ェニルアラニン１０．００ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加
えた後、内温０℃にて、亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ
（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２０ｇとの混合物を５時間
かけて添加した。添加後、引き続き０℃で２０時間攪拌
した後に、実施例１と同様の後処理を行った。得られた
抽出液１１３．７ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸７．０ｇ（収率７０％、光学
純度９６．６％ｅｅ）を含んでいた。尚、本比較例の反
応における、プロトン濃度（規定度）は１．７ｍｏｌ／
ｋｇ、プロトン酸量は３．０当量（対 Ｌ−フェニルア
ラニン）、反応温度は０℃であった。
【００３８】（実施例４） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温４０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き４０℃で攪拌した後に、実施例１と同様の
後処理を行った。得られた抽出液１４６．９ｇ中には、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
８．９ｇ（収率８９％、光学純度９４．３％ｅｅ）を含
んでいた。尚、本実施例の反応における、プロトン濃度
（規定度）は１．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は３．
０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は４０
℃であった。
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温４０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き４０℃で攪拌した後に、実施例１と同様の
後処理を行った。得られた抽出液１４６．９ｇ中には、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
８．９ｇ（収率８９％、光学純度９４．３％ｅｅ）を含
んでいた。尚、本実施例の反応における、プロトン濃度
（規定度）は１．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は３．
０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は４０
℃であった。
【００３９】（実施例５） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温７０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き７０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１４７．３ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．５ｇ（収率８５％、光学純度９２．０％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は１．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は３．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は７０℃であった。
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温７０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を５時間かけて添加した。添加
後、引き続き７０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１４７．３ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．５ｇ（収率８５％、光学純度９２．０％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は１．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は３．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は７０℃であった。
【００４０】（実施例６） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を２時間かけて添加した。添加
後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１１６．３ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．５ｇ（収率８５％、光学純度９４．０％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は１．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は３．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は２０℃であった。
３−フェニルプロピオン酸の製造 濃硫酸８．８８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）を水１１０ｇに
希釈した液に対して、Ｌ−フェニルアラニン１０．００
ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２０℃にて、
亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）
と水２０ｇとの混合物を２時間かけて添加した。添加
後、引き続き２０℃で２０時間攪拌した後に、実施例１
と同様の後処理を行った。得られた抽出液１１６．３ｇ
中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸８．５ｇ（収率８５％、光学純度９４．０％ｅ
ｅ）を含んでいた。尚、本実施例の反応における、プロ
トン濃度（規定度）は１．７ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸
量は３．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温
度は２０℃であった。
【００４１】（比較例３）濃硫酸８．８８ｇ（９０．５
ｍｍｏｌ）を水５５ｇに希釈した液に対して、Ｌ−フェ
ニルアラニン１０．００ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加え
た後、内温２０℃にて、亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ
（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２０ｇとの混合物を５時間
かけて添加した。添加後、引き続き２０℃で２０時間攪
拌した後に、実施例１と同様の後処理を行った。得られ
た抽出液１１６．５ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸６．４ｇ（収率６４％、光
学純度９６．６％ｅｅ）を含んでいた。尚、本比較例の
反応における、プロトン濃度（規定度）は３．３ｍｏｌ
／ｋｇ、プロトン酸量は３．０当量（対 Ｌ−フェニル
アラニン）、反応温度は２０℃であった。
