DE60014386T2

DE60014386T2 - Verfahren zur herstellung von 10,11methanodibenzosuberanderivaten

Info

Publication number: DE60014386T2
Application number: DE60014386T
Authority: DE
Inventors: Anthony Bret ASTLEFORD; Jackson Charles BARNETT; Edward Michael KOBIERSKI; Michael Thomas Wilson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-06-03
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2020-05-31
Also published as: CA2375283A1; ES2228534T3; EP1198462B1; PE20010291A1; EP1198462A1; US6624304B1; JP2003501425A; US6570016B1; AU5125200A; ATE277922T1; WO2000075132A1; DE60014386D1

Description

Diese Anmeldung beansprucht den Vorrang der US Anmeldung 60/137 284 vom 3. Juni 1999.
Die Erfindung betrifft das Gebiet der synthetischen, organischen Chemie. Spezifisch ist die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolintrihydrochloridsalz der Formel I
Unter den Problemen bei der Krebschemotherapie befindet sich die Entwicklung einer Resistenz gegenüber den Behandlungsplänen. Tumoren, die anfänglich gut auf ein bestimmtes Arzneimittel oder bestimmte Arzneimittel ansprechen, entwickeln oft eine Toleranz gegenüber den Arzneimitteln.
Dieser Krankheitszustand, der Multiarzneimittelresistenz genannt wird, wird detaillierter in Kuzmich und Tew, "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs", insbesondere im Kapitel VII "The Multidrug-Resistant Phänotyp (MDR)", Medical Research Reviews, Band 11, Nr. 2, 185-217, insbesondere 208-213 (1991) und in Georges, Sharom und Ling, "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy", Advances in Pharmacology, Band 21, 185-220 (1990) diskutiert.
Die US 5 643 909 A und US 5 654 304 A beschreiben eine Reihe an 10,11-Methanbenzosuberanderivaten, die zur Steigerung der Wirkung von existierenden Krebschemotherapeutika und zur Behandlung der Multiarzneimittelresistenz brauchbar sind. Das hierin beschriebene (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolintrihydrochlorid ist derzeit als pharmazeutisches Mittel in Entwicklung. Die vorliegende Erfindung umfasst ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolintrihydrochlorid (Verbindung der Formel I), worin die Chemie effizienter und an großtechnische Prozesse unter Vorwegnahme von Entwicklungserfordernissen anpassbarer ist.
Die in US 5 776 939 A und US 5 643 909 A und WO 94/24107 A und WO 98/22112 A offengelegte Technik beschreibt die Verwendung von 1-Formylpiperazin zur Einführung der Piperazingruppe der Verbindung der Formel II
Die Verbindung (II) ist ein Gemisch des syn-Isomers (III)
und des anti-Isomers (IV)
Das in US 5 643 909 A und US 5 654 304 A beschriebene Verfahren (durch das spätere Schema A dargestellt) umfasst (a) chromatographische Trennungen der Formylpiperazinverbindung und (b) Deformylierung der Formylpiperazinverbindung unter Bildung der Verbindung IV. Schema A
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet Piperazin anstelle von Formylpiperazin, um mit (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptenverbindung oder einem Derivat hiervon zu reagieren.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist vorteilhaft, da Piperazin leicht in kommerziellen Mengen verfügbar ist, wobei 1-Formylpiperazin, das in dem in US 5 643 909 A beschriebenen Verfahren verwendet wird, oft nicht in kommerziellen Mengen erhältlich ist. Zusätzlich genießt Piperazin einen sigifikanten Kostenvorteil gegenüber 1-Formylpiperazin.
Die Verwendung von Piperazin anstelle von 1-Formylpiperazin ist ein signifikanter Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik, da es den Bedarf zur Deformylierung oder Hydrolyse der Formylgruppe (Schritt 6, Schema A) vermeidet und daher weniger Arbeitsschritte bereitstellt. Die US 5 643 909 A beschreibt die Trennung der 1-Formylpiperazinverbindungen durch Chromatographie oder wiederholte Kristallisationen. Die vorliegende Erfindung vermeidet den Bedarf für chromatographische Trennungen der diastereomeren Formylpiperazinadditionsverbindungen (siehe Schritt 4, Schema A).
