KR100742086B1 - 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100742086B1
KR100742086B1 KR1020010045321A KR20010045321A KR100742086B1 KR 100742086 B1 KR100742086 B1 KR 100742086B1 KR 1020010045321 A KR1020010045321 A KR 1020010045321A KR 20010045321 A KR20010045321 A KR 20010045321A KR 100742086 B1 KR100742086 B1 KR 100742086B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
cyclobutene
chloro
lucyl
dione
Prior art date
Application number
KR1020010045321A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030010399A (ko
Inventor
이종욱
이봉용
이춘호
황현준
김남철
허윤
한태동
신영아
Original Assignee
주식회사유한양행
동아제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사유한양행, 동아제약주식회사 filed Critical 주식회사유한양행
Priority to KR1020010045321A priority Critical patent/KR100742086B1/ko
Publication of KR20030010399A publication Critical patent/KR20030010399A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100742086B1 publication Critical patent/KR100742086B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/593—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a three- or four-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 시스테인 프로티아제 (Cysteine proteases), 특히 파파인 (Papain) 계열의 카뎁신 (Cathepsins)에 우수한 억제 활성을 갖는 신규의 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 또는 그의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
3-사이클로부텐-1,2-다이온, 시스테인 프로티아제, 카뎁신

Description

4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법 {4-Phenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives and processes for the preparation thereof}
본 발명은 시스테인 프로티아제 (Cysteine proteases), 특히 파파인 (Papain) 계열의 카뎁신 (Cathepsins)에 우수한 억제 활성을 갖는 신규의 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 또는 그의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
시스테인 프로티아제, 특히 파파인 (Papain) 계열의 카뎁신 (Cathepsins)은 인간을 포함한 동물에서 생리학적 단백질 분해과정, 예를들어 결체조직(connective tissue)의 분해과정에 관여한다. 그러나, 생체내에서 이들 효소가 증가할 경우 다양한 질병을 유발할 수 있다. 예를들어, 칼페인 (Calpain) 프로티아제는 뇌졸증(Stroke)이나 기타의 알쯔하이머 질병과 같은 신경퇴행성 질환 (Neurogdegenerative disease)에 관여하는 것으로 보고되고 있고 [G. J. Wells, et. al., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(12), 1707(1998)], 카뎁신 B (Cathepsin B)는 암의 전이 (Metastasis)에 관여하는 것으로 보고되고 있으며 [S. Michaud, et.al., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(6), 645(1998)], 카뎁신 L (Cathepsin L)은 만성 류마티스 관절염 (Chronic rheumatoid arthritis) 및 골관절염 (Osteoarthritis)에 관여하는 것으로 보고되고 있으며 [H-H Otto & T. Schirmeister, Chem. Rev., 97, 133(1997)], 카뎁신 S (Cathepsin S)는 만성기도폐색증상 (Chronic Obstructive Pulomonary Disease, COPD)에 관여하는 것으로 보고되고 있다 [WO0049007, WO0049008, WO0048992]. 이밖에도 파파인 (Papain) 계열 이외에서, 케스페이스 (Caspase) 프로티아제들은 골관절염 (Osteoarthritis)을 비롯한 여러 염증 질환에 연관되고 있는 것으로 보고되고 있으며, 여러 종류의 메탈로프로티아제 (Metaloprotease)들은 고혈압 (hypertension), 종양 (Tumor) 및 관절염 (Arthritis)을 포함하는 염증 질환과 연계되어 있는 것으로 보고되고 있으며 [D. D. Fairlie et. al. J. Med. Chem., 43(3), 305(2001)], 리노바이러스 3C (Rhinovirus 3C) 프로티아제는 감기 질환에 관여하는 것으로 보고되고 있다 [Q. M. Wang, Exp. Opin. Ther. Patent, 8(9), 1151(1998)].
특히 이중에서도, 카뎁신 K (Cathepsin K)는 뼈의 재형성 (remodeling) 과정에 있어서 뼈의 흡수에 관여하는 파골세포(osteoclasts)에 선택적이면서도 다량으로 분포하면서 뼈의 유기질 분해과정에서 중추적인 역할을 담당한다는 사실이 규명되면서부터, 이 프로티아제 저해기전을 표적으로 하는 새로운 골다공증 치료제를 개발하려는 많은 시도가 있다. [W. W. Smith, et. al., Exp. Opin. Ther. Patents, 9(6), 683 (1999)]
예를 들어, 비닐술폰기를 갖는 유사펩타이드가 카뎁신 K를 포함하는 시스테인 프로티아제에 대하여 비가역적 저해작용을 갖는다는 것이 개시된 바 있다. [J. T. Palmer, et. al., J. Med. Chem., 38, 3139 (1995); W. W. Roush, et. al., J. Am. Chem. Soc., 120, 10994 (1998)]
또한, 1,3-다이아미노-프로판-2-온을 기본구조로 하여 다수의 펩타이드성 및 유사펩타이드 유도체들이 카뎁신 K를 포함하는 시스테인 프로티아제에 대하여 가역적 저해작용을 갖는다는 것이 개시된 바 있다. [D. S. Yamashita, et. al., J. Am. Chem. Soc., 119, 11351 (1997); S. K. Thompson, et. al., Proc. Nacl. Acad. Sci., 94, 14249 (1997); WO9808802; WO9848799; WO9849152, WO9850342; WO9850534; WO9911637]
이밖에도, 펩타이드성 알데히드(JP8092193; JP8151394; JP10147564; WO9825899) 및 펩타이드성 에폭시숙신아마이드(WO9847887)가 시스테인 프로티아제에 대한 비가역 저해제로서 개시된 바 있으며, 펩타이드성 3-케토-헤테로고리 유도체(WO9850533)가 카뎁신 K 저해제로서 개시된 바 있다.
그러나, 상기 선행기술에서 개시된 화합물은 대부분 펩타이드성 고분자 화합물이기 때문에, 생체내 가수분해 효소 등에 불안정한 경향을 갖고 있어서 실제로 골다공증 치료제를 포함한 각종 질환의 치료제로 개발하기에는 어려움이 많은 것으로 보고되고 있다. [M. Sato, et. al., J. Med. Chem., 42, 3 (1999); W. W. Smith, et. al., Exp. Opin. Ther. Patents, 9(6), 683 (1999)]
이에 본 발명자들은 새로운 기본구조를 갖는 시스테인 프로티아제 저해제를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체가 카뎁신 K를 포함한 시스테인 프로티아제를 효과적으로 억제한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 시스테인 프로티아제에 우수한 억제 활성을 갖는 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 이들을 유효성분으로 포함하는 시스테인 프로티아제 억제 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라, 시스테인 프로티아제 특히, 파파인 계열의 카뎁신에 우수한 억제 활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 또는 그의 무독성 염이 제공된다.
Figure 112001018637347-pat00001
상기 식에서, R1 은 3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일; 1- N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카보닐; 1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐; 또는 (AA)-NH-이다. 여기서, (AA)는 N-말단아미노기가 벤질옥시카보닐, 벤조퓨란카보닐-2-일, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 벤조일, 바이페닐, 바이페닐카보닐, 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬벤조일, 모노- 또는 디- 할로게노벤조일, C1-C5 알콕시벤조일, 퓨로일, 나프토일, 톨루일, 몰포린카보닐, 또는 티오펜카보닐로 치환된 아미노산 잔기이다.
R2 는 직쇄상 또는 분지상 C1-C5 알킬; 직쇄상 또는 분지상 C2-C 4 알케닐; C1-C3 알콕시에틸; 페닐; 벤질; 할로게노페닐에틸; 할로겐, 트리플루오로메틸, 직쇄상 또는 분지상 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노로 치환된 페닐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로에틸; 시아노에틸; 3,4-메틸렌다이옥시페닐; C3-C7 환상알킬; C3 -C7 환상알킬메틸; C3-C7 환상알킬에틸; 메틸사이클로헥실; 피리딜; 피리딜메틸; 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 치환된 피리딜; 나프틸; 피라진일; 퀴놀린일; 아이소퀴놀린일; 퓨릴메틸; 벤질피롤리딜; 인단일; 티오펜메틸; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일메틸; 테트라하이드로피란일; 몰포린에틸; 2-아미노-2-메틸-프로필; 2,2,3,3-테트라플루오로프로필; 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부틸; 1,3-다이플루오로-2-프로필; 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필을 나타낸다.
