ES2228534T3 - Procedimiento de preparacion de un derivado de 10,11-metanodibenzosuberano. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de un derivado de 10,11-metanodibenzosuberano.Info
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- C07D215/20—Oxygen atoms
Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IVa) en la que HX es un ácido, que comprende las etapas de: (a) disolver un compuesto de fórmula (II) en acetonitrilo para formar una solución; (b) cristalizar un compuesto estereoisómero sin de fórmula (III) de la solución de (II); (c) separar el acetonitrilo del filtrado para proporcionar una mezcla enriquecida en un compuesto estereoisómero anti de fórmula (IV) ; (d) añadir un ácido seleccionado del grupo que consiste en cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido canforsulfónico, y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metileno, etanol y acetato de etilo, a dicha mezcla enriquecida; y (e) cristalizar el compuesto estereoisómero anti de fórmula (IVa).
Description
Procedimiento de preparación de un derivado de
10,11-metanodibenzosuberano.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional de EE.UU. nº 60/137.284 presentada el 3 de
Junio, 1999.
Esta invención se refiere a la técnica de la
química orgánica sintética. Específicamente, la invención es un
procedimiento para preparar la sal de trihidrocloruro de la
(2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorometanodibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
de fórmula I:
Entre los problemas de la quimioterapia del
cáncer, está el desarrollo de la resistencia a los regímenes de
tratamiento. Los tumores que responden inicialmente bien a un
fármaco o fármacos particulares, con frecuencia desarrollan una
tolerancia al(los) fármaco(s).
Este estado patológico, llamado resistencia a
multifármacos, es discutido con mucho detalle por Kuzmich and Tew,
"Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistence to Anticancer
Drugs", particularmente la sección VII "The
Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)", Medical
Research Reviews, Vol. 11, nº 2, 185-217,
particularmente 208-213 (1991); y por Geroges,
Sharom and Ling, "Multidrug Resistance and Chemosensitization:
Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy" Advances in
Pharamcology, Vol. 21, 185-220 (1990).
Las patentes de EE.UU. 5.643.909 y 5.654.304,
describen una serie de derivados de
10,11-metanobenzosuberano útiles para potenciar la
eficacia de productos quimioterapéuticos existentes para el cáncer,
y para tratar la resistencia a multifármacos. El trihidrocloruro de
la
(2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorometanodibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}-quinolina
descrito en ella, está actualmente en desarrollo como un agente
farmacéutico. La presente invención implica un procedimiento mejor
para preparar el trihidrocloruro de la
(2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-
difluorometanodibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
(compuesto de fórmula I), en el que la química es más eficaz y
adaptable al procedimiento a gran escala anticipándose a las
necesidades a las que se tiende.
La técnica descrita en la patente de EE.UU.
5.776.939, y patente de EE.UU. 5.643.909, y solicitudes de patentes
PCT (números de publicación WO 94/24107 y 98/22112) enseña el uso de
la 1-formilpiperazina para introducir el grupo
piperazina del compuesto de fórmula II
El compuesto II es una mezcla de isómero
sin (III)
e isómero trans
(IV)
El procedimiento descrito en las patentes de
EE.UU. 5.643.909 y 5.654.304 (representado en el esquema A, a
continuación), implica (a) separación(es)
cromatográfica(s) del compuesto de
formil-piperazina; y (b) desformilación del
compuesto de formil-piperazina para proporcionar el
compuesto IV.
Esquema
A
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El procedimiento de la presente invención usa
piperazina para reaccionar con el
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halo-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclohepteno
o derivado, en lugar de formilpiperazina.
El procedimiento de la presente invención es
ventajoso porque la piperazina se puede obtener fácilmente en
cantidades comerciales mientras que la
1-formilpiperazina, que se usaba en el procedimiento
descrito en la patente de EE.UU. 5.643.909 con frecuencia no esta
disponible en cantidades comerciales. Adicionalmente, la piperazina
tiene una ventaja de coste significativa frente a la
1-formilpiperazina.
El uso de la piperazina en lugar de la
1-formilpiperazina es un avance significativo frente
a la técnica anterior, porque obvia la necesidad de desformilar o
hidrolizar el grupo formilo (etapa 6, esquema A), proporcionando así
menos etapas de trabajo. La patente de EE.UU. 5.643.909 enseña la
separación de los compuestos de 1-formilpiperazina
por cromatografía o cristalizaciones repetidas. La presente
invención obvia la necesidad de separaciones cromatográficas de los
compuestos de adición distereoisómeros de formilpiperazina (véase
la etapa 4, esquema A).