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa):
worin HX eine Säure ist, das die folgenden Schritte umfasst

(a) Lösen einer Verbindung der Formel (II)
in Acetonitril unter Bildung einer Lösung,
(b) Kristallisation einer syn-Stereoisomerverbindung der Formel (III)
aus der Lösung der Verbindung der Formel (II)
(c) Entfernung des Acetonitrils aus dem Filtrat unter Bildung eines Gemisches, das bezüglich einer anti-Stereoisomerverbindung der Formel (IV) angereichert ist
(d) Zugabe einer Säure, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Campfersulfonsäure und eines Lösemittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylenchlorid, Ethanol und Ethylacetat zu diesem angereicherten Gemisch, und
(e) Kristallisation der anti-Stereoisomerverbindung der Formel (IVa).

Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa)
das die folgenden Schritte umfasst

(a) Umwandlung von 10,11-Dibenzosuberenon (i)
zum Alkohol (ii)
(b) Umsetzung des Alkohols (ii) in einem Arbeitsschritt mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung von (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten (iii)
worin X für 1, Br oder Cl steht,
(c) Umsetzung von (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten (iii) mit Piperazin in einem Lösemittel unter Bildung des Gemisches aus syn Formel (III)
und anti Formel (IV)
Piperazinverbindungen und
(d) Abtrennung der Verbindung der Formel (III) von der Verbindung der Formel (IV) durch das erfindungsgemäße Verfahren.

Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) aus dem anti-Stereoisomer IVa gemäß der Erfindung, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Umsetzung des anti-Stereoisomers (IVa) als freie Base mit (R)-1-(5-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan unter Bildung der Verbindung der Formel M
und
(b) wahlweise Umsetzung von Chlorwasserstoff mit der Verbindung (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I)

Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung der syn-Isomerverbindung (III) und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon durch das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Ausdrücke und Abkürzungen, die hierin verwendet werden, haben ihre normalen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C" auf Grad Celsius, "N" bezieht sich auf normal oder Normalität, "mmol" bezieht sich auf Millimol, "g" bezieht sich auf Gramm, "d" bezieht sich auf Dichte, "min" bezieht sich auf Minuten, "ml" meint Milliliter, "M" bezieht sich auf molar oder Mola rität, "HPLC" bezieht sich auf Hochleistungsflüssigchromatographie, "mm" bezieht sich auf Millimeter, "cm" bezieht sich auf Zentimeter, "nm" bezieht sich auf Nanometer und "t_R" bezieht sich auf Retentionszeit. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Brom, Chlor und Iod.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Halogenierungsmittel" auf Halogensäuren oder andere saure Gruppen, die zur Umwandlung von Alkoholen zu Halogeniden fähig sind. Beispielsgemäße Halogenierungsmittel umfassen Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" auf alle nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze. Anorganische Säuren oder "saure Gruppen", die Salze bilden, umfassen die, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Camphersulfonsäure. Eine besonders bevorzugte saure Gruppe ist Chlorwasserstoffsäure. Säureadditionssalze, die aus diesen Säuren gebildet werden, können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorkommen, von denen alle innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
Die Ausdrücke "HX", "saure Gruppe" und "Säure" werden hierin synonym verwendet.
Die Verbindungen der Formel II können gemäß den folgenden in Schema B erläuterten Schritten ausgehend von 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (Dibenzosuberenon) hergestellt werden, das im Handel beispielsweise von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis. erhältlich ist. Andere Reaktanden sind ähnlich im Handel erhältlich oder können leicht durch den Fachmann hergestellt werden. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung liefert ein Verfahren, das die Schritte 1 und 2 (siehe Schema B unten) in einem Arbeitsschritt kombiniert. Schema B
Schritt 1: Eine Lösung eines Alkalihalogendifluoracetats, wie Natriumchlordifluoracetat in einem Lösemittel (beispielsweise Glyme, Diglyme) wird über einen Zeitraum von 4 bis 8 Stunden (vorzugsweise 6 Stunden) zu einer Lösung aus Dibenzosuberenon (beispielsweise in Diglyme) unter Rühren und unter Stickstoff gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 160°C-165°C gehalten wird. Andere Reaktionstemperaturen können in Abhängigkeit der verwendeten Reaktanden verwendet werden, wie dies in Ciganek et al., "Imine Analogues of Tricyclic Antidepressants, " J. Med. Chem., 1981, 24, 336-341 oder in Coyne und Cusic, "Aminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten Derivatives. A Series of Potent Antidepressants, "J. Med. Chem., 1974, Band 17, Nr. 1, 72-75 beschrieben ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, dann in Wasser gegossen und extrahiert (beispielsweise mit Diethylether oder Pentan). Das 1,1-Difluor-1a,10b-dihydrobenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6(1H)-on wird isoliert und durch herkömmliche Mittel gereinigt, beispielsweise wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (beispielsweise über Na₂SO₄), eingedampft und der Rückstand wird umkristallisiert (beispielsweise aus Ethanol und wahlweise erneut umkristallisiert, beispielsweise aus Aceton / Hexan).
