NO864343L - Substituerte 1,1,2-trifenylbut-1-ener. - Google Patents

Description

I J. Med. Chem. 25, 1070 (1982) beskrives acetoksysubstituerte 1,1,2-trifenylbut-l-ener som mammatumorhemmende.

Oppfinnelsens gjenstand er definert i patentkravene.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et affinitet til østrogenreseptoren og viser en utpreget forbedret tumor-hemmende virkning, eksempelvis på hormonavhengige MXT-mammatumor hos mus. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt slike som inneholder en karbomoyloksygruppe, formeres anriket i mammakarzinomcellene og fører derfor til en øket østrogenantagoniserende virkning og en øket hemming av veksten av det hormonavhengige mammakarzinom.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også en antiandrogen virkning (eksempelvis på hannmus (dyrking NMRI), veksten av sedblærene respektivt prostata hemmes tydelig ovenfor ubehandlede mus). Denne effekt er sammenlignbar effekten av som legemiddel anvendt østrogen dietylstillboøstrol,

som eksempelvis finner anvendelse i terapien av prostatakarzinom.

Videre er slike forbindelser med formel I, som eksempelvis inneholder en med 3-kloretyl- eller B-brometyl substituert karbamoyloksygruppe, en C^-Cg-alkenoyloksygruppe eller en S-klor- respektivt 3-brompropanoyloksygruppe (-0-CO-CH2-CH2Cl, -0-CO-CH2-CH2Br), i tillegg cytotoksisk virksomme og er derfor østrogenreseptoraffine cytostatika,

de er derfor eksempelvis så vel virksomme på hormonuavhengige som også hormonavhengige tumorer, eksempelvis på mammakarzinom (eksempelvis hormonuavhengige menneske'MDA-mammakarzinomcellelinje, hormonavhengige menneskelige MCF-7-mammakarzinomcellelinje, hormonavhengige MXT-mammatumor/mus). Ved disse forbindelser foregår en anrikning av de cytotoksiske virkningsgrupper (eksempelvis C1-CH2-CH2, Br-CH2-CH2) i tumorcellen med høy spesifitet, hvilket dessuten også minsker den systemiske toksisitet

av cytostatikumet. Da slike forbindelser har to forskjél-lige angrepspunkter, dvs. ved siden av en østrogenantagoniserende virkningskomponent, er det dessuten tilstede en cytotoksisk virkningskomponent, er anvendelsen av et slik østrogenreseptoraffin cytostatikum fremfor alt av fordel når ved den hormonelle terapi av menneskelig mammakarzinom en lavere reseptorstatus respektivt opptreden av resistens

- kan gjøre terapiresultatet tvilsomt.

Spesielt viser forbindelsene;ifølge oppfinnelsen ovenfor de tidligere kjente forbindelser ved den perorale langtids-anvendelse en overraskende bedre virkning. . Videre utmerker forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg ved en god resorpsjon, spesielt i mage-tarm-kanalen og god tålbarhet.

Hvis R. betyr en C2-Cg-alkanoylgruppe, som inneholder

en karboksygruppe, befinner en slik karboksygruppe seg spesielt i $- eller w-stilling av alkanoylresten, idet sistnevnte fortrinnsvis inneholder 3 til 5 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er: -karboksypropionyl (-CO-CH2-CH2-C02H). Hvis R4 er en C2-C6-alkanoylgruppe, som inneholder et halogenatom (fortrinnsvis klor eller brom), befinner dette seg fortrinnsvis i -stilling av alkanoylresten, eksempler hertil er: -C0-CH2-CH2C1,

-CO-CH2-CH2Br.

Hvis en av restene R-^, R2eller R^ er en C2-Cg-alkanoyloksygruppe, dreier det seg fortrinnsvis om en C2-C^-alkanoyloksygruppe, spesielt acetoksygruppen. Som C^-Cg-alkenoyloksygruppe (dvs. R4= C^-Cg-alkenoyl) kommer det eksempelvis på tale gruppen -0-CO-CH=CH2. Substituentene R-^, R2og R^befinner seg fortrinnsvis

i 4-stilling av de angjeldende fenylringer. R,- er fortrinnsvis en etylgruppe.

Spesielt dreier det seg ved de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen om følgende forbindelser:

a) Forbindelser med formel I, hvori

R^, R2og R^er like eller forskjellige og betyr en

karbamoyloksygruppe eller en C-^-Cg-alkenoyloksygruppe (fortrinnsvis -OCO-CH=CH2) eller en C3-C6-alkanoyloksygruppe, som inneholder et klor- eller bromatom i bi-stilling (fortrinnvis klor- eller brompropionoksy), idet en eller to av restene , R2og R^også kan

være hydrogen (spesielt er R^hydrogen). Restene R^, R2og R^befinner seg derved fortrinnsvis i 4-stilling av fenylringene. R^ er fortrinnsvis etylgruppen. Alt etter stilling og antall av substituentene R-^, R2og R^foreligger østrogener, partielle eller ekte antiøstrogener. Forbindelsene er eksempelvis virksomme på mamma- og prostatakarzinom. Viktig er at disse forbindelser er østrogenreseptoraffine, enskjønt det ikke er tilstede frie hydroksygrupper.

