JP2016523832A - アルホルモテロールまたはその塩の調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに関する。より具体的には、本発明は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを経由するアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための新規なプロセスに関する。
Description
優先権
本出願は、2013年5月17日に出願され、その内容が本明細書に参照により組み込まれているインド仮出願第1762/MUM/2013号の便益を主張する。
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに関する。より具体的には、本発明は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを経由するアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための新規なプロセスに関する。
本出願は、2013年5月17日に出願され、その内容が本明細書に参照により組み込まれているインド仮出願第1762/MUM/2013号の便益を主張する。
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに関する。より具体的には、本発明は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを経由するアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための新規なプロセスに関する。
アルホルモテロールタルトレートは、(R,R)ホルモテロールL−タルトレートに対する米国一般名(USAN:United States Adopted Name)である。アルホルモテロールタルトレートに対する化学名は、N−[2−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[(1R)−2(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミド、(2R,3R)−2,3ジヒドロキシブタンジオエート(1:1塩)であり、式(Ia):
式Ia
によって表される。アルホルモテロールタルトレートは、商標名BROVANA(登録商標)の下で現在米国において市販されている。BROVANA(登録商標)(アルホルモテロールタルトレート)吸入液は、2.1mLの単位用量の低密度ポリエチレン(LDPE:low−density polyethylene)単位用量バイアル中に詰められた2mLのアルホルモテロールタルトレート溶液として供給される。各単位用量バイアルは、クエン酸およびクエン酸ナトリウムによりpH5.0に調整された無菌の等張食塩水中の15マイクログラム(mcg)のアルホルモテロール(22mcgのアルホルモテロールタルトレートに相当する)を含有する。
米国特許第6,472,563号は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの多形形態A、BおよびCを開示している。その明細書は、当該技術の米国特許第6,268,533号に記載されている生成物が、それが最初に結晶化する際に、4つの識別される化学的不純物を含有し、その生成物は何回再結晶されようともその結果得られる多形Aが、少なくとも0.5%の不純物を含有することを詳しく述べている。さらに、米国特許第6,472,563号の明細書は、再結晶の状況は、部分的な加水分解をもたらし、不純物の形成を引き起こし得ることおよびいくらかの劣化が起こり、不純物が再結晶過程中に導入されることがあり得ることを開示している。
活性な医薬成分の開発のためには、2つの要因、すなわち活性な医薬成分の不純物プロファイルおよび標的にされる多形形態が重要である。既知の技術は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの結晶化条件および単離の方法は、さまざまなレベルの不純物、式A、B、Cおよび/またはDの化合物を含んでいる多様な多形形態A、B、Cまたはそれらの混合物を引き起こし得ることを開示している。
式A 式B
式C 式D
によって表される。アルホルモテロールタルトレートは、商標名BROVANA(登録商標)の下で現在米国において市販されている。BROVANA(登録商標)(アルホルモテロールタルトレート)吸入液は、2.1mLの単位用量の低密度ポリエチレン(LDPE:low−density polyethylene)単位用量バイアル中に詰められた2mLのアルホルモテロールタルトレート溶液として供給される。各単位用量バイアルは、クエン酸およびクエン酸ナトリウムによりpH5.0に調整された無菌の等張食塩水中の15マイクログラム(mcg)のアルホルモテロール(22mcgのアルホルモテロールタルトレートに相当する)を含有する。
米国特許第6,472,563号は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの多形形態A、BおよびCを開示している。その明細書は、当該技術の米国特許第6,268,533号に記載されている生成物が、それが最初に結晶化する際に、4つの識別される化学的不純物を含有し、その生成物は何回再結晶されようともその結果得られる多形Aが、少なくとも0.5%の不純物を含有することを詳しく述べている。さらに、米国特許第6,472,563号の明細書は、再結晶の状況は、部分的な加水分解をもたらし、不純物の形成を引き起こし得ることおよびいくらかの劣化が起こり、不純物が再結晶過程中に導入されることがあり得ることを開示している。
活性な医薬成分の開発のためには、2つの要因、すなわち活性な医薬成分の不純物プロファイルおよび標的にされる多形形態が重要である。既知の技術は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの結晶化条件および単離の方法は、さまざまなレベルの不純物、式A、B、Cおよび/またはDの化合物を含んでいる多様な多形形態A、B、Cまたはそれらの混合物を引き起こし得ることを開示している。
式C 式D
前記技術は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの多形形態Bは、粗状態のみにおいて得られ得ることを開示し、溶媒の温度および比率を変えて多形形態Cへの相互変換を引き起こすことによって形態Bの化学的純度を改良しようと試みている。使用される温度および溶媒の比率は、化学的不純物の除去に対して不可欠であるばかりでなく結晶形態に対しても重要である。このようにして、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートの化学的純度の最適化が起こるとき、多形形態Bは、同じのままで留まることなく形態Cに変換される。したがって先端技術は、多形形態Bで、不純物の、式A、B、C,Dおよび/またはEの化合物を実質的に含んでいないアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のためのプロセスは開示していない。
式E
粗アルホルモテロールのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換の工程は、化学的、キラルおよび多形形態純度の所望される基準を満たす特定の溶媒系の使用を技術的に必要とし、しかし、所望される化学的純度でかつ他の多形形態で汚染されていない多形形態Bを得ることは依然として不可能である。
粗アルホルモテロールのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換の工程は、化学的、キラルおよび多形形態純度の所望される基準を満たす特定の溶媒系の使用を技術的に必要とし、しかし、所望される化学的純度でかつ他の多形形態で汚染されていない多形形態Bを得ることは依然として不可能である。
われわれは、また、粗アルホルモテロール塩基が溶媒中でL(+)酒石酸との反応にかけられるとき、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートは所望される多形形態Bおよび化学的純度で得られ得ることはなく、他の多形形態により汚染されることも見出している。さらに、不純物、式A、B、C、Dおよび/またはEの化合物を含んでいる粗アルホルモテロール塩基が化学的およびキラル純度を改良するために水性テトラヒドロフラン系中でL(+)酒石酸との反応にかけられるとき、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートは所望される化学的純度および多形形態Bで得られ得ることはなく、他の多形形態により通常は汚染される。
それ故、他の多形形態AおよびCにより汚染されておらず、不純物、式A、B、C、Dおよび/またはEを実質的に含んでいない所望される単独の多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに対する必要性が存在する。技術的に必要なのは、クロマトグラフィー精製技術を使用することなく、少なくとも99%の化学的純度および少なくとも99%のキラル純度を有する所望の多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを一貫して調製するための信頼性がありそして再現可能なプロセスを提供することである。
本発明は、単純な、環境にやさしい、費用のかからない、再現可能な、堅牢なおよび工業規模に適しており、そして異性体およびその他のプロセスと関連する不純物のありそうな形成を回避するプロセスを提供し、同時に最適な収量と多形純度および化学的純度とを有する標的多形形態のアルホルモテロールタルトレート製品を確保する。
本発明は、単純な、環境にやさしい、費用のかからない、再現可能な、堅牢なおよび工業規模に適しており、そして異性体およびその他のプロセスと関連する不純物のありそうな形成を回避するプロセスを提供し、同時に最適な収量と多形純度および化学的純度とを有する標的多形形態のアルホルモテロールタルトレート製品を確保する。
本発明のプロセスにおいては、粗アルホルモテロールが、D−(−)−酒石酸と反応させられてアルホルモテロールD−(−)−タルトレートを形成し、これは次に塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させられて高純度のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを提供する。意外にも、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを経由する本プロセスは、粗アルホルモテロールをL−(+)−酒石酸と反応させることによる粗アルホルモテロールのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換の既知の方法とは大いに異なって、不純物、式A、B、C、Dおよび/またはEの化合物を実質的に含まず、所望の多形形態Bの高純度のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを提供することをわれわれは見出した。
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物、
式Ia
で、式AまたはBの化合物、
式A 式B
のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物、
式I
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
式II
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
で、式AまたはBの化合物、
のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物、
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
本発明は、1つもしくは複数の式A、B、C、DまたはEの化合物、
式A 式B
式C 式D 式E
およびそれらの塩を、HPLCにより決定して実質的に含んでいないアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物、
式Ia
の調製のためのプロセスであって:
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物、
式I
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
式II
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