Schritt 2: Eine Lösung des 1,1-Difluor-1a-10b-dihydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-(1H)-ons in einem Lösemittel (beispielsweise THF/Methanol) wird typischerweise zwischen 0°C und 25°C gekühlt und ein Reduktionsmittel (beispielsweise Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid) wird in Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wird isoliert (beispielsweise durch Filtration) und durch herkömmliche Mittel (beispielsweise mit Wasser gewaschen und getrocknet) unter Bildung des entsprechenden (1aα,6β-10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ols (ii) gereinigt.
Vorzugsweise können die Schritte 1 und 2 in einem Prozessierungsschritt durch Erhitzen einer Lösung aus Dibenzosuberenon in Triethylenglycoldimethylether zwischen 180°C und 210°C erreicht werden, wonach eine langsame Zugabe einer Lösung aus Chlordifluoressigsäurelithiumsalz in Ethylenglycoldimethylether erfolgt. Der Ethylenglycoldimethylether wird aus der Reaktion abdestilliert, wenn die Salzzugabe fortschreitet. Die gaschromatographische Analyse eines Aliquots wird verwendet, um die vollständige oder fast vollständige Umsetzung des 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ons anzuzeigen. Die Umsetzung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Diatomäenerde vereinigt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Waschlösungen und das Filtrat werden vereinigt und das Ethylacetat wird durch Konzentration unter Vakuum entfernt. Das Konzentrat wird abgekühlt, wonach eine Zugabe einer Natriumborhydridlösung erfolgt, die zur Vervollständigung oder annähernden Vervollständigung ausreicht. Nach dem Rühren für 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, wird die Reaktion sorgfältig durch die Zugabe einer methanolischen HCl Lösung gestoppt. Die Suspension wird für 30 Minuten gerührt und das Rohprodukt wird durch Filtration gesammelt, mit 1:1 Methanol-Wasser gewaschen und zu einem dunkelbraunen Feststoff getrocknet. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgeschlämmt, filtriert und unter Bildung von (1aα,6β-10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol (ii) getrocknet.
Schritt 3: Eine Lösung des (1aα,6β-10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ols in einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise Dichlormethan) wird gekühlt (beispielsweise in einem Eisbad), wonach die Zugabe eines Halogenierungsmittels erfolgt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid und dergleichen. Am bevorzugtesten sind Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 40°C bis 70°C, vorzugsweise 50°C für 2 bis 5 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Gemisch aus (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten und dem entsprechenden syn-Isomer (1aα,6β,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten erhalten wird. Im Fall des Bromderivats liefert die Bromierungsreaktion ausschließlich das anti-Stereoisomer ((1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten) (iii). Die Herstellung des (1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptenderivats (iii) wird vorzugsweise durch die Umsetzung von (1aα,6β,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol (ii) mit Bromwasserstoff erreicht.
Kombinierte Schritte 4 und 5: Das (1aα,6α,10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa[c]cycloheptenprodukt von Schritt 3 wird mit oder ohne weitere Reinigung in Acetonitril gelöst. Piperazin wird durch die nukleophile Verdrängung des Halogenids eingeführt, beispielsweise durch die Zugabe von Piperazin unter Rühren, vorzugsweise unter trockenem Stickstoff. Die Reaktionstemperatur wird zwischen 50°C bis 100°C gehalten, vorzugsweise zwischen 70°C und 90°C für 1 bis 6 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden. Das Gemisch aus syn- und anti-Stereoisomeren (II) wird vorzugsweise durch Kristallisation des syn-Stereoisomers aus dem Acetonitrilreaktionsgemisch abgetrennt. Danach erfolgt die Entfernung des verbleibenden Acetonitrils und die Verdrängung mit Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Camphersulfonsäure und einem Lösemittel, das aus Methylenchlorid, Ethanol und Ethylacetat ausgewählt ist. Die gereinigte (1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-yl)piperazinsäuresalzverbindung (IVa) erhält man nach einer Kristallisation.