b) Forbindelser med formel I, hvori

R^er karbamoyloksygruppe, som eventuelt inneholder en

eller to g-kloretyl- eller 3-brometylrester, R^betyr hydroksy, gruppen -0-PO(OH)2, en karbamoyloksygruppe, en 2-dimetylaminoetyloksygruppe, en C2_Cg-alkenoyl-oksygruppe eller en C2~Cg- alkanoyloksygruppe, som eventuelt inneholder i 3-stilling en karboksygruppe eller et halogenatom og R^ er hydrogen eller har samme betydninger som R-^, idet i sistnevnte tilfelle også R^ kan være hydrogen eller hvori R-^er en karbamoyloksygruppe, som eventuelt inneholder en eller to 3-kloretyl- eller 3-brometylrester, R2betyr hydroksy, gruppen -0-PO(OH)2, en karbamoyloksygruppe, en 2-dimetyletylamino-etyloksgygruppe, en C^-Cg-alkenoyloksygruppe eller en C2-C6-alkanoyloksygruppe, som eventuelt i 3-stilling inneholder en karboksygruppe eller et halogenatom og R^ er hydrogen eller har samme betydninger som R2, idet i sistnevnte

tilfellet også R2kan være hydrogen. Substituentene R^, R2, R3 befinner seg derved fortrinnvis i 4-stilling av fenylringene.

R,- er fortrinnsvis etyl.

c) Forbindelser med formel I, hvori"

R2betyr en 2-(Di-C^-C^-alkylamino)-etyloksygruppe

(eksempelvis dimetylamino-etyloksygruppe), fortrinnsvis i 4-stilling), R^er en karbamoyloksygruppe (fortrinnsvis i 4-stilling), som eventuelt også kan inneholde en eller to B-klor- eller 3-brometylrester,

og R^ betyr hydrogen.

R^er fortrinnsvis etyl.

Innføringen av resten R^ved acylering foregår ved hjelp av en syre med formel R-OH, idet R betyr en aminokarbonylgruppe, en aminokarbonylgruppe, som inneholder en eller to 3-kloretylrester eller 3-brometylresten ved N-atomét, gruppen -PO(OH)2, en C^-Cg-alkenoylgruppe, en C2-Cg-alkanoylgruppe eller en C2-Cg-alkanoylgruppe, som inneholder en ekstra;karboksygruppe eller et halogenatom (spesielt klor eller brom og nemlig i 3~stilling), og en slik syre er fortrinnsvis aktivert. Hvis det for acyleringen anvendes en slik aktivert syre, dreier det seg fortrinnsvis om forbindelser med formel R-X, hvori R har ovennevnte betydning og X betyr et halogenatom, en gruppe med formel -OR<1>, -SR<1>eller en gruppe med formel -OS03H eller -OCO-R", og R' betyr en C-^- C^-alkylrest eller i tilfellet av -OR' respektivt -SR'

også en fenylrest, en ved nitrogrupper, C-^-C^-alkoksygrupper, C-^-C^-alkylgrupper eller halogenatomer (klor, fluor, brom) subsitutert fenylrest, en cyanometylrest eller en karboksymetylrest og R" betyr en rettlinjet eller forgrenet C-L-C,--alkylrest eller C2-C5-alkenylrest en C-^-C^-alkylrest med en ekstra karboksygruppe eller et ektra halogenatom, idet R også kan være gruppen P0C12 eller cyangruppen, hvis X er halogen og i disse

tilfeller slutter det seg dessuten en forsåpning ved hjelp av en mineralsyre (svovelsyre, saltsyre) eller idet R også kan være gruppen -C0C1, hvis X er halogen, og i dette tilfellet omsettes det dannede reaksjonsprodukt dessuten med ammoniakk eller 3-kloretylamin, 3-brometylamin, bis-3-kloretylamin eller bis-3-brometylamin. 'Eventuelt tilsettes herved et syrebindende stoff (f.eks. tertiære alifatiske aminer, pyridin).

Forsåpningen med mineralsyrer foregår eksempelvis i vandig medium ved temperaturer mellom 50 og 100°C. Omsetningen med ammoniakk eller de tidligere angitte 6-kloretyl-respektivt 3-brometylaminer finner sted i inerte oppløs-ningsmidler, som kommer på tale for acyleringen, idet temperaturområdet eksempelvis ligger mellom 0 og 25°C.

Hvis X betyr et halogenatom, dreier det seg fortrinnsvis

om klor, brom eller jod, hvis R' respektivt R" betyr alkylrester eller alkoksyrester, er disse fortrinnsvis lavmolekylære og består av 1 til 4 karbonatomer.