R3 는 수소; 할로겐; 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
R1의 정의중, 아미노산 잔기(AA)는 천연 또는 합성 아미노산 잔기를 포함하며, 이러한 아미노산으로는 글라이신, 살코신, 알라닌, 베타-알라닌, 발린, 노르발린(norvaline), 루신, 아이소루신, 노르루신(norleucine), 세린, 트레오닌, 시스테인, 메치오닌, 페닐알라닌, 페닐글라이신, 트립토판, 타이로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 글루탐산, 아스파탐산(aspartic acid), 글루타민, 아스파라긴, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 또는 오르니틴 등이 포함되며, 이 중에서 바람직한 아미노산 잔기로써 루신, 발린, 노르발린, 또는 노르루신을 들수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 무독성 염의 형태일 수 있으며, 그 염으로는 프로티아제 저해제 분야에서 통상적으로 사용가능한 무독성염, 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 염의 형태일 수 있다. 이러한 통상적인 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 옥살산, 또는 트리플루오로아세트산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 무독성 염은 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 염은 유기 염기를 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식2의 화합물에 하기 화학식5의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한 후, 본 발명자들의 선행출원 제2000-4835호 및 제2000-4836호에서 개시한 제조방법에 따라 화학식3의 화합물로 부터 화학식1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 제조하는 제조방법을 포함한다.
Figure 112001018637347-pat00007
Figure 112001018637347-pat00008
Figure 112001018637347-pat00009
Hal은 할로겐을 나타내며, R4는 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬이고, R 1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 화학식2의 화합물에, 공지의 방법 [L, S. Liebeskind, et. al., J. Org. Chem., 58, 3543 (1980)]에 따라, (트라이-n-부틸스텐닐)트라이메틸실란을 반응시켜 화학식4a의 화합물을 제조한 후, 화학식4a의 화합물에 R1-할라이드를 반응시켜 화학식4b의 화합물을 제조할수 있다.
또한, 화학식4b의 화합물에 화학식5의 화합물을 반응시켜 화학식1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이 단계는 팔라듐, 또는 벤질클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 및/또는 염화구리 등의 촉매존재하에서 반응시키는것이 바람직하다.
Figure 112001018637347-pat00010
Figure 112001018637347-pat00011
이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112001018637347-pat00012
상기 반응식에서 SnBu3는 트라이-n-부틸스텐닐을 나타내고, R4는 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬이며, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 제조방법에서, 바람직한 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 에틸에테르 등의 극성 유기용매가 포함되며, 반응온도는 통상적으로 -50 ∼ 80 ℃, 더욱 바람직하게는 상온이 바람직하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 시스테인 프로티아제 억제 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 공지되어 사용가능한 유화제, 현탁제, 완충제, 등장화제 등을 포함할 수 있으며, 경우에 따라 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구 투여를 실시할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수성용제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우 통상 사용되는 담체에는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함되고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 통상 가할 수 있다. 캡슐제 형태의 경우 유용한 희석제로서 락토즈 및 건조 옥수수 분말을 포함할 수 있다. 경구용으로 수성 현탁제가 필요할 경우 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다. 경우에 따라 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 통상 활성 성분의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조절할 수 있는 완충제를 포함할 수 있으며, 정맥내 투여의 경우 등장화제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태가 될 수 있으며, 용액제의 형태로 국소적으로 환자의 근육내 혈류에 도입할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 시스테인 계열의 프로티아제 활성을 효과적으로 억제함으로써 골다공증 (Osteoporosis), 골관절염 (Osteoarthritis), 고칼슘 (Hypercalcemia) 질환, 파제트 (Pagets) 질환, 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 또는 기타 골질환 (Bone disease) 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 뇌졸증 (Stroke), 알쯔하이머 질환 (Alzheimers disease), 감기 질환, 또는 암의 전이 (Cancer Metastasis)에 해당하는 암환자에도 투여될 수 있으며, 투여용량은 통상 0.1㎍ ∼ 1,000mg 범위로 경구, 정맥내, 근육내 등으로 투여될 수 있으나, 각 환자의 연령, 체중, 또는 환자의 증상에 따라 투여용량을 변화시켜 투여될 수 있다.
이하, 본 발명 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 3-[(N-벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
단계 1. 3-에톡시-4-페녹시페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
다이에틸스쿠아레이트 (1.5 g, 8.82 mmol)과 무수 테트라하이드로퓨란 (45 ml) 혼합용액에 1.0 M 4-페녹시페닐리튬 (8.82 ml, 8.82 mmol)을 -78oC에서 첨가한 후 혼합물을 10분간 교반하였다. 무수 트라이플루오로아세트산 (1.49 ml, 10.6 mmol)과 10% 염화암모늄 수용액 (7.5 ml)을 -78oC에서 첨가한 후 상온까지 교반하였다. 혼합물을 에테르와 5% 중조로 층분리 후 유기층을 건조 및 정제하여 표제화합물 (700 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ4.78 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.49 (t, 3H)
단계 2. 3-아미노-4-페녹시페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 1의 3-에톡시-4-페녹시페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (140 mg, 1.0 mmol)을 에탄올 (2 ml)에 녹인 후 포화된 암모니아-에탄올 용액 (2 ml)를 첨가하여 상온에서 5시간동안 교반한다. 용매 제거 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (80 mg)을 수득하였다.
단계 3. 3-[(N-벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 (334 mg, 1.30 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 213 mg, 1.45 mmol), 트라이에틸아민 (220 ml, 1.57mmol) 과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 (EDCI; 278 ml, 1.57 mmol)혼합용액에 상기 단계 2의 3-아미노-4-메틸-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (70 mg, 0.63 mmol)을 다이클로로메탄/다이메틸포름아마이드 (10 ml/10 ml)용액을 적가한 후, 상온에서 24시간동안 교반한다. 반응용액을 다이클로로메탄으로 희석한 후 포화된 중조용액으로 세척하여 무수 소듐설페이트로 탈수 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (115 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.30 (brs, 1H), 7.00-8.00 (m, 14H), 5.55 (d, 1H), 5.00-5.25 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 1.50-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 2. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-메톡시페닐)-3-사이클로부 텐-1,2-다이온의 제조
단계 1. 4-(1-메틸에톡시)-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
다이아이소프로필 스쿠아레이트와 (트라이-n-부틸스테닐)트라이메틸실란을 테트라하이드로퓨란 (50 ml)에 녹인 후 -23 oC에서 교반하였다. n-테트라부틸암모니움시아나이드를 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액을 적가하여 반응 용액의 색깔 변화가 노란색을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
단계 2. 4-아미노-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 1의 4-(1-메틸에톡시)-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (2.96 g, 6.90 mmol)을 0 oC 에서 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹인 후 암모니아 가스을 통과시키며 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
단계 3. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 2의 4-아미노-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이 온 (0.9 g, 2.33 mmol)을 다이클로로메탄/다이메틸포름아마이드 (40 ml/ 30 ml)에 녹인 후 N-(벤질옥시카보닐)-루신 (1.24 g, 4.66 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 0.69 g, 5.13 mmol), 트라이에틸아민 (0.98 g, 6.99 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI; 0.98 g, 5.13 mmol)에 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄으로 희석한 후 포화된 중조용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐설페이트로 건조한 후 농축시켜 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.79 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.8 (m, 36H), 4.46(brs, 1H), 5.0-5.2(m, 3H), 7.2-7.4(s, 5H), 10.02(s, 1H)
단계 4. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-메톡시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 3의 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (30 mg)과 2-아이오도아니솔 (20 mg)를 다이메틸포름아마이드 (1.0 ml)에 녹여 촉매량의 벤질클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐과 요오드화구리를 첨가하여 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (10 ml)로 희석하고 염화암모늄 수용액 (10 ml)로 1회 세척하였다. 유기층을 에틸아세테이트로 이산화규소 플러그를 통과하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 (8 mg)의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.0(m, 6H), 1.5-1.9(m, 3H), 3.93(s, 3H), 4.43(m, 1H), 5.12(m, 3H), 6.98(d, 1H), 7.15(t, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.53(t, 1H), 8.38(d, 1H), 10.00(s, 1H)
실시예 3. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(3-메톡시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 3-아이오도아니솔을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.0(m, 6H), 1.5-1.9(m, 3H), 3.87(s, 3H), 4.41(m, 1H), 5.15(s, 2H), 5.27(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.43(m, 3H), 10.23(s, 1H)
실시예 4. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-메톡시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-아이오도아니솔을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.0(m, 6H), 1.5-1.9(m, 3H), 3.88(s, 3H), 4.40(m, 1H), 5.16(m, 3H), 7.00(d, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.86(d, 2H), 10.02(brs, 1H)
실시예 5. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 1-아이오도-(4-트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.0(m, 6H), 1.5-2.0(m, 3H), 4.41(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.25(d, 1H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.84(d, 2H), 10.24(s, 1H)
실시예 6. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-벤질옥시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-벤질옥시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.0(m, 6H), 1.5-1.9(m, 3H), 4.42(m, 1H), 5.14(s, 4H), 5.27(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.2-7.4(m, 10H), 7.83(d, 2H), 10.08(brs, 1H)
