KR960008663B1 - 신규 화합물 및 그것의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

신규 화합물 및 그것의 제조방법
본 발명은 위궤양 및 위산에 의해 일어나거나 악화되는 기타 다른 증상의 치료에 유용한 특정 히스타민 H2-길항제의 제조에 있어서 신규한 중간물질 및 그것의 사용방법에 관한 것이다.
A.A.Algieri와 R.R.Crenshaw는 1983년 6월 28일 특허된 미합중국 특허 제4,390,701호와 1983년 7월 26일 특허된 제4,395,553호와 1985년 6월 11일 특허된 제4,522,943호 및 1985년 7월 2일 특허된 제4,526,973호(이들은 본 발명에 의해 설명된 설명된 것과 유사하다)에서 히스타민 H2-수용체 길항제를 설명하고 있다.
T.H.Brown과 r.C.Young이 1985년 6월 4일 특허받은 미합중국 특허 제4,521,625호는 하기 일반식의 중간 물질 또는 상기의 미합중국 특허들에서 설명한 것과 유사한 화합물의 제조 방법에서 사용되는 그것의 동등물을 설명하고 있다 :
Figure kpo00001
이식에서 R1은 수소 또는 C1-6알킬이고, X는 히드록시 또는 히드록시로 치환가능한 기이다.
본 발명으로 제공되는 신규 중간 물질은 본 발명의 히스타민 H1-길항제의 개선된 제조 방법에 유용하다.
위궤영 치료에 유용한 하기 일반식(Ⅴ)의 히스타민 H2-수용체 길항제는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 중간 물질로 부터의 신규 방법으로 제조된다.
Figure kpo00002
상기 식중에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R2와 R3는 후술되는 바와 같고, R은 저급 알킬 또는 시클로헥실이며, 그리고 X는 히드록시 또는 통상의 이탈기이다.
본 발명은 본 명세서에서 설명되는 특정 히스타민 H2-길항제의 제조에 유용한 신규한 중간물질에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다 :
Figure kpo00003
이식에서 R은 저급 알킬 또는 시클로헥실이며, X는 히드록시 또는 통상의 이탈기이다.
바람직하게는, R은 C1-6알킬이며 가장 바람직하게는, R은 부틸, 이차-부틸 또는 네오펜틸이다. 적합한 통상의 이탈기는 본 기술 분야의 전문가에게 공지된 것이다. 바람직하게는 X는 히드록시, 브로모, 요오도, 클로로, 또는 -O3SR4이며, 여기에서 R4는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 가장 바람직하게는 X는 트로모 또는 벤젤설포네이트이다.
본원 및 특허청구의 범위에 사용된 바와 같이, 본 발명에서 저급 알킬은 1 내지 8탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 바람직하게는, 그들은 1 내지 6탄소 원자를 함유하며, 가장 바람직하게는 1 내지 5탄소 원자를 함유한다. 본원 및 특허청구의 범위에서 사용된 할로겐은 브롬, 염소 및 요오드를 포함하는 것이다. 특별히 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 부틸과 부톡시는 n-부틸과 n-부톡시를 의미한다. 부틸과 부톡시는 편리를 위해 사용할 뿐, 본 발명의 범위에서 다른 C4알킬기를 배제시키기 위한 것은 아니다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 식 1에 예시한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[식 1]
Figure kpo00004
일반식(Ⅱ)의 화합물은 G.Maahs [Justus Liebigs Ann. Chem., 686, 55(1956)]와 A.H.Schmidt [Synthesis, 869(1978)]에 의해 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 식 1에서, R은 시클로헥실 또는 저급 알킬기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 네오펜틸, 펜틸등이고; Y는 할로겐, 바람직하게는 브로모 또는 클로로이며, R4는 저급 알킬[예. 메틸 또는 에틸], 트리플루오로메틸, 페닐 또는 치환된 페닐[예. p-브로모벤젠 또는 p-톨루엔설포네이트]이며, 이때 상기 치환체는 메틸, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 니트로이다.
식 1에서 일반식(Ia),(Ib) 및 (Ic)로 편리하게 예시한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러 반응 경로에 의해 일반식(Ⅱ)의 화합물로 부터 제조될 수 있다. 따라서, 일반식(Ib)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 1-부탄올, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 비반응성 용매중에서, 0℃ 내지 그 용매의 환류 온도 범위에서, 바람직하게는 주위온도에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 3-아미노프로판올과 반응시켜 제조한다.