Acyleringen gjennomføres eksempelvis i..et vanlig oppløs-ningsmiddel eller suspensjonsmiddel som vann, eventuelt under tilsetning av en oppløsningsformidler (eksempelvis lavere alifatiske alkoholer, lavere alifatiske ketoner, dimetylformamid) eller indifferente midler. Som oppløs-nings- respektivt suspensjonsmiddel kommer det eksempel-

vis i betraktning: lavere alifatiske alkoholer med 1-6 C-atomer (eksempelvis n-butanol, tert.-butanol), lavmolekylære alifatiske etere (eksempelvis 4-10 C-atomer), lavmolekylære alifatiske ketoner (eksempelvis 3-6 C-atomer), mettede cykliske etere, som tetrahydrofuran, dioksan, lavmolekylære mettede klor- eller fluorhydro-karboner med 1-5 C-atomer, idet de enkelte C-atomer kan være substituert en eller flere ganger (2- til 3-ganger) med klor og/eller fluor,som kloroform, metylenklorid, eventuelt ved klor eller brom substituert aroma-

tiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, dimetylformam-d, dimetylsulfoksy, tetrametylurinstoff, pyridin, N-metylpyrrolidon. Det kan selvsagt også anvendes blandinger av disse nevnte oppløsningsmidler.

Fremgangsmåten gjennomføres ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis 15 og 150°C.

Ofte, spesielt når X betyr et halogenatom eller gruppen -COR", er det hensiktsmessig med nærvær av et syrebindende stoff som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, alkali-hydrogenkarbonater, alkaliacetater, jordalkalikarbonater, trialkylaminer, dialkylaminer, pyridin og lignende. Derved kan det syrebindende middel også benyttes samtidig alene eller i blanding med andre vanlige midler som opp-løsningsmiddel (eksempelvis pyridin).

Ved acyleringen kan man også gå fram således at man først fra forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkali-forbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsnings-middel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og eksempelvis deretter tilsettes det acylerende stoff (forbindelse R-X, X = halogen).

Hvis det anvendes den frie syre R-OH, er dens aktivering nødvendig ved nærvær av kondensasjonsmidler som dicyklo-heksylkarbodiimid, tetraetylpyrofosfitt, 5-(3'-sulfofenyl)-etylisooksazol, svovelsyrling-bis-alkylamider (eksempelvis SO/N(CH^)2_/2),N,N'-karbonyldiimidazol og så videre (Organic Reactions, vol. 12, 1962, sidene 205 og 239).

Ved acyleringen (innføring av R^respektivt en C2-Cg-alkanoylgruppe) kan man også gå fram selektivt, dvs.

man acylerer eksempelvis bare en eller to av de frie hydroksygrupper av utgangsstoffet II, det oppnår man

eksempelvis ved tilsvarende acylering av et utgangsstoff II, hvori R-, er hydrogen og restene R^og R2er hydroksygrupper (fortrinnsvis i samme stillinger av fenolringen) med bare et mol av acyleringsmidlet pr. 1 mol av forbindelsen II.

I den således oppnådde forbindelse kan den fri hydroksygruppe som omtalt ovenfor også acyleres ved en annen acylrest R^.

En annen mulighet for selektiv acylering består i at man går ut fra en utgangsforbindelse med formel II, hvori en eller to av restene R-^, R2eller R^ er foretret (dvs. danner en C-^-Cg-alkoksygruppe) , de andre betyr hydroksy eller hydrogen (en av restene R-^, R2eller R^ betyr imidlertid minst en hydroksygruppe) og acylerer de foreliggende fri hydroksygrupper på angitt måte og deretter avspaltes de tilstedeværende alkoksygrupper på kjent måte. Også

her kan de således dannede fri hydroksygrupper på angitt måte deretter acyleres i tillegg ved en acylrest R^.

Avspaltingen av etergrupper foregår eksempelvis uten opp-løsningsmidler eller i et inert oppløsningsmiddel med bortribromid, bortrifluorid, aluminiumklorid, silisium-tetraklorid, aluminiumtribromid, natriummetyltiolat, (CH3)3SiCl+NaJ ved temperaturer mellom -70°C og 200°C.

Som oppløsningsmiddel for denne eterspalting kommer det eksempelvis på tale: alifatiske halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, halogenerte aromatiske hydrokarboner som klorbenzen, diklorbenzener, dimetylformamid, acetonitril.

Videre kan denne eterspalting også foregå ved hjelp av konsentrert jod-hydrogensyre, pyridinhydroklorid, brom-hydrogensyre, metylmagnesiumjodid med eller uten oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom 20°C til 250°C.

Som oppløsningsmiddel for den sistnevnte spalting kommer det eksempelvis i betraktning: alifatiske etere med

alkylrester av 1 til 6 C-atomer.

Acylgruppene i forbindelsene med formel I kan igjen avspaltes solvolytisk hvorved det fåes de tilsvarende fri hydroksy-forbindelsene med formel I. Denne solvolytiske avspalting foregår eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer eller ved hjelp av basiske stoffer (pottaske, soda, vandige alkalioppløsninger, alkoholiske alkalioppløsninger, NH^) ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20 til 1C6°C.

Det er også mulig en selektiv avspalting, idet det bare avspaltes en acylrest (R^).

Forbindelser med formel I, hvori en eller flere av restene Rl'R2 °^ R3 ^ar en C^-C^-alkenoyloksygruppe, kan også fåes av tilsvarende forbindelser I, hvor en eller flere av restene betyr en C^-Cg-alkanoyloksygruppe, som i 8-stilling inneholder et klor- eller bromatom, idet man ved hjelp av en base (eksempelvis et tertiært amin,, som trietylamin, tripropylamin, N-metylpyrrolidin og pyridin) avspalter halogenatomet under dannelse av en a-g-plassert dobbelt-binding. Denne reaksjon finner eksempelvis sted ved temperaturer mellom 100 og 150°C i et inert oppløsnings-middel (aromatiske hydrokarboner, som toluen, xylen og klorbenzen eller halogenvannstoff som metylenklorid eller kloroform).