「1つもしくは複数の式A、B、C、DまたはEの化合物を実質的に含んでいない」とは、本発明に従って調製されたアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物が、HPLCにより確認して、約0.5質量%未満、より好ましくは約0.1質量%未満、さらにより好ましくは約0.05質量%未満の1つもしくは複数の式A、B、C、DまたはEの化合物をアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して含有することを意味する。
式C 式D 式E
およびそれらの塩を、HPLCにより決定して実質的に含んでいないアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物、
の調製のためのプロセスであって:
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物、
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
「1つもしくは複数の式A、B、C、DまたはEの化合物を実質的に含んでいない」とは、本発明に従って調製されたアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物が、HPLCにより確認して、約0.5質量%未満、より好ましくは約0.1質量%未満、さらにより好ましくは約0.05質量%未満の1つもしくは複数の式A、B、C、DまたはEの化合物をアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して含有することを意味する。
本発明は、式A、B、C、DまたはEの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満である、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物、
式Ia
の調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物
式I
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
式II
を形成し、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するプロセスを提供する。
の調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
を形成し、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するプロセスを提供する。
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物、
式Ia
で、式AまたはBの化合物、
式A 式B
のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物
式I
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
式II
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
で、式AまたはBの化合物、
のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール、式Iの化合物
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物、
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
本発明のプロセスの1つの実施形態において、粗アルホルモテロール、式Iの化合物は、溶媒系で式IIIの化合物を水素化することを含むプロセスによって得られる。
式III
式IIIの化合物の水素化は、金属触媒、例えば、炭酸カルシウム、アルミナ、硫酸バリウム、シリカまたは活性木炭のような固体の担体に担持された白金、パラジウム、ニッケル、ロジウムまたはルテニウムなどを使用して実施することができる。
式IIIの化合物の水素化は、水素、またはギ酸、ギ酸の塩、ホスホン酸、ヒドラジンから選択される水素移動剤の存在下で実施することができ、水素が好ましい。
式IIIの化合物の水素化は、アルコール、エステルなどから選択される溶媒系の中で実施することができる。
そのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノールなどから成る群から選択することができる。
式IIIの化合物の水素化は、水素、またはギ酸、ギ酸の塩、ホスホン酸、ヒドラジンから選択される水素移動剤の存在下で実施することができ、水素が好ましい。
式IIIの化合物の水素化は、アルコール、エステルなどから選択される溶媒系の中で実施することができる。
そのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノールなどから成る群から選択することができる。
そのエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチルなどから成る群から選択することができる。
1つの実施形態において、粗アルホルモテロールは、式IIIの化合物を水素化し、その反応物を濾過して触媒を除去し、その濾液中に粗アルホルモテロールを得ることによって得られる。
1つの実施形態において、濾液中に存在する粗アルホルモテロールは、その濾液からそれを単離することなく、D−(−)−酒石酸とのさらなる反応のために使用され得る。
1つの実施形態において、濾液中に存在する粗アルホルモテロールは、蒸発または蒸留による溶媒の除去によって固形でというか残留物として単離され得る。その単離された固体の粗アルホルモテロールは、その後D−(−)−酒石酸との反応にかけられ得る。
1つの実施形態において、粗アルホルモテロールは、式IIIの化合物を水素化し、その反応物を濾過して触媒を除去し、その濾液中に粗アルホルモテロールを得ることによって得られる。
1つの実施形態において、濾液中に存在する粗アルホルモテロールは、その濾液からそれを単離することなく、D−(−)−酒石酸とのさらなる反応のために使用され得る。
1つの実施形態において、濾液中に存在する粗アルホルモテロールは、蒸発または蒸留による溶媒の除去によって固形でというか残留物として単離され得る。その単離された固体の粗アルホルモテロールは、その後D−(−)−酒石酸との反応にかけられ得る。
本発明のプロセスの1つの実施形態において、その粗アルホルモテロールは、溶媒系で式IIIの化合物をPd/Cを用いて水素化し、続いて濾過することを含むプロセスによって得られた。
1つの実施形態において、「粗アルホルモテロール」とは、HPLCにより決定して50〜99.5%の化学的純度を有しているアルホルモテロールを意味する。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を形成するための粗アルホルモテロールのD−(−)−酒石酸との反応は、アルコール、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、水またはそれらの混合物から成る群から選択される溶媒系中で実施することができる。
そのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノールなどから成る群から選択され得る。
1つの実施形態において、「粗アルホルモテロール」とは、HPLCにより決定して50〜99.5%の化学的純度を有しているアルホルモテロールを意味する。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を形成するための粗アルホルモテロールのD−(−)−酒石酸との反応は、アルコール、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、水またはそれらの混合物から成る群から選択される溶媒系中で実施することができる。
そのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノールなどから成る群から選択され得る。
その炭化水素は、ペンタン、n−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、m−、o−、またはp−キシレンなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン(MDC)、1,2−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
そのエーテルは、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロピランなどから成る群から選択され得る。
そのエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチルなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン(MDC)、1,2−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
そのエーテルは、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロピランなどから成る群から選択され得る。
そのエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチルなどから成る群から選択され得る。
D−(−)−酒石酸は直接、溶媒系中の粗アルホルモテロールに加えられてもよく、またはD−(−)−酒石酸の水溶液が、溶媒系中の粗アルホルモテロールに加えられてもよい。
1つの実施形態において、D−(−)−酒石酸の水中の溶液は、アルコールと炭化水素の混合物の溶媒系、好ましくはイソプロピルアルコールとトルエン混合物の溶媒系の中に存在する粗アルホルモテロールに加えられる。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを形成するための粗アルホルモテロールのD−(−)−酒石酸との反応は、イソプロパノールとトルエンの系の中で実施されて、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得る。
1つの実施形態において、D−(−)−酒石酸の水中の溶液は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得るために、エタノールとイソプロパノールの混合物の溶媒系の中に存在する粗アルホルモテロールに加えられる。
1つの実施形態において、D−(−)−酒石酸の水中の溶液は、アルコールと炭化水素の混合物の溶媒系、好ましくはイソプロピルアルコールとトルエン混合物の溶媒系の中に存在する粗アルホルモテロールに加えられる。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを形成するための粗アルホルモテロールのD−(−)−酒石酸との反応は、イソプロパノールとトルエンの系の中で実施されて、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得る。
1つの実施形態において、D−(−)−酒石酸の水中の溶液は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得るために、エタノールとイソプロパノールの混合物の溶媒系の中に存在する粗アルホルモテロールに加えられる。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを形成するための粗アルホルモテロールのD−(−)−酒石酸との反応は、エタノール−イソプロパノール(70:30)の系の中で実施されてアルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得る。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、L−(+)−酒石酸との反応の前に、精製にかけられる。
その精製は、
エーテル、アルコール、ケトン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水またはそれらの混合物を含む溶媒系の中でのアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の結晶化によって実施され得る。
そのエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサンなどからなる群から選択されることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、L−(+)−酒石酸との反応の前に、精製にかけられる。
その精製は、