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IVa):
en la que HX es un ácido, que
comprende las etapas
de:
(a) disolver un compuesto de fórmula (II)
en acetonitrilo para formar una
solución;
(b) cristalizar un compuesto estereoisómero
sin de fórmula (III)
de la solución de
(II);
(c) separar el acetonitrilo del filtrado para
proporcionar una mezcla enriquecida en un compuesto estereoisómero
anti de fórmula (IV)
(d) añadir un ácido seleccionado del grupo que
consta de cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido
canforsulfónico, y un disolvente seleccionado del grupo que consiste
en cloruro de metileno, etanol y acetato de etilo a dicha mezcla
enriquecida; y
(e) cristalizar el compuesto estereoisómero
anti de fórmula (IVa).
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IVa),
que comprende las etapas
de:
(a) convertir la
10,11-dibenzosuberenona (i),
en el alcohol
(ii),
(b) hacer reaccionar el alcohol (ii) en una etapa
de trabajo con un agente de halogenación para formar el
(1a\alpha,6\alpha,
10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6, 10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclopheptano (iii)
10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6, 10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclopheptano (iii)
en el que X es I, Br o
Cl;
(c) hacer reaccionar el (1a\alpha,6\alpha,
10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
(iii) con piperazina en un disolvente para formar la mezcla de
compuestos de piperazina sin (III)
y anti
(IV)
y
(d) separar el compuesto de fórmula III del
compuesto de fórmula IV por el procedimiento de la invención.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) a partir del
estereoisómero anti IVa, de acuerdo con la invención, que
comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar el estereoisómero
anti (IVa) en forma de la base libre, con
(R)-1-(5-quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano,
para proporcionar el compuesto de fórmula (V);
(b) opcionalmente hacer reaccionar cloruro de
hidrógeno con el compuesto (V) para formar un compuesto de fórmula
(I):
La presente invención proporciona además un
procedimiento para preparar el isómero sin del compuesto
(III) y sus sales farmacéuticamente aceptables, por el procedimiento
de la invención.
Los términos y abreviaturas usadas en esta
invención tienen sus significados normales salvo que se indique lo
contrario. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados Celsius;
"N" se refiere a normal o normalidad; "mmol" se refiere a
milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "d"
se refiere a densidad, "min" se refiere a minutos, "ml" se
refiere a mililitro o mililitros; "M" se refiere a molar a
molaridad; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto
rendimiento; "mm" se refiere a milímetros; "cm" se refiere
a centímetros; "nm" se refiere a nanómetros; y "tr" se
refiere a tiempo de retención. El término "halógeno" se refiere
a flúor, bromo, cloro y yodo.
Tal como se usa en la esta invención, la
expresión "agente de halogenación" se refiere a ácidos de
halógenos u otros grupos ácidos capaces de convertir alcoholes en
haluros. Entre los agentes de halogenación ilustrativos se incluyen
bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno,
cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro o pentacloruro de
fósforo, y similares.
Tal como se usa en esta invención, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a todas las sales
de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxicas. Entre los
ácidos inorgánicos o "grupos ácidos" que formar sales se
incluyen los seleccionados del grupo que comprende ácido
bromhídrico, ácido clorhídrico y ácido canforsulfónico. Un grupo
ácido particularmente preferido es ácido clorhídrico. Las sales de
adición de ácido formadas a partir de estos ácidos pueden existir en
forma hidratada o sustancialmente anhidra, todos los cuales están
dentro del alcance de esta invención.
Las expresiones "HX", "grupo ácido" y
"ácido" son sinónimas cuando se usan en esta invención.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
de acuerdo con las siguientes etapas ilustradas en el esquema B,
partiendo de
5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
(dibenzosuberenona), que está disponible en el comercio, por
ejemplo, en Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis. Otros
reactivos están igualmente disponibles en el comercio o pueden ser
preparados fácilmente por los expertos en la técnica. Una
realización particularmente preferida de esta invención proporciona
un procedimiento que combina las etapas 1 y 2 (véase el Esquema B a
continuación) en una etapa de trabajo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
B
Etapa
1
Se añade una solución de un
halógenodifluoroacetato alcalino tal como clorodifluoroacetato
sódico en un disolvente (por ejemplo, glima o diglima) en un periodo
de 4 a 8 horas (preferiblemente 6 horas), a una solución de
dibenzosuberenona (por ejemplo en diglima) con agitación en
atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción a
160º-165ºC. Se pueden usar otras temperaturas de reacción
dependiendo de los reactivos usados, como describen Ciganek y col.,
"Imine Analogues of Tricyclic Antidepressants", J. Med.