ｍｍｏｌ）を水５５ｇに希釈した液に対して、Ｌ−フェ
ニルアラニン１０．００ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）を加え
た後、内温２０℃にて、亜硝酸ナトリウム１０．４５ｇ
（１５１．５ｍｍｏｌ）と水２０ｇとの混合物を５時間
かけて添加した。添加後、引き続き２０℃で２０時間攪
拌した後に、実施例１と同様の後処理を行った。得られ
た抽出液１１６．５ｇ中には、（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸６．４ｇ（収率６４％、光
学純度９６．６％ｅｅ）を含んでいた。尚、本比較例の
反応における、プロトン濃度（規定度）は３．３ｍｏｌ
／ｋｇ、プロトン酸量は３．０当量（対 Ｌ−フェニル
アラニン）、反応温度は２０℃であった。
【００４２】（比較例４）本比較例は、Ｊ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３２６−５３３０，１９
６４記載の方法の反応成績を確認したものである。Ｌ−
フェニルアラニン塩酸塩１２．２ｇ（６０．５ｍｍｏ
ｌ）を、５％硫酸１８３ｍｌ（硫酸：９６．０ｍｍｏ
ｌ）に加えた後に、亜硝酸ナトリウム８．３５ｇ（１２
１ｍｍｏｌ）と水４４．５ｇとの混合物を、０℃にて３
時間処理した。この後に、反応液にジエチルエーテル１
００ｍｌを加え、攪拌した後に、有機相を分離した（抽
出液１）。更に、水相にはジエチルエーテル５０ｍｌを
加え、攪拌した後に、有機相を分離した（抽出液２）。
抽出液１と抽出液２を混合した抽出液９５．０ｇ中に
は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸４．２ｇ（収率４２％、光学純度９２．６％ｅｅ）を
含んでいた。尚、本比較例の反応における、プロトン濃
度（規定度）は１．４ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は
４．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は
０℃であった。
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３２６−５３３０，１９
６４記載の方法の反応成績を確認したものである。Ｌ−
フェニルアラニン塩酸塩１２．２ｇ（６０．５ｍｍｏ
ｌ）を、５％硫酸１８３ｍｌ（硫酸：９６．０ｍｍｏ
ｌ）に加えた後に、亜硝酸ナトリウム８．３５ｇ（１２
１ｍｍｏｌ）と水４４．５ｇとの混合物を、０℃にて３
時間処理した。この後に、反応液にジエチルエーテル１
００ｍｌを加え、攪拌した後に、有機相を分離した（抽
出液１）。更に、水相にはジエチルエーテル５０ｍｌを
加え、攪拌した後に、有機相を分離した（抽出液２）。
抽出液１と抽出液２を混合した抽出液９５．０ｇ中に
は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸４．２ｇ（収率４２％、光学純度９２．６％ｅｅ）を
含んでいた。尚、本比較例の反応における、プロトン濃
度（規定度）は１．４ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は
４．０当量（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は
０℃であった。
【００４３】（比較例５）本比較例は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２９，４３１−４３８，
１９９２記載の方法の反応成績を確認したものである。
亜硝酸ナトリウム結晶１６．６ｇ（２４１ｍｍｏｌ）
を、１Ｍ硫酸１２０ｍｌ（硫酸：１２０ｍｍｏｌ）とＬ
−フェニルアラニン１０．０ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）と
の混合物に、０℃にて５時間かけて添加した。添加後、
室温（１５℃）に昇温し、一晩攪拌を行った。この反応
液に酢酸エチル４０ｍｌを加え、攪拌した後に、有機相
を分離した。更に、上記操作を２回繰り返して行い、上
記有機相をあわせた抽出液１１５．２ｇを得た。（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６．６ｇ
（収率６６％、光学純度９６．２％ｅｅ）を含んでい
た。尚、本比較例の反応における、プロトン濃度（規定
度）は２．１ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は４．０当量
（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は亜硝酸ナト
リウム添加時は０℃、添加終了後は室温（１５℃）であ
った。
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２９，４３１−４３８，
１９９２記載の方法の反応成績を確認したものである。
亜硝酸ナトリウム結晶１６．６ｇ（２４１ｍｍｏｌ）
を、１Ｍ硫酸１２０ｍｌ（硫酸：１２０ｍｍｏｌ）とＬ
−フェニルアラニン１０．０ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）と
の混合物に、０℃にて５時間かけて添加した。添加後、
室温（１５℃）に昇温し、一晩攪拌を行った。この反応
液に酢酸エチル４０ｍｌを加え、攪拌した後に、有機相
を分離した。更に、上記操作を２回繰り返して行い、上
記有機相をあわせた抽出液１１５．２ｇを得た。（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６．６ｇ
（収率６６％、光学純度９６．２％ｅｅ）を含んでい
た。尚、本比較例の反応における、プロトン濃度（規定
度）は２．１ｍｏｌ／ｋｇ、プロトン酸量は４．０当量
（対 Ｌ−フェニルアラニン）、反応温度は亜硝酸ナト
リウム添加時は０℃、添加終了後は室温（１５℃）であ
った。
【００４４】（実施例７） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の晶析 実施例２で得た（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液６６．
７ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸５．０ｇ含有、光学純度９５．２％ｅｅ）を減圧濃
縮し、濃縮液２０．０ｇを得た。この濃縮液を攪拌しな
がら、４０℃にてヘキサン６０ｍｌを徐々に添加し、結
晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間
攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、ヘキサ
ン／ｔ−ブチルメチルエーテル（７５／２５容量比）１
０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）
乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４．５ｇ（純度９
８．７％、光学純度９９．９％ｅｅ以上、晶析収率８９
％）を得た。
３−フェニルプロピオン酸の晶析 実施例２で得た（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液６６．
７ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸５．０ｇ含有、光学純度９５．２％ｅｅ）を減圧濃
縮し、濃縮液２０．０ｇを得た。この濃縮液を攪拌しな
がら、４０℃にてヘキサン６０ｍｌを徐々に添加し、結
晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き２時間
攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、ヘキサ
ン／ｔ−ブチルメチルエーテル（７５／２５容量比）１
０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）
乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４．５ｇ（純度９
８．７％、光学純度９９．９％ｅｅ以上、晶析収率８９
％）を得た。
【００４５】（実施例８） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の晶析 別途取得した、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液３４５
０ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸２５３．３ｇ含有、光学純度９３．０％ｅｅ）を減
圧濃縮し、濃縮液７３４ｇを得た。この濃縮液を攪拌し
ながら、４０℃にてヘキサン２２３０ｍｌを３時間かけ
て添加し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引
き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次
いで、ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル（７５／２
５容量比）２５０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶
を減圧（真空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸２
３２．２ｇ（純度９８．２％、光学純度９９．８％ｅ
ｅ、晶析収率９０％）を得た。
３−フェニルプロピオン酸の晶析 別途取得した、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液３４５
０ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸２５３．３ｇ含有、光学純度９３．０％ｅｅ）を減
圧濃縮し、濃縮液７３４ｇを得た。この濃縮液を攪拌し
ながら、４０℃にてヘキサン２２３０ｍｌを３時間かけ
て添加し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引
き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次
いで、ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル（７５／２
５容量比）２５０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶
を減圧（真空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸２
３２．２ｇ（純度９８．２％、光学純度９９．８％ｅ
ｅ、晶析収率９０％）を得た。
【００４６】（比較例６）別途取得した、（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸／酢酸エチル抽
出液８３．３ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸５．０ｇ含有、光学純度９３．７％ｅ
ｅ）を減圧濃縮し、濃縮液２０．０ｇを得た。この濃縮
液を攪拌しながら、４０℃にてヘキサン５０ｍｌを徐々
に添加し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引
き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次
いで、ヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容量比）１０
ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）乾
燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸４．５ｇ（純度９８．
８％、光学純度９８．０％ｅｅ、晶析収率８８％）を得
た。
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸／酢酸エチル抽
出液８３．３ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸５．０ｇ含有、光学純度９３．７％ｅ
ｅ）を減圧濃縮し、濃縮液２０．０ｇを得た。この濃縮
液を攪拌しながら、４０℃にてヘキサン５０ｍｌを徐々
に添加し、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引
き続き２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次
いで、ヘキサン／酢酸エチル（７５／２５容量比）１０
ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真空）乾
燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸４．５ｇ（純度９８．
８％、光学純度９８．０％ｅｅ、晶析収率８８％）を得
た。
【００４７】（実施例９） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸の晶析 別途取得した、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液６６．
４ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸５．０ｇ含有、光学純度９５．３％ｅｅ）を減圧濃
縮し、濃縮液１６．７ｇを得た。この濃縮液を攪拌しな
がら、４０℃にてトルエン１５０ｍｌを徐々に添加し、
結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き２時
間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、トル
エン／ｔ−ブチルメチルエーテル（９０／１０容量比）
１０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真
空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４．０ｇ（純度
９９．２％、光学純度９９．９％ｅｅ以上、晶析収率８
０％）を得た。
３−フェニルプロピオン酸の晶析 別途取得した、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出液６６．
４ｇ（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸５．０ｇ含有、光学純度９５．３％ｅｅ）を減圧濃
縮し、濃縮液１６．７ｇを得た。この濃縮液を攪拌しな
がら、４０℃にてトルエン１５０ｍｌを徐々に添加し、
結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き２時
間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、トル
エン／ｔ−ブチルメチルエーテル（９０／１０容量比）
１０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧（真
空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４．０ｇ（純度
９９．２％、光学純度９９．９％ｅｅ以上、晶析収率８
０％）を得た。
【００４８】（実施例１０） （Ｒ）−２−ヒドロキシ