Das isolierte syn-Isomerprodukt III von oben kann getrocknet, direkt verwendet oder wahlweise weiter durch in der Technik bekannte Verfahren, beispielsweise Kristallisation und Chromatographie gereinigt werden. Die syn-Isomerverbindung der Formel (III) kann wahlweise unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes angesäuert werden.
Die Säuresalzverbindung (IVa) kann in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, wie dies unten in Schema C erläutert ist: Schema C
(1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-yl)-piperazinsäuresalzverbindung (IVa) wird nach der Umwandlung zur freien Base (IV) durch Neutralisation mit einer Lösung des Epoxids (R)-1-(5-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan (Verbindung der Formel 8) in einem Lösemittel, wie Ethanol oder Isopropanol, unter Bildung von (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}chinolin (V) umgesetzt. Säuresalze der Verbindung (V) können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Das bevorzugte Trihydrochloridsalz anti-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-chinolintrihydrochlorid (I) kann durch die Zugabe von Chlorwasserstoff in Diethylether (beispielsweise 3 Moläquivalente unter Bildung des Trihydrochlorids (Salz) bei 0-15°C hergestellt werden, wonach beispielsweise eine Umkristallisation aus Ethanol erfolgt.
Die wie oben beschrieben isolierte syn-Isomerverbindung der Formel (III) kann unter Bildung der Säuresalzverbindung der Formel (IIIa) angesäuert werden
Wahlweise kann die syn-Isomerverbindung der Formel (III) zur Herstellung der entsprechenden syn-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandisuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)chinolintrihydrochloridverbindung der Formel (XII) verwendet werden
wie dies im wesentlichen oben für die freie Base des anti-Isomers (IVa) gezeigt ist.
Beispiele
Die folgenden Beispiele und Präparationen sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Prägaration 1
R-1-(5-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan
Ein Gemisch aus 5-Hydroxychinolin (5,60 g, 38,6 mmol), R-Glycidylnosylat (10,0 g, 38,6 mmol), pulverisiertem Kaliumcarbonat (11,7 g, 84,9 mmol) und N,N-Dimethylformamid (100 ml) wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die HPLC Analyse (40 % Acetonitril / 60 % einer wässrigen Ammoniumacetatlösung, 1 ml/min, Wellenlänge = 230 nm, Zorbax RX-C8 25 cm × 4,6 mm Säule) ein vollständiges Verschwinden des Glycidylnosylats anzeigt (etwa 6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird durch Papier filtriert und der Filterkuchen wird mit 200 ml eines 3:1 Gemisches an MTBE und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser gewaschen und die wässrige Phase wird viermal mit 100 ml an 3:1 MTBE/Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über 30 g Magnesiumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung wird dann mit 50 g an basischem Aluminiumoxid für 30 Minuten gerührt. Das Aluminiumoxid wird durch Filtration entfernt und der Filterkuchen wird mit 200 ml an 3:1 MTBE/Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 100 ml konzentriert, 300 ml MTBE werden zugegeben und die Lösung wird erneut auf 80 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 50°C wird die Lösung mit 160 ml Heptan tropfenweise über 15 Minuten behandelt, kann auf 40°C abkühlen und wird mit einem Impfkristall versehen, was die Bildung eines kristallinen Niederschlags verursacht. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann für weitere 2 Stunden bei 0-5°C. Die Kristalle werden filtriert, mit kaltem Heptan gewaschen und unter Bildung von 5,68 g (73,2 %) an (2R)-1-(5-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan als weiße Nadeln getrocknet.
Smp. 79-81 °C
[α]²⁵ _D = –36,4° (c = 2,1 EtOH)
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2,83 (dd, J = 4,8, 2,7 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 11,0, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5 Hz, 4,1 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
Beispiel 1
(2R)-anti-1-[4-(10,11-Difluormethan-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperazin-1-yl]-3-chinolin-5-yloxy)propan-2-oltrihydrochlorid
Die Herstellung der obigen Verbindung wird in den folgenden präparativen Schritten beispielhaft dargestellt.