Chem., 1981, 24, 33-41; o Coyne and Cusic,
"Aminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene
Derivatives. A Series of Potent Antidepressants", J. Med.
Chem., 1974, Vol. 17, No. 1, 72-75. La mezcla de
reacción se lleva a temperatura ambiente, después se vierte en agua
y se extrae (por ejemplo, con éter dietílico o pentano). Se aísla el
1,1-difluoro-1a,10b-dihidrobenzo[a,e[ciclopropa[c]ciclohepten-6(1H)-ona
y se purifica por medios convencionales, por ejemplo, la fase
orgánica se lava con agua, se seca (por ejemplo, sobre
Na_{2}SO_{4}), se evapora, y el residuo se recristaliza (por
ejemplo, en etanol, y opcionalmente se vuelve a recristalizar, por
ejemplo en acetona/hexano).
Etapa
2
Se enfría una solución de
1,1-difluoro-1a,10b-dihidrobenzo[a,e]ciclopropa[c]ciclohepten-6(1H)-ona
en un disolvente (por ejemplo, THF/metanol) típicamente entre 0ºC y
25ºC, y se añade en porciones un agente de reducción (por ejemplo,
borohidruro de litio o borohidruro sódico). La mezcla de reacción se
deja llegar a temperatura ambiente y se agita durante 1 a 5 horas,
preferiblemente 2 horas, y después se vierte en agua. El producto se
aísla (por ejemplo, por filtración) y se purifica por medios
convencionales (por ejemplo, se lava con agua y se seca) para dar el
correspondiente
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,1-difluoro-1,
1
a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
(ii).
Preferiblemente las etapas 1 y 2 se pueden llevar
a cabo en una etapa de tratamiento, calentando una solución de
dibenzosuberenona en éter dimetílico del trietilenglicol entre 180ºC
y 210ºC, seguido de la adición lenta de una solución de la sal de
litio del ácido clorodifluoroacético, en éter dimetílico del
etilenglicol. Se destila el éter dimetílico del etilenglicol de la
reacción en forma de la sal de adición tratada. El análisis por
cromatografía de gases de una parte alícuota se usa para indicar el
consumo completo o casi completo de la
5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona.
La reacción se enfría a temperatura ambiente y después se combina
con una mezcla de acetato de etilo y tierra de diatomeas. Los
sólidos se separan por filtración y se lavan con acetato de etilo.
Los lavados y el filtrado se combinan y se separa el acetato de
etilo por concentración a vacío. El concentrado se enfría, seguido
de la adición de solución de borohidruro sódico suficiente para
realizar la reducción completa o casi completa. Después de agitar
durante 1-5 h, preferiblemente 2-4
horas, la reacción se inactiva por adición cuidadosa de una solución
de HCl en metanol. La suspensión se agita durante 30 minutos y el
producto bruto se recoge por filtración, se lava con
metanol-agua 1:1 y se seca hasta un sólido marrón
oscuro. El producto bruto se suspende en cloruro de metileno, se
filtra y se seca para dar el
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
(ii).
Etapa
3
Una solución de
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano) se enfría (por
ejemplo, en un baño de hielo), seguido de la adición de un agente de
halogenación. Los agentes de halogenación preferidos son bromuro de
hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro o pentacloruro de fósforo, y
similares. Los más preferidos son cloruro de hidrógeno y bromuro de
hidrógeno. La reacción se mantiene a una temperatura entre 40º y
70ºC, preferiblemente 50ºC, durante 2 a 5 horas (preferiblemente 4
horas). La mezcla de reacción se evapora a sequedad, dando una
mezcla de
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6,10b-
tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
y el correspondiente isómero sin
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno.
En el caso del derivado de bromo, la reacción de bromación
proporciona el estereoisómero anti
((1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-bromo-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno)
(iii) exclusivamente. La preparación del derivado
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-bromo-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
(iii) preferiblemente se lleva a cabo haciendo reaccionar el
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
(ii) con bromuro de hidrógeno.