エーテル、アルコール、ケトン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水またはそれらの混合物を含む溶媒系の中でのアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の結晶化によって実施され得る。
そのエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサンなどからなる群から選択されることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
そのアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、2−ブタノールなどから成る群から選択され得る。
そのケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、エチルメチルケトンなどから成る群から選択され得る。
その炭化水素溶媒は、n−ペンタン、n−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、m−、o−、またはp−キシレンなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン(MDC)、1,2−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
1つの実施形態において、式IIのアルホルモテロールD−タルトレート化合物は、エーテルおよび水を含んでいる溶媒系の中での結晶化による精製にかけられる。
そのケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、エチルメチルケトンなどから成る群から選択され得る。
その炭化水素溶媒は、n−ペンタン、n−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、m−、o−、またはp−キシレンなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン(MDC)、1,2−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
1つの実施形態において、式IIのアルホルモテロールD−タルトレート化合物は、エーテルおよび水を含んでいる溶媒系の中での結晶化による精製にかけられる。
1つの実施形態において、本発明は、式IIの化合物のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートをテトラヒドロフランおよび水を用いる結晶化による精製にかけることを含む、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度を有しているアルホルモテロールD−(−)−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、
a)アルホルモテロールD−(−)−タルトレートにテトラヒドロフランを加えて混合物を形成するステップ、
b)その混合物を還流するステップ、
c)その還流混合物に水を加えて透明な溶液を形成するステップ、
d)その透明な溶液にテトラヒドロフランを加えるステップ、および
e)ステップ(d)の溶液を冷却して、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得るステップ
を含むプロセスによる、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、
a)アルホルモテロールD−(−)−タルトレートにテトラヒドロフランを加えて混合物を形成するステップ、
b)その混合物を還流するステップ、
c)その還流混合物に水を加えて透明な溶液を形成するステップ、
d)その透明な溶液にテトラヒドロフランを加えるステップ、および
e)ステップ(d)の溶液を冷却して、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートを得るステップ
を含むプロセスによる、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
1つの実施形態においては、ステップa)においてテトラヒドロフランが室温でアルホルモテロールD−(−)−タルトレートに加えられた。
ステップb)において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートとテトラヒドロフランの混合物は、約60〜80℃で還流され、
ステップc)において、水が、約60〜80℃の範囲の温度でゆっくり加えられ、続いて10〜40分間にわたって撹拌し、透明で均一な溶液を形成した。
ステップd)においては、テトラヒドロフランが、ステップcの透明で均一な溶液に、約60〜80℃の範囲の温度でゆっくりと加えられ、そして
ステップe)において、ステップdの透明な溶液は、約3〜8時間にわたって撹拌したまま室温まで冷却された。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレートの精製プロセスは、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートの化学的およびキラル純度を所望されるレベルまで増すために、一回または繰り返し実施することができる。
ステップb)において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートとテトラヒドロフランの混合物は、約60〜80℃で還流され、
ステップc)において、水が、約60〜80℃の範囲の温度でゆっくり加えられ、続いて10〜40分間にわたって撹拌し、透明で均一な溶液を形成した。
ステップd)においては、テトラヒドロフランが、ステップcの透明で均一な溶液に、約60〜80℃の範囲の温度でゆっくりと加えられ、そして
ステップe)において、ステップdの透明な溶液は、約3〜8時間にわたって撹拌したまま室温まで冷却された。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレートの精製プロセスは、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートの化学的およびキラル純度を所望されるレベルまで増すために、一回または繰り返し実施することができる。
1つの実施形態において、本発明は、HPLCにより決定して少なくとも99%の化学的純度および少なくとも99%のキラル純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートを、上記の精製によってそれを繰り返し精製した後に提供する。
水性テトラヒドロフラン系からの再結晶化による精製にかけられたときに得られる粗アルホルモテロールD−(−)−タルトレートは、HPLCにより決定して少なくとも99%の化学的純度および少なくとも99%のキラル純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートをもたらす。高純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートの塩基の存在下でのL−(+)−酒石酸による変換は、単一の多形形態、より具体的には高度の化学的およびキラル純度を有する形態Bをもたらす。
ステップbにおいて、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換は、塩基およびL−(+)−酒石酸により実施される。
水性テトラヒドロフラン系からの再結晶化による精製にかけられたときに得られる粗アルホルモテロールD−(−)−タルトレートは、HPLCにより決定して少なくとも99%の化学的純度および少なくとも99%のキラル純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートをもたらす。高純度のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートの塩基の存在下でのL−(+)−酒石酸による変換は、単一の多形形態、より具体的には高度の化学的およびキラル純度を有する形態Bをもたらす。
ステップbにおいて、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換は、塩基およびL−(+)−酒石酸により実施される。
その塩基は、無機塩基または有機塩基から選択され得る。
その無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど;金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、および炭酸カルシウムなど;金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど;アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどまたはそれらの水性混合物から成る群から選択され得る。好ましくは重炭酸ナトリウムである。
その無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど;金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、および炭酸カルシウムなど;金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど;アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどまたはそれらの水性混合物から成る群から選択され得る。好ましくは重炭酸ナトリウムである。
その有機塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンおよびピリジンから選択され得る。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換は、塩基およびL−(+)−酒石酸ならびに溶媒と共に実施される。
その溶媒は、エステル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水またはそれらの混合物から成る群から選択され得る。
そのエステル溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチルなどから成る群から選択され得る。好ましくは酢酸エチルである。
その炭化水素溶媒は、n−ペンタン、n−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、m−、o−、またはp−キシレンなどから成る群から選択され得る。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換は、塩基およびL−(+)−酒石酸ならびに溶媒と共に実施される。
その溶媒は、エステル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水またはそれらの混合物から成る群から選択され得る。
そのエステル溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチルなどから成る群から選択され得る。好ましくは酢酸エチルである。
その炭化水素溶媒は、n−ペンタン、n−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、m−、o−、またはp−キシレンなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン(MDC)、1,2−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
1つの実施形態において、ステップb)で、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、塩基およびL−(+)−酒石酸は、同時に加えられる。
1つの実施形態において、ステップb)で、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、アルホルモテロールを得るために塩基と反応させられ、続いてそのアルホルモテロールをL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成する。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の塩基との反応は、アルホルモテロール、式Iの化合物を生成し、それはL−(+)−酒石酸とそれを反応させる前にその反応混合物から単離され得る。別法では、そのL−(+)−酒石酸は、原位置にアルホルモテロールを含有している反応物に加えられて、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートを得る。