Schritt 1
1,1-Difluor-1a,10b-dihydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6(1H)-on
Eine Lösung aus Natriumchlordifluoracetat (350 g) in Diglyme (1400 ml) wird tropfenweise über 4 Stunden bis 8 Stunden, vorzugsweise über 6 Stunden zu einer Lösung aus 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (25 g) in Diglyme (500 ml) unter Rühren und unter Stickstoff gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 160-165°C gehalten wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser (1,8 l) gegossen und mit Ether (1,8 l) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol und dann aus Aceton/Hexan unter Bildung von 14 g an 1,1-Difluor-1a,10b-dihydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6(1H)on umkristallisiert.
Smp. 149,6°C.
Eine Blitzchromatographie der vereinigten Mutterlaugen auf Silicagel unter Elution mit 20 % Aceton/Hexan ergibt zusätzliche 6,5 g der Zielverbindung.
Schritt 2
(1aα,6β-10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa(c]cyclohepten-6-ol
Eine Lösung aus 1,1-Difluor-1a,10b-dihydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6(1H)on (20,4 g) in Tetrahydrofuran/Methanol (1:2, 900 ml) wird in einem Eisbad gekühlt. Natriumborhydrid (12 g) wird in Portionen zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 20 g an (1aα,6β,10ba)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol (ii) getrocknet.
Smp. 230,1-230,6°C.
Schritt 2A
Verfahren mit den vereinigten Schritten 1 und 2
(1aα,6β,10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol
Zu einer Lösung aus 103,1 g (0,500 mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (2) in 515 ml an Triethylenglycoldimethylether, die zwischen 180°C und 210°C erhitzt wurde, werden über 7 Stunden 293,3 g (2,15 mol) Chlordifluoressigsäurelithiumsalz gegeben (als Lösung in Ethylenglycoldimethylether mit 53 Gewichtsprozent). Der Ethylenglycoldimethylether kann aus der Reaktion abdestillieren, während die Zugabe des Salzes fortschreitet. Die GC Analyse eines Aliquots zeigt, dass das gesamte 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on verbraucht wurde. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann mit 400 ml Ethylacetat und 75 g Diatomäenerde vereinigt. Die Feststoffe werden durch Filtrati on entfernt und mit 300 ml Ethylacetat gewaschen. Die Waschschritte und das Filtrat werden vereinigt und das Ethylacetat wird durch Konzentration unter Vakuum entfernt, wobei 635 g einer dunklen Flüssigkeit zurückbleiben. Die dunkle Flüssigkeit wird auf 18°C gekühlt und hierzu werden über 15 Minuten 6,62 g (0,175 mol) Natriumborhydrid (als Lösung mit 12 Gewichtsprozent in 14 M NaOH) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Reaktion sorgfältig durch die Zugabe von 900 ml einer 1:3,5:4,5 Lösung aus konz. HCl-Methanol-Wasser gestoppt. Die Suspension wird für 30 Minuten gerührt und das Rohprodukt wird durch Filtration gewonnen, mit 600 ml an 1:1 Methanol-Wasser gewaschen und zu 126,4 g eines dunkelbraunen Feststoffs getrocknet. Das Rohprodukt wird in 600 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt, filtriert, zweimal mit 150 ml Portionen an Methylenchlorid gewaschen und zu 91,6 g (71 %) an (1aα,6β,10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol getrocknet. Gaschromatographiebedingungen (GC): Säule: JW Scientific DB-1, Anfängliche Temperatur 150°C für 5 Minuten, 10°C/min Stufen, Endtemperatur 250°C für 5 Minuten, t_R: Zwischenprodukt 11,5 Minuten, Reaktionsprodukt (Alkohol) 11,9 Minuten, Ausgangsmaterial 12,3 Minuten.