Etapas 4 y 5
combinadas
El producto
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
de la etapa 3, con o sin purificación adicional, se disuelve en
acetonitrilo. Se introduce piperazina por desplazamiento nucleófilo
del haluro, por ejemplo, añadiendo la piperazina con agitación,
preferiblemente en atmósfera de nitrógeno seco. La temperatura de
reacción se mantiene entre 50ºC y 100ºC, preferiblemente entre 70ºC
y 90ºC, durante 1 a 6 horas, preferiblemente 2 horas. La mezcla de
estereoisómeros sin y anti (II) se separa
preferiblemente por cristalización del estereoisómero sin de
la mezcla de reacción en acetonitrilo. A esto le sigue la separación
del acetonitrilo restante y sustitución con bromuro de hidrógeno,
cloruro de hidrógeno o ácido canforsulfónico y un disolvente
seleccionado de cloruro de metileno, etanol y acetato de etilo. Se
obtiene la sal de ácido de la
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-1-(1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-il)-piperazina,
compuesto (IVa) después de cristalización.
El producto isómero sin III aislado antes
se puede secar, usar directamente u opcionalmente purificar más por
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, cristalización,
cromatografía. El compuesto isómero sin de fórmula (III) se
puede acidificar opcionalmente para formar una sal de ácido
farmacéuticamente aceptable.
La compuesto sal de ácido (IVa) se puede
convertir en los compuestos de fórmula I como se ilustra en el
esquema C a continuación:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
C
Después de convertir la sal de ácido de la
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-1-(1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-il)-piperazina
compuesto (IVa), en la base libre (IV) por neutralización, se hace
reaccionar con una solución del epóxido,
(R)-1-(5-quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano
(compuesto de fórmula 8), en un disolvente tal como etanol o
isopropanol, para producir la
(2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorometano-dibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
(V). Las sales de ácido de (V) se pueden preparar por procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. La sal de trihidrocloruro
preferida, el trihidrocloruro de la
anti-5-{3-[4-(10,11-difluorometano-dibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
(I), se pueden preparar por adición de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (por ejemplo, 3 equivalentes molares para formar el
trihidrocloruro (sal)) a 0-15ºC seguido de, por
ejemplo, recristalización en etanol.
El compuesto isómero sin de fórmula (III)
aislado como se ha descrito antes, se puede acidificar para formar
el compuesto sal de ácido de fórmula (IIIa):
Opcionalmente, el compuesto isómero sin de
fórmula (III) se puede usar para producir el correspondiente
compuesto trihidrocloruro
sin-5-{3-[4-(10,11-difluorometano-dibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
de fórmula (XII)
esencialmente como se ha mostrado
antes para la base libre del isómero anti
(IVa).
Los siguientes ejemplos y preparaciones son sólo
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención
de ninguna forma.
R-1-(5-Quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano
Una mezcla de 5-hidroxiquinolina
(5,60 g, 38,6 mmoles), nosilato de R-glicidilo
(10,0 g, 38,6 mmoles), carbonato potásico en polvo (11,7 g, 84,9
mmoles), y N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a
temperatura ambiente hasta que el análisis por HPLC (acetonitrilo al
40%/60% de una solución acuosa de acetato amónico al 0,5%, 1 ml/min,
longitud de onda = 230 nm, columna Zorbax RX-C8 25
cm x 4,6 mm) indicó la desaparición completa del nosilato de
glicidilo (aproximadamente 6 horas). La mezcla de reacción se filtró
a través de papel y la torta de filtración se lavó con 200 ml de una
mezcla 3:1 de MTBE y cloruro de metileno. El filtrado se lavó con
200 ml de agua y la capa acuosa se extrajo cuatro veces con 100 ml
de MTBE/cloruro de metileno 3:1. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre 30 g de sulfato magnésico y después la solución seca
se agitó con 50 gramos de alúmina básica durante 30 minutos. La
alúmina se separó por filtración, y la torta de filtración se lavó
con 200 ml de MTBE/cloruro de metileno 3:1. El filtrado se
concentró hasta un volumen de 100 ml, se añadieron 300 ml de MTBE, y
la solución se concentró otra vez a 80 ml. Después de calentar a
50ºC, la solución se trató gota a gota con 160 ml de heptano en 15
minutos, se dejó enfriar a 40ºC, y se sembró produciendo la
formación de un precipitado cristalino. La mezcla se agitó durante
dos horas a temperatura ambiente y después a 0-5ºC
durante 2 horas adicionales. Los cristales se filtraron, se lavaron
con heptano frío, y se secaron para proporcionar 5,68 g (73,2%) de
(2R)-1-(5-quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano
en forma de agujas blancas.