일반식(Ia)의 화합물은 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서, 바람직하게는 현상태하에서 사용직전에 삼차아민 또는 무기 염기로 중화되는 3-클로로프로필아민 히드로클로라이드, 또는 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드 약 1당량과 일반식(Ⅱ)화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 대안적으로는, 일반식(Ia)화합물은 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서, 바람직하게는 삼차 아민(예. 트리에틸아민, 피리딘 및 루티딘) 또는 무기 염기(예. 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨)와 같은 염기 존재하에서, 0℃ 내지 그 용매의 환류 온도범위에서 일반식(Ib)화합물을 적합한 할로겐화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ic)의 화합물은 편리하게는, 일반식(Ib)화합물을 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 p-니트로벤젠설포닐클로라이드와 같은 설폰화제와 반응시켜 제조한다. 그 반응은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 비반응성 용매중에서, 바람직하게는 생성된 산을 제거하여 위하여 삼차 아민 또는 무기염기의 존재하에서 수행한다.
다른 일면으로서, 본 발명은 하기 식 2에 나타낸 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 히스타민 H2-길항제 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[식 2]
Figure kpo00005
식 2에서와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ia) 또는 (Ic)화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 중간 물질을 생성하고, 이것을 일반식 R1NH2의 아민으로 처리하여 R1이 수소 또는 저급알킬이고, R2와 R3는 저급알킬이거나, 또는 R2와 R3가 함께 질소에 결합되어 있는 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 피페리디노, 메틸피페리디노, 호모피페리디노, 헵타메틸렌이미노 또는 옥타메틸렌이미노인 목적하는 일반식(Ⅴ)의 히스타민 H2-길항제 또는 그것의 비독성 약학적 허용염을 생성한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 Turner등[J.Org.Chem., 24, 1952년(1959)]와 영국특허 출원 GB 2,023,133의 방법에 의해, 또 바람직하게는 R2와 R3가 함께 질소원자에 결합되어 있는 피페리디노기인 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대해서는 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ia) 또는 (Ic)화합물의 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에, 임의적으로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 혼합된 수성-유기용매와 같은 비반응성 용매중에서 촉매의 존재하에 실시될 수 있다. 바람직한 용매계는 1,2-디클로로에탄-수(水) 및 디클로로메탄-수(水)이다. 그 반응은 바람직하게는 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 피리딘, 탄산나트륨, 중산탄 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 알루미나상의 플루오르화칼륨 및 실리카상의 플로오르화 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 실시된다. 가장 바람직하게는, 그 반응은 탄산 칼륨과 같은 완만한 염기의 약 1 내지 2당량의 존재하에서 실시된다. 또한, 입자 형태보다는 분말(분쇄된) 탄산 칼륨을 사용하는 것이 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄과 같은 비-수성용매중에서 가장 바람직하다는 것을 발견하였다.
일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ia)화합물의 반응은 요오드화 나트륨, 브롬화 테트라부틸암모늄, 염화 테트라부틸암모늄, Aliquant 336(염화트리카프릴일메틸암모늄에 대한 Henkel사의 등록상표), 브롬화벤질트리부틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄에 및 18-크라운-6(1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸)과 같은 촉매의 유효량의 존재중에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 촉매는 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 및 브롬화 벤질트리부틸암모늄이다. 1당량이하의 촉매량이 적합하며, 가장 바람직하게는 약 0.05 내지 0.2당량이다.
반응온도는 중요하지 않으나, 사용되는 반응 조건에 따라 수시간 내지 7일간 동안 약 0℃ 내지 그 용매의 환류 온도에서 수행된다.
본 발명자들이 발견한 특히 바람직한 반응 조건은 주변온도에서 디클로로메탄중의 분말 탄산 칼륨과 같은 완만한 염기와 함께 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민과 같은 촉매를 사용하는 것이다.
일반식(Ⅴ)의 바람직한 화합물은 메탄올, 에탄올 및 디메틸포름아미드와 같은 비반응성 용매중에서 일반식(Ⅳ)화합물을 적합한 아민과 반응시키는 표준방법으로 제조된다.
[제조예 1]
1-피페리디노메틸-3-페놀
피페리딘(50mL, 0.50몰)을 45℃이하의 온도를 유지하도록 냉각시키면서 디메틸포름아미드(40mL)중의 3-히드록시벤즈알데히드(30.0g, 0.246몰)교반용액에 적가한다. 그 용액을 50℃에서 15분간 가열한 다음 40℃로 냉각시킨다. 이를 교반하면서 포름산(97%, 25mL, 0.64몰)과 물(2mL)의 용매를 적가하고 냉각하에 온도를 40℃로 유지시킨다. 그 결과의 교반 용액을 110-115℃까지 서서히 가열시키고(격렬한 기체 발생이 약 60℃에서 시작됨)그 온도를 1.5시간동안 유지시킨다. 그 용액을 40℃까지 냉각시키고 격렬하게 교반중인 0℃의 물 300mL에 가한다. 수성 25% 수산화 나트륨을가하여 그 반응 혼합물을 pH9.4로 만들고 1.5시간 동안 주변온도에서 계속 교반시킨다. 그 혼합물을 0℃까지 1시간에 걸쳐 냉각시켜 수득되는 고체를 여과로 수거한 후, 물(0℃, 300mL)로 철저히 세정하고, 진공건조시켜 43.7g의 목적 생성물을 얻는다.