Når de to venstre fenylrester i formel I er forskjellige, får man forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I vanligvis i form av blandinger av de tilsvarende cis-

og trans-isomere. Derved forstås under cis-formen en forbindelse I, hvor fenylringen med substituenten R^

står i cis-stilling til fenylringen med substituenten R^. Står fenylringen med substituenten R2i trans-stilling

til fenylringen med substituenten R-j, da foreligger trans-former! .

Oppdelingen av cis- og trans-isomerene kan utføres ved hjelp av ønskelig for fagfolk kjente fremgangsmåter til oppspalting av cis- og trans-isomere, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering av de blandede isomere eller saltene herav fra et organisk oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler, eksempelvis metanol, aceton eller petrol-eter eller en blanding herav eller ved kromatografisk adskillelse av de blandede isomere eller saltene herav.

Spesielt virksom er i tilfellet forekomsten av isomere

av cis-formene.

Selvsagt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I også komme til anvendelse i form av deres cis-trans-blandinger.

Hvis forbindelsene med formel I inneholder en karboksygruppe, kan slike forbindelser også foreligge i form av tilsvarende salter med fysiologisk tålbare uorganiske eller organiske kationer. Som uorganiske kationer kommer det eksempelvis på tale: NH^+/ kationer av alkalimetaller (Na, K), jordalkalimetallene (Ca, Mg),"av wismutt, alumi-nium eller av jern.

Som organiske kationer kommer det eksempelvis på tale: Kationer av primære, sekundære og tertiære C-^-Cg-alkyl-aminer, som også kan inneholde en annen aminogruppe (som eksempelvis kationer av trimetylamin, av trxetylamin eller av etylendiamin), av cykliske aminer (piperidin, morfolin, piperazin) eller av C^-Cg-cykloalkylaminer (eksempelvis cykloheksylamin).

Utgangsstoffene er kjent respektivt kan fremstilles, idet det gåes ut fra tilsvarende 1-metoksyfenyl-2-fenyl-etan-oner eller fra 1-metoksyfenyl-2-metoksyfenyl-etanoner (dvs. metoksygruppene kan sitte på forskjellige steder av fenylringen) etter respektivt analogt den av Dodds, Roe. Roy. Soc. B 127, 148 (1939) omtalte fremgangsmåte (sammenlign hertil også eksempel 1).

Det tilsvarende 1,2-difenyletanon er eksempelvis tilgjenge-lig ved Friedel-Crafts-acylering av anisol ved det eventuelt med en metoksygruppe substituerte fenylacetylklorid. Dertil slutter det seg etyleringen til 1,2-difenylbutan-1-on. Etter Grignard-addisjonen med metoksyfenylmagnesium-bromid og etterfølgende vannavspalting ved hjelp av en H2S04/iseddikblanding får man det metoksysubstituerte 1,1,2-trifenylbut-l-en.

Syntese av N,N-bis-6-kloretyl-klorformaid: 21,0 g bis-3-• kloretylaminhydroklorid (1,2 mol) oppløses i litt vann og alkaliseres med kald Na-pCO^-oppløsning. Den utskilte base opptas i iskald eter, det utrystes enda to ganger med iskald eter. Eterfasene tørkes under avkjøling over Na2S04. Eteren fjernes ved 5°C på rotasjonsfordamper og den således isolerte Nor-Lost-base opptas i 400 ml tørr benzen. Under isavkjøling blandes denne oppløsning dråpevis med

en oppløsning av 7,3 g (0,07 mol) fosgen i tørr"toluen . Man lar det stå noen timer, filtrerer fra det utskilte bis-B-kloretylaminhydroklorid og fjerner oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper. Det gule oljeaktige residuet destilleres i høyvakuum ved 1,5 torr og 125°C.

Det tilsvarende N,N-bis-B-brometyl-klorformaid kan fremstilles analogt hertil.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser på hormonavhengige MXT-M 3.2 mammatumor hos mus en god virkning. Virkningen av 3-haiokarboksylsyreesteren er spesielt fremherskende. Eksempelvis oppnås etter subku-tan implantasjon av MXT 3.2 mammatumor i BDF 1-mus ved en dose på 1,2 mg/kg legemsvekt/mus en %T/C-verdi på 1%. Bokstaven T betyr "behandlet dyregruppe", C betyr "ikke-behandlet kontrollgruppe". En %T/C-verdi på 1% betyr da at tumorvekten av den behandlede gruppe bare er 1% av tumorvekten av den ikke-behandlede kontrollgruppe.

Den laveste, allerede virksomme dose i ovennevnte dyreforsøk er eksempelvis

6 mg/kg oralt

2 mg/kg subkutant

2 mg/kg intravenøst

Som generelt dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kommer eksempelvis på tale:

6 - 30 mg/kg oralt, spesielt 15 mg

2-10 mg/kg subkutant, spesielt 6 mg 2-10 mg/kg intravenøst, spesielt 6 mg

Virkningsretningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

er sammenlignbar med virkningen av det kjente legemiddel Tamoxifen, imidlertid består hertil spesielt følgende forskjeller:

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen virker også

på hormonuavhengige mammatumorceller.