P.f. 79-81ºC.
[\alpha]^{25}_{D} -36,4º (c 2,1,
EtOH);
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,83
(dd, J = 4,8, 2,7 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,10 (dd, J,=
11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 11,0, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5 Hz, 4,1 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1H), 7,71 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
Trihidrocloruro del
(2R)-anti-1-[4-(10,11-difluorometano-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-3-quinolin-5-iloxi)-propan-2-ol
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del compuesto anterior se
ejemplifica en las siguientes etapas de preparación.
Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de
clorodifluoroacetato sódico (350 g) en diglima (1400 ml) en 4 a 8
horas, preferiblemente en 6 horas, a una solución de
5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
(25 g) en diglima (500 ml), con agitación, y en atmósfera de
nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción a
160-165ºC. La mezcla de reacción enfriada se vertió
en agua (1,8 litros) y se extrajo con éter (1,8 litros). La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico
(Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. El residuo se recristalizó en
etanol, y después en acetona/hexano para dar 14 g de
1,1-difluoro-1a,10b-dihidrodibenzo[a,e]ciclopropa[c]-ciclohepten-6(1H)-ona.
P.f. 149,6ºC.
La cromatografía ultrarrápida de las aguas madres
combinadas en gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano al 20%, dio
6,5 g adicionales del compuesto objetivo.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1,1-difluoro-1a,10b-dihidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6(1H)-ona
(20,4 g) en tetrahidrofurano/metanol (1:2, 900 ml) se enfrió en un
baño de hielo. Se añadió borohidruro sódico (12 g) en porciones. Se
quitó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, y después se vertió en agua.
El producto se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar 20 g de
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
(ii).
P.f. 230,1º-230,6ºC.
Etapa
2A
Procedimiento combinado de la Etapa
1 y
2
A una solución de 103,1 g (0,500 moles) de
5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
(2) en 515 ml de éter dimetílico del trietilenglicol calentada a
entre 180º y 210ºC, se añadieron en 7 horas 293,3 g (2,15 moles) de
la sal de litio del ácido clorodifluoroacético (en forma de una
solución al 53% en peso en éter dimetílico del etilenglicol). El
éter dimetílico del etilenglicol se dejó destilar de la reacción a
medida que se desarrollaba la adición de la sal. El análisis de CG
de una parte alícuota indicó que toda la
5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
se había consumido. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
después se combinó con 400 ml de acetato de etilo y 75 g de tierra
de diatomeas. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron
con 300 ml de acetato de etilo. Los lavados y filtrados se
combinaron y se separó el acetato de etilo por concentración a vacío
dejando 635 g de líquido oscuro. El líquido oscuro se enfrió a 18ºC
y a éste se añadieron, en 15 min, 6,62 g (0,175 moles) de
borohidruro sódico (en forma de una solución al 12% en peso en NaOH
14 M). Después de agitar durante 2 h, la reacción se inactivó por
adición cuidadosa de 900 ml de una solución de HCl
conc.-metanol-agua 1:3,5:4,5. La suspensión se agitó
durante 30 min y el producto bruto se recogió por filtración, se
lavó con 600 ml de metanol-agua 1:1 y se secó hasta
126,4 g de sólido marrón oscuro. El producto bruto se suspendió en
600 ml de cloruro de metileno, se filtró, se lavó dos veces con
porciones de 150 ml de cloruro de metileno y se secó hasta 91,6 g
(71%) de
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol.
Condiciones de la cromatografía de gases (CG):
Columna: JW Scientific DB-1, Temperatura inicial
150ºC durante 5 min, aumento 10ºC/min, Temperatura final 250ºC
durante 5 min. t_{R}: producto intermedio, 11,5 min; producto de
reacción (alcohol), 11,9 min; material de partida, 12,3 min.
Etapa
3
Se trató una suspensión de
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
(3,0 g, 11,6 mmoles, 1,0 equiv.) en heptano (24 ml), con HBr al 48%
(1,58 ml, 14,0 mmoles, 1,2 eq.), y la reacción se calentó a reflujo
con agitación vigorosa durante 2,5 h. Después se separó el
disolvente por destilación atmosférica (p.e.