그 생성물을 환류 가열하여 2-프로판올(115mL)중에 용해시키고, 여과(15mL의 뜨거운 2-프로판올로 세척)하고, 교반하면서 0℃까지 서서히 냉각시킨다. 그 고체를 여과로써 수거하고 2-프로판올(0℃, 40mL)로 세척, 진공 건조시켜 32.96g(70.0% 수율)의 표제 화합물을 얻는다; m.p.=135-137℃.
[제조예 2]
1-피페리디노메틸-3-페놀
톨루엔(300mL), 피페리딘(125mL, 107g, 1.25몰) 및 3-히드록시벤즈알데히드(122g, 1.0몰)혼합물을 50-55℃에서 교반하면서 30분간 가열시킨다. 그 반응혼합물을 약 15℃로 냉각시킨 후 90%의 포름산(108mL; 127g, 2.54몰)을 서서히 가하고 그 온도를 20℃이하로 유지시킨다. 그 혼합물을 환류 가열하여 형성된 물(약 34mL)를 공비증류로 수거한다. 약 40℃로 냉각후, 물(2L)를 가한 다음, 그 용액을 10℃까지 냉각시키고, 50% 수성 수산화나트륨으로 pH-10으로 염기성화시킨다. 주변온도에서, 18시간동안 교반한 후, 그 혼합물을 3℃로 냉각시키고 형성되는 고체를 여과로 수거한 후, 물로 세척하고, 50℃에서 진공건조시켜 190g의 생성물을 얻는다. 탈색 탄소를 사용하여 메탄올-아세토니트릴(2 : 1)로부터 재결정하여 168g(88% 수율)의 표제 화합물을 얻는다 : m.p.=136-139℃.
C12H17NO에 대한 원소 분석
이론치 : C; 75.33, H; 8.96, N; 7.32
실측치 : C; 75.25, H; 8.82, N; 7.32
[실시예 1]
1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
A. 1,2-디부톡시-1-시클로부텐-3,4-디온
1-부탄올(48mL), 톨루엔(32mL) 및 1,2-디히드록시-1-시클로부텐-3,4-디온(16.0g, 0.1402몰)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark)수 분리기하에서 물이 넘어오는 것이 멈출때까지 교반하면서 질소 대기 하에 환류 가열시킨다. 수득되는 표제 화합물의 용액을 0-5℃로 냉각시킨다.
B. 1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
고체의 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드(31.0g, 0.1416몰)을 교반하에 메탄올(152mL)중의 수산화나트륨(5.77g, 0.140몰)용액에 가하고 15분간 주변온도에서 교반시킨다. 그 용액을 0-5℃로 냉각시킨 다음 단계 A의 용액에 교반하면서 가한다. 그 혼합물을 22℃에서 1.5시간동안 교반시키고 감압(40℃)하에 약 120mL 부피로 농축시킨다. 톨루엔(120mL)을 가하고 그 혼합물을 물(240mL)로 세척한다. 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과한 후 용매를 감압하에 증발시켜 38.64g(95.0% 수율)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻는다. 그 생성물을 연속 반응에 추가 정제함이 없이 사용한다.
그 시료를 -60℃의 메탄올로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물을 얻는다 : m.p.=56-57℃(결정 형태가 변화됨), 68℃(완전 용해).
C11B16BrNO3에 대한 원소 분석
이론치 : C; 45.53, H; 5.56, N; 4.83, Br; 27.54
실측치 : C; 45.59, H; 5.55, N; 4.81, Br; 27.41
[실시예 2]
1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노-1-시클로부텐-3,4-디온(실시예 1에서 제조됨)(5.0g, 0.01723몰), 1-피페리디노메틸-3-페놀(3.395g, 0.01723몰), 브롬화 테트라부틸암모늄(0.55g, 0.0017몰), 디클로로메탄(50mL), 및 0.33M의 수산화나트륨(52.2mL, 0.0175몰)의 슬러리를 격렬하게 교반하고 4일간 환류온도로 가열한다. 그 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 상을 분리한 뒤, 수성상을 디클로로메탄(15mL)으로 추출시킨다. 합쳐진 유기층을 0.5M의 수산화나트륨(2×50mL)과 물(50mL)로 세척한다. 각 수성 세척물을 10mL의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합한뒤, 건조(황산나트륨)시키고, 여과한후, 추가의 디클로로메탄으로 총 부피가 95mL가 되도록 한다. 메탄올(5mL), 그 다음 실리카겔 60(70-230메쉬, 활성도 2-3, 5.2g)을 가하고 짧게 교반한다. 그 혼합물을 여과한뒤 여과 케이크를 디클로로메탄(50mL)중의 5% 메탄올로 세척한다. 그 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 검으로서 4.06g(58.8% 수율)의 표제 화합물을 얻는다. 크로마토그래피로 정제된 생성물시료는 황색 검으로서 수득되었다.