Indikasjon for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: hormonavhengige tumorer som endometrium-, ovarial-, prostata-, cervix- og mammakarzinom.

Kontraindikasjon: ingen

De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis

mellom 10 til 200, fortrinnsvis 10 til 40 mg av de aktive komponenter ifølge oppfinnelsen.

Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kaplser, piller, drageer, tapper, salver, geleer, kremer eller i flytende form. Som flytende anvendelsesform kommer det eksempelvis på tale: oljeaktige eller alkoholiske respek-tive vandige oppløsninger samt suspensjoner og emulsjoner^....

Foretrukne anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 10 og 40 mg eller oppløsninger som inneholder mellom 0,01 til 1% av aktivt stoff.

Enkeltdosene av de ifølge oppfinnelsen aktive komponenter kan eksempelvis ligge a) ved orale legemiddeltormer mellom 10 og 40 mg, fortrinnsvis 15 mg, b) ved parenterale legemiddelformer (eksempelvis intra-venøst, intramuskulært) mellom 2-10 mg, fortrinnsvis

6 mg,

c) ved legemiddelformer til rektal eller vaginal applikasjon mellom 10 og 40 mg, fortrinnsvis 15 mg, d) ved legemiddelformer til lokal applikasjon på huden og slimhuden (eksempelvis i form av oppløsninger,

lotions, emulsjoner, salver osv.) mellom 2 og 10 mg, fortrinnsvis 6 mg.

(Dosene er respektivt referert til fri base.)

Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til 4

tabletter med et innhold på 10 til 40 mg virksomt stoff eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1 til 4 ganger daglig en ampulle på 10 til 25 ml innhold med 2 til 10

mg stoff. Ved oral administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 10, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 200.

Den akutte toksisitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt ved LD mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter, Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) ligger eksempelvis ved oral applikasjon mellom 1000 og 1500 mg/kg (respektivt over 1000 mg/kg.

Eksemp_el_l

1,1-bis-(4-karbamoyloksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en

Til en oppløsning av 25 g (25 mmol) fosgen i vannfri

toluen setter man under omrøring og avkjøling en suspensjon av 10 mmol 1,1-bis-(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en og 2,5 g (20 mmol) dimetylanilin i vannfri toluen. Reaksjons-suspensjonen omrøres ytterligere 12 timer ved værelsestemperatur og vaskes deretter med fortynnet HC1, mettet NaHCO^-oppløsning og f^O, og tørkes deretter over Na2SO^.

I toluenoppløsningen innføres NH^• 1,1-bis-(4-karbamoyl-oksy-f enyl ) -2-f enyl-but-l-en faller ut.

Smeltepunkt 2 02°C.

Utbytte: 65% av det teoretiske.

Utgangsstoffene kan eksempelvis fåes som følger:

Til en oppløsning av 15,5 g (0,1 mol) fenylacetylklorid

i 80 ml dikloretan settes porsjonsvis 21,6 g (0,2 mol) anisol og derpå under omrøring og isavkjøling dessuten 24,0 g (0,2 mol) AlCl^-Det oppvarmes 5 timer under tilbakeløp og omrøres ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur. Blandingen helles under omrøring på 5 00 ml isvann og dikloretanfasen adskilles. Den vandige fase ekstraheres to ganger med CHCl^. De forenede organiske faser vaskes to ganger med 10%-ig natronlut og 3 ganger med vann, tørkes overCaCl2. Oppløsningsmidlet fjernes på rotasjonsfordamper. Det således dannede 1-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-etanon smelter ved 77°C.

En enda varm oppløsning av 2,3 g (0,1 grammatomer) natrium i 44 ml absolutt etanol tildryppes under omrøring til en blanding av 22,6 g (0,1 mol) 1-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-etanon og 15,6 g (0,1 mol) etyljodid. Etter avslutning av den heftige reaksjon oppvarmes 15 minutter under tilbakeløp. Det tilsettes enda to ganger i avstander på hver 30 minutter en oppløsning av 1,2 g (0,05 grammatomer) natrium i 22 ml absolutt etanol og 7,8 g (0,05 mol) etyljodid og oppvarmes 4 timer under tilbakeløp. Etanol og overskytende etyljodid fjernes på rotasjonsfordamper. Etter tilsetning av 1^0 til residuet utrystes to ganger med eter. De organiske faser vaskes med Na2S202-oppløsning og t^O. Oppløsnings-midlet fjernes etter tørking over CaCl2og det dannede 1-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-butan-l-on omkrystalliseres. Smeltepunkt 45°C.