실시예 7. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-시아노페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.95(br,1H), 8.10(d,1H), 7.60-7.20(m,10H), 6.80(s,1H), 5.15(s,2H), 5.10-5.00(m,1H), 4.40-4.20(m,2H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 8. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3,4-메틸렌다이옥시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3,4-메틸렌다이옥시페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br,1H), 8.30(d,1H), 7.60-7.20(m,9H), 6.80(d,1H), 6.05(s,2H), 5.10(s,2H), 5.00-4.85(m,1H), 4.40-4.20(m,2H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 9. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로헥실옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(사이클로헥실옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(b,1H), 8.20(d,1H), 7.60-7.20(m,6H), 7.00(d,1H), 6.05(s,2H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.80-4.60(m,1H), 4.45-4.25(m,2H), 2.25-2.15(m,2H), 1.85-1.20(m,10H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 10. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-피리딜옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.25(br,1H), 8.30(d,1H), 7.80-7.70(m,1H), 7.40-7.20(m,6H), 6.80(d,1H), 5.30-5.20(m,1H), 5.10(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 11. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-시아노페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.95(br,1H), 8.10(d,1H), 7.80-7.60(d,2H), 7.40-7.20(m,6H), 7.15(d,2H), 6.90(s,1H), 5.20(s,2H), 5.10-5.00(m,1H), 4.40-4.20(m,,1H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 12. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H), 8.30(d,1H), 7.50-7.10(m,10H), 6.70(s,1H), 5.05(s,2H), 5.00-4.90(m,1H), 4.40-4.20(m,,1H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 13. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-클로로페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-클로로페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(b,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.20(m,8H), 7.20-7.00(d,2H), 6.70(s,1H), 5.10(s,2H), 5.10-5.00(m,1H), 4.40-4.20(m,,1H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8 (m,6H)
실시예 14. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메톡시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-메톡시페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H), 8.30(d,1H), 7.40-7.20(m,8H), 6.90-6.80(d,2H), 6.70(s,1H), 5.10(s,2H), 5.10-5.00(m,1H), 4.40-4.20(m,,1H), 3.80(s,3H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 15. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-벤질옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-벤질옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(br,1H), 8.30(d,1H), 7.50-7.30(m,9H), 7.20-7.00(m,2H), 6.90(s,1H), 5.10(s,2H), 5.10-5.00(m,1H), 4.40-4.20(m,,1H), 3.85(s,2H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 16. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(1-나프틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(1-나프틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(b,1H), 8.50(d,1H), 7.95-7.90(d,1H), 7.85-7.80(d,1H), 7.60-7.40(m,2H), 7.40-7.20(m,11H), 6.70(s,1H), 5.10-5.00(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 4.15-3.90(m,2H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00- 0.8(m,6H)
실시예 17. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-나프틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-나프틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(b,1H), 8.40(d,1H), 8.00-7.80(d,1H), 7.85-7.80(d,1H), 7.60-7.40(m,2H), 7.40-7.20(m,11H), 6.80(s,1H), 5.10-5.00(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 4.15-3.90(m,2H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 18. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-클로로-4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-클로로-4-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.00(br, 1H), 7.70(d,1H), 7.40-7.20(m,7H), 7.15-6.90(d,5H), 5.30-5.20(m,1H), 5.05(s,2H), 4.60-4.40(m,1H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 19. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-브로모-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-브로모-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H), 8.30(d,1H), 7.50-7.30(m,10H), 7.15-7.05(d,1H), 6.95(s,1H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.90-4.80(m,,1H), 4.25-4.05(m,1H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 20. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[2-(피라진-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-(피라진-2-일)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.0(b,1H), 8.40-8.10(m,4H), 7.60-7.50(m,1H), 7.50- 7.40(m,1H), 7.30-7.10(s,8H), 5.80-5.60(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 21. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-브로모페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-브로모페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(b,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.20(m,9H), 7.00(d,1H), 6.80(s,1H), 5.10-5.00(m,1H), 5.05(s,2H), 4.90-4.80(m,,1H), 4.30-4.20(m,2H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 22. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(6-퀴놀린옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(6-퀴놀린옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.20(b,1H), 8.95-8.80(m,1H), 8.20-8.00(m,3H), 7.80(m,1H), 7.40-7.20(m,8H), 6.80(s,1H), 5.30-5.20(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 4.15-3.90(m,2H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 23. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-퓨릴메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-퓨릴메톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.00(m,10H), 6.80(s,1H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.95-4.85(m,,1H), 4.30-4.20(m,1H), 1.80-1.55(m,2H), 1.55-1.10(m,1H), 1.00-0.8 (m,6H)
실시예 24. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로헥실메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(사이클로헥실메톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br,1H), 8.15(d,1H), 7.40-7.00(m,5H), 7.10(d,1H), 6.90(s,1H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 4.10-4.00(m,1H), 2.00-1.50(m,6H), 1.50-1.10(m,6H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 25. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(N-벤질-피롤리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(N-벤질-피롤리딘-3-일옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.80(b,1H), 8.40(d,1H), 7.40-7.00(m,8H), 7.10(d,1H), 6.80-6.70(m,3H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.90-4.80(m,,3H), 3.75(s,2H), 3.20(m,2H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.10-1.90(m, 1H), 2.00-1.50(m,3H), 1.50-1.10(m,3H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 27. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(인단-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(인단-2-일옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.50(br,1H), 8.00(d,1H), 7.40-7.20(m,10H), 7.00(s,1H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.30-4.20(m,,1H), 3.50-3.40(m,2H), 3.20(s,1H), 3.10(s,1H), 1.80-1.50(m,3H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 28. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.80(br,1H), 87.90(d,1H), 7.40-7.20(m,6H), 7.00(s,1H), 5.20-5.10(m,1H), 5.05(s,2H), 4.60-4.60(m,,3H), 1.80-1.50(m,3H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 29. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-메틸사이클로헥실옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-메틸사이클로헥실옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(br,1H), 8.25(d,1H), 7.40-7.20(m,5H), 7.15(d,1H), 7.00(s,1H), 5.30-5.20(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,1H), 4.00-3.90(m,2H), 1.80-1.55(m,6H), 1.55-1.10(m,5H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 30. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-메톡시에틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H), 8.30(d,1H), 7.40-7.20(m,5H), 7.15(d,1H), 6.90(s,1H), 5.70-5.60(m,1H), 5.10(s,2H), 4.80-4.60(m,,1H), 4.40-4.30(m,2H), 4.00-3.70(m,2H), 3.45(s,3H), 1.80-1.55(m,6H), 1.55-1.10(m,3H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 31. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(사이클로펜틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.85(br,1H), 8.15(d,1H), 7.40-7.20(m,5H), 7.15(d,1H), 7.00(s,1H), 5.20-5.05(m,1H), 5.05(s,2H), 5.00-4.85(m,,1H), 4.75-4.50(m,2H), 2.20-1.50(m,10H), 1.40-1.20(m,2H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 32. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-사이클로프로필메틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-사이클로프로필메틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H), 8.25(d,1H), 7.40-7.20(m,5H), 7.15(d,1H), 7.00(s,1H), 5.30-5.20(m,1H), 5.05(s,2H), 4.70-4.50(m,,1H), 4.15-3.90(m,2H), 1.80-1.55(m,4H), 1.55-1.10(m,12H), 1.00-0.8(m,6H)
실시예 33. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-메틸사이클로헥실옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-[2-(4-메틸사이클로헥실옥시)]아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.75(b,1H), 8.22(d,1H), 7.40-7.20(m,5H), 7.18-7.00(m,2H), 5.20-5.00(m,1H), 5.05(s,2H), 4.65-4.45(m,,1H), 4.45-4.30(m,1H), 2.30-2.05(m,2H), 2.00-0.80(m,19H)
실시예 34. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-(2-티에닐메톡시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-티에닐메톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(br,1H), 8.20(d,1H), 7.60-7.00 (m, 11H), 5.40(s,2H), 5.30-5.00 (m, 3H), 4.20-4.00(m,2H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 35. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-아이소부틸페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-아이소부톡시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.80(br,1H), 8.20(d,1H), 7.50-7.20 (m, 5H), 7.20(d,1H), 7.00(d,1H), 5.20(s,2H), 5.20-5.00(m,1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 4.10-3.80(m,2H), 2.40-2.10(m,1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 12H)