Schritt 3
Herstellung von (1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10btetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten
Eine Aufschlämmung aus (1aα,6β,10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol (3,0 g, 11,6 mmol, 1,0 Äqu.) in Heptan (24 ml) wird mit 48 % HBr (1,58 ml, 14,0 mmol, 1,2 Äqu.) behandelt und die Reaktion wird unter starkem Rühren für 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird dann durch eine Destillation unter Atmosphärendruck (Siedepunkt 95-98°C) entfernt, bis etwa 9 ml an Destillat gesammelt wurden. Die Reaktion wird abgekühlt und mit EtOAc (15 ml), Na₂SO₄ und Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wird bei RT für 15 Minuten gerührt und durch Hyflo filtriert. Der Filterkuchen wird mit 50:50 EtOAc : Heptan gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des Titelprodukts als kristalliner Feststoff konzentriert.
Smp 119°C (3,46 g korrigiert, 93 %)
¹H NMR (500 MHz CDCl₃) δ 7,20-7,41 (8H, m), 5,81 (1H, s), 3,41 (2H, d, J = 12,5 Hz)
¹³C NMR (126 MHz CDCl₃) δ 141,3, 141,2, 133,5, 130,1, 129,8, 128,3, 128,2, 112,9, 110,6, 110,5, 108,3, 53,6, 30,2, 30,1, 30,0.
Analyse berechnet für C₁₆H₁₁BrF₂: C 59,84, H 3,45. Gefunden: C 60,13, H 3,50.
Schritt 3A
Herstellung von (1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10btetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten
Zu einer gerührten Suspension aus (1aα,6β,10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol (18,4 g, 71,2 mmol) in 151 ml Methylenchlorid, die auf 10-17°C abgekühlt wurde, wird Phosphortribromid (9,6 g, 35,6 mmol) tropfenweise über 15 Minuten gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Analyse durch Gaschromatographie zeigt einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Kaltes Wasser (92 ml) und Aktivkohle (1,84 g) werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 30 Minuten gerührt. Die Aktivkohle wird durch Filtration durch eine Hyflo-Filterhilfe entfernt und die zwei Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (184 ml × 2) und Kochsalzlösung (184 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei 21,7 g (94,8 %) an (1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 3,36 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,16-7,38 (m, 8H).
Schritte 4 und 5
(1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-yl)piperazinhydrobromidsalz
Zu einer Lösung aus 237,5 g (0,739 mol) an (1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten in 3,56 l Acetonitril wird 207,7 g (2,41 mol) Piperazin gegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wonach eine Analyse durch Gaschromatographie einen vollständigen Verbrauch von (1aα,6α,10bα)-6-Brom-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten (iii) und die Bildung eines Gemisches aus syn- und anti-Piperazin verbindungen (III und IV) in einem anti-syn Verhältnis von 55:45 anzeigt. Die Reaktion wird auf etwa 7°C abgekühlt und für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung des ausgefallenen syn-Isomers (III) filtriert und der Filterkuchen wird mit 250 ml Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen werden unter Vakuum zu 262,4 g eines Schaums konzentriert, der in 450 ml Acetonitril unter Erhitzen gelöst wird. Die Lösung wird auf etwa 12°C in einem Eisbad abgekühlt und für 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgefällte syn-Piperazinverbindung der Formel (III) wird filtriert und mit 125 ml Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen werden unter Vakuum unter Bildung von 194,1 g konzentriert und in 1,19 l Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wird nacheinander mit 500 ml Portionen an 1 N Natriumhydroxid, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 137,0 g eines Rückstands konzentriert, der in 1,37 l Methylenchlorid gelöst und mit (1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-yl)piperazinhydrobromidsalz beimpft wird, wonach die Zugabe von 70,8 g an 48 % wässriger Bromwasserstoffsäure erfolgt. Das Gemisch wird für etwa 45 Minuten gerührt, wobei das anti-Isomer als Hydrobromidsalz kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und unter Bildung des gereinigten Hydrobromidsalzes der Verbindung (IVa) getrocknet, von dem durch HPLC gezeigt wird, dass es ein anti-syn Verhältnis von 99,3:0,7 aufweist. Die Behandlung des isolierten Hydrobromidsalzes der Verbindung (IVa) mit wässrigem Natriumhydroxid, eine Extraktion in Methylenchlorid, eine Abtrennung der wässrigen Phase und eine Konzentration zur Trockne ergibt 80,1 g (33,2 % Ausbeute basierend auf dem Ausgangsmaterial) an (1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-yl)piperazin als freie Base. Eine Ansäuerung einer Lösung der freien Base in 800 ml Methylenchlorid durch die Zugabe von 41,2 g an 48 % Bromwasserstoffsäure ergibt 96,4 g des reinen Hydrobromidsalzes (Titelverbindung) mit einem anti-syn Verhältnis von 99,8:0,2 (HPLC), Smp. 282-284°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,41 (m,4H), 3,11 (m, 4H), 3,48 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 7,2 (m, 8H), 8,65 (bs, 2H).