−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン酸の晶析 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェニ
ル）プロピオン酸粗結晶４．９６ｇ（見かけ純度８０
％、光学純度９７．２％ｅｅ）とｔ−ブチルメチルエー
テル１０ｍｌとの混合物を、種晶２０ｍｇを添加したヘ
キサン４０ｍｌに、攪拌下、３０℃でゆっくりと添加し
て、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き
２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、
ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル（８０／２０容量
比）１０ｍｌで２回洗浄し、得られた湿結晶を減圧（真
空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン
酸３．８０ｇ（見かけ純度：９９％、光学純度９９．９
％ｅｅ、晶析収率９５％）を得た。
−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン酸の晶析 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェニ
ル）プロピオン酸粗結晶４．９６ｇ（見かけ純度８０
％、光学純度９７．２％ｅｅ）とｔ−ブチルメチルエー
テル１０ｍｌとの混合物を、種晶２０ｍｇを添加したヘ
キサン４０ｍｌに、攪拌下、３０℃でゆっくりと添加し
て、結晶を析出させた後に、５℃まで冷却し、引き続き
２時間攪拌した。得られた結晶を減圧濾過し、次いで、
ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル（８０／２０容量
比）１０ｍｌで２回洗浄し、得られた湿結晶を減圧（真
空）乾燥（フル真空、４０℃、１晩）し、（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオン
酸３．８０ｇ（見かけ純度：９９％、光学純度９９．９
％ｅｅ、晶析収率９５％）を得た。
【００４９】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、医
薬品等の製造中間体として有用な光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸を操作性良く高収率で合
成し更に、簡便かつ効率的に単離又は精製することがで
きる。
薬品等の製造中間体として有用な光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸を操作性良く高収率で合
成し更に、簡便かつ効率的に単離又は精製することがで
きる。
Claims (18)
- 【請求項１】 フェニル基に置換基を有していても良い
光学活性フェニルアラニンに、水溶液中で、亜硝酸塩及
びプロトン酸を作用させて、フェニル基に置換基を有し
ていても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸を製造する方法であって、該光学活性フェニ
ルアラニンと該光学活性フェニルアラニンに対して１〜
３当量のプロトン酸とを含有しプロトン濃度が０．５〜
２ｍｏｌ／ｋｇである水溶液に、１０〜８０℃の温度
で、亜硝酸塩を添加して反応を行うことを特徴とする、
光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の
製造法。 - 【請求項２】 プロトン濃度が１〜２ｍｏｌ／ｋｇであ
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 水溶液は、フェニル基に置換基を有して
いても良い光学活性フェニルアラニンに対して、２〜３
当量のプロトン酸を含有するものである請求項１又は２
記載の製造法。 - 【請求項４】 亜硝酸塩の添加及び反応時の温度が１５
〜６０℃である請求項１、２又は３記載の製造法。 - 【請求項５】 プロトン酸が無機酸である請求項１、
２、３又は４記載の製造法。 - 【請求項６】 無機酸が硫酸である請求項５記載の製造
法。 - 【請求項７】 亜硝酸塩は、フェニル基に置換基を有し
ていても良い光学活性フェニルアラニンに対して２倍モ
ル以上を用いる請求項１、２、３、４、５又は６記載の
製造法。 - 【請求項８】 亜硝酸塩の添加速度が、１時間当たり、
フェニル基に置換基を有していても良い光学活性フェニ
ルアラニン１モルに対して０．２〜１．５倍モルである
請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の製造法。 - 【請求項９】 亜硝酸塩の添加は、これを含む水溶液を
添加することにより実施する請求項１、２、３、４、
５、６、７又は８記載の製造法。 - 【請求項１０】 フェニル基に置換基を有していても良
い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
を、ｔ−ブチルメチルエーテル及び炭化水素系溶媒を用
いて晶析することを特徴とする、光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオン酸の晶析法。 - 【請求項１１】 炭化水素系溶媒に対するｔ−ブチルメ
チルエーテルの容量比が、１／２０〜１である請求項１
０記載の晶析法。 - 【請求項１２】 フェニル基に置換基を有していても良
い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
を含有するｔ−ブチルメチルエーテル溶液に炭化水素系
溶媒を添加して晶析を行う、又は、フェニル基に置換基
を有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸を含有するｔ−ブチルメチルエーテル
溶液を炭化水素系溶媒に添加して晶析を行う請求項１０
又は１１記載の晶析法。 - 【請求項１３】 炭化水素系溶媒が脂肪族炭化水素であ
る請求項１０、１１又は１２記載の晶析法。 - 【請求項１４】 脂肪族炭化水素が、ヘキサン、ヘプタ
ン及びメチルシクロヘキサンからなる群より選択される
少なくとも１種である請求項１３記載の晶析法。 - 【請求項１５】 晶析温度が３０℃以上である請求項１
０、１１、１２、１３又は１４記載の晶析法。 - 【請求項１６】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
８又は９記載の方法により得られたフェニル基に置換基
を有していても良い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸を含む水溶液からｔ−ブチルメチルエ
ーテルを用いて得られた抽出液又はその濃縮液を晶析に
用いる請求項１０、１１、１２、１３、１４又は１５記
載の晶析法。 - 【請求項１７】 フェニル基に置換基を有していても良
い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
が、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６記載の方
法。 - 【請求項１８】 フェニル基に置換基を有していても良
い光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
が、光学活性２−ヒドロキシ−３−（ｐ−ハロフェニ
ル）プロピオン酸である請求項１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