1つの実施形態において、ステップb)で、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、塩基およびL−(+)−酒石酸は、同時に加えられる。
1つの実施形態において、ステップb)で、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、アルホルモテロールを得るために塩基と反応させられ、続いてそのアルホルモテロールをL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成する。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の塩基との反応は、アルホルモテロール、式Iの化合物を生成し、それはL−(+)−酒石酸とそれを反応させる前にその反応混合物から単離され得る。別法では、そのL−(+)−酒石酸は、原位置にアルホルモテロールを含有している反応物に加えられて、アルホルモテロールL−(+)−タルトレートを得る。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、塩基と反応させて、アルホルモテロール、式Iの化合物を生成し、それはその反応混合物から単離されず、原位置でL−(+)−酒石酸と反応させる。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、塩基と反応させて、アルホルモテロールを生成し、それは残留物すなわち固体として単離される。そのようにして得られた単離された固体すなわち残留物のアルホルモテロールは、次にL−(+)−酒石酸と反応させる。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを塩基と反応させてアルホルモテロールを得、それがその反応混合物から残留物として単離され、そしてL−(+)−酒石酸により処理されてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を得ることによって実施される。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、塩基と反応させて、アルホルモテロールを生成し、それは残留物すなわち固体として単離される。そのようにして得られた単離された固体すなわち残留物のアルホルモテロールは、次にL−(+)−酒石酸と反応させる。
1つの実施形態において、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートへの変換は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを塩基と反応させてアルホルモテロールを得、それがその反応混合物から残留物として単離され、そしてL−(+)−酒石酸により処理されてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を得ることによって実施される。
1つの実施形態において、本発明は、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させるステップを含むアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
1つの実施形態において、ステップb)で、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、塩基と反応させてアルホルモテロールを得、続いてそのアルホルモテロールをトルエンとイソプロパノールの混合物中でL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成する。
1つの実施形態において、そのイソプロパノールとトルエンは、8:2v/vの比で使用される。
1つの実施形態において、ステップb)で、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物は、塩基と反応させてアルホルモテロールを得、続いてそのアルホルモテロールをトルエンとイソプロパノールの混合物中でL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成する。
1つの実施形態において、そのイソプロパノールとトルエンは、8:2v/vの比で使用される。
1つの実施形態においては、L−(+)−酒石酸の水溶液が使用される。
1つの実施形態において、そのL−(+)−酒石酸の水溶液は、1質量部のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートに対して、イソプロパノール:トルエン:水が8:2:1v/vの比であるような割合で使用される。
1つの実施形態において、本発明は、多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、トルエンとイソプロパノールの混合物中でアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約8.69、17.44、20.63、21.96、22.74±0.2°2θにピーク反射を有するX線回折(XRD:X−ray diffraction)スペクトルにより特性化されるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、トルエンとイソプロパノールの混合物中でアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
1つの実施形態において、そのL−(+)−酒石酸の水溶液は、1質量部のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートに対して、イソプロパノール:トルエン:水が8:2:1v/vの比であるような割合で使用される。
1つの実施形態において、本発明は、多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、トルエンとイソプロパノールの混合物中でアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約8.69、17.44、20.63、21.96、22.74±0.2°2θにピーク反射を有するX線回折(XRD:X−ray diffraction)スペクトルにより特性化されるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、トルエンとイソプロパノールの混合物中でアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスであって、L−(+)−酒石酸の水溶液が、1質量部のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートに対して、イソプロパノール:トルエン:水が8:2:1v/vの比であるような割合で使用されるプロセスを提供する。
有利には1つの実施形態において、本発明のプロセスの実施は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の多形形態Bを、多形形態Cおよび多形形態Aの汚染がなく、所望の化学的およびキラル純度で再現性良く提供する。本発明のプロセスによって得られたアルホルモテロールL−(+)−タルトレートは、クロマトグラフィー精製技術を使用せずに、少なくとも99%の化学的純度および少なくとも99%のキラル純度を有する。
有利には1つの実施形態において、本発明のプロセスの実施は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の多形形態Bを、多形形態Cおよび多形形態Aの汚染がなく、所望の化学的およびキラル純度で再現性良く提供する。本発明のプロセスによって得られたアルホルモテロールL−(+)−タルトレートは、クロマトグラフィー精製技術を使用せずに、少なくとも99%の化学的純度および少なくとも99%のキラル純度を有する。
得られた粗アルホルモテロールL−(+)−タルトレート形態Bのスラリーが不純物の除去のために45〜50℃で加熱される当技術分野で既知の方法によるアルホルモテロールL−(+)−タルトレート形態Bの精製は、形態CのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートをもたらし、それは、水性イソプロピルアルコールからのさらなる結晶化の際に形態Aをもたらす。本発明のプロセスは、全体の精製プロセスの間に形態Aおよび形態Cの単離または形成なしで形態Bの単離を提供する。
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の使用を提供する。
本発明は、結晶多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の使用を提供する。
本発明は、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の使用を提供する。
本発明は、結晶多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の使用を提供する。
本発明は、式AまたはBの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満である、結晶多形形態BのアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物の使用を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約3.82、15.44および17.79±0.2°2θにピーク反射を有するX線回折(XRD)スペクトルにより特性化されるアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約3.82、15.44および17.79±0.2°2θにピーク反射を有するX線回折(XRD)スペクトルにより特性化されるアルホルモテロールD−(−)−タルトレート、式IIの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態B中に、式AまたはBの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満である、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態B中に、式AまたはBの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であり、少なくとも99%のキラル純度である、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態B中に、式AまたはBの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であり、多形形態Aおよび/またはCのレベルが1%未満である、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、HPLCにより決定して少なくとも99%の化学的純度を有しているアルホルモテロールの調製のためのプロセスであって、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを塩基と反応させるステップを含むプロセスを提供する。その塩基は、上記のように選択され得る。
1つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態B中に、式AまたはBの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であり、少なくとも99%のキラル純度である、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態B中に、式AまたはBの化合物のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であり、多形形態Aおよび/またはCのレベルが1%未満である、アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、HPLCにより決定して少なくとも99%の化学的純度を有しているアルホルモテロールの調製のためのプロセスであって、アルホルモテロールD−(−)−タルトレートを塩基と反応させるステップを含むプロセスを提供する。その塩基は、上記のように選択され得る。
1つの実施形態において、本発明は、式IIIの化合物の調製のためのプロセスであって、式IVの化合物を式Vの化合物
式IV 式V
と反応させて式IIIの化合物
式III
を形成するステップを含むプロセスを提供する。
と反応させて式IIIの化合物
を形成するステップを含むプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、HPLCにより決定して1つまたは複数の式A、B、C、DおよびEの化合物
式A 式B