실시예 36 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부톡시)-페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br,1H), 7.95(d,1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m,3H), 4.80-4.30 (m, 3H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 37. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(1,3-다이플루오로-2-프록폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(1,3-다이플루오로-2-프록폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(br,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m,3H), 4.40-4.30 (m, 3H), 1.80-1.40(m, 8H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 38. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-프록폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-프록폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.85(br,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.10(s,1H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m,3H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.75(s,2H), 1.80-1.40(m, 8H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 39. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(5-아이소퀴놀리닐옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(5-아이소퀴놀리닐옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H),9.40(s,1H), 8.60(d,1H), 8.30(d,1H), 7.95(d,1H), 7.65-7.50(m,1H), 7.30-7.10 (m, 7H), 6.60(s, 1H), 5.00-4.90(m,3H), 4.20-4.00 (m, 1H), 1.80-1.40(m, 1H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 40. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-시아노에톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-시아노페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90 (br, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.00 (m,1H), 6.80 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.00-4.80 (m,1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.40-1.20 (m,3H), 1.00-0.80 (m, 6H)
실시예 41. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-테트라하이드로퓨라닐옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-테트라하이드로퓨라닐옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.60(br,1H), 8.30(d,1H), 7.40-7.10(m,6H), 6.90(d, 1H), 5.20(s,2H), 5.20-5.00(m,1H), 4.80-4.60(m,1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.30-4.10(m,2H), 3.80-3.60(m,2H), 2.50-2.20(1H), 1.80-1.40(m, 8H), 1.40-1.20(m,3H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 42. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프록폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프록폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.85(br,1H), 7.95(d,1H), 7.40-7.10(m,6H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m,3H), 4.80-4.30(m,3H), 1.80-1.40(m, 5H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 43. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메틸부톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-메틸부톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.10(m,5H), 7.10(d,1H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m,3H), 4.60-4.40(m,1H), 4.30-4.10(m,1H), 1.80-1.50(m, 6H), 1.30-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 44. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-부톡시-4-클로로페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-부톡시-4-클로로아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.85(br,1H), 8.20(d,1H), 7.40-7.10(m,5H), 7.10(d,1H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m,3H), 4.60-4.40(m,1H), 4.30-4.10(m,1H), 1.80-1.50(m, 7H), 1.30-1.20(m,4H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 45. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-트라이플루오로메틸페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br,1H), 8.20(d,1H), 7.60-7.40(m,3H), 7.40-7.10(m,7H), 6.80(s, 1H), 5.10(s,2H), 4.90-4.80(m,1H), 4.30-4.10(m,1H), 1.80-1.50(m, 2H), 1.30-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 46. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-(2-아미노-2메틸-프로폭시)-4-클로로-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.50 (s,1H), 7.60 (d,1H), 7.40-7.20 (m,5H), 6.75 (s,1H), 5.20 (m,1H), 5.10 (s,2H), 4.40-4.20 (m,1H), 3.80 (m,4H), 3.20 (m,4H), 1.60 (d,6H), 1.80 (m,2H), 1.45 (m,1H), 0.95 (s,6H)
실시예 47. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(5-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 5-클로로-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화 합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.40-7.20 (m,10H), 7.15-7.00 (m,3H), 5.10 (s,2H), 4.45-4.35 (m,1H), 1.80 (m,2H), 1.45 (m,1H), 0.95 (s,6H)
실시예 48. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.40-7.10 (m,8H), 5.10 (s,2H), 4.35-4.25 (m,1H), 4.10-3.80 (m,3H), 2.10-1.90 (m,2H), 1.80-1.60 (m,1H), 1.30-1.20 (m,4H), 0.95 (s,6H)
실시예 49. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-클로로펜에틸옥시]페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 5-클로로-2-(4-클로로펜에틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.00 (m, 12H), 5.20-5.00(m,4H), 4.60-4.20(m, 1H), 3.80-3.60(m,2H), 3.40-3.00(m,2H), 2.00-1.60(m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.05--0.80 (m, 6H)
실시예 50. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(5-클로로-3-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(5-클로로-3-피리딜옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.40(m,1H), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.40-5.20(m,1H), 5.20-5.00(m,2H), 4.40-4.20(m, 1H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.05--0.80 (m, 6H)
실시예 51. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4- [4-클로로-2-(3-메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-메틸-2-피리딜옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.30(m,1H), 7.80-7.60(m,1H), 7.40-7.20 (m, 8H), 7.10- 7.00(m,1H), 5.20-5.10(m,1H), 5.20-5.00(m,2H), 4.40-4.20(m, 1H), 2.50(s,3H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.05-0.80 (m, 6H)
실시예 52. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(3-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 3-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.60(s, 1H), 7.0-7.6(m,14H), 5.54(d, 1H), 5.05(q, 2H), 4.36(brs, 1H), 1.5-1.8(m, 3H), 0.8-1.0(m, 6H)
실시예 53. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-(4-메틸-3-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-(4-메틸-3-피리딜옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.35(d, 1H), 7.0-7.6(m,11H), 6.06(d, 1H), 5.0-5.2(q, 2H), 4.56(brs, 1H), 2.51(s, 3H), 1.5-1.8(m, 3H), 0.8-1.0(m, 6H)
실시예 54. 3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-사이클로펜틸옥시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질카르복실-L-루신 대신에 N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-사이클로펜타옥시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.0 (d, 6H)
실시예 55. 3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질카르복실-L-루신 대신에 N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,2,3,3- 테트라플루오로 -1-프로폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.2 (7H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.0 (d, 6H)
실시예 56. 3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질카르복실-L-루신 대신에 N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (13 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.0-4.6 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 0.9 (m, 6H)
실시예 57. 3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질카르복실-L-루신 대신에 N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-시아노페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.3 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.0 (m, 8H), 6.6.8 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 0.8 (m, 6H)
실시예 58. 3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
단계 1. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-D-메티오닐]아미노-3-(트라이-n-부틸스타닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 실시예 4의 4-아미노3-(트라이-n-부틸스타닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온을 다이클로로메탄에 녹인 후 얼음-냉각 시켜, Cbz-D-메티온 (2.31 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 1.18 g), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이미드 염산염 (EDCI; 1.68 g), 다이아이소프로필에틸아민 (3.2 ml)을 다이메틸포름아마이드 (50 ml)에 녹인 용액에 적가한다. 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 (150 ml)로 희석하고 유기층을 소듐설페이트로 건조하여 농축한 후 얻은 잔사를 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (1.79 ml)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.3 (br, 1H), 7.6 (br, 5H), 5.8 (br, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.1-2.3 (m, 6H), 1.0-2.8 (m, 36)
단계 2. 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-(트라이-n-부틸스타닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 1의 3-[N-(벤질옥시카보닐)-D-메티오닐]아미노-3- (트라이-n-부 틸스타닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (1.7 g)을 메틸아이오다이드 (5 ml)에 녹여 2일동안 방치하여 설포니움아이오다이드 (2.0 g)를 수득하여 이를 1:1 다이메틸포름아마이드/다이클로로메탄 (50 ml)용액에 녹여 0oC 로 냉각하였다. 소듐하이드라이드 (208 mg)을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ml)로 희석하여 유기층을 소듐설페이트로 건조한 후, 농축하여 얻은 잔사를 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.35 g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) 7.6 (br, 5H), 5.4 (br, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 0.8-1.8 (m, 36)