7,3 g (0,3 grammatomer) magnesium overhelles med 10 ml absolutt eter. Det tildryppes en oppløsning av 56,1 g (0,3 mol) 4-brom-anisol i 200 ml eter. Etter avslutning av reaksjonen oppvarmer man enda 30 minutter under tilbake-løp. Det tildryppes nå 0,1 mol = 25,4 g (0,1 mol) l-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-butan-l-on i 60.ml absolutt eter til Grignard-oppløsningen. Etter avslutning av tildryppingen oppvarmes 2 timer under tilbakeløp.. Etter hydrolyse med isvann/3N f^SO^utrystes den vandige fase med eter. Eterfåsene vaskes med mettet NaHCO^-oppløsning og f^O, tørkes over CaCl2og uttrekkes med eter. Til råproduktet av Gridnard-reaksjonen settes 50 ml av en I^SG^/iseddik-blanding (volumforhold 2:8). Derpå oppvarmes 20 minutter ved 70°C på vannbad. Etter avkjøling og tilsetning av vann ekstraheres to ganger med eter. Eterfasen vaskes med NaOH og r^O og tørkes over CaCl^. Eteren fjernes og råproduktet omkrystalliseres. Det således dannede 1,1-bis-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en smelter ved 115°C.

En oppløsning av 3,5 g 1,1-bis(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en (0,01 mol) i 150 ml absolutt CH2C12avkjøles under nitrogen til -60°C. Under omrøring tilsettes 7,5 g BBr^

(0,03 mol). Etter 15 minutter fjernes kjølebadet og om-røres ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur. Endelig tilsetter man under avkjøling dessuten 10 ml metanol og lar det omrøre i 30 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes ved 2 5°C i vakuum. Råproduktet blandes med 2N NaOH og omrøres så lenge ved værelsestemperatur inntil alt er oppløst. Etter surgjøring med 3N I^SO^faller det ut 1,1-bis(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en. Det omkrystalliseres fra metanol.

Smeltepunkt 200 C, utbytte: 90% av det teoretiske.

Eksemp_el_2

1,1-bis(4-6-klor-propionoksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en

5 mmol = 1,6 g 1,1-bis-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-but-l-en suspenderes i 50 mmol (= 6,4 g) 3-Cl-propionsyreklorid. Etter 2 timers omrøring ved 12 0°C fjernes det overskytende syreklorid i vakuum. Det oljeaktige residuet renses over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: CHCl^/eddikester 10:1)

og produktet omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 81%

Smeltepunkt 82°C.

Eksemp_el_3

1,1-bis(4-3-brom-propionoksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en

Fremstilling foregår analogt eksempel 2, idet det bare

i stedet for 3~klor-propionsyreklorid nå anvendes 8,6 g 3-brom-propionsyreklorid.

Utbytte: 72%

Smeltepunkt 94°C.

Eksemgel_4a

l-/4-N,N-bis-3-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl7~l-(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en

Til en oppløsning av 6,4 g (0,02 mol) 1,.1-bis-(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en i pyridin setter man 3,8 g (0,02 mol) klormaursyre-bis-3-kloretylamid og lar blandingen røre i 4 dager ved værelsestemperatur.

Det utfelte pyridinhydroklorid frafiltreres, pyridin avdestilleres. Produktet isoleres på en kiselgelsøyle (elueringsmiddel CHCl^/eddiksyreetylester 10:1) og de isomere (cis-trans isomere) skilles ved hjelp av fraksjonert krystallisering fra etanol.

Den isomere av ovennevnte formel (karbamoylresten står cis-plassert til den usubstituerte fenylgruppen) smelter ved 135°C. Utbytte: 32%.

Den andre isomere (karbamoylresten er trans-plassert til den usubstituerte fenylgruppen) ble bare isolert som blanding med cis-forbindelsen av smeltepunkt 128-129°C.

Eksempel_4b

1-/4-N,N-bis-B-brometylkarbamoyloksy)-fenyl7-l-(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en.

Fremstillingen foregår analogt eksempel 4a under anvendelse av klormaursyre-bis- -brometylamid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 125°C, utbytte: 28%.

Eksempel_5

1-/4-(N,N-bis-S-kloretylkarbamoyloksy-fenyl/-l,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-but-l-en

3,6 g (0,01 mol) 1,2-bis-(4-metoksy-fenyl)-1-(4-hydroksy-fenyl-but-l-en oppløses med 7,7 g (0,04 mol) klormaursyre-bis-3-kloretylamin i pyridin og omrøres 4 dager ved værelsestemperatur. Pyridinet avroteres og produktet isoleres ved hjelp av søylekromatografi (kiselgel, CHCL^/eddiksyreetyl-ester 10:1) og omkrystalliseres i etanol. Det dannede l-/4-N,N-bis-B-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl7~l, 2-bis-(4-metoksy-fenyl)-but-l-en smelter ved 73°C (Utbytte: 42%

av det teoretiske).

En oppløsning av 5,3 g (0,01 mol) av dette stoff i 150 ml absolutt CH2CI avkjøles under nitrogen til -60°C.

Under omrøring tildryppes langsomt en likeledes avkjølt oppløsning av 7,5 g (0,03 mol) bortribromid i 50 ml absolutt CH2C12. Etter 15 minutter fjernes kjølebadet, man lar det omrøre i 3 timer ved værelsestemperatur og tilsetter deretter under avkjøling 10 ml metanol. Etter en halv times omrøring vasker man blandingen med mettet NaHCO^-oppløsning, tørket CH2Cl2-fasen over NaSO^, av-destillerer oppløsningsmidlet og isolerer produktet ved hjelp av søylekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel CHCl-j/eddiksyreetylester 2:1). Den således dannede avmetylerte forbindelse smelter ved 138°C. (Cis-trans-blanding). Utbytte: 35% av det teoretiske.