式C 式D 式E
を実質的に含んでいないアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Ia、
式Ia
の化合物の調製のためのプロセスであって、
(a)アルホルモテロールL−(+)−タルトレートにテトラヒドロフランを加えて混合物を形成するステップ、
(b)その混合物を還流するステップ、
(c)その還流混合物に水を加えて透明な溶液を形成するステップ、
(d)その透明な溶液にテトラヒドロフランを加えるステップ、および
(e)ステップ(d)の溶液を冷却して、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを得るステップ
を含むプロセスを提供する。
式C 式D 式E
を実質的に含んでいないアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Ia、
の化合物の調製のためのプロセスであって、
(a)アルホルモテロールL−(+)−タルトレートにテトラヒドロフランを加えて混合物を形成するステップ、
(b)その混合物を還流するステップ、
(c)その還流混合物に水を加えて透明な溶液を形成するステップ、
(d)その透明な溶液にテトラヒドロフランを加えるステップ、および
(e)ステップ(d)の溶液を冷却して、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを得るステップ
を含むプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約6.63、16.20、18.74、19.86、22.97、23.64±0.2°2θにピーク反射を有するX線回折(XRD)スペクトルにより特性化される新たな多形形態のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約128.4±1℃、174.82±1℃、180.26±1℃における吸熱および約137.21±1℃における発熱を有する示差走査熱量(DSC:Differential Scanning Calorimetric)サーモグラムにより特性化される新たな多形形態のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを提供する。
1つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されているプロセスによって得られる約35μmのD90粒径、約16μmのD50粒径および約6μmのD10粒径を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されているプロセスによって得られる約7μmのD90粒径、約4μmのD50粒径および約2μmのD10粒径を有する微粉化されたアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、0.159g/ccのかさ密度を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、0.271g/ccのタップ密度を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約8.44m2/gの比表面積を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、1.70のハウスナー比を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、1.12〜2.47のアスペクト比を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されているプロセスによって得られる約7μmのD90粒径、約4μmのD50粒径および約2μmのD10粒径を有する微粉化されたアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、0.159g/ccのかさ密度を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、0.271g/ccのタップ密度を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、約8.44m2/gの比表面積を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、1.70のハウスナー比を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、1.12〜2.47のアスペクト比を有するアルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物を提供する。
XRPDに対する装置の設定:測定は、フィリップスX線回折装置モデルXPERT−PRO(PANalytical社製)検出器:X線照射のタイプおよび波長:K−α11.54060[Å]、K−α21.5444[Å]によるCuランプを用いるX’celerator[1]に基づいて行われた。
DSCに対する装置の設定:DSCサーモグラムは、示差走査熱量計(DSC822、メトラー・トレド社製)により、範囲が「25℃〜350℃」である温度範囲で1分間に10℃の走査速度で測定された。そのDSCモジュールは、インジウムおよび亜鉛の基準により校正された。
HPLCの関連物質:
試薬および溶媒:
水(Milli Q水または同等品)、アセトニトリル(HPLCグレード)、リン酸二水素ナトリウム(ARグレード)、リン酸水素二ナトリウム(ARグレード)、リン酸二水素カリウム(ARグレード)、オルトリン酸(ARグレード)
DSCに対する装置の設定:DSCサーモグラムは、示差走査熱量計(DSC822、メトラー・トレド社製)により、範囲が「25℃〜350℃」である温度範囲で1分間に10℃の走査速度で測定された。そのDSCモジュールは、インジウムおよび亜鉛の基準により校正された。
HPLCの関連物質:
試薬および溶媒:
水(Milli Q水または同等品)、アセトニトリル(HPLCグレード)、リン酸二水素ナトリウム(ARグレード)、リン酸水素二ナトリウム(ARグレード)、リン酸二水素カリウム(ARグレード)、オルトリン酸(ARグレード)
クロマトグラフ条件:
装置:クオータナリーグラジエントポンプ、データ記録装置および積分ソフトウェアまたは同等品の付いている可変波長のUV検出器を備えた高速液体クロマトグラフ。
カラム:イナートシルC8、250’4.6mm、5.0mまたは同等物。移動相:A=バッファー、B=アセトニトリル(グラジエントプログラム)。
バッファー:1000mLの水中の3.75gのリン酸二水素ナトリウム、pHはオルトリン酸の希薄溶液により3.0に調整。0.45μの濾紙を通して濾過し、脱気する。希釈剤:溶液A:アセトニトリル(84:16v/v)。
溶液A:6.1gのリン酸二水素カリウム+1.03gのリン酸水素二ナトリウムで1000mLにし、pHをオルトリン酸希薄溶液で6.0に調整。0.45μの濾紙を通して濾過し、脱気する。
流速:1.0mL/分;検出波長:UV214nm。カラム温度:25℃。注入量:20mL;実行時間:55分。
装置:クオータナリーグラジエントポンプ、データ記録装置および積分ソフトウェアまたは同等品の付いている可変波長のUV検出器を備えた高速液体クロマトグラフ。
カラム:イナートシルC8、250’4.6mm、5.0mまたは同等物。移動相:A=バッファー、B=アセトニトリル(グラジエントプログラム)。
バッファー:1000mLの水中の3.75gのリン酸二水素ナトリウム、pHはオルトリン酸の希薄溶液により3.0に調整。0.45μの濾紙を通して濾過し、脱気する。希釈剤:溶液A:アセトニトリル(84:16v/v)。
溶液A:6.1gのリン酸二水素カリウム+1.03gのリン酸水素二ナトリウムで1000mLにし、pHをオルトリン酸希薄溶液で6.0に調整。0.45μの濾紙を通して濾過し、脱気する。
流速:1.0mL/分;検出波長:UV214nm。カラム温度:25℃。注入量:20mL;実行時間:55分。
グラジエントプログラム:
時間(分) A(%) B(%)
0.01 84 16
10 84 16
37 30 70
40 84 16
55 84 16
時間(分) A(%) B(%)
0.01 84 16
10 84 16
37 30 70
40 84 16
55 84 16
標準液の調製:
約25mgのアルホルモテロールタルトレート参照基準を正確に計量し、それを50mLの容量フラスコ中に移す。30mLの希釈剤を加え、超音波処理をして溶解する。希釈剤でマークに合わせ、混合する。希釈剤で1mLを200mLにさらに希釈する。試験溶液の調製:(2通調製)
約25mgの試験サンプルを正確に計量し、それを50mLの容量フラスコ中に移す。30mLの希釈剤を加え、超音波処理をして溶解する。希釈剤でマークに合わせ、混合する。
手順:
ブランクの標準液の6個の複製注入液を注入し、次に試験溶液のそれぞれを注入する。全ての注入液に対するクロマトグラムを記録する。
システム適合性:
ピーク面積応答に対する相対標準偏差(RSD:relative standard deviation)および標準液の6個の複製注入液の維持時間は、5.0%を超えてはならない。アルホルモテロールタルトレートは、約16分の維持時間で溶離することが観察される。
約25mgのアルホルモテロールタルトレート参照基準を正確に計量し、それを50mLの容量フラスコ中に移す。30mLの希釈剤を加え、超音波処理をして溶解する。希釈剤でマークに合わせ、混合する。希釈剤で1mLを200mLにさらに希釈する。試験溶液の調製:(2通調製)
約25mgの試験サンプルを正確に計量し、それを50mLの容量フラスコ中に移す。30mLの希釈剤を加え、超音波処理をして溶解する。希釈剤でマークに合わせ、混合する。
手順:
ブランクの標準液の6個の複製注入液を注入し、次に試験溶液のそれぞれを注入する。全ての注入液に対するクロマトグラムを記録する。
システム適合性:
ピーク面積応答に対する相対標準偏差(RSD:relative standard deviation)および標準液の6個の複製注入液の維持時間は、5.0%を超えてはならない。アルホルモテロールタルトレートは、約16分の維持時間で溶離することが観察される。
試験溶液中の 標準液中の
個々の不純物の面積 基準の重量 1 25
個々の
不純物%=……………………X…………………X………X…………… x 100
標準液の 25 200 試験溶液中の
平均面積 サンプルの重量
個々の不純物の面積 基準の重量 1 25
個々の
不純物%=……………………X…………………X………X…………… x 100
標準液の 25 200 試験溶液中の
平均面積 サンプルの重量
以下の実施例は、当業者が本発明を実行することを可能にするために提供され、ただ単に本発明の例示である。これらの実施例は、本発明の範囲を特徴および利点において明示されているように限定するものと解釈されるべきではない。
(実施例1):N−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]フェニル}ホルムアミド、式IVの化合物の調製。
a)[(1R)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−ブロモエタノール]の合成
方法−I:窒素下の0.5リットルのテトラヒドロフラン中の10.64gの(1R,2S)−アミノインダノールの溶液に、13.55mlのボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスが約25〜30℃で加えられ、約30分間にわたって維持された。同時に、3.50リットルのテトラヒドロフラン中の500gの4−ベンジルオキシ−3−ニトロブロモアセトフェノンの溶液が用意された。この用意された溶液および101.65mlのボランDMSコンプレックスが、約2〜3時間以内にその反応物に同時に加えられた。その反応物は、約25〜30℃の制御温度でメタノールの添加によって失活され、揮発性有機物は、真空下で完全に留去され、油状の残留物を生じた。その油状残留物は、トルエンに溶解され、硫酸と50%の過酸化水素の混合物により2回洗浄された。さらに、トルエン層は水により、続いてブライン溶液により洗浄され、約30〜35℃の真空下で濃縮された。その後、2リットルのトルエン:ヘプタン(3:2)の混合物がその残留物に加えられ、約15〜20分間にわたって約60〜65℃に加熱され、その反応物を約5〜10℃に徐々に冷却し、そして約1時間にわたって維持した。沈殿した生成物は、濾過され、その湿潤生成物を0.5リットルのトルエン:ヘプタンの混合物で洗浄した。得られた生成物は、真空オーブン中約35〜40℃で約8時間にわたって乾燥され、350gの表題化合物を生じた。
a)[(1R)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−ブロモエタノール]の合成