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 28,0, 42,9, 48,0, 75,1, 108,5, 112,9, 117,3, 127,5, 128,0, 128,6, 129,6, 132,4, 141,3.
IR: (KBr) 3019, 2481, 1587, 1497, 1298 cm^–1.
Analyse berechnet für C₂₀H₂₁BrF₂N₂: C 58,98, H 5,20, N 6,88. Gefunden: C 58,75, H 5,29, N 7,05.
Schritt 6
Herstellung von (2R)-anti-1-[4-(10,11-Difluormethan-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperazin-1-yl]-3-chinolin-5-yloxy)propan-2-oltrihydrochlorid
Eine Suspension aus der (1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-yl)piperazinhydrochloridverbindung der Formel IVa (5,41 g, 14,9 mmol) und pulverisiertem Natriumcarbonat (3,16 g, 29,8 mmol) in 54 ml an 3A Ethanol wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. R-(1-(5-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan (3,00 g, 14,9 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 19 Stunden auf 65°C erhitzt. Eine HPLC Analyse (Gradientensystem mit Lösemittel A (Acetonitril) und Lösemittel B (0,02 M Natriummonophosphatpuffer, der 0,1 Triethylamin enthält und mit Phosphorsäure auf pH 3,5 eingestellt ist) erfolgt folgendermaßen: 0-12 Minuten, 30 % Lösemittel A/70 % Lösemittel B, 12-30 Minuten linearer Gradient von 30 % bis 55 % Lösemit tel A/70 % bis 45 % Lösemittel B, 30-35 Minuten, 55 % Lösemittel A/45 % Lösemittel B, 1 ml/min, λ = 240 nm, Synchropak SCD-100 25 cm × 4,6 mm Säule) und zeigt den gesamten Verbrauch der Piperazinylverbindung der Formel (IV) an. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, wird durch ein Silicagelkissen filtriert und mit zusätzlichen 90 ml Ethanol eluiert. Der Eluent wird auf ein Volumen von etwa 60 ml konzentriert und unter Rühren auf 65°C erhitzt. Eine Lösung aus HCl in Ethanol (16,1 g von einer 0,135 g/g Lösung, 59,6 mmol) wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben und die entstehende Produktlösung wird mit einem Impfkristall versehen, was das Trihydrochloridsalz ausfallen lässt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird langsam (weniger als 100 Upm) für 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C unter Bildung des rohen Trihydrochloridsalzes getrocknet, das weiter durch Umkristallisation aus Methanol/Ethylacetat unter Bildung von 7,45 g (78,4 %) an (2R)-anti-1-[4-(10,11-Difluormethan-10,11-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperazin-1-yl]-3-chinolin-5-yloxy)propan-2-oltrihydrochlorid gereinigt wird.
Schritt 6a
Die syn-Isomerverbindung der Formel (III), die wie oben beschrieben (kombinierte Schritte 4 und 5) isoliert wird, kann zur Herstellung des entsprechenden syn-5-{3-[4-(10,11-Difluormethandibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)chinolintrihydrochlorids (XII) im wesentlichen wie dies unten für die freie Base des anti-Isomers (IVa) und Schritt 6 beschrieben ist verwendet werden.
Beispiele 2-27
Eine repräsentative Probe der für die selektive Kristallisation der syn- und anti-Isomerverbindungen der Formel III und IVa erhaltenen Ergebnisse wird in der folgenden Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1
Obwohl die Verwendung der syn-Isomerverbindung (1aα,6β,10bα)-1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ol der Formel (ii) und des anti-Isomers (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten (iii) oben beschrieben und beispielhaft dargestellt wurde, ist die Erfindung nicht nur auf die Beschreibung hierin beschränkt. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Bildung der (1aα,6α,10bα)-1-(1,1-Difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-yl)piperazinverbindung (II) entweder mit dem syn-Isomer (1aα,6β,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten oder der trans-Isomerverbindung (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten der Formel (iii) möglich ist. Dies wird durch das Difluormethandibenzosuberantropyliumionzwischenprodukt zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) aus der Verbindung der Formel (iii) ermöglicht.