又は１６記載の方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000160938A JP2001278838A (ja) | 2000-01-25 | 2000-05-30 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 |
| US10/182,260 US7094926B2 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-25 | Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position |
| EP01946842A EP1251115A4 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-25 | METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE IN 2-POSITION OF SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACIDS |
| PCT/JP2001/000470 WO2001055074A1 (fr) | 2000-01-25 | 2001-01-25 | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 |
| AU2001228808A AU2001228808A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-25 | Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position |
| US11/477,626 US20060247470A1 (en) | 2000-01-25 | 2006-06-30 | Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-15432 | 2000-01-25 | ||
| JP2000015432 | 2000-01-25 | ||
| JP2000160938A JP2001278838A (ja) | 2000-01-25 | 2000-05-30 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001278838A true JP2001278838A (ja) | 2001-10-10 |
Family
ID=26584077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000160938A Pending JP2001278838A (ja) | 2000-01-25 | 2000-05-30 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001278838A (ja) |
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000160938A patent/JP2001278838A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112047888A (zh) | 一种合成恩杂鲁胺的方法 | |
| CA3038381C (en) | Method for preparing the phenylalanine compound 2-[(2-(4-fluorobenzoyl)phenyl)amino]-3-[4-(2-carbazolylethoxy)-phenyl]propionic acid | |
| JP4568398B2 (ja) | ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法 | |
| JP4138928B2 (ja) | Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体 | |
| JP2001278838A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| WO2001055074A1 (fr) | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 | |
| WO2011141928A1 (en) | Process for the preparation of highly pure bexarotene | |
| US5973155A (en) | Process for preparing (-)-trans-N-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylened ioxy)phenoxy]methyl]-piperidine | |
| JP4105797B2 (ja) | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 | |
| EP1104414B1 (en) | Enantioselective synthesis | |
| KR960008243B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
| JP6975107B2 (ja) | ４−ハロシクロヘキサン−１−カルボン酸の精製方法、および、４−ハロシクロヘキサン−１−カルボン酸を含む生成物の製造方法 | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| EP2388252B1 (en) | Process for producing 2-hydroxymethylmorpholine salt | |
| JP5419570B2 (ja) | ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンの精製方法 | |
| WO2002000601A1 (fr) | Procede servant a preparer des derives d'acide 3-amino-2-hydroxypropionique | |
| EP2030977A1 (en) | Improved method for crystallization of azetidinonecarboxylic acid | |
| JP2018016569A (ja) | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 | |
| JP2863002B2 (ja) | 光学活性な２―（アルキル置換フェニル）プロピオン酸誘導体および（±）―１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの光学分割方法 | |
| WO2022239735A1 (ja) | アピキサバンの精製方法 | |
| JP2003146962A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法 | |
| WO2011034014A1 (ja) | ３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法 | |
| EP0441979A1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040318 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060901 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090421 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090825 |