Fremstilling av utgangsstoffet:

7,3 g (0,3 grammatom) magnesium overhelles med 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Det tildryppes en oppløsning av 77,2 g (0,3 mol) 4-brom-fenyl-tetrahydropyranyleter i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter avslutning av reaksjonen oppvarmer man enda 30 minutter under tilbakeløp. Det dryppes nå 28,4 g (0,1 mol) 1,2-bis-(4-metoksy-fenyl)- butan-l-on i 60 ml absolutt tetrahydrofuran til Grignard-oppløsningen. Etter avslutning av tildryppingen oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Blandingen haes i 5 00 ml isvann/

3N H2S04og den vandige fase utrystes med eter. Eterfasene vaskes med mettet NaHCO^-oppløsning og H20, tørkes over Na2S04 og eteren fjernes.

Til råproduktet av Grignard-reaksjonen settes nå 70 ml

av en metanol/3N HCl-blanding (volum 1:1) og lar det om-røre natten over ved værelsestemperatur. Metanolen avdestilleres, residuet opptas i vann og utrystes med eter. Eterfasene vaskes med NaHCO^-oppløsning og vann.

Produktet isoleres ved hjelp av søylekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: CHCl^/eddiksyreetylester 10:1)

og bringes til krystallisering i etanol. Det således dannede 1,2-bis(4-metoksy-fenyl)-1-(4-hydroksy-fenyl)-but-l-en smelter ved 82°C.

Eksem<pe>l_6

1-/4-(N,N-bis-8-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl7_l-(4-hydroksyfenyl)-2-(3-hydroksyfenyl)-but-l-en

Syntesen foregår analogt eksempel 5. Man går bare ut fra 1-(4-hydroksy-fenyl-1-(4-metoksyfenyl)-2-(3-metoksy-fenyl)-but-l-en i stedet for 1,2-bis(4-metoksyfenyl)-1-(4-hydroksy-fenyl-buten-l-en.

Utbytte: 4 3%

Smeltepunkt 92-94°C (cis-trans-blanding)

Fremstillingen av utgangsstoffet fremgår analogt eksempel 5.

Eksemp_el_7

l-/N,N-bis-g-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl7~l,2-bis-(4-acetoksyfenyl)-but-l-en

0,5 g (=1 mmol 1-/4-(N,N—bis-B-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl/-l,2-bis-(4-hydroksyfenyl)-but-l-en omrøres med 1,5 g 6 mmol) acetanhydrid i 4 ml pyridin 1 time ved 80°C. Pyridinet avdestilleres og det oljeaktige residuet renses ved hjelp av søylekromatografi (kiselgel:

CHCl^/eddiksyreetylester 10:1).

Produktet krystallerer fra etanol.

Utbytte: 5 3,0%

Smeltepunkt 108°C.

Eksemp_el_8

1,1-bis-(4-acroyloksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en

2,5 mmol (- 1,3 g) 1,1-bis-(4-g-klor-propionoksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en, 8 mmol ( = 0,8 g) trietylamin og 10 ml p-hydrokinon oppløses i 50 ml tørr toluen og oppvarmes 20 timer under tilbakeløp. Toluenen avdestilleres, det oljeaktige residuet renses over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: CHCl^/eddikester 10:1) og produktet omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 52,8%.

Smeltepunkt 7 9°C.

Eksemp_el_9

1,1-bis-/4- (N,N-bis-6-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl/-2-fenyl-but-l-en

Til 8,0 g (0,04 mol) klormaursyre-bis-B-kloretylamid settes en oppløsning av 3,2 g (0,01 mol) 1,1-bis-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-but-l-en i 50 ml pyridin og blandingen hensettes 4 dager ved værelsestemperatur.

Det utfelte pyridinhydroklorid frafiltreres, pyridinet avdestilleres i vakuum. Residuet renses over en kisel-gelsøyle (elueringsmiddel: CHCl^/eddikester 10:1) og omkrystalleres i etanol.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 83°C, utbytte: 64%.

Eksemgel_10

1-/4-(N,N-bis-B-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl7~l-(4-acetoksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en

Fremstillingen foregår fra 1-/4-(N,N-bis-B-kloretyl-karbamoyloksy)-fenyl7~l-(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-but-l-en og acetanhydrid analogt eksempel 7.

Smeltepunkt 5 8°C, utbytte: 85%.

Eksemp_el_ll

1-/4-(N,N-bis-8-kloretylkarbamoyloksy)-fenyl7-l-(4-acet-oksyfenyl)-2-(3-acetoksyfenyl)-but-l-en

Fremstillingen foregår av 1-/4-(,N-bis-B-kloretylkarbamoyl-oksy)-fenyl7-l-(4-hydroksyfenyl)-2-(3-hydroksyfenyl)-but-l-en og acetanhydrid analogt eksempel 7.

Da stoffet ikke har noe smeltepunkt, karakteriseres det ved det kjernemagnetiske resonansspektrum "^H-NMR.