Ähnlich ist dem Fachmann bekannt, dass die Verwendung der syn-Difluormethandibenzosuberolverbindung der Formel (ii) nicht zur Ausführung der Erfindung entscheidend ist. Die entsprechende anti-Difluormethandibenzosuberolverbindung wäre ebenso wirksam. Dies rührt daher, dass die Bildung des anti-Isomers (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten (iii) und des syn-Isomers (1aα,6β,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten über das entsprechende Tropyliumionzwischenprodukt läuft, das im Fall des Bromids vorzugsweise die anti-Isomerverbindung der Formel (iii) durch das erfindungsgemäße Verfahren bereitstellt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa)
worin HX eine Säure ist, das die folgenden Schritte umfasst (a) Lösen einer Verbindung der Formel (II)
in Acetonitril unter Bildung einer Lösung, (b) Kristallisation einer syn-Stereoisomerverbindung der Formel (III)
aus der Lösung der Verbindung der Formel (II) (c) Entfernung des Acetonitrils aus dem Filtrat unter Bildung eines Gemisches, das bezüglich eines anti-Stereoisomers der Verbindung der Formel (IV) angereichert ist
(d) Zugabe einer Säure, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Campfersulfonsäure und eines Lösemittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylenchlorid, Ethanol und Ethylacetat zu diesem angereicherten Gemisch, und (e) Kristallisation der anti-Isomerverbindung der Formel (IVa).
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Säure Bromwasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Lösemittel Ethylacetat oder Methylenchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Säure Chlorwasserstoffsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 4, worin das Lösemittel Ethylacetat ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
wobei das Verfahren die Herstellung des anti-Isomers (IVa) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und die Umsetzung des anti-Stereoisomers (IVa) als freie Base mit (R)-1-(5-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan unter Bildung der Verbindung der Formel (V) umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
wobei das Verfahren die Herstellung der Verbindung der Formel (V) nach Anspruch 6 und die Umsetzung von Chlorwasserstoff mit der Verbindung der Formel (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIa)
worin HX für eine Säure steht, das die folgenden Schritte umfasst (a) Lösen einer Verbindung der Formel (II)
in Acetonitril unter Bildung einer Lösung, (b) Kristallisation des syn-Stereoisomers der Formel (III)
(c) Zugabe einer Säure, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Campfersulfonsäure und eines Lösemittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylenchlorid, Ethanol und Ethylacetat zum syn-Stereoisomer der Formel (III), und (d) Kristallisation der syn-Stereoisomerverbindung der Formel (IIIa).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI)
wobei das Verfahren die Herstellung des syn-Stereoisomers der Formel (III) nach Anspruch 8 und die Umsetzung des syn-Stereoisomers der Formel (III) mit (R)-1-(S-Chinolinyloxy)-2,3-epoxypropan unter Bildung des syn-Isomers der Verbindung (XI) umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII)
wobei das Verfahren die Herstellung der syn-Isomerverbindung der Formel (XI) nach Anspruch 9 und die Umsetzung von Chlorwasserstoff mit der Verbindung der Formel (XI) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII) umfasst.
Verbindung der Formel (IVa)
worin HX für eine Säure steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Camphersulfonsäure und Schwefelsäure.
Verbindung der Formel (IIIa)
worin HX für eine Säure steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Camphersulfonsäure und Schwefelsäure.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa), das die folgenden Schritte umfasst
(a) Umwandlung von im folgenden gezeigtem 10,11-Dibenzosuberenon
zu einem Alkohol (ii) in einem Schritt
(b) Umsetzung des Alkohols (ii) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung der Verbindung (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten (iii)
worin X für I, Br oder Cl steht, (c) Umsetzung der Verbindung (1aα,6α,10bα)-6-Halogen-1,1-difluor-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten (iii) mit Piperazin in einem Lösemittel unter Bildung des Gemisches aus syn Formel (III)
und anti Formel (IV)
Piperazinverbindungen und (d) Abtrennung der Verbindung der Formel (III) von der Verbindung der Formel (IV).