1H NMR(CDCl3,δ) : 0.97(3H,t), 1.2-2.1(16H,m), 2.4(4H,m), 3.51(2H,s), 3.7(2H,m), 4.07(2H,t), 4.67(2H,t), 6.3-7.0(4H,m), 7.1(1H,넓음).
[실시예 3]
1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온 히드로클로라이드
A. 1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
메탄올(40mL)중의 1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온 (실시예 2에서 제조됨)(4.06g, 0.01014몰)용액에 14M의 수성 수산화 암모늄(1.5mL, 0.021몰)을 가한다. 그 혼합물을 주변온도에서 41시간동안 교반한다. 물(40mL)을 가하고 10분간 교반한다. 침전물을 여과로 수거하고 메탄올 : 물(1 : 1)(20mL)로 세척, 진공하에 건조시켜 2.68g(77.0%수율)의 표제 화합물을 얻는다. 크로마토그래피에 의해 정제된 시료는 본래의 시료와 동일한 스펙트럼 데이타를 나타낸다.
B. 1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온 히드로클로라이드
1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)-프로필아미노]1-1시클로부텐-3,4-디온(단계 A에서 제조)(2.68g, 0.0078몰), 2-프로판올(8.5mL) 및 1M의 수성염산(8.0mL, 0.008몰) 혼합물을 교반하면서 환류 가열시킨다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 아세톤(24mL)을 뜨거운 용액에 가한다. 그 혼합물을 주변온도에서 18시간동안 교반시킨후 0℃로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과로 수거하고 아세톤 : 2-프로판올(2 : 1)(3mL)로 세척하고 진공 건조시켜, 회백색 분말로서 1.67g(56.4% 수율)의 표제 화합물을 얻는다. 그 생성물은 본래의 히드로클로라이드 염 시료와 동일한 스펙트럼 데이타를 보인다.
[실시예 4]
1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온(1.0g, 0.00345몰), 1-피페리디노메틸-3-페닐(0.66g, 0.00345몰), 디메틸포름아미드(5mL), 탄산 칼륨(0.63g, 0.0046몰) 및 요오드화 나트륨(100mg, 0.00067몰)의 혼합물을 24시간동안 주변온도에서 교반한다. 박층 크로마토그래피로 그 반응 혼합물을 분석하면, 반응이 거의 일어나지 않았거나 또는 전혀 일어나지 않았음을 알 수 있다. 그 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열한 다음 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 추출물을 물고 염수로 수차례 세척, 건조시키고 그 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻는다. 실시예 2에서와 동일한 목적 생성물이 크로마토그래피에 의해 약 20% 수율로 분리될 수 있다.
[실시예 5]
1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
A. 1,2-디부톡시-1-시클로부텐-3,4-디온
질소대기하에서, 1-부탄올(64mL), 톨루엔(42mL) 및 1,2-디히드록시-1-시클로부텐-3,4-디온(21.43g, 0.1817몰)의 혼합물을 딘-스타크수 분리기하에서 물이 넘어오는 것이 정지될 때가지(7.6mL의 물이 수거됨)교반하면서 환류 가열한다. 다시 30분간 환류시키고 그 다음 과량의 톨루엔과 부탄올을 감압(50-100mmHg)하에 증류제거하여 황색 액체로서 표제 화합물을 얻는다. 농축물을 20mL의 메탄올로 희석시킨다.
B. 1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
고체의 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드(41.52g, 0.1897몰)을 22℃에서 교반하에 메탄올(150mL)중의 수산화나트륨(7.73g, 0.187몰 함유)용액에 가하고 15분간 교반한 다음, 0℃로 냉각시켜 흐린 브로모프로필아민 염기 용액을 얻는다. 브로모프로필아민 염기 용액을 격렬하게 교반하면서 0℃에서 메탄올중의 단계A 생성물에 서서히(20분간에 걸쳐)가한다. 그 혼합물을 22℃에서 1.5시간 동안 교반한 뒤 규조토를 통해 연마 여과하고(50mL의 메탄올로 세척), 격렬하게 교반하면서 물(1060mL)에 가한다. 교반 혼합물을 수시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과로 수거하고 물(0℃, 440mL)로 잘세척하고, 진공하에 건조시켜 50.0g(91.8%수율)의 표제 화합물을 회백색 고체로 얻는다; m.p.=66-68℃.