단계3. 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 2의 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘- 1-일]-4-(트라이-n-부틸스타닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (30 mg)과 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 (50 mg)을 상온에서 다이메틸포름아마이드 (1.0ml)에 녹인 후, 촉매량의 벤질클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐과 요오드화 구리를 첨가하여 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (10 ml)로 희석하고, 염화암모늄 포화용액 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 에틸아세테이트를 이용하여 이산화규소 플러그를 통하여 여과한 후 농축하여 얻은 잔사를 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.85 (d,1H), 7.40-7.15 (m, 9H), 7.00 (d,2H), 6.80 (s,1H), 5.10 (s,2H), 4.90 (m,1H), 4.50 (m,1H), 3.85 (m,1H), 2.70 (m,1H), 2.00 (m,1H)
실시예 59. 3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 실시예 58의 단계 3에서의 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 대신에 4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.70 (d,1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.10 (d,1H), 6.90 (s,1H), 5.20-5.10 (m,1H), 5.10 (s,2H), 4.60-4.20 (m,4H),3.9 5(m,1H), 2.80 (m,1H), 2.20 (m,2H)
실시예 60. 3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-[4-클로로-2-(사이클로프로필메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 실시예 58의 단계 3에서의 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 대신에 4-클로로-2-(사이클로프로필메톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.70 (d,1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.05 (d,1H), 6.85 (s,1H), 5.25-5.15 (m,1H), 5.10 (s,2H), 4.70-4.50 (m,2H), 4.00-3.80 (m,3H), 3.70 (m,1H), 2.85 (m,1H), 2.20 (m,2H), 1.40-1.20 (m,2H)
실시예 61. 3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-[4-클로로-2-(6-메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 실시예 58의 단계 3에서의 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 대신에 4-클로로-2-(6-메틸-2-피리딜옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.9 (d,1H), 7.60 (m,1H), 7.40-7.15 (m,7H), 7.00 (d,1H), 6.50 (d,1H), 5.10 (s,2H), 4.75 (m,1H), 4.20 (m,1H), 4.00 (m,1H), 2.80 (m,1H), 2.40 (s,3H), 2.10 (m,1H)
실시예 62. 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.26(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.0-7.6(m,12H), 6.82(d, 1H), 5.40(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.36(brs, 1H), 1.5-1.7(m, 3H), 0.7-0.8(m, 6H)
실시예 63. 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-플루오로-4-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.18(m, 1H), 8.34(t, 1H), 8.02(q, 1H), 7.0-7.6(m, 10H), 6.88(m, 1H), 6.44(m, 1H), 5.0-5.2(m, 3H), 4.36(m, 3H), 1.5-1.8(m, 3H), 0.8-1.2(m, 6H)
실시예 64. 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-[2-(4-메틸-3-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-(4-메틸-3-피리딜옥시)-4-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.08(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26(d, 1H), 7.1-7.6(m,9H), 6.79(d, 1H), 5.27(d, 1H), 5.05(q, 2H), 4.28(brs, 1H), 2.56(s, 3H), 1.5-1.8(m, 3H), 0.8(m, 6H)
실시예 65. 3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-(2-벤질옥시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-벤질옥시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.92(s, 1H), 8.33(d, 1H), 7.0-7.6(m, 14H), 5.73(d, 1H), 5.0-5.3(m, 4H), 4.6-4.8(m, 1H), 1.6-1.8(m, 3H), 0.8-1.0(m, 6H)
실시예 66. 3-[N-(2-트라이플루오로메틸페닐)-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-루신 대신에 N-(2-트라이플루오로메틸페닐)-L-루신을 사용하고, 실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-벤질옥시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.6 (d, 1H), 7.7-7.3 (m, 7H), 7.1 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 2.6 (d, 1H), 1.8 (br, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.0-0.8 (6H)
실시예 67. 3-[N-(2-시아노페닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-루신 대신에 N-(2-시아노페닐)-L-루신을 사용하고, 실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.79 (br,1H), 8.7 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (m,1H), 7.2 (m, 3H), 6.8 (s, 3H), 1.8 (broad, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.0-0.8 (6H)
실시예 68. 3-[N-(벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-루신 대신에 N-(벤조일)-L-루신을 사용하고, 실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.9 (broad,1H), 8.5 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.6 (m,4H), 7.3 (m, 2H),7.2 (m, 3H), 6.8 (dd, 2H), 1.8 (broad, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.0-0.8 (6H)
실시예 69. 3-[N-(2-바이페닐)-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-루신 대신에 N-(2-바이페닐)-L-루신을 사용하고, 실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.5 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 10H), 7.3-6.8 (m, 6H), 6.2 (1H), 1.8 (m, 2H), 1.2-0.8 (8H)
실시예 70. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(벤조일)-L-루신을 사용하고, 실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.6 (d, 1H), 7.7-7.3 (m, 7H), 7.1 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.25 (s,1H), 5.1(s, 2H), 1.8 (broad, 1H), 1.0-0.8 (6H)
실시예 71. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일-옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-피리딜옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.65(1H), 7.8-7.2 (m, 8H), 6.75 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.7 (s,1H), 1.8 (broad, 1H), 1.2 (2H), 1.0-0.8 (m, 6H)
실시예 72. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.0 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7-7.1 (m, 12H), 6.8 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.2 (br, 1H), 1.8-1.2 (m, 3H), 0.8 (m, 6H)
실시예 73. 3-[N-(4-t-부틸벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사 이클로부텐-1,2-다이온의 제조
단계 1. 3-[N-(t-부톡시카보닐)-L-루실]아미노-4-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 2에서의 4-아미노-3-(트라이-n-부틸스테닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (0.9 g, 2.33 mmol)을 다이클로로메탄/다이메틸포름아마이드 (40 ml/ 30 ml)에 녹인 후 N-(t-부톡시카보닐)-L-루신 (1.24 g, 4.66 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 0.69 g, 5.13 mmol), 트라이에틸아민 (0.98 g, 6.99 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI; 0.98 g, 5.13 mmol)에 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄으로 희석한 후 포화된 중조용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐설페이트로 건조한 후 농축시켜 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.79 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.8 (m, 36H), 4.46(brs, 1H), 5.0-5.2(m, 3H), 7.2-7.4(s, 5H), 10.02(s, 1H)
단계 2. 3-[2(S)-아미노-4-메틸펜타노일]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 염산염의 제조
상기 단계 2의 3-[N-(t-부톡시카보닐)-L-루실]아미노-3-(트라이-n-부틸스테 닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (30 mg)과 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 (20 ml)를 다이메틸포름아마이드 (1.0 ml)에 녹여 3N-염산/에틸아세테이트 (50 ml)로 처리하여 3시간 동안 교반하였다. 여과하여 얻은 잔사를 아이소프로필에테르로 세처하여 표제화합물 (540 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.60-8.25 (m, 8H), 4.85 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.50-1.00 (m, 6H)
단계 3. 3-[N-(4-t-부틸벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
3-[2(S)-아미노-4-메틸펜타노일]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 염산염 (20 mg)을 다이클로로메탄 (2 ml)에 녹인 후, 4-t-부톡시벤조일클로라이드와 트라이에틸아민 (0.05 ml)를 상온에서 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.20 (m, 12H), 1.20-2.00 (m, 12H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 74. 3-[N-(4-클로로벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-클로로벤조일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 75. 3-[N-(2,4-다이플루오로벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 2,4-다이플루오로벤조일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.60-8.60 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 76. 3-[N-(4-에틸벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-에틸벤조일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표 제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.70-8.60 (m, 12H), 2.70 (m, 2H), 1.20-2.00 (m, 6H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 77. 3-[N-(2-플루오로벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 2-플루오로벤조일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 78. 3-[N-(2-퓨로일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 2-퓨로일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.40-8.60 (m, 11H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80- 1.20 (m, 6H)
실시예 79. 3-[N-(2-나프토일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 2-나프토일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.80 (m, 15H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 80. 3-[N-(4-프로필벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-프로필벤조일클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.70-8.60 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.20-2.00 (m, 5H), 0.80-1.20 (m, 9H)
실시예 81. 3-[N-(2-티오펜카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 3에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 2-티오펜카보닐클로라이드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 11H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 82. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
단계 1. 3-(1-메틸에톡시)-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
4-(아이소프록시)-3-(트라이-n-부틸스타닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (500mg, 1016 mmol)과 1-아이오도-2-페녹시-4-클로로벤젠 (300 mg)을 다이메틸포름아마이드 (2.0 ml)에 녹인 후, 촉매량의 벤질클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐과 요오드화 구리를 첨가하여 60 oC에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (30 ml)에 녹인 후, 헥산 (50 ml)으로 15분 동안 교반하면서 세척한다. 아세토니트릴층을 농축시키고 에틸아세테이트에 용해시켜 실리카겔로 처리하여 얻은 고체를 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (200 mg)을 수득하였 다.