方法−I:窒素下の0.5リットルのテトラヒドロフラン中の10.64gの(1R,2S)−アミノインダノールの溶液に、13.55mlのボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスが約25〜30℃で加えられ、約30分間にわたって維持された。同時に、3.50リットルのテトラヒドロフラン中の500gの4−ベンジルオキシ−3−ニトロブロモアセトフェノンの溶液が用意された。この用意された溶液および101.65mlのボランDMSコンプレックスが、約2〜3時間以内にその反応物に同時に加えられた。その反応物は、約25〜30℃の制御温度でメタノールの添加によって失活され、揮発性有機物は、真空下で完全に留去され、油状の残留物を生じた。その油状残留物は、トルエンに溶解され、硫酸と50%の過酸化水素の混合物により2回洗浄された。さらに、トルエン層は水により、続いてブライン溶液により洗浄され、約30〜35℃の真空下で濃縮された。その後、2リットルのトルエン:ヘプタン(3:2)の混合物がその残留物に加えられ、約15〜20分間にわたって約60〜65℃に加熱され、その反応物を約5〜10℃に徐々に冷却し、そして約1時間にわたって維持した。沈殿した生成物は、濾過され、その湿潤生成物を0.5リットルのトルエン:ヘプタンの混合物で洗浄した。得られた生成物は、真空オーブン中約35〜40℃で約8時間にわたって乾燥され、350gの表題化合物を生じた。
方法−II:窒素下の7リットルのテトラヒドロフラン中の(1R,2S)−アミノインダノール(21.28g)の溶液に、ボラン−DMS(230ml)が約25〜30℃で加えられ、約30分間にわたって維持された。さらに4−ベンジルオキシ−3−ニトロブロモアセトフェノン(lKgが約3時間以内にボラン錯体に等ロットで加えられた。添加完了後、その反応物は、約30分間にわたって約25〜30℃で維持された。その反応は、メタノールの添加によって失活された。さらに、その溶媒は真空下で完全に濃縮され、残留物を得た。5倍容量の硫酸の0.2M溶液および50%H2O2溶液が連続して加えられ、約10〜15分後に生成物が沈殿した。その反応物は、約25〜30℃で約2時間にわたって撹拌された。その生成物は濾過され、水で洗浄された。その湿潤生成物は、真空下の約40℃で約10〜12時間にわたって乾燥された。この粗生成物は、4リットルのトルエン:ヘプタン混合物(3:2)中でさらに精製され、約60〜65℃に約30分間にわたって加熱され、その反応物を約15〜20℃にゆっくりと冷却し、約1時間にわたって維持した。沈殿した生成物は、濾過され、1リットルのトルエン:ヘプタンの混合物により洗浄された。得られた生成物は、真空オーブン中約35〜40℃で約8時間にわたって乾燥され、0.80Kgの表題化合物を生じた。HPLC純度:>98%、キラル純度:>98%。
b)[(1R)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−ブロモエタノール]の合成
0.40kgの[(1R)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−ブルモエタノール]および4リットルの酢酸の溶液に、0.317Kgの鉄粉が約25〜30℃で仕込まれた。さらに、その反応物は、約25〜30℃で約5〜6時間にわたって撹拌された。その反応物は、20リットルの氷冷水中で急冷され、約15〜20分間にわたって撹拌された。4リットルの酢酸エチルが、その反応物に仕込まれ、さらに約25〜30分間にわたって撹拌された。その酢酸エチル層が水層から分離され、さらにその水層は酢酸エチルにより2回抽出された。合わされたその酢酸エチル層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、続いて水およびブラインで洗浄された。最後にその有機層は、硫酸ナトリウムによって脱水され、hyflo床を通して濾過された。その酢酸エチル層は、真空下で濃縮された。得られた残留物に1.2リットルの酢酸エチルが加えられ、温度が約50〜55℃に上げられて透明な溶液を得た。この透明な溶液に、3.6リットルのヘキサンがゆっくりと加えられた。その反応物は、約25〜30℃に冷却され、約2時間にわたって維持され、得られた固体は、濾過されてヘキサンにより洗浄された。得られた生成物は、真空下の約30〜35℃で約8時間にわたって乾燥され、0.32Kgの表題化合物を生じた。
0.40kgの[(1R)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−ブルモエタノール]および4リットルの酢酸の溶液に、0.317Kgの鉄粉が約25〜30℃で仕込まれた。さらに、その反応物は、約25〜30℃で約5〜6時間にわたって撹拌された。その反応物は、20リットルの氷冷水中で急冷され、約15〜20分間にわたって撹拌された。4リットルの酢酸エチルが、その反応物に仕込まれ、さらに約25〜30分間にわたって撹拌された。その酢酸エチル層が水層から分離され、さらにその水層は酢酸エチルにより2回抽出された。合わされたその酢酸エチル層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、続いて水およびブラインで洗浄された。最後にその有機層は、硫酸ナトリウムによって脱水され、hyflo床を通して濾過された。その酢酸エチル層は、真空下で濃縮された。得られた残留物に1.2リットルの酢酸エチルが加えられ、温度が約50〜55℃に上げられて透明な溶液を得た。この透明な溶液に、3.6リットルのヘキサンがゆっくりと加えられた。その反応物は、約25〜30℃に冷却され、約2時間にわたって維持され、得られた固体は、濾過されてヘキサンにより洗浄された。得られた生成物は、真空下の約30〜35℃で約8時間にわたって乾燥され、0.32Kgの表題化合物を生じた。
c)[N−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}ホルムアミド]の合成
方法−I:窒素を含む1リットルの4つ口フラスコに0.304kgの無水酢酸が仕込まれた。その後、0.274kgのギ酸が約0〜5℃でゆっくりと加えられ、その反応物は、約30〜45分間にわたって維持された。それと同時に、別のフラスコでは、0.32kgの(1R)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−ブロモエタノールが、続いて、3.2リットルのテトラヒドロフランが窒素ブランケット下で仕込まれた。その反応物は、次に約0〜5℃に冷却された。上で用意された無水酢酸/ギ酸の溶液が、上記の反応物に約0〜5℃で約20〜30分以内に加えられた。その反応物は、撹拌され、約0〜5℃でさらに60分間にわたって維持された。反応の完了後、溶媒は、約35℃での真空下で完全に蒸発させられた。この残留物に0.64リットルの酢酸エチルが加えられ、取り込まれた溶媒を除去するために反応物を蒸留し、そのプロセスが繰り返された。この残留物に0.64リットルの酢酸エチルが加えられ、約20〜30分間にわたって約50〜55℃で撹拌され、続いて0.96リットルのシクロヘキサンが加えられた。その反応物は、約25〜30℃に冷却され、約1時間にわたって維持された。その生成物は、濾過され、0.32リットルのシクロヘキサンにより洗浄され、その後真空下の約35〜40℃で約8時間にわたって乾燥されて0.27kgの表題化合物を生じた。
方法−I:窒素を含む1リットルの4つ口フラスコに0.304kgの無水酢酸が仕込まれた。その後、0.274kgのギ酸が約0〜5℃でゆっくりと加えられ、その反応物は、約30〜45分間にわたって維持された。それと同時に、別のフラスコでは、0.32kgの(1R)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−ブロモエタノールが、続いて、3.2リットルのテトラヒドロフランが窒素ブランケット下で仕込まれた。その反応物は、次に約0〜5℃に冷却された。上で用意された無水酢酸/ギ酸の溶液が、上記の反応物に約0〜5℃で約20〜30分以内に加えられた。その反応物は、撹拌され、約0〜5℃でさらに60分間にわたって維持された。反応の完了後、溶媒は、約35℃での真空下で完全に蒸発させられた。この残留物に0.64リットルの酢酸エチルが加えられ、取り込まれた溶媒を除去するために反応物を蒸留し、そのプロセスが繰り返された。この残留物に0.64リットルの酢酸エチルが加えられ、約20〜30分間にわたって約50〜55℃で撹拌され、続いて0.96リットルのシクロヘキサンが加えられた。その反応物は、約25〜30℃に冷却され、約1時間にわたって維持された。その生成物は、濾過され、0.32リットルのシクロヘキサンにより洗浄され、その後真空下の約35〜40℃で約8時間にわたって乾燥されて0.27kgの表題化合物を生じた。
方法−II:1gの(1R)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−ブロモエタノールおよび0.17gのギ酸の10mlのトルエン中の溶液に、硫酸化タングステン酸塩(10質量%)が加えられ、オイルバス中約70℃で加熱された。その反応物は約25〜30℃に冷却され、続いて撹拌下でトルエンが加えられた。不溶性の触媒は、ハイフロ(hyflo)によって濾過され、トルエンで洗浄された。合わされた有機層(濾液と洗液の両方)は、水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムにより脱水され、その溶媒は減圧下で蒸発させられて、0.8gの表題化合物を得た。
方法−III:1gの(1R)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−ブロモエタノールおよび0.17gのギ酸の10mlのテトラヒドロフラン中の溶液に、硫酸化タングステン酸塩(10質量%)が加えられ、オイルバス中約70℃で加熱され、その反応の進行がTLCによって観測された。その反応物は、約25〜30℃に冷却され、不溶性の触媒が濾過され、テトラヒドロフランにより洗浄された。そのテトラヒドロフランは真空下で蒸発させられ、残留物は酢酸エチルにより抽出された。さらにこの有機層は水により洗浄され、無水硫酸ナトリウムにより脱水され、その溶媒は、減圧下で濃縮されて0.78gの表題化合物を生じた。
d)N−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]フェニル}ホルムアミド、式IVの化合物の調製。
窒素で満たされた20リットルの4つ口のアセンブリーが用意された。1kgのN−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}ホルムアミドが仕込まれ、続いて5リットルのテトラヒドロフランおよび5リットルのメタノールがその反応物に加えられた。0.591kgの炭酸カリウムがその反応物に加えられた。その反応物は撹拌され、約25〜30℃で約2時間にわたって維持された。その反応の完了は、HPLCによって観測された。その反応の完了後、揮発性有機物は真空下で完全に留去された。10リットルのトルエンがその反応物に仕込まれ、その反応物は約25〜30℃でさらに約1時間にわたって撹拌された。その反応物はハイフロを通して濾過され、その床は、トルエンで洗浄された。そのトルエン層は、次に真空下で油状残留物を得るまで濃縮された。この得られた残留物に10リットルのトルエン/n−ヘプタン混合物(1:1)が加えられ、その混合物は約80〜110℃で還流された。その反応物は次に約25〜30℃にゆっくりと冷却され、約2〜3時間にわたって撹拌され、その時、生成物が沈殿した。その生成物は濾過され、トルエンとn−ヘプタンの1リットルの混合物で洗浄され、約35〜40℃での真空下で約10時間にわたって乾燥され、0.60kgの表題化合物を生じた。純度:>95%、SOR:5.1°および融点:79〜80℃。
窒素で満たされた20リットルの4つ口のアセンブリーが用意された。1kgのN−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}ホルムアミドが仕込まれ、続いて5リットルのテトラヒドロフランおよび5リットルのメタノールがその反応物に加えられた。0.591kgの炭酸カリウムがその反応物に加えられた。その反応物は撹拌され、約25〜30℃で約2時間にわたって維持された。その反応の完了は、HPLCによって観測された。その反応の完了後、揮発性有機物は真空下で完全に留去された。10リットルのトルエンがその反応物に仕込まれ、その反応物は約25〜30℃でさらに約1時間にわたって撹拌された。その反応物はハイフロを通して濾過され、その床は、トルエンで洗浄された。そのトルエン層は、次に真空下で油状残留物を得るまで濃縮された。この得られた残留物に10リットルのトルエン/n−ヘプタン混合物(1:1)が加えられ、その混合物は約80〜110℃で還流された。その反応物は次に約25〜30℃にゆっくりと冷却され、約2〜3時間にわたって撹拌され、その時、生成物が沈殿した。その生成物は濾過され、トルエンとn−ヘプタンの1リットルの混合物で洗浄され、約35〜40℃での真空下で約10時間にわたって乾燥され、0.60kgの表題化合物を生じた。純度:>95%、SOR:5.1°および融点:79〜80℃。