[실시예 6]
1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
A. 1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
디클로로메탄중의 1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노-1-시클로부텐-3,4-디온 (실시예 5에서 제조됨)(50.0g, 0.1723몰)의 용액을 연마한다(사용된 디클로로메탄의 총부피 : 250mL). 300mL의 물중의 중탄산나트륨(28.5g, 0.339몰)용액, 고체 1-피페리디노메틸-3-페놀(32.96g, 0.1723몰) 및 고체브롬화 테트라부틸암모늄(5.5g, 0.017몰)을 가한다. 그 혼합물을 격렬하게 교반시키고 72시간동안 환류하에 가열시킨다. 유기층을 냉각된(22℃)혼합물로부터 분리한다. 수성층을 50mL 디클로로메탄으로 재추출한다. 유기층을 합한뒤 250mL의 0.5M 수산화나트륨으로 각각 2회 세척한 다음 건조(황산나트륨), 여과시킨후 디클로로메탄(약 10mL 필요)으로 총부피가 350mL가 되도록 한다. 메탄올(35mL)을 가한 후 실리카 겔 60(70g, 70-230메쉬, 활성도 3-4)을 가한다. 철저히 혼합 후, 실리카겔을 여과로 제거하고 추가로 디클로로메탄중의 10% 메탄올 400mL로 재추출한다. 유기층을 한합뒤 진공하에 소량으로 농축시키고 메탄올(약 50mL)을 가하고, 그 용액을 소량으로 재농축하여 표제 화학물을 메탄올중의 미정제 농축물로서 얻는다.
B. 1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
(단계 A에서 제조)의 미정제 농축물을 메탄올(약 340mL 필요)로 총 부피가 370mL가 되도록 희석시킨다. 농축된 수성 암모니아(13.9M, 15.0mL, 0.208몰)를 22℃에서 격렬하게 교반하면서 적가한다. 26시간동안 22℃에서 교반을 계속한다. 그 결과의 오렌지색 슬러리를 물(50mL)로 희석하고, 22℃로 냉각한 다음, 다시 30분간 교반한다. 형성된 고체를 여과로 수거하고, 물 : 에탄올(60 : 40)(150mL)로 세척한 뒤, 진공 건조시켜 36.44g(61.6% 수율)의 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 7]
1-부톡시-2-[3-(3-히드록시프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
1,2-디히드록시-1-시클로부텐-3,4-디온(15.0g, 131.5mmol), 45mL의 1-부탄올 및 30mL의 톨루엔의 슬러리를 교반하면서 딘-스타크 수 분리기하에 물이 넘어오는 것이 정지될때까지 질소대기하에서 환류 가열한다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 10mL의 1-부탄올중의 3-아미노-1-프로판올(9.88g, 131.5mmol)용액을 적가한다. 주변온도에서 1시간후, 목탄을 가하고 그 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 감압하에 증발시켜 28.9g의 표제 화합물을 오일로서 얻는다. 그 생성물의 일부분(24.7g)을 디클로로메탄중에 용해시키고 약 200g의 실리카겔의 패드를 통해 여과시킨다. 그 패드를 1.6L의 디클로로메탄 : 메탄올(9 : 1)로 세척하고 그 여액을 진공 증발시켜 22.7g의 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR(CDCl3,δ) : 1.0(3H, t), 1.2-2.05(6H, m), 3.5-3.9(4H, m), 4.73(2H, t), 7.6(2H, 넓음, 아미노 및 히드록시 양성자)
[실시예 8]
1-부톡시-2-[3-(3- 벤젠설포닐프로필아미노)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
A. 1-부톡시-2-(3-피페리디노메틸페녹시)-1-시클로부텐-3,4-디온
0℃로 냉각된 6.0mL 디클로로메탄중의 1-부톡시-2-(3-히드록시프로필아미노-1-시클로부텐-3,4-디온(실시예 7에서 제조)(1.174g, 5.0mmol) 및 피리딘(0.65mL, 8.0mmol)용액에 벤젠설포닐 클로라이드(0.65mL, 5.1mmol)를 적가처리한다. 그 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반하고 물로 세척(4회), 건조한뒤, 감압하에 증발시켜 1.53g(83% 수율)의 표제 화합물을 수득하며, 이것은 후속 반응에 정제하지 않고 사용한다.
1H NMR(CDCl3,δ) : 0.93(3H, t), 1.1-2.3(6H, m), 3.60(2H, m), 4.12(12H, t), 4.67(2H, t), 7.3-8.1(7H, m).
B. 1-부톡시-1-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
1-부톡시-2-(3-벤젠설포닐프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온(1.36g, 3.70mmol)(단계 A에서 제조), 1-피페리디노메틸-3-페놀(0.71g, 3.7mmol), 디메틸포름아미드(7mL) 및 탄산칼륨(0.69g, 5.0mmol)을 50-70℃에서 5.5시간동안 가열한 다음 하룻밤동안 주변온도에서 방치한다. 그 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물과 염수로 수차례 세척, 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 잔류물을 얻는다. 실시예 2와 같은 목적 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 : 메탄올(95 : 5)을 사용한 실리카겔크로마토그래피로 약 21% 수율(320mg)로 분리한다.
[실시예 9]
1-부톡시-2-(3-메탄설포닐프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
5mL 피리딘중의 1-부톡시-2-(3-히드록시프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온(실시예 7에서 제조)(1.0g, 4.4mmol)용액을 0℃로 냉각시키고 0.36mL(4.6mmol)의 메탈설포닐 클로라이드로 적가처리한다. 그 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한 다음 80mL의 물에 붓고 20mL의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 4회 물로 세척, 건조한뒤, 증발시켜 0.84g의 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR(CDCl3,δ) : 0.90(3H, t), 1.1-2.3(6H, m), 3.30(2H, 넓음), 4.3(2H, t), 4.67(2H, t), 7.3(1H, 넓음).