단계 2. 3-아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 1의 3-(1-메틸에톡시)-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (200 mg)을 에탄올 (5 ml)에 녹여 포화된 암모니아용액을 적가한다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이아이소프로필에틸에테르로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
상기 단계 2의 3-아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온 (0.23 mmol)을 다이클로로메탄/다이메틸포름아마이드 (4 ml/ 3 ml)에 녹인 후, N-젠질옥시카보닐-L-발린 (0.47 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 0.51 mmol), 트라이에틸아민 (0.1 ml)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카로다이이미드 염산염 (EDCI; 0.51 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼함물을 다이클로로메탄으로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조하여 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (55 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.00 (brs, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.00-7.65 (m, 12H), 5.10 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.20-1.70 (m, 1H), 0.60-1.20 (m, 6H)
실시예 83. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.70-8.20 (m, 13H), 4.40 (m, 1H), 2.20-3.60 (m, 7H), 1.40-2.20 (m, 4H)
실시예 84. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-노르발릴]아미노-4-[2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-루신 대신에 벤질옥시카보닐-L-노르발린을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.00 (brs, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.00-7.65 (m, 12H), 5.10 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.20-1.70 (m, 3H), 0.60-1.20 (m, 6H)
실시예 85. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-노르루실]아미노-4-[2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-루신 대신에 벤질옥시카보닐-L-노르루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.00 (brs, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.00-7.65 (m, 12H), 5.15 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.10-2.00 (m, 4H), 0.75-1.10 (m, 3H)
실시예 86. 3-[N-(2-바이페닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-페녹시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-발린 대신에 N-(2-바이페닐)아미노-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.9 (s, H), 8.5 (d, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.3 (m, H), 7.2 (m, 5H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (dd, 2H), 2.6 (d, 1H), 1.8 (br, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.0- 0.8 (m, 6H)
실시예 87. 3-[N-(2-바이페닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 1에서의 2-페녹시-4-클로로아이오도벤젠 대신에 2-(피리딘-3-일옥시)-4-클로로아이오도벤젠을 사용하고, 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-발린 대신에 N-(2-트라이플로로페닐)아미노-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.9 (br, 1H), 8.65(m, 2H), 7.8-7.2 (m, 7H), 6.75 (s, 2H), 3.2 (s, 1H), 3.0 (s, 1H), 1.8 (br, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.0-0.8 (6H)
실시예 88. 3-[N-(2-시아노페닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 1에서의 2-페녹시-4-클로로아이오도벤젠 대신에 2-(피리딘-3-일옥시)-4-클로로아이오도벤젠을 사용하고, 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-발린 대신에 N-(2-시아노페닐)아미노-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.65(br, 1H), 7.8-7.2 (m, 8H), 6.75 (s, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.2 (s, 1H), 3.0 (s, 1H), 2.1 (s, 1H), 2.1 (s, 1H), 1.8 (br, 3H), 1.2 (s, 1H), 1.0-0.8 (m, 6H)
실시예 89. 3-[N-(벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 1에서의 2-페녹시-4-클로로아이오도벤젠 대신에 2-(피리딘-3-일옥시)-4-클로로아이오도벤젠을 사용하고, 단계 3에서의 벤질옥시카보닐-L-발린 대신에 N-(벤조일)아미노-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.65(1H), 7.8-7.2 (m, 8H), 6.75 (s, 2H), 1.8 (broad, 3H), 1.2 (s,1H), 1.0-0.8 (m, 6H)
실시예 90. 3-[N-(4-바이페닐카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-바이페닐카보닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 17H), 5.00 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80- 1.20 (m, 6H)
실시예 91. 3-[N-(4-n-부톡시벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-n-부톡시벤조일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 12H), 4.00 (m, 2H), 1.20-2.00 (m, 7H), 0.80-1.20 (m, 9H)
실시예 92. 3-[N-(4-n-부틸벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-n-부틸벤조일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.20 (m, 12H), 2.70 (m, 2H), 1.20-2.00 (m, 7H), 0.80-1.20 (m, 9H)
실시예 93. 3-[N-(2-클로로벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 2-클로로벤조일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.20 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 94. 3-[N-(3-클로로벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 3-클로로벤조일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 95. 3-[N-(1-나프토일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 1-나프토일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-9.20 (m, 15H), 4.95 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 96. 3-[N-(4-톨루일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 73의 단계 2에서의 4-t-부톡시벤조일클로라이드 대신에 4-톨루일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 73과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ6.80-8.60 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.20-2.00 (m, 3H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 97. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-플로로페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-플로로페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하 여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br, 1H), 8.20(d, 1H), 7.80-7.60(d, 2H), 7.50-7.20(m, 10H), 6.80(s, 1H), 5.10(s, 2H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.55-1.10(m, 12H), 1.00-0.8(m, 6H)
실시예 98. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-메톡시페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(b, 1H), 8.20(d, 1H), 7.40-7.20(m, 8H), 7.00-6.90(d, 2H), 6.70(s, 1H), 5.10(s, 2H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.80(s, 3H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.55-1.10(m, 12H), 1.00-0.8(m, 6H)
실시예 99. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-에틸페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-에틸페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br, 1H), 8.35(d, 1H), 7.40-7.20(m, 9H), 7.20-7.00(m, 1H), 6.75(s, 1H), 5.80-5.60(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.30-4.10(m, 1H), 2.70(q, 2H), 1.80-1.55(m, 2H), 1.55-1.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), 1.00-0.8(m, 6H)
실시예 100. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,6-다이메틸페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,6-다이메틸페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.00(br, 1H), 8.60(m, 1H), 8.00(m, 1H), 7.40-7.00(m, 10H), 5.30-5.20(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.60-4.40(m, 1H), 2.10(s, 6H), 1.80-1.55(m, 2H), 1.55-1.10(m, 1H), 1.00-0.8(m, 6H)
실시예 101. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로퓨란일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,3,4,5-테 트라하이드로풀푸릴옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br, 1H), 8.30(d, 1H), 7.40-7.00(m, 7H), 6.80(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.95-4.85(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.10-3.80(m, 4H), 2.10-1.40(m, 7H), 1.00-0.8(m, 6H)
실시예 102. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-사이클로헥실에틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-사이클로헥실에틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.95(br, 1H), 8.20(d, 1H), 7.40-7.20(m, 5H), 7.15(d, 1H), 7.00(s, 1H), 5.20-5.10(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.60-4.40(m, 1H), 4.45-4.10(m, 2H), 1.90-1.55(m, 14H), 1.55-1.10(m, 12H), 1.00-0.8(m, 6H)
실시예 103. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-[2-(몰포린-4-일)에톡시]페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-[2-(몰포린- 4-일)에톡시]아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.50(br, 1H), 8.50(d, 1H), 7.80-7.60(m, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 6.90(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.60-5.40(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.95-3.80(t, 1H), 2.70-2.50(m, 2H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 104. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일)메톡시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(피리딘-2-일)메톡시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.70(br, 1H), 8.10(d, 1H), 7.80-7.60(m, 2H), 7.50-7.20 (m, 6H), 7.00(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.40(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.80-4.60(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 105. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일)메톡시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(피리딘-3-일)메톡시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.80(br, 1H), 8.60(m, 1H), 8.10(d, 1H), 7.65(d, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.00(s, 1H), 5.20-5.10(m, 3H), 5.10(s, 2H), 4.00-3.80(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 106. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-4-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(피리딘-4-일옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.55-6.90(m, 12H), 5.20-5.10(m, 3H), 5.10(s, 2H), 3.80-3.70(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 107. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-[3-(2-메틸)알릴옥시]페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-[3-(2-메틸) 알릴옥시]아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(br, 1H), 7.60-7.20(m, 6H), 7.00-6.90(m, 1H), 6.80-6.60(m, 1H), 5.20(s, 2H), 5.20-5.00(m, 1H), 4.70-4.50(d, 1H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.50(d, 1H), 3.30(d, 1H), 1.80-1.40(m, 5H), 1.40-1.20(m,1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 108. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-부톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2-부톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.70(br, 1H), 8.20(d, 1H), 7.40-7.10(m, 5H), 7.10(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m, 3H), 4.60-4.40(m, 1H), 1.80-1.50(m, 9H), 1.30-1.20(m,3H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 109. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(n-프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(n-프로폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(br, 1H), 8.20(d, 1H), 7.40-7.10(m, 5H), 7.10(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.20-5.00(m, 3H), 4.60-4.40(m, 1H), 4.20-4.00(m, 1H), 1.80-1.50(m, 6H), 1.30-1.20(m, 4H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 110. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-메틸펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-메틸펜틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90(s, 1H), 8.20(d, 1H), 7.40-7.00(m, 7H), 5.20(m, 3H), 4.60-4.40(m, 1H), 4.20-4.40(m, 1H), 2.00-1.40(m, 7H), 1.40-1.20(m, 3H), 1.00-0.80(m, 12H)