(実施例2):[(2R)−N−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミン]、式Vの化合物の調製。
a)[N−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミンマンデル酸塩]の合成
清浄で乾燥した10リットルのオートクレーブに、5リットルのメタノールおよび1kgの1−(p−メトキシフェニル)−2−プロパノンが仕込まれた。これに0.650kgのベンジルアミンが約25〜30℃で加えられた。その反応物の温度は約40〜45℃にゆっくりと上げられ、約2時間にわたって維持された。その反応温度は次に25〜30℃に下げられ、1gの二酸化白金触媒がそのオートクレーブに仕込まれ、約6〜8kgの水素圧が加えられた。その反応は、約6〜8kgの水素圧で、約3〜4時間にわたって維持された。その反応の進行はHPLCによって観測された。反応の完了後、その反応物は、hyflo床を通して濾過され、その後メタノールで洗浄された。その濾液は集められ、別の10リットルのRBFに移された。0.950kgのL−(+)−マンデル酸が撹拌下のその反応物に加えられた。反応温度が、次に約70〜75℃に上げられ、約30〜45分間にわたって維持された。その反応物は約25〜30℃にゆっくりと冷却され、生成物を沈殿した。得られた生成物は、濾過され、メタノールで洗浄され、約45〜50℃で約6〜8時間にわたって乾燥されて、1.4kgの表題化合物を生じた。
a)[N−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミンマンデル酸塩]の合成
清浄で乾燥した10リットルのオートクレーブに、5リットルのメタノールおよび1kgの1−(p−メトキシフェニル)−2−プロパノンが仕込まれた。これに0.650kgのベンジルアミンが約25〜30℃で加えられた。その反応物の温度は約40〜45℃にゆっくりと上げられ、約2時間にわたって維持された。その反応温度は次に25〜30℃に下げられ、1gの二酸化白金触媒がそのオートクレーブに仕込まれ、約6〜8kgの水素圧が加えられた。その反応は、約6〜8kgの水素圧で、約3〜4時間にわたって維持された。その反応の進行はHPLCによって観測された。反応の完了後、その反応物は、hyflo床を通して濾過され、その後メタノールで洗浄された。その濾液は集められ、別の10リットルのRBFに移された。0.950kgのL−(+)−マンデル酸が撹拌下のその反応物に加えられた。反応温度が、次に約70〜75℃に上げられ、約30〜45分間にわたって維持された。その反応物は約25〜30℃にゆっくりと冷却され、生成物を沈殿した。得られた生成物は、濾過され、メタノールで洗浄され、約45〜50℃で約6〜8時間にわたって乾燥されて、1.4kgの表題化合物を生じた。
精製:5リットルの4つ口アセンブリーに、1KgのN−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミンマンデル酸塩、続いて3リットルのメタノールを約25〜30℃で仕込んだ。その反応温度は、還流するまで上げられた。その反応物は、約65〜70℃で約25〜30分間にわたって維持され、次に約25〜30℃に冷却され、撹拌しながら約1時間にわたって維持された。その生成物は、濾過され、メタノールで洗浄された。そのウェットケーキは、約6〜8時間にわたり、約45〜50℃で1時間にわたって乾燥された。精製は、繰り返されて、所望のキラル純度を達成することができる。キラル純度:>98%、化学的純度:>99%。
b)[(2R)−N−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミン]の合成
10リットルの4つ口アセンブリーに、10リットルの水および1kgのN−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミンマンデル酸塩、続いて8リットルの塩化メチレンが仕込まれた。これに0.8リットルの20%水酸化ナトリウム溶液が約25〜30℃でゆっくりと仕込まれてpH>12に調整された。その反応物は、次の2時間にわたって維持された。その有機層は、水層から分離され、その水層は二塩化メチレンにより抽出された。全体の有機層が合わされ、水で洗浄され、続いてブライン溶液により洗浄された。二塩化メチレン層がフラスコに入れられ、その後1.5kgの中性アルミナが加えられ、約2時間にわたって撹拌された。その二塩化メチレン層は、中性アルミナを除去するために濾過され、真空下で完全に濃縮されて0.6kgの表題化合物を生じた。キラル純度:>98%、化学的純度:>98%。
10リットルの4つ口アセンブリーに、10リットルの水および1kgのN−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミンマンデル酸塩、続いて8リットルの塩化メチレンが仕込まれた。これに0.8リットルの20%水酸化ナトリウム溶液が約25〜30℃でゆっくりと仕込まれてpH>12に調整された。その反応物は、次の2時間にわたって維持された。その有機層は、水層から分離され、その水層は二塩化メチレンにより抽出された。全体の有機層が合わされ、水で洗浄され、続いてブライン溶液により洗浄された。二塩化メチレン層がフラスコに入れられ、その後1.5kgの中性アルミナが加えられ、約2時間にわたって撹拌された。その二塩化メチレン層は、中性アルミナを除去するために濾過され、真空下で完全に濃縮されて0.6kgの表題化合物を生じた。キラル純度:>98%、化学的純度:>98%。
(実施例3):式IIIの化合物の調製。
2リットルのアセンブリーが用意され、80.9gのN−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]フェニル}ホルムアミド(式IVの化合物)および72.8gの(2R)−N−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミン(式Vの化合物)が、連続して加えられた。その反応物の温度は、約90〜110℃にゆっくりと上げられ、その温度で撹拌したまま約12時間にわたって維持された。その後、その反応物は、式IIIの化合物を得るために約25〜30℃に冷却された。
2リットルのアセンブリーが用意され、80.9gのN−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]フェニル}ホルムアミド(式IVの化合物)および72.8gの(2R)−N−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−アミン(式Vの化合物)が、連続して加えられた。その反応物の温度は、約90〜110℃にゆっくりと上げられ、その温度で撹拌したまま約12時間にわたって維持された。その後、その反応物は、式IIIの化合物を得るために約25〜30℃に冷却された。
(実施例4):式IIのアルホルモテロールD−(−)−タルトレート化合物の調製
方法−I:清浄な乾燥した2リットルのオートクレーブに、100gの式IIIの化合物が仕込まれ、続いて750mlのイソプロピルアルコールおよび5gの10%Pd/Cが加えられた。3〜3.5kgの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約35〜36℃および3.5kgの圧力で約10〜12時間にわたって維持された。その反応の進行は、HPLCにより観測された。その反応の完了後、その素材は、ハイフロ床を通して濾過され、その床は、50mlのイソプロピルアルコールで洗浄された。全体の濾液が合わされ、2リットルの4つ口フラスコに入れられ、続いて窒素下で200mlのトルエンが加えられた。この反応物に、D−(−)−酒石酸溶液(100mlの水中で34.3gのD−(−)−酒石酸を用いて用意された)が、約25〜30℃でゆっくり加えられた。その後その反応物は、撹拌され、約25〜30℃で約3時間にわたって維持された。沈殿した塩が濾過され、イソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約40〜45℃で約6〜8時間にわたって乾燥され、70gの表題化合物を生じた。化学的純度:>90%。
方法−I:清浄な乾燥した2リットルのオートクレーブに、100gの式IIIの化合物が仕込まれ、続いて750mlのイソプロピルアルコールおよび5gの10%Pd/Cが加えられた。3〜3.5kgの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約35〜36℃および3.5kgの圧力で約10〜12時間にわたって維持された。その反応の進行は、HPLCにより観測された。その反応の完了後、その素材は、ハイフロ床を通して濾過され、その床は、50mlのイソプロピルアルコールで洗浄された。全体の濾液が合わされ、2リットルの4つ口フラスコに入れられ、続いて窒素下で200mlのトルエンが加えられた。この反応物に、D−(−)−酒石酸溶液(100mlの水中で34.3gのD−(−)−酒石酸を用いて用意された)が、約25〜30℃でゆっくり加えられた。その後その反応物は、撹拌され、約25〜30℃で約3時間にわたって維持された。沈殿した塩が濾過され、イソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約40〜45℃で約6〜8時間にわたって乾燥され、70gの表題化合物を生じた。化学的純度:>90%。
方法−II:清浄な乾燥した2リットルのオートクレーブに、100gの式IIIの化合物が、1050mlのエタノール:イソプロピルアルコールの混合物(7:3の比)および7.5gの10%Pd/C(50湿潤%)の中に取り込まれた。4〜4.5kgの水素圧がその反応物にゆっくりと加えられた。その温度は約50〜55℃に上げられ、約3〜4時間にわたって維持された。その反応物は、ハイフロ床を通して濾過され、50mlのイソプロピルアルコールで洗浄された。その濾液は合わされ、フラスコに仕込まれ、続いてD−(−)−酒石酸溶液(100mlの水中の34.3gのD−(−)−酒石酸を用いて用意される)が、約25〜30℃で加えられた。その反応物は、撹拌され、約25〜30℃で約3時間にわたって維持された。得られた生成物は、濾過され、イソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約40〜45℃で約6〜8時間にわたって乾燥され、70gの表題化合物を生じた。化学的純度:>90%。
精製:清浄な2リットルの4つ口フラスコに、525mlのテトラヒドロフランが仕込まれ、続いて65gの式IIaの粗化合物が約25〜30℃で加えられた。その反応温度は、約65〜70℃で還流するまでゆっくり上げられ、DM水がゆっくりと、透明な溶液が観察されるまで加えられた。その均一な反応物は、約15〜20分間にわたって撹拌され、次いで790mlのテトラヒドロフランがその反応物にゆっくりと加えられた。その反応物は、次に、自然に冷却するままにされ、撹拌は、約25〜30℃でさらに約5〜6時間にわたって続けられた。沈殿した生成物は濾過され、テトラヒドロフランで洗浄された。その湿潤生成物は、次に真空下の約30〜35℃で約6〜8時間にわたって乾燥された。同じ精製手順が、所要の純度が達成されるまでさらに2回繰り返された。化学的純度:>99.5%。
純粋なアルホルモテロールD−(−)−タルトレートのデータ
化学的純度:99.76%、式A=0.15%、式B=0.02%、キラル純度:99.76%、SOR=−44°(C=水中0.61%)、融点:DSCにより186.10℃、IR:3489,3445,3370,3003,2987,2958,2889,2837,2754,1735,1677。
化学的純度:99.76%、式A=0.15%、式B=0.02%、キラル純度:99.76%、SOR=−44°(C=水中0.61%)、融点:DSCにより186.10℃、IR:3489,3445,3370,3003,2987,2958,2889,2837,2754,1735,1677。
アルホルモテロールD−(−)−タルトレートのXRD表
(実施例5):アルホルモテロールL−(+)−タルトレート、式Iaの化合物、の調製。