95-98ºC) hasta que se recogieron aproximadamente 9
ml de destilado. La reacción se enfrió y se trató con EtOAc (15 ml),
Na_{2}SO_{4} y carbón activado. La mezcla se agitó a t.a.
durante 15 min y se filtró a través de Hyflo. La torta de filtración
se lavó con EtOAc:heptano 50:50, y el filtrado se concentró para
proporcionar el producto del título en forma de un sólido
cristalino.
P.f. 119ºC (3,46 g, corr., 93%);
RMN ^{1}H (500 MHz CDCl_{3}) \delta
7,20-7,41 (8H, m), 5,81 (1H, s), 3,41 (2H, d, J =
12,5 Hz);
RMN ^{13}C (126 MHz CDCl_{3}) \delta 141,3,
141,2, 133,5, 130,1, 129,8, 128,3, 128,2, 112,9, 110,6, 110,5,
108,3, 53,6, 30,2, 30,1, 30,0.
Análisis calculado para
C_{16}H_{11}BrF_{2}: C, 59,84; H, 3,45. Encontrado: C, 60,13;
H, 3,50.
Etapa
3A
A una suspensión agitada de
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
(18,4 g, 71,2 mmoles) en 151 ml de cloruro de metileno que se había
enfriado a 10-17ºC, se añadió gota a gota tribromuro
de fósforo (9,6 g, 35,6 mmoles) en 15 minutos. Se quitó el baño de
enfriamiento y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. El análisis por cromatografía de gases indicó el consumo
completo del material de partida. Se añadieron agua fría (92 ml) y
carbón activado (1,84 g) y la mezcla resultante se agitó durante 30
minutos. El carbón activado se separó por filtración a través de un
coadyuvante de filtración de marca Hyflo, y se separaron las dos
fases. La fase orgánicas se lavó con agua (184 ml x 2), salmuera
(184 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a sequedad
a vacío, dando 21,7 g (94,8%) de
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-bromo-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,36
(s, 1H), 3,40 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,16-7,38 (m,
8H).
Etapas 4 y
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 237,5 g (0,739 moles) de
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-bromo-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
en 3,56 litros de acetonitrilo, se añadieron 207,7 g (2,41 moles) de
piperazina y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, momento
en el que el análisis por cromatografía de gases mostró el consumo
completo del
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-bromo-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
(iii) y la formación de una mezcla de compuestos de piperazina
sin y anti (III y IV) en una relación
anti-syn 55:45. La reacción se enfrió a
aproximadamente 7ºC y se agitó durante 30 minutos a esta
temperatura. La mezcla de reacción se filtró para separar el isómero
sin (III) precipitado, y la torta de filtración se lavó con
250 ml de acetonitrilo. El filtrado y lavado combinados se
concentraron a vacío hasta 262,4 gramos de una espuma que se
disolvió en 450 ml de acetonitrilo por calentamiento. La solución se
enfrió a aproximadamente 12ºC en un baño de hielo y se agitó durante
1 hora a esta temperatura. El compuesto de piperazina sin de
fórmula (III) precipitado se filtró y lavó con 125 ml de
acetonitrilo. El filtrado y lavado combinados se concentraron a
vacío hasta 194,1 g y se disolvieron en 1,19 litros de acetato de
etilo. La solución orgánica se lavó secuencialmente con porciones de
500 ml de hidróxido sódico 1 N, agua, y solución saturada de cloruro
sódico. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico
y se concentró para dar 137,0 gramos de residuo que se disolvieron
en 1,37 litros de cloruro de metileno, y se sembraron con la sal de
hidrobromuro de la
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-1-(1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-il)-piperazina,
seguido de la adición de 70,8 gramos de ácido bromhídrico acuoso al
48%. La mezcla se agitó durante aproximadamente 45 minutos, haciendo
que cristalizara el isómero anti en forma de sus sal de
hidrobromuro. Los cristales se filtraron, se lavaron con cloruro de
metileno, y se secaron para proporcionar la sal de hidrobromuro del
compuesto (IVa) purificada, que por HPLC se mostró que tenía una
relación anti-sin 99,3:0,7. El tratamiento
de la sal de hidrobromuro del compuesto (IVa) aislada, con hidróxido
sódico acuoso, extracción en cloruro de metileno, separación de la
capa acuosa y concentración a sequedad, dieron 80,1 gramos (33,2% de
rendimiento basado en el material de partida) de la
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-1-(1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-il)-piperazina
en forma de la base libre. La acidificación de una solución de la
base libre en 800 ml de cloruro de metileno por adición de 41,2 g de
ácido bromhídrico al 48% como se ha descrito antes, proporcionó 96,4
g de la sal de hidrobromuro pura (compuesto del título) con una
relación anti-sin 99,8:0,2 (HPLC), P.f.