Analyseverdier:

<C>31<H>31C12N06(584,5)

"'"H-NMR opptak i deuteriert kloroform ved 90 megahertz

= 1,00 (t,J=8Hz, 3H,CH3), 2,40 (t,6H,COCH3), 2,50

(q,j=8Hz,2H,CH2), 3,85 (d,8H,N(CH2CH2C1)2),

7,00-7,44 (m,12H, aromat.H).

Eksemp_el_12

1,1-bis(4-monokloracetoksyfenyl)-2-fenyl-but-l-en

1,6 g (5 mmol) 1,1-bis-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-but-l-en suspenderes i 5,7 g (50 mmol) kloracetylklorid og om-røres 1 time ved 120°C. Overskytende kloracetylklorid avdestilleres og råproduktet renses over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: CHCl3/eddikester 10:1). Det oljeaktige produkt krystalliserer i etanol.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 115°C, utbytte: 68%.

Eksempel_13

1,1-bis-(4-monobromacetoksyfenyl)-2-fenyl-but-l-en

Fremstilling foregår analogt eksempel 12 under anvendelse av 50 mmol bromacetylklorid.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 85°C, utbytte: 64%.

Eksempler på farmasøytiske tilberedninger. 5§El^E_i2_m2_YiElS§2mt_§t2£^ 10 g virksomt stoff ifølge eksempel 1 mikroniseres, haes med 106,7 g kalsiumhydrogenfosfat gjennom en sikt (1 mm maskevidde) og homogeniseres. Denne, blanding fuktes med en oppløsning av 2,3 g gelatin og 1,0 g polyoksyetylen(20)-sorbitanmonooleat i 20,7 g vann, granuleres gjennom en sikt av maskevidde 2 mm og tørkes ved 4Q°C. Det tørre granulat og 20 g maisstivelse føres gjennom en 0,8 mm sikt og homogeniseres. Denne masse avfylles på en egnet kapselmaskin til 140 mg i hardgelatin-stikkapsler av størrelse 3. 1 kapsel inneholder 10 mg virksomt stoff.

Tabletter_10_m2_virksomt_stoff

10 g virksomt stoff ifølge eksempel 3 (mikronisert) og

107,6 g kalsiumhydrogenfosfat blandes og fuktes med en oppløsning av 2,3 g gelatin og 0,1 g polyoksyetylen(20)-sorbitanmonooleat i 20,6 g vann. Denne masse granuleres gjennom en 2 mm sikt og tørkes ved 40°C. Deretter har man dette granulat, 35 g maisstivelse og 5 g talkum gjennom en sikt (0,8 mm maskevidde) og homogeniserer.

På vanlig måte presses denne masse på en egnet maskin

til tabletter av 160 mg vekt og en diameter på 7 mm.

1 tablett inneholder 10 mg virksomt stoff.

I22§k§ 222 §oppl økning

5 g virksomt stoff ifølge eksempel 6 oppløses under omrør-ing og oppvarming til ca. 40°C i 1,8 liter jordnøttolje for injeksjonsformål og oppfylles til 2 liter. Under aseptiske betingelser steriliseres denne injeksjonsopp-løsning ved filtrering over kimtett filter (0,2 ym pore-vidde).

Endelig fyller man under aseptiske betingelser og under nitrogenbegassing 1,1 ml (nominelt volum 1 ml) i sterile 2 ml ampuller. 1 ampulle inneholder 2,5 mg virksomt stoff.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte 1,1,2-tri- fenylbut-l-ener med den generelle formel

   hvori restene R-^, R2og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller gruppen OR^, og R4betyr en C-^-Cg- alkenoylgruppe, en karbamoylgruppe, en karbamoylgruppe som inneholder en eller to 8-kloretylrester eller 6-brometylrester, eller en C2-Cg-alkanoylgruppe som inneholder et halogenatom, og R^betyr en C-^-Cg-alkylgruppe, idet minst en av restene R-^, R2eller R^ ikke er hydrogenatom og hvori en eller to av restene R-^, R2og R^også kan være en hydroksygruppe, gruppen -0P0(OH)2, en C2~Cg-alkanoyloksygruppe, som eventuelt inneholder en karboksygruppe, eller en 2-(Di-C^-C^-alkylamino)-etyloksygruppe, hvis en eller to av disse rester betyr karbamoyloksygruppen eller en karbamoyloksygruppe som inneholder en eller to B-kloretylrester eller (3-brometylrester og deres salter med terapeutisk holdbare kationer,karakterisert vedat i en forbindelse med formel

   hvori Rj. har den angitte betydning og restene R'^, R'2og R'2 betyr hydroksygrupper eller en eller to av restene R'l'R,2'R<l>3°9S^ kan være hydrogen eller en C-^-Cg-

   ■ alkoksygruppe, innføres ved acylering av hydroksygruppen eller gruppene resten R^, idet R^har den angitte betydning foruten hydrogen, deretter avspaltes eventuelt tilstedeværende C-^-Cg-alkoksygrupper, i de således dannede hydroksygrupper innføres eventuelt R^, eventuelt avspaltes det fra en C2-Cg-alkanoylgruppe som inneholder et halogenatom, halogenhydrogen og dannede forbindelser med en karboksygruppe overføres eventuelt til deres salter.