[실시예 10]
1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
A. 1,2-디부톡시-1-시클로부텐-3,4-디온
1-부탄올(2L), 톨루엔(2L) 및 1,2-디히드록시-1-시클로부텐-3,4-디온(1kg; 8.767몰)의 혼합물을 교반하면서 딘-스타크 분리기하에서 물이 넘어오는 것이 정지될때까지(이론상 : 0.316L)환류시킨다. 과량의 톨루엔과 부탄올을 감압하에 증류, 제거시켜 표제의 화합물을 황색 액체로서 얻는다. 농축물을 메탄올(1.5L)로 희석하여 다음 단계에 사용한다.
B. 1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
다른 플라스크에 메탄올(5.5L)중의 수산화나트륨 냉각 용액(0.35kg; 8.745몰)에 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드(1.977kg; 8.849몰)를 교반하면서 가한뒤 30분동안 교반하여 흐린 브로모프로필아민 염기 용액을 얻는다.
0℃로 냉각된 브로모프로필아민 염기용액을 격렬하게 교반하고 5℃ 이하의 온도를 유지하기 위해 냉각시키면서, 1,2-디부톡시-1-시클로부텐-3,4-디온을 함유한 단계 A의 메탄올성 용액에 서서히 적가한다. 그 혼합물을 20℃에서 2시간동안 교반하고 규조토를 통해 연마 여과시킨후, 메탄올(2×0.25L)로 세척하고, 그 여액을 1시간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 물(31.1L)에 가한다. 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 형성되는 고체를 여과로 수거하고 물로 세척(3×2L)한뒤, 진공하에 50℃에서 건조시켜 2137g(84% 수율)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻는다; m.p.=69℃.
[실시예 11]
1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
디클로로메탄(17.23L)중의 3-피페리디노메틸 페놀(0.876kg; 4.582몰), 1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온(실시예 10에서 제조)(1kg; 3.446몰), 미세 분말(분쇄)탄산 칼륨(0.633kg; 4.582몰), 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(0.23kg; 0.725몰)의 혼합물을 20℃에서 40시간 동안 교반시킨다. 그 혼합물을 3%수성 수산화나트륨(2×3L)으로 세척한 다음, 유기상을 감압하에 건조시켜, 오일을 농축시킨다. 그 농축물을 톨루엔(10L)로 희석하고, 물(3×2.5L)로 세척한 다음, 3N의 염산(2×2.5L)으로 추출시킨다. 냉각된 수성의 산성 상을 30%의 수산화나트륨으로 염기성화한 후 디클로로메탄(2×2.5L)으로 추출한다. 유기상을 목탄으로 처리하고, 15분간 교반하고, 건조(황산 마그네슘상에서)시킨뒤, 규조토를 통해 여과하고 그 패드를 디클로로메탄(3×0.25L)으로 세척한다. 여액을 합하여 감압하에서 농축건조시켜 1300g(94% 수율)의 표제 화합물을 황색오일로서 얻는다.
[실시예 12]
1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온 히드로클로라이드
디메틸포름아미드(8L)중의 1-부톡시-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온(실시예 11에서 제조)(1kg; 2.496몰), 25% 수산화암모늄(3.33L)의 혼합물을 20℃에서 20시간동안 교반시킨다. 과량의 수산화암모늄과 물을 감압하에 증류로써 제거시킨다. 그 농축물에 36%의 염산(0.47L)을 가하고 그 혼합물을 75℃로 가열시킨다. 필요하다면, 물을 가하여 완전한 용액을 얻는다. 이 용액을 목탄(0.05kg)으로 처리하고, 75℃에서 15분간 교반한 뒤, 규조토를 통해 여과시킨후 그 패드를 이소프로필알콜(3×0.33L)로 세척한다. 아세톤(6.68L)을 그 여액에 가하고, 그 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반한다. 형성된 고체를 여과로 수거하고, 아세톤으로 세척(3×0.5L), 진공하에 건조시켜 623g(66% 수율)의 표제 화합물을 연황색 분말로 얻는다.