282-284ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,41 (m, 4H), 3,11 (m, 4H),
3,48 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 7,2 (m, 8H), 8,65 (s ancho,
2H). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 28,0,
42,9, 48,0, 75,1, 108,5, 112,9, 117,3, 127,5, 128,0, 128,6, 129,6,
132,4, 141,3. IR: (KBr) 3019, 2481, 1587, 1497, 1298 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{20}H_{21}BrF_{2}N_{2}: C, 58,98;
H, 5,20; N, 6,88. Encontrado: C, 58,75; H, 5,29; N, 7,05.
Etapa
6
Una suspensión del compuesto de hidrocloruro de
la
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-1-(1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-il)-piperazina
de fórmula IVa (5,41 g, 14,9 mmoles) y carbonato sódico en polvo
(3,16 g, 29,8 mmoles) en 54 ml de etanol 3A, se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió en una porción
R-1-(5-quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano
(3,00 g, 14,9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC
durante 19 horas. El análisis por HPLC (sistema de gradiente con
disolvente A (acetonitrilo) y disolvente B (tampón de monofosfato
sódico 0,02 M que contiene trietilamina al 0,1% ajustado a pH 3,5
con ácido fosfórico) como sigue: 0-12 min,
disolvente A al 30% / disolvente B al 70%; 12-30
min, gradiente lineal de disolvente A de 30% a 55% / disolvente B de
70% a 45%; 30-35 min, disolvente A al 55% /
disolvente B al 45%; 1 ml/min, l = 240 nm, columna Synchropack
SCD-100 25 cm x 4,6 mm) indicó el consumo total del
compuesto de piperazinilo de fórmula (IV). La mezcla se dejó enfriar
a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de gel de
sílice, y se eluyó con 90 ml adicionales de etanol. El eluyente se
concentró hasta un volumen de aproximadamente 60 ml y se calentó a
65ºC con agitación. Se añadió gota a gota una solución de HCl en
etanol (16,1 g, de 0,135 g/g de solución, 59,6 mmoles) en 10
minutos, y la solución del producto resultante se sembró,
produciendo la precipitación de la sal de trihidrocloruro. La mezcla
se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó lentamente (menos
de 100 rpm) durante 2 horas. Se filtró el precipitado, se lavó con
etanol, y se secó a vacío a 50ºC para dar la sal de trihidrocloruro
bruta que se purificó adicionalmente por recristalización en
metanol/acetato de etilo, para proporcionar 7,45 g (78,4%) del
trihidrocloruro del
(2R)-anti-1-[4-(10,11-difluorometano-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-3-quinolin-5-iloxi)propan-2-ol
Etapa
6a
El compuesto isómero sin de fórmula (III)
aislado como se ha descrito antes (etapas 4 y 5 combinadas) se puede
usar para producir el correspondiente trihidrocloruro de la
sin-5-{3-[4-(10,11-difluorometano-dibenzosuber-5-il)piperazin-1-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
(XII) esencialmente como se muestra a continuación para la base
libre del isómero anti (IVa) en la etapa 6.
Ejemplo
2-27
En la siguiente tabla 1 se muestra una muestra
representativa de los resultados experimentales obtenidos para la
cristalización selectiva de los compuestos isómeros sin y
anti de fórmula III y IVa respectivamente:
Aunque se ha descrito y ejemplificado antes el
uso del compuesto
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-ol
isómero sin de fórmula (ii) y el
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
isómero anti (iii), no se pretende limitar esta invención por
la descripción de esta invención. Un experto en la técnica es
consciente de que la formación del compuesto
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-1-(1,1-difluoro-1,1a,6,
10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepten-6-il)-piperazina
(II) es posible con el compuesto
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-6-halógeno-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
isómero sin o con el
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
isómero trans de formula (iii). Esto es posible por el ion
tropilio del difluorometanobenzosuberano intermedio para la
formación de un compuesto de fórmula (II) a partir del compuesto de
fórmula (iii).