실시예 111. 3-[N-(3-메톡시벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(3-메톡시벤조일)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(사이클로펜틸옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.1 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.1-7.0 (m, 3H), 5.0 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.2-1.6 (m, 8H), 1.0 (d, 6H)
실시예 112. 3-[N-(3-메톡시벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2',3,3'-테트라플로로프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(3-메톡시벤조일)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,2',3,3'-테트라플로로프로폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.2 (d, 1H), 7.8-6.8 (m, 7H), 6.2 (s, 2H), 5.0-4.4 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 1H), 2.1 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)
실시예 113. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(4-메톡시페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.40-7.20(m, 11H), 6.60(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.40(m, 1H), 3.80(s, 3H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.30(m, 1H), 1.00-0.80(d, 6H)
실시예 114. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(3-시아노페녹시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.40-7.20(m, 13H), 5.10(s, 2H), 4.40(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.30(m, 1H), 1.00-0.80(d, 6H)
실시예 115. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일 한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.40-7.00(m, 8H), 5.10(s, 2H), 4.35(m, 1H), 4.00-3.80(m, 3H), 2.10-1.80(m, 2H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.30(m, 1H), 1.00-0.80(d, 6H)
실시예 116. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.40-7.00(m, 6H), 6.80(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.60-4.40(m, 2H), 4.10-3.90(m, 2H), 3.60-3.40(m, 6H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 1H), 1.00-0.80(m, 6H)
실시예 117. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.80-7.10(m, 11H), 5.10(s, 2H), 4.20(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.30(m, 1H), 1.00-0.80(d, 6H)
실시예 118. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(피페로닐카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.2 (d, 1H), 7.8-6.8 (m, 11H), 4.9 (m, 1H), 2.4 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)
실시예 119. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2',3,3'-테트라플로로프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(피페로닐카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(2,2',3,3'-테트라플로로프로폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.2 (d, 1H), 7.8-6.8 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.4-4.2 (dd, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (d, 3H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)
실시예 120. 3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(아이소프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(피페로닐카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(아이소프로폭시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.2 (d, 1H), 7.8-6.8 (m, 11H), 4.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 2.4 (s, 2H), 2.0-1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 12H)
실시예 121. 3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린 대신에 1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.40(m, 1H), 7.60-7.00(m, 11H), 6.60(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.60-4.40(m, 2H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.80-1.40(m, 4H), 1.40-1.20(m, 3H), 0.95(t, 2H)
실시예 122. 3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 1에서의 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 대신에 4-클로로-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)아이오도벤젠을 사용하고, 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린 대신에 1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.95(m, 1H), 7.40-7.00(m, 7H), 6.95(s, 1H), 5.40(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.50-4.30(m, 2H), 4.00-3.80(m, 4H), 3.50-3.30(t, 4H), 2.60-2.40(m, 2H), 1.80-1.40(m, 4H), 1.40-1.20(m, 3H), 0.95(t, 2H)
실시예 123. 3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린 대신에 1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로헥산카복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (2 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ8.40(m, 1H), 7.60-7.00(m, 11H), 6.60(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.40(m, 1H), 2.00-1.20(m, 10H)
실시예 124. 3-[N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 2의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루신을 사용하고, 단계 4에서의 2-아이오도아니솔 대신에 4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.7 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9-6.8 (m, 11H), 5.1 (m, 1H), 2.0-1.6 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 1H), 1.0-0.9 (d, 6H)
실시예 125. 3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 1에서의 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 대신에 4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)아이오도벤젠을 사용하고, 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린 대신에 1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로헥산카복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (3 mg)을 수득하 였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.8 (s, 1H), 8.40(m, 1H), 7.60-7.00(m, 9H), 6.60(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.40(m, 1H), 2.00-1.20(m, 10H)
실시예 126. 3-[1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린 대신에 1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (2 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.8(s, 1H), 8.40(m, 1H), 7.60-7.00(m, 9H), 6.60(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.40(m, 1H), 2.00-1.20(m, 10H)
실시예 127. 3-[1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 82의 단계 1에서의 4-클로로-2-페녹시아이오도벤젠 대신에 4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)아이오도벤젠을 사용하고, 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린 대신에 1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (2 mg)을 수득 하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.80 (s, 1H), 8.15-8.40 (m, 2H), 7.10-7.80 (m, 9H), 6.85 (m, 2H), 0.80-2.60 (m, 10H)
실시예 128. 3-[N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-플로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 1의 단계 1에서의 4-페녹시페닐리튬 대신에 4-플로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐리튬을 사용하고, 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (90 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.90 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 6.70-7.80 (m, 8H), 4.95-5.20 (m, 2H), 1.60-2.40 (m, 11H), 0.80-1.20 (m, 6H)
실시예 129. 3-[N-(4-몰포린카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-플로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 1의 단계 1에서의 4-페녹시페닐리튬 대신에 4-플로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐리튬을 사용하고, 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(4-몰포린카보닐)-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (75 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ10.1 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.7 (m, 3H), 3.4 (m, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.8-0.7 (m, 15H)
실시예 130. 3-[N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-플로로-2-(아이소프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온의 제조
실시예 1의 단계 1에서의 4-페녹시페닐리튬 대신에 4-플로로-2-(아이소프로폭시)페닐리튬을 사용하고, 단계 3에서의 N-(벤질옥시카보닐)-L-루신 대신에 N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 82와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 (85 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ9.85 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.20-7.80 (m, 6H), 6.80 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 9H), 0.80-1.20 (m, 6H)

시험예 1. 카뎁신 K 억제 시험
인체 재조합 카뎁신 K를 공지의 방법[Biol, Pharm. Bull, 19(8), 1026-1031(1996), J. Biol. Chem. 271, 2126-2132(1996)]에 따라 제조하였다.
상기 카뎁신 K를 효소원으로 하여, 공지의 방법[J. Bone. Mineral Res. 12, 1396(1997)]으로 본 발명의 화합물의 카뎁신 K 억제 시험을 수행하였다.
즉, 20 mM 시스테인과 5 mM의 EDTA를 포함한 완충용액(NaOAc, pH5.5) 100 mM 에 25 μM의 농도가 되도록 기질 (Cbz-Phe-Arg-AMC, Bachem사)을 첨가한 후, 본 발명의 화합물을 디메틸술폭사이드에 녹여 가하고 (이때 반응용액내의 디메틸술폭사이드의 최종 농도가 2%가 되도록 하였다.), 37℃에서 1 시간동안 반응시킨 후, 여기(excitation) 파장 360 nm, 방출(emission) 파장 460 nm의 조건으로 형광측정기(fluorometer)를 사용하여 형광도를 측정하였다.
본 발명의 화합물이 카뎁신 K 활성을 50% 억제하는 농도(IC50)는 다음 표 1 과 같다.
화합물 IC50 (nM) 화합물 IC50 (nM)
실시예 7 0.70 실시예 8 5.20
실시예 9 2.00 실시예 10 1.80
실시예 11 1.60 실시예 12 1.56
실시예 13 1.16 실시예 14 1.29
실시예 16 1.94 실시예 17 1.55
실시예 19 0.90 실시예 21 0.50
실시예 24 0.67 실시예 27 0.60
실시예 28 0.60 실시예 29 1.67
실시예 30 0.90 실시예 31 0.70
실시예 32 0.90 실시예 33 0.53
실시예 34 1.49 실시예 35 1.60
실시예 36 1.00 실시예 39 4.50
실시예 40 1.50 실시예 42 0.60
실시예 43 1.00 실시예 44 2.10
실시예 45 1.30 실시예 46 4.00
실시예 50 4.20 실시예 51 1.10
실시예 54 1.07 실시예 55 1.04
실시예 56 0.33 실시예 57 0.46
실시예 65 51.1 실시예 68 12.2
실시예 71 32.2 실시예 72 0.90
실시예 73 3.20 실시예 76 3.30
실시예 80 13.7 실시예 83 2.08
실시예 124 0.70 실시예 126 7.10
실시예 127 5.10 실시예 128 1.30
실시예 129 29.9 실시예 130 4.40

시험예 2. 카뎁신 L 억제 시험
완충용액 (NaOAc, pH5.5)에 녹인 카뎁신 L (Cathepsin L; human liver, Calbiochem사) 에 본 발명의 화합물을 디메틸술폭사이드에 녹여 가하고 25℃에서 기질 (Cbz-Phe-Arg-AMC, Bachem사)을 가하여 반응을 개시하였다. 여기파장 360 nm, 방출파장 460nm에서 형광도를 측정하여 카뎁신 L 활성을 50% 억제하는 농도 (IC50)는 다음 표 2와 같다.
화합물 IC50 (nM) 화합물 IC50 (nM)
실시예 7 52.4 실시예 10 41.9
실시예 27 84.1 실시예 30 83.0
실시예 31 154 실시예 32 263
실시예 55 90.5 실시예 56 58.4
실시예 57 65.0 실시예 72 64.4
실시예 124 29.4 실시예 128 58.6

시험예 3. 카뎁신 S 억제 시험
완충용액 (NaOAc, pH5.5)에 녹인 카뎁신 S (Cathepsin L; human liver, Calbiochem사) 에 본 발명의 화합물을 디메틸술폭사이드에 녹여 가하고 25℃에서 기질 (Cbz-Phe-Arg-AMC, Bachem사)을 가하여 반응을 개시하였다. 여기파장 360 nm, 방출파장 460nm에서 형광도를 측정하여 카뎁신 S 활성을 50% 억제하는 농도 (IC50)는 다음 표 3과 같다.