이소프로필알콜(4L)와 물(1.7L)중의 상기 생성물 시료(1kg; 2.632몰)가 용액화될 때까지 가열한다. 약간의 불용성물질을 여과로 제거하고 아세톤(1.7L)을 그 여액에 가하다. 그 혼합물을 5℃에서 3시간동안 교반한다. 형성된 고체를 여과로 수거, 아세톤(3×0.7L)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 850g(85% 수율)의 재결정된 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 13]
1-(2,2-디메틸프로폭시)-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
네오펜틸알콜(600g, 6.82몰)과 톨루엔(1200mL)용액을 1,2-디히드록시-1-시클로부텐-3,4-디온(230g, 2.02몰)을 함유한 현탁액중에서 환류시킨다. 상기 교반 혼합물로부터 물을 딘-스타크 분리기로 수거한다. 물의 수거가 종지(약 11.5시간)된 후 맑은 오렌지색의 균질용액이 얻어진다. 계속 환류시키면서 톨루엔(700mL)을 추가로 1.5시간에 걸쳐 수거한다. 이 시점에서 그 용액을 환류로부터 분리해내어 실온으로 냉각시킨다. 트리에틸아민(225g,2.50몰)을 교반된 실온의 용액에 한번에 가한다. 이것에 0.5시간에 걸쳐 무슨 메탄올중의 브로모르포필아민 히드로브로마이드 용액(600mL 메탄올중의 2.0몰의 아민 염, 438g)을 가한다. 완전히 첨가한 후, 그 용액을 다시 0.5시간동안 교반시킨다. 혼합물을 감압(45℃)하에 총부피가 약 1500mL로 될때까지 농축시킨다. 물(200mL)을 첨가한 후, 그 용액을 다시 감압하에 약 1500mL이 증류물이 제거될때까지 농축시킨다. 농후한 용액을 여과하여 백색 고체를 분리시킨다. 그 고체를 실온 및 -5℃까지 점차적으로 냉각시키면서 가온된 이소프로판을 800mL로 부터 재결정한다. 그 생성물을 여과로 수거하고, 500mL부의 1 : 1헥산 : 이소프로판올로 별도로 2회 세척한뒤 아스피레이터 압력하에서 일정중량이 될때까지 45℃로 건조시킨다. 표제 화합물을 백색 내지 담황색 분말로서 수득한다, m.p.=111-113℃, 수율 528.4g(86%).
[실시예 14]
1-(2,2-디메틸프로폭시)-2-[3-(3-피페리노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온
실시예 13에서 제조된 1-(2,2-디메틸프로폭시)-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온(60.0g, 0.20몰). 1-피페리디노메틸-3-페놀(76.4g, 0.4몰) 및 테트라부틸암모늄브로마이드(6.44g, 0.02몰)의 슬러리를 400mL의 1,2-디클로로에탄중에서 제조한다. 이것에 115mL의 물에 미리 용해시킨 고체 탄산칼륨(55.2g, 0.40몰)의 용액을 가한다. 2개 상을 격렬하게 교반하여 잘 혼합하고 그 혼합물을 가열 환류시킨다. 4.25시간후, 교반을 멈추고 그 반응을 실온이 되도록 냉각시킨다. 층을 분리시킨다. 상층의 유기상을 2×200mL의 5%수산화나트륨 수용액으로 세척하고 아스피레이터 압력하에서 원래부피의 약 1/4의 부피로 농축시킨다. 잔류 오일을 500mL의 톨루엔으로 희석하고 아스피레이터 압력하에서 350mL 부피로 농축시킨다. 헥산을 가하고(150mL), 그 용액을 약 50℃로 순간 가온시킨다. 교반하면서 실온으로 냉각시킨후, 그 용액을 교반 및 시이딩(seeding)하면서 -10℃까지 서서히 냉각시켜 매우 농후한 페이스트를 얻는다. 그 농후 용액을 여과하고, 200mL의 빙냉 2 : 1헥산 : 이소프로판올로 세척한다. 아스피레이터 압력 및 주변온도에서 일정중량으로 건조시켜 50.9g(61.4%)의 표제 화합물을 연황색 분말로 얻는다. m.p. 79-81℃
[실시예 15]
1-아미노-2-[3-피페리노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온히드로클로라이드
실시예 14로부터 네오펜틸 에스테르(10.2g, 0.0246몰)를 교반 및 약 50℃로 가열한 95mL의 이소프로판올에 용해시키고 거름조를 통해 여과시켜 용액을 청징화한다. 이 혼합물을 교반하면서 -10℃로 냉각시키고 이것에 -10℃의 이소프로판올/수산화 암모늄 용액(1L의 암모니아당 13몰을 함유하도록 적정된 12mL의 농축 암모니아 용액; 48mL의 이소프로판올중의 암모니아 0.156몰과 동일)을 5분간에 걸쳐 가한다. 이 온도를 0.75시간동안 -10℃로 유지시킨 다음 냉각조를 제거하여 3.25시간에 걸쳐 주변온도로 가온시킨다.
실온에서 추가의 4시간후, 출발물질은 HPLC에 의해 전혀 나타나지 않는다. 농후한, 회백색 생성물 현탁액이 수득된다. 과량의 암모니아를 1.5시간에 걸쳐 아스피레이터 압력에서 제거한다. 그 현탁액을 55mL의 6 : 1 이소프로판올 : 농축 HCl로 처리하고 실온에서 교반후 0.5시간에 걸쳐 45℃로 점차 가열시킨다. 그 결과의 용액을 3시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 그 생성물을 여과로 수거하고 50mL의 이소프로판올로 세척한다. 그 결과의 백색 분말을 감압하에 24시간동안 실온에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 그것의 히드로클로라이드 염으로서 8.33g(89% 수율)얻는다.
[실시예 16]
1-(시클로헥실옥시)-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
시클로헥사놀(80mL, 77g, 0.77몰)및 톨루엔(120mL)중의 스쿠아르산(23.3g, 0.20몰)현탁액을 딘-스타크 분리기로 계속 물을 수집하면서 환류시킨다. 3시간 환류후, 그 용액은 균질화되며 물의 이론적인 양이 수집된다. 그 용액을 물(100mL)로 세척한다. 교반된 톨루엔 중의 스쿠아레이트 에스테르 용액에 메탄올(100mL)과 트리에틸아민(58mL)를 가한 다음, 0.5시간에 걸쳐 100mL 메탄올 중의 브로모프로필아민 히드로브로마이드(42.2g, 0.193몰)을 가한다. 완전히 첨가한 후, 그 반응물을 다시 0.5시간동안 교반한 다음 45℃에서 감압하에(아스피레이터 압력)약 1/4부피로 농축시킨다. 그 결과의 농후한 슬러리를 500mL의 물로 희석하고 여과하여 회백색의 미정제 고체를 분리한다. 이것을 1 : 1의 톨루엔 : 헥산(300mL)로 부터 재결정하여 45.3g(74.5% 수율)의 표제 화합물을 담황색 분말로 얻는다, m.p. 68-70℃.
[실시예 17]
1-(2-메틸프로폭시)-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온
스쿠아르산(45.6g, 0.40몰)을 톨루엔(180mL) 및 이차-부틸 알콜(150mL, 1.64몰)현탁액중에서 환류시키면서 딘-스타크 분리기로 상기 생성되는 물을 수집한다. 12시간동안 환류시킨후, 물의 분리를 중단시켰고 이론적인 양의 물이 수집되었다. 용액을 아스피레이터 압력(45℃)하에서 농후 오일로 농축시킨다. 이소프로필 알콜(800mL)을 가한후, 트리에틸아민(45.6g, 0.45몰)을 가한다. 그 교반 용액에 약 0.5시간에 걸쳐 브로모프로필아민 히드로브로마이드를 고체분말(87.6g, 0.40몰)로서 가한다. 실온에서 다시 18시간동안 교반한후, 그 용액을 커다란 백색 고체로 농축시킨다. 이물질을 물(2×500mL)로 철저히 세척하고, 여과한후, 1 : 1의 헥산 : 이소프로판올(800mL)로부터 0℃에서 재결정한다. 여과하고 일정중량으로 건조한 후, 92g의 회백색 고체(79.3% 수율)를 얻는다. m.p. 70-71℃.

Claims (17)

  1. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00006
    (이식에서 R은 저급 알킬 또는 시클로헥실이며, X는 히드록시 또는 통상의 이탈기임)
  2. 제1항에 있어서, X가 히드록시인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 벤젠설포네이트인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 할로겐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 브로모인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R이 부틸인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R이 이차-부틸인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R이 네오펜틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-부톡시-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 1-(2,2-디메틸프로폭시)-2-(3-브로모프로필아미노)-1-시클로부텐-3,4-디온인 화합물.
  11. (a) 하기 일반식(Ⅰ)화합물과 하기 일반식(Ⅲ)화합물을 염기 존재하의 그리고 임의적으로는 유효량의 촉매를 함유하는 불활성 유기용매 또는 혼합된 수성-유기 용매중에서 하기 일반식(Ⅳ)화합물이 거의 모두 생성될때까지 반응시키는 단계; 및 (b) 하기 일반식(Ⅳ)화합물과 일반식 R1NH2의 아민을 하기 일반식(Ⅴ) 화합물이 거의 모든 생성될때까지 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅴ)화합물 또는 그것의 비독성 약학적 허용염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    (상기 식중에서 R1은 수소 또는 저급알킬이고, R2및 R3는 저급알킬이거나, 또는 R2및 R3는 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 피페리디노, 메틸피페리디노, 호모피페리디노, 헵타메틸렌이미노 또는 옥타메틸렌이미노일 수 있으며, R은 저급알킬 또는 시클로헥실이고, 그리고 X는 히드록시 또는 통상의 이탈기임).
  12. 제11항에 있어서, R2및 R3는 그들이 결합된 질소와 함께 피페리디노인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)화합물의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, R이 부틸 또는 이차부틸인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)화합물의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, R이 네오핀틸인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)화합물의 제조방법.
  15. 제11항에 있어서, 1-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1-시클로부텐-3,4-디온인 일반식(Ⅴ)화합물의 제조방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 촉매가 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)화합물의 제조방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 촉매가 브롬화 벤질트리부틸암모늄인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)화합물의 제조방법.
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