Igualmente, un experto en la técnica es
consciente de que el uso del compuesto de
difluorometanodibenzosuberol sin de fórmula (ii) no es
crítico para la práctica de esta invención. El correspondiente
compuesto de difluorometanodibenzosuberol anti sería
igualmente eficaz. Esto se debe a que la formación del
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
isómero anti (iii) y el
(1a\alpha,6\beta,10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
isómero sin avanza por el correspondiente ion tropilio
intermedio que en el caso del bromuro proporciona el compuesto
isómero anti de fórmula (iii) con preferencia, por el
procedimiento de esta invención.
Claims (13)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (IVa)
en la que HX es un ácido, que
comprende las etapas
de:
(a) disolver un compuesto de fórmula (II)
en acetonitrilo para formar una
solución;
(b) cristalizar un compuesto estereoisómero
sin de fórmula (III)
de la solución de
(II);
(c) separar el acetonitrilo del filtrado para
proporcionar una mezcla enriquecida en un compuesto estereoisómero
anti de fórmula (IV)
(d) añadir un ácido seleccionado del grupo que
consiste en cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido
canforsulfónico, y un disolvente seleccionado del grupo que consiste
en cloruro de metileno, etanol y acetato de etilo, a dicha mezcla
enriquecida; y
(e) cristalizar el compuesto estereoisómero
anti de fórmula (IVa).
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el ácido es bromuro de hidrógeno.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el disolvente es acetato de etilo o
cloruro de metileno.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el ácido es ácido clorhídrico.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el disolvente es acetato de etilo.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (V):
comprendiendo dicho procedimiento
preparar el isómero anti (IVa) de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, y hacer reaccionar el estereoisómero
anti (IVa) en forma de la base libre, con el
(R)-1-(5-quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano,
para proporcionar el compuesto de fórmula
(V).
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I):
comprendiendo dicho procedimiento
preparar el compuesto de fórmula (V) de acuerdo con la
reivindicación 6, y hacer reaccionar cloruro de hidrógeno con el
compuesto (V) para formar un compuesto de fórmula
(I).
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (IIIa):
en la que HX es un ácido, que
comprende las etapas
de:
(a) disolver un compuesto de fórmula (II)
en acetonitrilo para formar una
solución;
(b) cristalizar el estereoisómero sin
(III)
(c) añadir un ácido seleccionado del grupo que
consiste en cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido
canforsulfónico, y un disolvente seleccionado del grupo que consiste
en cloruro de metileno, etanol y acetato de etilo, al estereoisómero
sin (III); y
(d) cristalizar el compuesto estereoisómero
sin de fórmula (IIIa).
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (XI):
comprendiendo dicho procedimiento
preparar el estereoisómero sin (III) de acuerdo con la
reivindicación 8, y hacer reaccionar el estereoisómero sin
(III) con el
(R)-1-(5-quinoliniloxi)-2,3-epoxipropano,
para proporcionar el compuesto isómero sin
(XI).
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (XII)
comprendiendo dicho procedimiento
preparar el compuesto isómero sin (XI) de acuerdo con la
reivindicación 9, y hacer reaccionar cloruro de hidrógeno con el
compuesto (XI) para formar un compuesto de fórmula
(XII).
11. Un compuesto de fórmula (IVa):
en la que HX es un ácido
seleccionado del grupo que consiste en cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido canforsulfónico, y ácido
sulfúrico.
12. Un compuesto de fórmula (IIIa):
en la que HX es un ácido
seleccionado del grupo que consiste en cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido canforsulfónico, y ácido
sulfúrico.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (IVa):
que comprende las etapas
de:
(a) convertir la
10,11-dibenzosuberenona, mostrada a
continuación:
en el alcohol (ii) en una etapa de
trabajo,
(b) hacer reaccionar el alcohol (ii) con un
agente de halogenación para formar el compuesto
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,
1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
(iii);
en el que X es I, Br, o
Cl;
(c) hacer reaccionar el compuesto
(1a\alpha,6\alpha,10b\alpha)-6-halógeno-1,1-difluoro-1,1a,6,10b-tetrahidrodibenzo[a,e]-ciclopropa[c]ciclophepteno
(iii) con piperazina en un disolvente para formar la mezcla de
compuestos sin (III)
y anti
(IV)
y
(d) separar el compuesto de fórmula III del
compuesto de fórmula IV.
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