清浄な5Lの4つ口フラスコに、2LのDM水が仕込まれ、続いて100gのアルホルモテロールD−(−)−タルトレートが25〜30℃で加えられた。その後、1Lの酢酸エチルが、その溶液に入れられ、続いて85gの重炭酸ナトリウムがゆっくりと加えられた。200gの塩化ナトリウムがその反応物に加えられ、その反応物は約30分間にわたって撹拌され、2層に分離された。その水層はその後2回、500mlの酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機層は、次に硫酸ナトリウムにより脱水された。その有機層は、真空下で完全に留去され、続いて2回、それぞれ300mlのイソプロパノールと共蒸留された。その残留物は、その後約1時間にわたって脱気され、800mlのイソプロパノール中に溶解され、続いて200mlのトルエンが加えられた。2Lのフラスコ中で、その後L−(+)−酒石酸水溶液(100mlのDM水に溶解された36.43gのL−(+)−酒石酸)が、撹拌下のその反応物にゆっくりと加えられた。添加完了後、その撹拌は約25〜30℃で3時間にわたって続けられた。沈殿した生成物が、濾過され、そのウェットケーキは200mlのイソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約40〜45℃で約6〜8時間にわたって乾燥された。さらに乾燥された生成物が、微粉末にされて65gのアルホルモテロールL(+)タルトレートを生じた。
清浄な5Lの4つ口フラスコに、2LのDM水が仕込まれ、続いて100gのアルホルモテロールD−(−)−タルトレートが25〜30℃で加えられた。その後、1Lの酢酸エチルが、その溶液に入れられ、続いて85gの重炭酸ナトリウムがゆっくりと加えられた。200gの塩化ナトリウムがその反応物に加えられ、その反応物は約30分間にわたって撹拌され、2層に分離された。その水層はその後2回、500mlの酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機層は、次に硫酸ナトリウムにより脱水された。その有機層は、真空下で完全に留去され、続いて2回、それぞれ300mlのイソプロパノールと共蒸留された。その残留物は、その後約1時間にわたって脱気され、800mlのイソプロパノール中に溶解され、続いて200mlのトルエンが加えられた。2Lのフラスコ中で、その後L−(+)−酒石酸水溶液(100mlのDM水に溶解された36.43gのL−(+)−酒石酸)が、撹拌下のその反応物にゆっくりと加えられた。添加完了後、その撹拌は約25〜30℃で3時間にわたって続けられた。沈殿した生成物が、濾過され、そのウェットケーキは200mlのイソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約40〜45℃で約6〜8時間にわたって乾燥された。さらに乾燥された生成物が、微粉末にされて65gのアルホルモテロールL(+)タルトレートを生じた。
アルホルモテロールL−(+)−タルトレートのデータ:
化学的純度:99.65%、式A=0.09%、式B=検出限界未満、キラル純度:100%、SOR=−28.6°(C=水中0.61%)、融点:DSCにより178.54℃、IR:3840,3736,3459,3398,3317,3103,2985,2938,2843,2738,2536,1660。
化学的純度:99.65%、式A=0.09%、式B=検出限界未満、キラル純度:100%、SOR=−28.6°(C=水中0.61%)、融点:DSCにより178.54℃、IR:3840,3736,3459,3398,3317,3103,2985,2938,2843,2738,2536,1660。
アルホルモテロールL−(+)−タルトレートのXRD表
(実施例6):アルホルモテロールL(+)タルトレート、式Iaの化合物の調製。
方法−I:清浄な乾燥した2Lオートクレーブに、100gの式IIIの化合物が加えられ、続いて750mlのイソプロピルアルコールおよび7.5gの10%Pd/Cが加えられた。3〜3.5kgの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約35〜36℃および3.5kgの圧力で約10〜12時間にわたって維持された。その反応物はハイフロを通して濾過され、50mlのイソプロピルアルコールにより洗浄された。その濾液が集められ、2Lのフラスコに仕込まれ、続いて200mlのトルエンが窒素ブランケット下で加えられた。この反応物に、100mlの水中の34.3gのL−(+)−酒石酸を用いることによって用意されたL−(+)−酒石酸溶液が約25〜30℃で加えられた。その反応物は、撹拌され、約3時間にわたって約25〜30℃で維持された。その反応物は濾過され、そのウェットケーキは100mlのイソプロピルアルコールで洗浄された。そのウェットケーキは、約1時間にわたって吸引乾燥された。その粗製品は、真空下の約35〜40℃で約6〜8時間にわたって乾燥され、68gの表題化合物を生じた。化学的純度:97.33%。
方法−I:清浄な乾燥した2Lオートクレーブに、100gの式IIIの化合物が加えられ、続いて750mlのイソプロピルアルコールおよび7.5gの10%Pd/Cが加えられた。3〜3.5kgの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約35〜36℃および3.5kgの圧力で約10〜12時間にわたって維持された。その反応物はハイフロを通して濾過され、50mlのイソプロピルアルコールにより洗浄された。その濾液が集められ、2Lのフラスコに仕込まれ、続いて200mlのトルエンが窒素ブランケット下で加えられた。この反応物に、100mlの水中の34.3gのL−(+)−酒石酸を用いることによって用意されたL−(+)−酒石酸溶液が約25〜30℃で加えられた。その反応物は、撹拌され、約3時間にわたって約25〜30℃で維持された。その反応物は濾過され、そのウェットケーキは100mlのイソプロピルアルコールで洗浄された。そのウェットケーキは、約1時間にわたって吸引乾燥された。その粗製品は、真空下の約35〜40℃で約6〜8時間にわたって乾燥され、68gの表題化合物を生じた。化学的純度:97.33%。
方法−II:清浄な乾燥した2Lオートクレーブに、100gの式IIIの化合物が加えられ、続いて750mlのイソプロピルアルコールおよび7.5gの10%Pd/Cが加えられた。3〜3.5kgの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約35〜36℃および3.5Kgの圧力で約10〜12時間にわたって維持された。その反応物はハイフロを通して濾過され、50mlのイソプロピルアルコールにより洗浄された。全体の濾液が合わされ、その揮発性有機物は減圧下で除去された。この残留物に、900mlのテトラヒドロフランが加えられ、続いてL−(+)−酒石酸溶液(30mlの水中の34.3gのL−(+)−酒石酸)が約25〜30℃でゆっくり加えられた。その反応物は、撹拌され、約3時間にわたって約25〜30℃で維持された。その反応物は、濾過され、そのウェットケーキは100mlのテトラヒドロフランで洗浄された。その粗製品は、真空下の約35〜40℃で約6〜8時間にわたって乾燥され、60gの表題化合物を生じた。
精製:清浄な2リットルの4つ口フラスコに、520mlのテトラヒドロフランが仕込まれ、続いて65gの粗アルホルモテロールL−(+)−タルトレートが約25〜30℃で加えられた。その反応温度は、約65〜70℃で還流するまで上げられ、DM水が、透明な溶液が観察されるまでゆっくり加えられた。その反応物は、高温条件下で約15〜20分間にわたって撹拌され、次いで780mlのテトラヒドロフランがその反応物に加えられた。その反応物は、次に、冷却するままにされ、撹拌は、約25〜30℃で約5〜6時間にわたって続けられた。沈殿した塩は濾過され、テトラヒドロフランで洗浄され、真空下の約30〜35℃で約6〜8時間にわたって乾燥された。同じ精製プロセスが、所望の化学的およびキラル純度を達成するために繰り返され得る。
純粋なL−(+)−タルトレートのデータ:
化学的純度:99.88%、キラル純度:100%、SOR=−29.2°(C=水中0.61%)、DSC:128.4℃、174.82℃、180.26℃で吸熱および137.21℃で発熱。IR:3854,3490,3358,3076,2976,1660,1597。
化学的純度:99.88%、キラル純度:100%、SOR=−29.2°(C=水中0.61%)、DSC:128.4℃、174.82℃、180.26℃で吸熱および137.21℃で発熱。IR:3854,3490,3358,3076,2976,1660,1597。
アルホルモテロールL−(+)−タルトレートのXRD:
(比較例):アルホルモテロールL(+)タルトレート、式Iaの化合物の調製
清浄な乾燥した2Lオートクレーブに、30gの式IIIの化合物が加えられ、続いて248mlのイソプロピルアルコール、62mlのトルエンおよび10%のPd/Cが、3〜4kgの水素圧と共に加えられた。その反応物は、ハイフロ床を通して濾過され、L−酒石酸水溶液(46.5mlの水に溶解された9.32gのL−酒石酸)が反応物に加えられ、1〜2時間にわたって維持された。その反応物は10〜15℃に冷却され、2時間にわたってさらに維持された。沈殿したアルホルモテロールL−(+)−タルトレートが濾過され、約50mlのIPA−トルエン混合物(8:2)により洗浄され、35〜40℃の真空下で乾燥されて、21gのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成した。化学的純度:HPLCにより95.88%。
清浄な乾燥した2Lオートクレーブに、30gの式IIIの化合物が加えられ、続いて248mlのイソプロピルアルコール、62mlのトルエンおよび10%のPd/Cが、3〜4kgの水素圧と共に加えられた。その反応物は、ハイフロ床を通して濾過され、L−酒石酸水溶液(46.5mlの水に溶解された9.32gのL−酒石酸)が反応物に加えられ、1〜2時間にわたって維持された。その反応物は10〜15℃に冷却され、2時間にわたってさらに維持された。沈殿したアルホルモテロールL−(+)−タルトレートが濾過され、約50mlのIPA−トルエン混合物(8:2)により洗浄され、35〜40℃の真空下で乾燥されて、21gのアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成した。化学的純度:HPLCにより95.88%。
Claims (11)
- アルホルモテロールL−(+)−タルトレート(式Iaの化合物)
であって、式AまたはBの化合物
のレベルが、HPLCにより決定してアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの量に対して0.15質量%未満であるアルホルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のためのプロセスであって、
a)粗アルホルモテロール(式Iの化合物)
を、D−(−)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールD−(−)−タルトレート(式IIの化合物)
を形成するステップと、
b)アルホルモテロールD−(−)−タルトレート(式IIの化合物)を塩基およびL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレート(式Iaの化合物)を形成するステップとを含むプロセス。 - 式IIの化合物のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートが、精製にかけられる、請求項1に記載のプロセス。
- 式IIの化合物のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートが、溶媒系における結晶化による精製にかけられる、請求項2に記載のプロセス。
- 溶媒系が、エーテルおよび水を含む、請求項3に記載のプロセス。
- 式IIの化合物のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートが、HPLCにより決定して少なくとも95%の化学的純度を有する、請求項1に記載のプロセス。
- ステップb)において、式IIの化合物のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートを、塩基と反応させてアルホルモテロールを得、続いてアルホルモテロールをトルエンとイソプロパノールの混合物中でL−(+)−酒石酸と反応させてアルホルモテロールL−(+)−タルトレートを形成する、請求項1に記載のプロセス。
- イソプロパノールおよびトルエンが8:2v/vの比で使用される、請求項6に記載のプロセス。
- L−(+)−酒石酸の水溶液が使用される、請求項6に記載のプロセス。
- L−(+)−酒石酸の水溶液が、1質量部のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートに対してイソプロパノール:トルエン:水が8:2:1v/vの比となるような割合で使用される、請求項8に記載のプロセス。
- 式Iaの化合物のアルホルモテロールL−(+)−タルトレートが、結晶多形形態Bで単離される、請求項6または9に記載のプロセス。
- 式Iaの化合物のアルモテロールL−(+)−タルトレートの調製のためのプロセスにおける、式IIの化合物のアルホルモテロールD−(−)−タルトレートの使用。
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