화합물 IC50 (nM) 화합물 IC50 (nM)
실시예 7 43.7 실시예 10 21.0
실시예 27 13.0 실시예 28 8.0
실시예 30 3.7 실시예 31 6.2
실시예 32 4.4 실시예 55 40.5
실시예 56 78.0 실시예 72 20.3
실시예 124 19.6 실시예 128 12.0
상기 표 1, 2 및 3의 결과로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 매우 우수한 카뎁신 (Cathepsin) 활성 억제 효과를 갖고 있음을 확인할 수 있다.



Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 또는 그의 무독성 염.
    Figure 112001018637347-pat00003
    상기 식에서, R1 은 3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일; 1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카보닐; 1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐; 또는 (AA)-NH-이다. 여기서, (AA)는 N-말단아미노기가 벤질옥시카보닐, 벤조퓨란카보닐-2-일, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 벤조일, 바이페닐, 바이페닐카보닐, 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬벤조일, 모노- 또는 디- 할로게노벤조일, C1-C5 알콕시벤조일, 퓨로일, 나프토일, 톨루일, 몰포린카보닐, 또는 티오펜카보닐로 치환된 아미노산 잔기이다.
    R2 는 직쇄상 또는 분지상 C1-C5 알킬; 직쇄상 또는 분지상 C2-C 4 알케닐; C1-C3 알콕시에틸; 페닐; 벤질; 할로게노페닐에틸; 할로겐, 트리플루오로메틸, 직쇄상 또는 분지상 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노로 치환된 페닐; 트리플루오로메 틸; 트리플루오로에틸; 시아노에틸; 3,4-메틸렌다이옥시페닐; C3-C7 환상알킬; C3 -C7 환상알킬메틸; C3-C7 환상알킬에틸; 메틸사이클로헥실; 피리딜; 피리딜메틸; 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 치환된 피리딜; 나프틸; 피라진일; 퀴놀린일; 아이소퀴놀린일; 퓨릴메틸; 벤질피롤리딜; 인단일; 티오펜메틸; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일메틸; 테트라하이드로피란일; 몰포린에틸; 2-아미노-2-메틸-프로필; 2,2,3,3-테트라플루오로프로필; 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부틸; 1,3-다이플루오로-2-프로필; 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필을 나타낸다.
    R3 는 수소; 할로겐; 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 3-[(N-벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-메톡시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(3-메톡시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-메톡시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-사이클 로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-벤질옥시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3,4-메틸렌다이옥시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로헥실옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-클로로페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메톡시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-벤질옥시)페닐]-3-사이클 로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(1-나프틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-나프틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-클로로-4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-브로모-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[2-(피라진-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-브로모페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(6-퀴놀린옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-퓨릴메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로헥실메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(N-벤질-피롤리딘-3-일옥시) 페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(인단-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-메틸사이클로헥실옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-사이클로프로필메틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-메틸사이클로헥실옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-(2-티에닐메톡시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-아이소부틸페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부 톡시)-페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(1,3-다이플루오로-2-프록폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-프록폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(5-아이소퀴놀리닐옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-시아노에톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-테트라하이드로퓨라닐옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프록폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메틸부톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-부톡시-4-클로로페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-트라이플루오로메틸페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-아미노-2-메틸-프로폭시) 페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(5-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-클로로펜에틸옥시]페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(5-클로로-3-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(3-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-(4-메틸-3-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-사이클로펜틸옥시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부 텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤조퓨란-2-카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-[4-클로로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로필옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-[4-클로로-2-(사이클로프로필메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[3-(R)-N-(벤질옥시카보닐)아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-[4-클로로-2-(6-메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-[2-(4-메틸-3-피리딜옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)아미노-L-루실]아미노-4-(2-벤질옥시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-트라이플루오로메틸페닐)-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐 -1,2-다이온,
    3-[N-(2-시아노페닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-바이페닐)-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일-옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-t-부틸벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-클로로벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2,4-다이플루오로벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-에틸벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-플루오로벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-퓨로일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-나프토일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-프로필벤조일)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-티오펜카보닐)-L-루실]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴]아미노-4-(4-클로로-2-페녹시페닐)-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-노르발릴]아미노-4-[2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-노르루실]아미노-4-[2-페녹시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-바이페닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-페녹시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-바이페닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-시아노페닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-바이페닐카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-n-부톡시벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-n-부틸벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-클로로벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(3-클로로벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(1-나프토일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-톨루일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-플로로페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-에틸페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,6-다이메틸페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로퓨란일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-사이클로헥실에틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-[2-(몰포린-4-일)에톡시]페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일)메톡시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-3-일)메톡시페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-4-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-[3-(2-메틸)알릴옥시]페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2-부톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(n-프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-메틸펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(3-메톡시벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(3-메톡시벤조일)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2',3,3'-테트라플로로프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(3-메시아노페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(2,2',3,3'-테트라플로로프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(벤질옥시카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(아이소프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로펜탄카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[1-N-(벤질옥시카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[1-N-(2-벤조퓨란카보닐)아미노-1-사이클로헥산카보닐]아미노-4-[4-클로로-2-(페녹시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-플로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온,
    3-[N-(4-몰포린카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-플로로-2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온, 및
    3-[N-(2-벤조퓨란카보닐)-L-루실]아미노-4-[4-플로로-2-(아이소프로폭시)페닐]-3-사이클로부텐-1,2-다이온으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 또는 그의 무독성 염.
  3. 화학식4b의 화합물에 화학식5의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조방법.
    Figure 112001018637347-pat00004
    Figure 112001018637347-pat00005
    Figure 112001018637347-pat00013
    상기 식에서, Hal은 할로겐이고, SnBu3는 트라이-n-부틸스텐닐을 나타내며, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 골다공증(Osteoporosis), 골관절염(Osteoarthritis), 고칼슘(Hypercalcemia) 질환, 파제트(Pagets) 질환 또는 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis)의 예방 또는 치료용 조성물.
    Figure 712007001884604-pat00006
    상기 식에서 R1, R2 및 R3는 제1항에서의 정의한 바와 같다.
KR1020010045321A 2001-07-27 2001-07-27 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법 KR100742086B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010045321A KR100742086B1 (ko) 2001-07-27 2001-07-27 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010045321A KR100742086B1 (ko) 2001-07-27 2001-07-27 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030010399A KR20030010399A (ko) 2003-02-05
KR100742086B1 true KR100742086B1 (ko) 2007-07-23

Family

ID=27716900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010045321A KR100742086B1 (ko) 2001-07-27 2001-07-27 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100742086B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
JPH07309818A (ja) * 1994-05-20 1995-11-28 Fuji Xerox Co Ltd シクロブテンジオン誘導体及びその製造方法並びにこれを用いた非線形光学素子
JPH07309819A (ja) * 1994-05-20 1995-11-28 Fuji Xerox Co Ltd シクロブテンジオン誘導体及びその製造方法並びにこれを用いた非線形光学素子
KR100206055B1 (ko) * 1991-01-22 1999-07-01 이곤 이. 버그 (2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노)알킬)산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
KR100206055B1 (ko) * 1991-01-22 1999-07-01 이곤 이. 버그 (2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노)알킬)산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JPH07309818A (ja) * 1994-05-20 1995-11-28 Fuji Xerox Co Ltd シクロブテンジオン誘導体及びその製造方法並びにこれを用いた非線形光学素子
JPH07309819A (ja) * 1994-05-20 1995-11-28 Fuji Xerox Co Ltd シクロブテンジオン誘導体及びその製造方法並びにこれを用いた非線形光学素子

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030010399A (ko) 2003-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5718647B2 (ja) カテプシンｂの阻害剤
HU220866B1 (en) Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2003520185A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類
US8394807B2 (en) Quinazoline inhibitors of BACE 1 and methods of using
JPH10504821A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP7344959B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
JP2003535022A6 (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤としてのアルファー‐ケトオキサジアゾール含有ペプトイド及び非ペプトイド
JPH08503475A (ja) 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
HU206704B (en) Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them
EP1157998B1 (en) Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors
JP2009513697A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
CA2266639A1 (en) 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
JPWO2009001730A1 (ja) βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物
JP2003505378A (ja) ピラジノン、このような化合物を含む組成物
JP2002505339A (ja) システイン活性依存性酵素のインヒビターとして有用なチアジアゾール化合物類
JP2801087B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
US8703947B2 (en) Compounds for treatment of Alzheimer's disease
KR100742086B1 (ko) 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
JP2808877B2 (ja) エポキシスクシナム酸誘導体およびその中間体
JP2004502759A (ja) アミノイソキノリン基を有するトロンビン阻害剤
JPH05170768A (ja) レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法
JPH07504417A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ拮抗薬
KR100565007B1 (ko) 4-하이드록실아미노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
KR100710991B1 (ko) 3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100114

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee