JP2003520185A

JP2003520185A - セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類

Info

Publication number: JP2003520185A
Application number: JP2000551794A
Authority: JP
Inventors: ギオルコス，アルバート; スプリュース，ライル
Original assignee: コーテックインコーポレーテッド
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1999-06-03
Publication date: 2003-07-02
Also published as: EP1135151A4; EP1089752A4; EP1089752A1; JP2003535022A; AU4415899A; US20030176642A1; WO1999062538A1; WO2000032216A1; WO1999062538A8; US20020010315A1; US6255453B1; KR20010078725A; US6548638B2; AU4330899A; EP1135151A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、セリンプロテアーゼ、たとえばヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤として有用な一部の置換されたオキサジアゾール、チアダゾル、バリンおよびプロリン残基を含むトリアゾルペプチド、またピリミジノン残基を含む非ペプチドに関するものである。本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群、敗血性ショック、および多臓器不全の治療または症状の軽減に有用である。ＨＮＥにより媒介されるプロセスは、関節炎、歯周病、糸球体腎炎、嚢胞性線維症などの疾患状態でも関与が示唆されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、１９９８年６月３日付で提出された米国特許出願０９／０９０，０
４６および０９／０９０，２７４の出願日の利益を主張するものである。

【０００２】発明の背景セリンプロテアーゼは酵素の一クラスであり、エラスターゼ、キモトリプシン、
カテプシンＧ、トリプシン、およびトロンビンを含んでいる。これらのプロテア
ーゼは、セリン１９５、ヒスチジン５７、およびアスパラギン酸１０２（キモト
リプシン・ナンバリングシステム）からなる触媒的三主徴(catalytic triad)を
有する点で共通している。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、さまざまな炎
症性刺激に対応して多形核白血球（ＰＭＮ）により分泌される蛋白質分解酵素で
ある。ＨＮＥの放出とその細胞外蛋白質分解活性は高度に調節されており、また
ＰＭＮの正常で有益な機能である。正常な状況下でのＨＮＥの分解能力は、比較
的高い血漿濃度のα₁プロテイナーゼ阻害剤（α₁−ＰＩ）によって調節される。
しかし、刺激を受けたＰＭＮは活性酸素代謝物質を噴出し、その一部（たとえば
次亜塩素酸）はα₁−ＰＩの重要なメチオニン残基を酸化することができる。酸
化されたα₁−ＰＩは、ＨＮＥ阻害剤としての能力が限定されることが明らかと
なっており、このプロテアーゼ／反プロテアーゼバランスの変化によってＨＮＥ
が限局され制御された環境でその分解機能を実行できると考えられている。プロテアーゼ／反プロテアーゼ活性のこのようなバランスにもかかわらず、こ
の制御メカニズムの崩壊が病因に関与しているいくつかのヒト疾患状態がある。
ＨＮＥ活性の不適切な調節は、成人呼吸困難症候群、敗血性ショック、および多
臓器不全の要因として示唆されている。また一連の研究によると、心筋虚血・再
灌流障害においてＰＭＮと好中球エラスターゼの関与が示されている。α₁−Ｐ
Ｉのレベルが正常以下の患者は、気腫を発症する可能性が大きい。ＨＮＥ媒介プ
ロセスは、関節炎、歯周病、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気
管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、および悪
性腫瘍の浸潤などのその他の疾患状態に関与している。エラスターゼ媒介性障害を治療し、および／または予防するための治療薬およ
び予防薬として、ＨＮＥの有効な阻害剤が求められている。

【０００３】発明の要旨一つの実施態様では、本発明は、化学式Ｉの化合物を提供する。

【化３】式中、ＸとＹはそれぞれ独立にＯまたはＮであり、Ｒ₁はα,α−ジアルキルアルキルアリール、またはシクロアルキル基が２個ま
たはそれ以上のＯ原子で任意に置換されていてもよいα,α−ジアルキルアルキ
ル融合アリール−シクロアルキルであり、Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、環の１個またはそれ以
上の炭素原子がＯ、Ｓ、またはＮから選ばれたヘテロ原子で任意に置換できる３
〜５個の炭素原子を含むシクロアルキル環を共に形成しており（ＮはＨまたはア
ルキルで任意に置換され、好ましくはＲ₂とＲ₃の一方がＨであり、他方はイソプ
ロピルである。）、Ｒ₄はアルキルオキシカルボニルである化合物である。好ましくは、本発明の化合物は１，３，４オキサジアゾール環（すなわち、Ｘ
がＮであり、ＹがＯである）からなるものである。本発明の一つの好ましい実施態様では、Ｒ₁はｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキ
ルである。もう一つの実施態様では、Ｒ₁はα,α−ジメチルベンジル基などのα
,α−ジアルキルアルキルアリールである。さらにもう一つの好ましい実施態様
では、Ｒ₁はα,α−ジメチル−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル基などの
、シクロアルキル基が２個のＯ原子で置換されたα,α−ジアルキルアルキル融
合アリール−シクロアルキルである。さらにもう一つの好ましい実施態様では、
Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にイソプロピルなどのアルキルまたはＨである。好まし
くは、Ｒ₂はイソプロピルであり、Ｒ₃がＨである。さらにもう一つの実施態様では、本発明は、化学式IIの化合物を提供する。

【化４】式中、ＸとＹはそれぞれ独立にＯまたはＮであり、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、上記の通りであり、Ｒ’₂とＲ’₃はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、環の１個またはそ
れ以上の炭素原子がＯ、Ｓ、またはＮから選ばれたヘテロ原子で任意に置換でき
る３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキル環を共に形成しており、ここでＮはＨまたはアルキルで任意に置換され、Ａは直接結合、−ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ₄はＨまたはハロであり、Ｒ₅はＨ、アルキル、またはアリールアルキルであり、または薬学的に許容し得るその塩である。

【０００４】本発明の実施態様の化合物は１，３，４オキサジアゾール環（すなわち、Ｘが
Ｎであり、ＹがＯである）を含有することが好ましい。一つの好ましい実施態様では、Ｒ₁はｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキルであ
る。もう一つの実施態様では、Ｒ₁はα,α−ジメチル−（３，４−メチレンジオ
キシ）ベンジル基などの、シクロアルキル基が２個のＯ原子で置換されるα,α
−ジアルキルアルキル融合アリール−シクロアルキルである。さらにもう一つの
実施態様では、Ｒ₁はα,α−ジメチルベンジル基などのα,α−ジアルキルアル
キルアリールである。さらにもう一つの好ましい実施態様では、Ｒ₂とＲ₃はそれ
ぞれ独立にイソプロピルなどのアルキルまたはＨである。さらに好ましい実施態
様では、Ｒ₂はイソプロピルであり、Ｒ₃はＨであり、Ｒ₂’とＲ₃’はともにＨで
ある。Ｒ₄がハロであるときには、Ｒ₄はできればＦであることが好ましいが、Ｃ
ｌ、Ｆ、Ｉ、またはＢｒでもよい。本明細書では「任意に置換されていてもよい」とは、置換された場合、１個の
置換からすべての置換までを意味する。本明細書では「それぞれ独立に」とは置換基が同じであるか異なることを意味
している。本明細書では「アルキル」とはＣ₁〜Ｃ₁₅を意味する（できればＣ₁〜Ｃ₈とす
ることが好ましい）。アルキル基は線状または枝状である。本明細書では「α,α−ジアルキルアルキルアリール」とは、アルキル基がα
の位置でオキサジアゾール環に、またはアリール基に、またはその両方に置換さ
れていることを意味する。このような例には、α,α−ジアルキルベンジルがあ
る（α置換基は、できれば、メチル、エチル、またはプロピルであることが好ま
しい）。一つの特定の例は、α,α−ジメチルベンジルである。「α,α−ジアル
キルアルキル融合アリール−シクロアルキル」とは、アルキル基がαの位置でオ
キサジアゾール環またはアリール環に置換され、シクロアルキルがアリール環に
融合していることを意味する。「α,α−ジアルキルアルキル融合アリール−シ
クロアルキル」の１例は、α,α−ジアルキル−３，４−メチレンジオキシベン
ジル基である（α置換基は、できれば、メチル、エチル、またはプロピルである
ことが好ましく、またさらに好ましくはこれらはメチルである）。一つの特定の
例としては、α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル基がある。本明細書では、「アルキルオキシカルボニル」とは、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−
を意味する。ここでアルキルの意味は上記の通りである。アルキルオキシカルボ
ニルのこのような１例は、メチルオキシカルボニルであり、化学式ＣＨ_３−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−で定められる。

【０００５】詳細な説明本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の
強力な阻害剤であることが見出された。これは可逆性の阻害剤であり、おそらく
活性部位のセリン残基と遷移状態の中間物質を形成すると考えられる。これらの
化合物の特徴は、低分子量、ＨＮＥに対する高い選択性、および生理的条件に関
する安定性である。したがってこれらの化合物は、ＨＮＥの存在と関連した分解
作用により媒介される各疾患の予防、軽減および／または治療に活用することが
できる。これらはｉｎｖｉｖｏ（生体内）でのさまざまなヒトの治療に関連し
ているので、その使用は特に重要であるが、ｉｎｖｉｔｒｏ（試験管内）での
診断用手段としても用いることができる。本発明は、各で述べられている特定の実施例を提供し、また以下に述べる実施
例を提供するが、これらに限定されるものではない。各実施態様の命名法は次の通りである（開示された各実施態様は（Ｓ）−配置
を持つものとして２−メチルプロピル基の立体化学を示しているが、鏡像体とし
ての純粋（Ｒ）−およびラセミ（Ｒ，Ｓ）−配置はともに本発明の範囲内にある
）。実施例１メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（
ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ
ロピル］−Ｌ−プロリンアミド実施例２メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（
α,α−ジメチルベンジル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド実施例３メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（
α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミ
ド実施例４２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３
，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト
アミド実施例５２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（
４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−
（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，
３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド実施例６２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−
１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジ
メチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル
］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド実施例７２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α
,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジ
アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド実施例８２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ
−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−
メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−
２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド実施例９２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ
）−メチルプロピル］アセトアミド実施例１０２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジ
ヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３
，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド実施例１１２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジ
ヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベン
ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチ
ルプロピル］アセトアミド実施例１２２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，
４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド実施例１３２−［５−メチルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェ
ニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ
）−メチルプロピル］アセトアミド

【０００６】本発明の化合物は、ヒトエラスターゼの阻害のための使用に限定されない。エラ
スターゼは、セリンプロテアーゼとして知られている酵素クラスの一種である。
またこの酵素クラスは、たとえば、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン
、およびトロンビンを含んでいる。これらのプロテアーゼは、セリン１９５、ヒ
スチジン５７、およびアスパラギン酸１０２（キモトリプシン・ナンバリングシ
ステム）からなる触媒的三主徴を有する点で共通している。これらのアミノ酸残
基の間に存在する精密な水素結合ネットワークによって、セリン１９５ヒドロキ
シルはアミド基質のカルボニルとともに四面体の中間物質を形成することができ
る。この中間物質の分解によって、遊離アミンとアシル化酵素が放出される。そ
の後の段階で、この新しく形成されたエステルが加水分解され、本来の酵素とカ
ルボン酸となる。この酵素の特異性を特徴づけるのに役立っているのが、このカ
ルボキシル部分である。カルボキシル成分がペプチドである例では、酵素に対す
る特異性は主としてアミノ酸のα置換基によって決定される。Ｓｃｈｅｃｈｔｅ
ｒとＢｅｒｇｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
２７；１５７（１９６７）とＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，３２；８９８（１９６８））によって受容された命名法を用いると、切
断される基質のアミノ酸残基はＮ末端方向にＰ₁．．．Ｐ_nとして、またＣ末端方
向にＰ₁’．．．Ｐ_n’として定められる。したがって容易に切断できる結合はこ
のペプチドサブユニットのＰ₁残基とＰ₁’残基の間にある。基質のサブセットユ
ニットを収容する結合ポケットを作り上げている酵素のアミノ酸残基について同
様の名称が用いられており、酵素の結合ポケットは基質についてＰ₁．．．Ｐ_nで
はなくＳ₁．．．Ｓ_nとして定められている。セリンプロテイナーゼの特異性を定めるＰ₁残基の特徴は、充分に確立されてい
る。プロテイナーゼはＰ₁残基でのこれらの差異に基づいて三つのサブクラス、
すなわちエラスターゼ、キマーゼ、およびトリプターゼに分けることができる。
エラスターゼは、バリンなどの小さな脂肪族基を好むが、キマーゼとトリプター
ゼは、それぞれ大きな疎水性芳香族と正電荷を帯びた残基を好む。このカテゴリーに当てはまらないもう一つのプロテイナーゼは、プロピルエンド
ペプチダーゼである。この特異性を規定するＰ₁残基はプロリンである。この酵
素は、アルツハイマー病患者での記憶の喪失の進行に関与しているといわれてい
る。最近の報告によると、αケト複素環からなる阻害剤はプロピルエンドペプチ
ダーゼを阻害する（Ｔｓｕｔｓｕｍｉｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
３７，３４９２−３５０２（１９９４））。更にこのことを敷衍すれば、本明細
書で定義されているαケト複素環によって酵素のＰ’領域での結合が増大する。

【０００７】

【表１】

【０００８】基質の特異性は、主としてＰ₁残基によって定まるので、本発明はＰ₁−Ｐ_n’
修飾に関するものであり、さらに詳しくは、１，２，４−オキサジアゾールおよ
び１，３，４−オキサジアゾールからなる或る種のα置換ケト複素環に関するも
のである。α置換基をケトンに変更することによって、またある程度、複素環の
置換基を変更することによって、これらの化合物の特異性を所望のプロテイナー
ゼに対応するものとすることができる（たとえば、エラスターゼの場合は、小さ
い脂肪族基）。さまざまな疾患の治療に対するこの化合物の効能は、当業者にとって公知の科
学的方法によって決定することができる。以下に、ＨＮＥ媒介疾患状態について
の例を示す。急性呼吸困難症候群については、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデルに
もとづく方法（ＡＡＲＤ，１４１：２２７−６７７（１９９０））、ミニブタで
の内毒素誘発性急性肺障害モデル（ＡＡＲＤ，１４２：７８２−７８８（１９９
０））、またはハムスターでのヒト多形核エラスターゼ誘発性肺出血モデルにも
とづく方法（欧州特許公報０７６９４９８）を用いることができる。虚血／再灌流では、再灌流障害のイヌモデルにもとづく方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．，８１：６２４−６２９（１９８８））を用いることができる。

【０００９】本発明の化合物、その塩、およびそれらの中間物質は、本明細書で述べられた
方法や化学の分野で存在することが知られているさまざまな工程（たとえば、Ｗ
Ｏ９６／１６０８０を参照）を用いて調製または製造することができる。あるいは、本発明の化合物は、図１、２、および３に示しているように調製す
ることができる。図１は、本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間物質
の合成に関するものである。図２および３は、本発明の合成化合物のための中間
物質の使用を示している。２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）は、たとえば塩化チオニルとメ
タノールを用いて対応する酸（１）からメチルエステルを形成し、その後ヒドラ
ジンを含む適当な溶媒で処理してヒドラゾン酸（２）を得ることができる。ある
いはエステルは、当業者にとって公知の方法や「コンプリヘンシブオーガニッ
クトランスフォーメーションズ（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉ
ｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨＰｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ１９８９，９６６−９７２）で述べられている方法を用いて調
製することができる。ヒドラゾン酸（２）とオルト蟻酸トリエチルまたはオルト
蟻酸トリメチルおよびＴｓＯＨとの反応によって、必要な２−置換１，３，４−
オキサジアゾール（３）が得られる。中間物質（３’）は、標準的な条件を用いて生成することができ（たとえば、
低温でブチルリチウムやその他の既知のアルキルリチウム試薬を含む極性中性溶
媒を用いて、さらに望む場合には、ＭｇＢｒ・ＯＥｔ₂と反応させて）、続いて
アルデヒド（４）に加えるとアルコール（５）が得られる。アルデヒド（４）は、図１に示した三つの方法のいずれかを用いて調製するこ
とができる。一つの方法は、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨとイソプロピルクロロホルム
塩との間で形成される中間物質を水素化ホウ素ナトリウムで還元してＢｏｃ−バ
リノール（１２）を得る方法である。その後、ＳＯ₃−Ｐｙを含むＤＭＳＯでＢ
ｏｃ−バリノールを酸化すると、アルデヒド（４）が得られる。もう一つの方法
は、Ｂｏｃ−ｖａｌ−ＯＨ（１１）から調製したＷｅｉｎｒｅｂアミド（１３）
を用いる方法であり、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いて
アルデヒドに還元する。あるいは、アミノ酸のエステル（１４）を生成し、ＤＩ
ＢＡＬで還元してアルデヒド（４）を得ることもできる。図２および３に示すように、塩酸を含むジオキサンを用いてアミン（５）を脱
保護すると、塩酸アミノ（６）が得られる。技術上利用可能な方法を用いてこれ
を酸（７）または（７’）と結合させると中間物質（８）または（８’）が得ら
れる。Ｓｗｅｒｎ酸化法、デス・マーチンのｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ法、または
「有機化学」（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，ＡＣＳＭｏｎｏｇｒａｐｈ１８６（
１９９０））の「酸化」（の項）で述べられているその他の方法を用いて酸化す
ると、ケトン（９）または（９’）が得られる。化合物がピリミジノン基の５の位置でベンジルオキシカルボニルアミノ基と置
換されているときには、脱保護段階を図３のように実行することができる。この
段階では、アミンから保護基を除去する必要があるが、これは多くの方法で実行
することができる。たとえば５−アミノ化合物（１０’）を得るために、ジクロ
ロメタンなどの適当な溶媒中の塩化アルミニウム、アニソール、およびニトロメ
タンを利用することができる。技術上利用可能なその他の脱保護用法も用いるこ
とができる。

【００１０】本明細書で述べている化合物は、純粋化学物質として投与することができるが
、薬学的組成物としての活性成分とすることが好ましい。したがって本発明は、
一つまたはそれ以上の化合物および一つまたはそれ以上の薬学的に許容し得る担
体、更に任意に、その他の治療成分および／または予防成分を含有する薬学的組
成物の使用をさらに提案する。担体は、組成物のその他の成分と和合性があると
いう意味で「許容し得るもの」でなければならず、また受容者にとって有害であ
ってはならない。薬学的組成物には、経口投与または筋肉内、皮下、および静脈内投与を含む非経
口投与に適したものが含まれる。組成物は、該当する場合、個別（ディスクリー
ト）の単位剤形とすると便利であり、また薬学において充分知られているどの方
法でも調製することができる。このような方法には、活性化合物を、液体担体、
固体マトリックス、半固体担体、細分固体担体、またはこれらの組合わせと結合
させ、次に必要な場合にはこうして得た物質を所望の投与システムに適合するよ
う形成する段階を含んでいる。経口投与に適した薬学的組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含んでいる硬
いまたは軟いゼラチンのカプセル剤、カシェ剤、または錠剤として、また散剤ま
たは顆粒剤として、または溶液、懸濁剤、または乳剤などの個別の単位剤形とす
ることができる。活性成分は、丸剤、舐剤、またはペースト剤とすることもでき
る。経口投与のための錠剤とカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、
または湿潤剤などの従来型の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、この分野で充分知
られている方法に従って、たとえば腸溶コーティング剤を塗布してもよい。経口液体製剤は、たとえば水性または油性の懸濁剤、溶液、乳剤、シロップ剤
、またはエリキシル剤の剤形でもよく、また使用前に水またはその他の適切なビ
ヒクルと組合わせるための乾燥品でもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳
化剤、（食用油を含む）非水性ビヒクル、または保存剤などの従来型の添加物を
含むこともできる。また化合物は、（たとえば、ボーラス投与や継続的投与による注射によって）
非経口投与するために調製することもできる。また、アンプル剤、充填済注射器
、少量ボーラス注入用容器に単位用量を含んだものでもよく、また複数回の用量
と保存剤の入った容器で提供することもできる。組成物は、油性または水性ビヒ
クルに懸濁剤、溶液、または乳剤を含んだものとすることができ、また懸濁剤、
安定剤、および／または分散剤などの調製剤を含んでもよい。あるいは、使用前
に適切なビヒクル（たとえば滅菌し発熱物質を含まない水）と組合わせるために
、活性成分は滅菌固体を無菌状態で分離して得るか溶液を凍結乾燥させて得た粉
末状でもよい。

【００１１】表皮に局所適用するために、化合物は、軟膏剤、クリーム剤、またはローショ
ン剤として、または経皮パッチの活性成分として調剤することができる。適切な
経皮投与システムは、たとえばＦｉｓｈｅｒｅｔａｌ（米国特許４，７８８
，６０３）やＢａｗａｓｅｔａｌ（米国特許４，９３１，２７９、４，６６
８，５０４、および４，７１３，２２４）で開示されている。軟膏剤およびクリ
ーム剤は、たとえば水性または油性基剤に適当な濃化剤および／またはゲル化剤
を加えて調製することができる。ローション剤は、水性または油性基剤で調製す
ることができ、一般に、一つまたはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤
、濃化剤、または着色剤を含んでいる。活性成分は、たとえば米国特許４，１４
０，１２２、４，３８３，５２９、または４，０５１，８４２に開示されている
イオン電気導入法で投与することもできる。口腔内の局所適用に適した組成物には、通常、スクロースとアラビアゴム、ま
たはトラガカントゴムからなる矯味基剤に活性成分を含むロゼンジや、ゼラチン
とグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に活性成
分を含むトローチ剤、また粘膜付着ゲル、および適当な液体担体中に活性成分を
含む口腔洗浄液などの単位剤形が含まれる。望む場合には、上に述べた組成物を、たとえば、天然ゲル、合成ポリマーゲル
、またはこれらの混合物からなる一部の親水性ポリマーマトリックスと組合わせ
ることによって、活性成分を持続的に放出できるようにすることができる。本発明に基づく薬学的組成物は、矯味剤、着色剤、抗菌剤、また保存剤などの
その他のアジュバントを含んでもよい。

【００１２】さらに、治療で使用するのに必要な化合物、その活性塩または誘導体の量は、
選ばれた特定の塩ばかりでなく、投与経路、治療する疾患状態の性質、受容者の
年齢および状態によっても異なり、最終的には立会い医師の判断によって決定さ
れる。しかし、一般に、適切な用量は約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内で
ある。これは、たとえば約１〜７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、約３〜５０ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙ、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙといった範囲が考えられるが、最も好ま
しくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。化合物は、たとえば０．５〜１，０００ｍｇを含む単位剤形で投与するのが便
利であり、剤形当たり５〜７５０ｍｇを含むものが便利であり、最も好ましくは
１０〜５００ｍｇの活性成分を含む場合である。理想的には、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．５〜７５μＭ
となるように投与すべきであり、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約
２〜３０μＭとなる場合である。これは、たとえば生理食塩水中、活性成分を０
．０５〜５％含む溶液を静脈内投与するか、約０．５〜５００ｍｇの活性成分を
含む大型丸剤として経口投与すると達成することができる。望ましい血中レベル
は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒとなるよう持続注入するか、または０
．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的注入を行うことによって維持する
ことができる。所望の用量は、１回用量として投与すると便利であるが、たとえば適当な間隔
で１日当たり２、３、４回、またはそれ以上の回数で投与する分割用量とするこ
ともできる。分割した用量自体を、たとえば数回に分けて行う吸入器による吸入
や点眼などの不定間隔で回数の多い投与にさらに分割することができる。本発明を、特定の実施態様との関連でこれまで説明してきたが、さらに変更を
加えることが可能であり、また本願は、一般に、本発明の原理にもとづく本発明
のあらゆる変形例、使用または適応を含むように意図されており、また本願は、
本発明の属する技術の分野において周知の、または習慣的実施の範囲内にあり、
またこれまで述べてきた基本的特徴に適用することができれば、添付の請求の範
囲内にある本発明の開示内容からの逸脱の場合を含んでいることが理解されるで
あろう。

【００１３】以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、いかなる形においても
本発明を総括的に示すことを意図したものではない。

【実施例】

本発明の化合物、その塩、およびその中間物質は、本書で述べた方法や化学の
分野で存在することが知られている各種の工程を用いて調製または製造すること
ができる。たとえば、本書で定めるプロセスの最終段階は、第２級アルコールの
ケトンへの酸化である。すでに述べたように、アルコールからケトンへのこの変
換はＳｗｅｒｎ酸化法として知られている方法に従って、ジメチルスルホキシド
および塩化オキサリルを用いて実行された。しかし、Ｓｗｅｒｎ酸化法の改良方
法は技術上公知であり、本発明で受容可能である。他の求電子性分子をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、または三酸化硫黄
などの塩化オキサリルの代わりとすることもできる（Ｍａｎｃｕｓｏｅｔａ
ｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１６５（１９８１））。あるいは米国特許５，６１
８，７９２に述べられた方法にもとづくＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）法
や、デス・マーチン試薬などのｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅなどその他の酸化方法を
用いることができる。さらに「有機化学」（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ．ＡＣＳＭ
ｏｎｏｇｒａｐｈ１８６（１９９０））の「酸化」（の項）で述べられている
ようなその他の方法も適切であると考えられる。以下に説明する方法の他に、置換されたオキサジアゾールノンペプチドを製造
するのにその他の方法を用いることができる。参考の為本明細書に組入れている
米国特許５，８０７，８２９では、置換されたオキサジアゾールノンペプチドを
製造するためのその他の方法がいくつか開示されている。当業者であれば、ある特定の異性体が述べられている場合には、その鏡像異性
体またはその混合物も使用できることを理解するであろう。各記号の意味は、当業者によく知られている標準的なものである。たとえば、
次のような記号を用いている。ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ＴＬＣ（
薄層クロマトグラフィ）、Ｒ_f（ＴＬＣプレート上で同じ時間中に化合物が移動
した距離と、溶媒先端が移動した距離の比）、¹ＨＮＭＲ（プロトン核磁気共
鳴）。ＤＭＳＯ−ｄ₆（重水素ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ₃（重水素クロ
ロホルム）。

【００１４】

【実施例１】メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５
−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド第２級アルコールである、メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−
（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを、Ｓｗｅｒｎの酸化法な
どの当業者にとって公知の方法の一つを用いて酸化した。中間物質、メチルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オ
キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プ
ロリンアミドを、次のようにして調製した。Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸メチルトリメチルアセテート（２３０ｍｌ）と一水和ヒドラジン（１７０ｍｌ）
の混合物を２４時間環流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。
残留物をトルエンと数回共沸させ、塩化ナトリウムの飽和水溶液中で溶解し、ク
ロロホルムで抽出した（Ｘ４）。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮し、次のような物理的データを有するｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラ
ゾン酸（１７６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５９、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１５（２
Ｈ、ｂｒｓ）、１．０８（９Ｈ、ｓ）Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾールｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）、オルト蟻酸トリメチル（２
５０ｍｌ）、および一水和Ｐ−トルエンスルホン酸（４．３ｇ）からなる混合物
を加熱し、９０〜１１０℃で蒸留してメタノールを除去した。オルト蟻酸トリメ
チルを除去し（５０℃／４３ｍｍＨｇ）、残留物を１２０℃／２３ｍｍＨｇで蒸
留して、次のような物理的データを有する２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−
オキサジアゾール（１３１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６８、クロロホルム：メタノール（１０：１）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．１２（１Ｈ、ｓ）、１．３６（９Ｈ、ｓ
）Ｃ．１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ −２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オール２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（６２．１ｇ）を含むテ
トラヒドロフラン（１，６５０ｍｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキ
サン（１．６Ｍ、３０７．８ｍｌ）を滴下した（アルゴン大気中で−７８℃）。
この混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、臭化マグネシウムジエチルエーテル（
１２７．２ｇ）を加え、得られた混合物を−４５℃まで温めた。１．５時間後、
２−（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−メチル
ブタナル（９０ｇ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液を−４５℃で
滴下し、−１５℃まで温めた。この反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液
を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（×３）と塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ７７３４）（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：２０→１：１）で精製し、次のような物理的データを有する１−［
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（
７８．６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４２、ヘキサン：酢酸エチル（１：１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ５．１６〜４．９０（２Ｈ、ｍ）、４．６７（
１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６６（１Ｈ、
ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、および１．４２、１．４１、１．３６（合計１８
Ｈ、それぞれｓ）、１．１３〜０．９０（６Ｈ、ｍ）Ｄ．１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オ
ール（７６．３ｇ）を含むジオキサン（２００ｍｌ）の溶液に、４Ｎ塩酸を含む
ジオキサン溶液（１，０００ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を減圧下で
濃縮した。残留物をジエチルエーテルで固化した。この固体をベンゼンと数回共
沸させ、次のような物理的データを有する１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）
−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−
１−オール（６６．１ｇ）塩酸塩を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３０、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．５０〜８．１０（２Ｈ、ｂｒ）、７．１０
〜６．８０（１Ｈ、ｂｒ）、５．５５〜５．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９５〜３．
６０（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．２０〜
１．００（６Ｈ、ｍ）Ｅ．メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドメチルオキシカルボニル−Ｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと１−［２−（５−ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メ
チルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した
。得られた物質の物理的データは次の通りであった。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５８、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）、δ７．５３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２
Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、δ５．４５〜５．２９（ｍ、２Ｈ、ＮＨ、およびＰ₁Ｖａ
ｌのαＣＨ）、δ４．７９〜４．６２（ｍ、１Ｈ、ＰｒｏのαＣＨ）、４．３２
（ｍ、１Ｈ、Ｐ₃ＶａｌのαＣＨ）、３．８３〜３．５１（ｍ、２Ｈ、Ｐｒｏの
ＮＣＨ₂）、３．６８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃Ｏ）、２．５５〜１．８０（ｍ、６Ｈ、
ｉｓｏ−ＰｒのＣＨ、およびＰｒｏのＣＨ₂ＣＨ₂）、１．４７（ｓ、９Ｈ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルのＣＨ₃）、１．１６〜０．８６（ｍ、１２Ｈ、ｉｓｏ−ＰｒのＣ
Ｈ₃）

【００１５】

【実施例２】メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−
（α,α−ジメチルベンジル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドこの化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、
メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメ
チルベンジル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］−Ｌ−プロリンアミドを酸化して調製した。中間物質、メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（
α,α−ジメチルベンジル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（
Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを、メチルオキシカルボニル−Ｌ
−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと塩酸１−［２−（α,α−ジメチルベンジル）−１，
３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オー
ルと当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。中間物質、１−［２−（
α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−
アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩を、メチルトリメチルアセテートの
代わりにメチルフェニルイソブチレートを用いた点を除いて、実施例１に述べて
いるのと同様の方法を用いて調製した。得られた物質の物理的データは次の通りであった。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６４、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：７．８４と７．４９（それぞれｂｒ
ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、全体として１Ｈ、ＮＨ）、７．４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ
芳香族Ｈ）、５．４６〜５．２９（ｍ、２Ｈ、ＮＨ、およびＰ₁ＶａｌのαＣＨ
）、４．７７〜４．６０（ｍ、１Ｈ、ＰｒｏのαＣＨ）、４．４０〜４．２５（
ｍ、１Ｈ、Ｐ₃ＶａｌのαＣＨ）、３．８４〜３．５５（ｍ、２Ｈ、ＰｒｏのＮ
ＣＨ₂）、３．６８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃Ｏ）、２．５５〜１．７６（ｍ、６Ｈ、ｉ
ｓｏ−ＰｒのＣＨ、およびＰｒｏのＣＨ₂ＣＨ₂）、１．８８（ｓ、６Ｈ、Ｈｅｔ
Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｐｈ）、１．１２〜０．８２（ｍ、１２Ｈ、ｉｓｏ−ＰｒのＣＨ₃
）

【００１６】

【実施例３】メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−
（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキ
サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミドこの化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、
メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメ
チル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ
チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを酸化して調製し
た。中間物質、メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（
α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−オキサジアゾリル］
ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを、
メチルオキシカルボニル−Ｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと１−［２−（α,α−ジ
メチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル
］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって
公知の結合方法を用いて調製した。中間物質、１−［２−（α,α−ジメチル−
３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−
（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩を、メチルトリメチルアセ
テートの代わりにメチル−３，４−メチレンジオキシフェニルイソブチレートを
用いた点を除いて、実施例１に述べているのと同様の方法を用いて調製した。得られた物質の物理的データは次の通りであった。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６３、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：７．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１
Ｈ、ＮＨ）、６．８５〜６．７３（ｍ、３Ｈ、芳香族Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ
、ＯＣＨ₂Ｏ）、５．４６〜５．２８（ｍ、１Ｈ、ＰｒｏのαＣＨ）、４．３０
（ｍ、１Ｈ、Ｐ₃ＶａｌのαＣＨ）、３．８４〜３．５４（ｍ、２Ｈ、Ｐｒｏの
ＮＣＨ₂）、３．６８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃Ｏ）、２．５５〜１．７８（ｍ、６Ｈ、
ｉｓｏ−ＰｒのＣＨ、およびＰｒｏのＣＨ₂ＣＨ₂）、１．８３（ｓ、６Ｈ、Ｈｅ
ｔＣ（ＣＨ₃）₂Ｐｈ）、１．１１〜０．８５（ｍ、１２Ｈ、ｉｓｏ−ＰｒのＣＨ ₃ ）

【００１７】

【実施例４】２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジ
ヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，
３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド塩化オキサリル（５．８０ｍｌ）を含むジクロロメタン（１６０ｍｌ）の溶液
に、ジメチルスルホキシド（９．４４ｍｌ）を含むジクロロメタン（１６ｍｌ）
の溶液をゆっくりと滴下した（アルゴン大気中で−７８℃）。この混合物を−７
８℃で３０分間攪拌した。この混合物に２−［６−オキソ−２−（４−フルオロ
フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド（１５．２ｇ）を含むジクロロメタン（
１６０ｍｌ）の溶液を−７８℃でゆっくりと滴下した。この混合物を−７８℃で
２時間攪拌した。得られた溶液に−７８℃でトリエチルアミン（９７．２ｍｌ）
を滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で３４時間攪拌した。反応混合物
を２Ｎの塩酸水溶液を加えて酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を２
Ｎの塩酸水溶液、水、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ濃縮させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィで６６〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いて精製し、次のよ
うな物理的データを有する２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−
１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル］アセトアミド（１０．９２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６３、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６
４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．４Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６
Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ）、４．６３
と４．５８（それぞれ１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、２．５３（１Ｈ
、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．
９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）中間物質、２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３
，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］
アセトアミドを次のようにして調製した。Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸を、上記のようにして調製した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５９、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１５（２
Ｈ、ｂｒｓ）、１．０８（９Ｈ、ｓ）Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾールを、上記のようにして調
製した。Ｃ．１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オール２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（６２．１ｇ）を含むテ
トラヒドロフラン（１，６５０ｍｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキ
サン（１．６Ｍ、３０７．８ｍｌ）を滴下した（アルゴン大気中で−７８℃）。
この混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、臭化マグネシウムジエチルエーテル（
１２７．２ｇ）を加え、得られた混合物を−４５℃まで温めた。１．５時間後、
２−（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−メチル
ブタナル（９０ｇ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液を−４５℃で
滴下し、−１５℃まで温めた。この反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液
を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（×３）及び塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ７７３４）（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２０→１：１）で精製し、次のような物理的データを有する１−
［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ
）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
（７８．６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４２、ヘキサン：酢酸エチル（１：１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ５．１６〜４．９０（２Ｈ、ｍ）、４．６７（
１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６６（１Ｈ、
ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、および１．４２、１．４１、１．３６（合計１８
Ｈ、それぞれｓ）、１．１３〜０．９０（６Ｈ、ｍ）Ｄ．１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２
−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−
オール（７６．３ｇ）を含むジオキサン（２００ｍｌ）の溶液に、４Ｎ塩酸を含
むジオキサン溶液（１，０００ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を減圧下
で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで固化した。この固体をベンゼンと数回
共沸させ、次のような物理的データを有する１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル
）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン
−１−オール塩酸塩（６６．１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３０、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．５０〜８．１０（２Ｈ、ｂｒ）、７．１０
〜６．８０（１Ｈ、ｂｒ）、５．５５〜５．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９５〜３．
６０（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．２０〜
１．００（６Ｈ、ｍ）Ｅ．２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４ −オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２
−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩（１０．７６ｇ）、酢
酸［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］（８．６３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（５．８５ｇ
）を含むジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の溶液に、１−エチルー３−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（７．３３ｇ）を０℃で加えた
。得られた混合物に同じ温度で４−メチルモルホリン（４．２１ｍｌ）を加えた
。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応物に水を加えた急冷し、酢酸エチ
ルで抽出した（×３）。抽出物を水性１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液、水、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次のような物理的データを有
する２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１
−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４
−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド（１４．６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．００と７．９４（それぞれ１Ｈ、それ
ぞれｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．７１と７．５５（それぞれ２Ｈ、それぞれｍ）
、７．１９と７．１８（それぞれ２Ｈ、それぞれＪ＝６．６Ｈｚ）、６．４３と
６．３８（それぞれ１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ
、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）
、２．２０〜１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．４１と１．３７（それぞれ９Ｈ、それ
ぞれｓ）、１．０８、１．００、０．９４、０．９２（それぞれ３Ｈ、それぞれ
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００１８】

【実施例５】２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１
−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１
，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミドこの化合物は、第２級アルコールについて、２−［５−ベンジルオシキカルボ
ニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−
１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メ
チレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル
）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを用い、実施例１に述べたのと
同様の酸化法を用いて調製した。表題の化合物、２−［５−ベンジルオシキカル
ボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ
−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−
メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドの物理的データは次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６６、クロロホルム：メタノール（１０：１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３〜７．５
２（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３８（５Ｈ、ｂｒｓ）、７．
１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８２〜６．７４（３Ｈ、ｍ）、６．７
１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．９４（２Ｈ、ｓ）、５．４２（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．０Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、
ｂｒｓ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、１．８３（６Ｈ、ｓ）、１．０５と０．８６
（それぞれ３Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）中間物質、２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（
４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−
（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，
３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル
］アセトアミドを、酢酸［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］と１−
［２−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４
−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸
塩を用いて実施例１のＥに述べたのと同様の方法を用いて調製した。中間物質、
１−［２−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３
，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール
塩酸塩を実施例１のＤに述べたの同様の方法を用いて調製した。異種環式の中間
物質、２−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３
，４−オキサジアゾリルの物理的データは次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６９、クロロホルム：メタノール（１０：１）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．３０（１Ｈ、ｓ）、６，７８（１Ｈ、ｂｒｓ
）、６．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．９４（２Ｈ、ｓ）、１．８１（６Ｈ、ｓ）

【００１９】

【実施例６】２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）
−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−
ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド２−［５−（ベンジルオシキカルボニルアミノ）−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［
５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド
（１．４２ｇ）に３０％臭化水素酸を含む酢酸溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応
混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に氷水を加えて急冷し、酢酸エ
チル（×２）で抽出した。得られた抽出物を水（×２）と塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、減圧下で
濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで５０〜１００％酢
酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いて精製し、次のような物理的データを有す
る２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジ
ヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３
，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド（４５７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３９、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ７．５３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ
）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９０
（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４〜６．７０（３Ｈ、ｍ）、５．９
５（２Ｈ、ｓ）、５．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ）、４．６３
と４．５４（それぞれ１Ｈ、Ａｂｑ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｂ
ｒｓ）、２．５１（１Ｈ、ｍ）、１．８４（６Ｈ、ｓ）、１．０６と０．８７（
それぞれ３Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）

【００２０】

【実施例７】２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−
フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（
α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドこの化合物を、第２級アルコールについて、２−［５−ベンジルオシキカルボニ
ルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベン
ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メ
チルプロピル］アセトアミドを用いて、実施例１に述べたのと同様の酸化法を用
いて調製した。表題の化合物、２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６
−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−
（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，
３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］
アセトアミドの物理的データは次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３４、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６０〜７．３０
（１Ｈ、ｍ）、６．７８（３Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
、５．９４（２Ｈ、ｓ）、５．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ）、
５．２３（２Ｈ、ｓ）、４．６５と４．５７（２Ｈ、Ａｂｑ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ
）、２．４９（１Ｈ、ｍ）、１．８３（６Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、０．８４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）中間物質、２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェ
ニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,
α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジア
ゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを、
酢酸５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６
−ジヒドロ−１−ピリミジニルと１−［２−α,α−ジメチル−３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ
ー３−メチルブタン１−オール塩酸塩を用いて実施例１のＥに述べたのと同様の
方法を用いて調製した。中間物質、１−［２−α,α−ジメチル−３，４−メチ
レンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミ
ノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩を、実施例１のＤに述べたの同様の方法
を用いて調製した。複素環の中間物質、２−（α,α−ジメチル−３，４−メチ
レンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリルの物理的データは次の
通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６９、クロロホルム：メタノール（１０：１）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．３０（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｂｒｓ
）、６．７４（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．９４（２Ｈ、ｓ）、１．８１（６Ｈ、ｓ）

【００２１】

【実施例８】２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４
−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドこの化合物は、２−［５−ベンジルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−
フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（
α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを用い
て、実施例３に述べたのと同様の酸化法を用いて調製した。表題の化合物、２−
［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ
ル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミドの物理的データは次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ７．５９〜７．３４（５Ｈ、ｍ）、７．５０（１
Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８６〜６．７２（３Ｈ
、ｍ）、５．９５（２Ｈ、ｓ）、５．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．８Ｈ
ｚ）、４．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｆ、Ｊ＝１
５．４Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．６２〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、
１．８４（６Ｈ、ｓ）、１．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８５（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）

【００２２】

【実施例９】２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジ
オキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，
Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６
５〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８，６Ｈｚ）、６．８５
〜６．７０（３Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６，６Ｈｚ）、５．９５（
２Ｈ、ｓ）、５．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．０Ｈｚ）、４．６７（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．
６３〜２．３７（１Ｈ、ｍ）、１．８４（６Ｈ、ｓ）、１．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）

【００２３】

【実施例１０】２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−
ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−
３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４３、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６
３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．２Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６
Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８４〜６．７０（３
Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ、ｓ）、５
．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．０Ｈｚ）、４．６４と４．５３（それぞ
れ１Ｈ、Ａｂｑ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、１．８４（６Ｈ
、ｓ）、１．０６と０．８７（それぞれ３Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）

【００２４】

【実施例１１】２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−
ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベ
ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メ
チルプロピル］アセトアミドこの化合物は、第２級アルコールについて２−［６−オキソ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５
−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ
メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを用いて、実施例１に述
べたのと同様の酸化法を用いて調製した。表題の化合物、２−［６−オキソ−２
−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［
１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドの物理的デ
ータは次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４２、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．６
２（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．０Ｈｚ）、４
．６１と４．５４（それぞれ１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、２．５０
（１Ｈ、ｍ）、１．８８（６Ｈ、ｓ）、１．０６と０．８６（それぞれ３Ｈ、そ
れぞれｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）中間物質、２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル
）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］アセトアミドを、酢酸［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）
−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］と１−［２−（α,α−ジメチルベン
ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブ
タン１−オール塩酸塩を用いて、実施例１Ｅに述べたのと同様の方法を用いて調
製した。中間物質、１−［２−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オ
キサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩を
実施例１Ｄに述べたのと同様の方法を用いて調製した。複素環の中間物質、２−
（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリルの物理的データ
は次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４３、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．１４（５
Ｈ、ｍ）、１．８６（６Ｈ、ｓ）

【００２５】

【実施例１２】２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピ
リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３
，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミドこの化合物は、第２級アルコールについて２−［６−オキソ−２−フェニル−１
，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメ
チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（
Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを用いて、実施例４に述べたのと同様の酸
化法を用いて調製した。表題の化合物、２−［６−オキソ−２−フェニル−１，
６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチ
ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）
−メチルプロピル］アセトアミドの物理的データは次の通りである。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４４、酢酸エチル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６
４〜７．２４（１０Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６
．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４
．８Ｈｚ）、４．６３と４．５６（それぞれ１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、１．８９（６Ｈ、ｓ）、１．０６と０．８６（そ
れぞれ３Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）中間物質、２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ
ニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−
オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト
アミドを、酢酸［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ
ニル］と１−（２−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ
リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール
塩酸塩を用いて、実施例１Ｅに述べたのと同様の酸化法を用いて調製した。

【００２６】

【実施例１３】２−［５−メチルオシキカルボニルアミノ−６−オキソ−２−
フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（
ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ
，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド実施例７と同様の酸化法を用いて調製した。この物質の物理的データは次の通り
である。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５７、メタノール：クロロホルム（１：１０）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：δ８．７８（ｂｒｓ、１Ｈ、ピリミ
ジノンのＨ）、７．６２〜７．４０（ｍ、６Ｈ、ＮＨおよび芳香族Ｈ）、６．７
３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４
、５．０Ｈｚ、１Ｈ、ＶａｌのαＣＨ）、４．６７と４．６１（それぞれｄ、Ｊ
＝１５．０Ｈｚ、それぞれ１Ｈ、ＧｌｙのＣＨ₂）、３．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃ Ｏ）、２．５１（ｍ、１Ｈ、ｉｓｏ−ＰｒのＣＨ）、１．４８ｓ、９Ｈ、ｔｅｒ
ｔ−ＢｕのＣＨ₃）、１．０７と０．８８（それぞれｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、それ
ぞれ３Ｈ、ｉｓｏ−ＰｒのＣＨ₃）

【００２７】

【実施例１４】エラスターゼのｉｎｖｉｔｒｏ（試験管内）阻害以下のプロトコルを、本明細書で述べた化合物の阻害活性を調べるのに用いた
。このプロトコルで用いたエラスターゼは、ヒト痰由来エラスターゼ（ＨＳＥ）
であった。ＨＳＥ酵素の母溶液は、市販されているＨＳＥ（蛋白質１ｍｇ当たり
８７５Ｕ、ＳＥ−５６３、ＥｌａｓｔｉｎＰｒｏｄｕｃｔＣｏ．，Ｉｎｃ，
Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）を生理食塩水で１，０００Ｕ／ｍｌまで希釈して調
製した。使用前には、さらに０℃で２Ｕ／ｍｌまで希釈した。１００μｌの０．２ＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．０）、４０μ
ｌの２．５ＭＮａＣｌ、２０μｌの１％ポリエチレングリコール６０００，８
μｌの蒸留水、１０μｌの阻害剤のＤＭＳＯ溶液、および２μｌのＮ−メトキシ
スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリン溶液を（１
００、２００、４００μＭの濃度で）混合して溶液を調製した。この溶液を３７
℃で１０分間インキュベートした。これにＨＳＥ（ヒト痰由来のエラスターゼ）
の酵素溶液を加えた。得られた混合物について次のような反応速度アッセイを行
った。ｐ−ニトロアニリンの生成率が線形を保っている期間での反応速度を測定する
ために、酵素反応によって生成されたｐ−ニトロアニリンの４０５ｎｍでの光学
密度を３７℃で測定した（ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）。この反応速度（ｍＯ．Ｄ．／ｍｉｎ）は、酵素溶液を加え
た直後から３０秒間隔で１０分間測定した。ＩＣ₅₀値を対数ロジット変換で決定
し、ディクソン作図法でＫ_Ｉ値に変換した。これらの化合物はＨＮＥに対する阻
害活性（Ｋ_Ｉ値、ｎＭ）を示す表２にまとめてある。

【００２８】

【表２】

【００２９】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間物質の合成方法
の概略図である。

【図２】本発明の一つの実施例の化合物の合成方法の概略図である。

【図３】本発明のもう一つの実施例の化合物の合成方法の概略図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA30 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 BA51 DA56 EA22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式の化合物。【化１】式中、ＸとＹはそれぞれ独立にＯまたはＮであり、Ｒ₁はα,α−ジアルキルアルキルアリール、またはシクロアルキル基が２個ま
たはそれ以上のＯ原子で任意に置換されていてもよいα,α−ジアルキルアルキ
ル融合アリール−シクロアルキルであり、Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、環の１個またはそれ以
上の炭素原子がＯ、Ｓ、またはＮから選ばれたヘテロ原子で任意に置換されてい
てもよい３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキル環を共に形成しており（Ｎは
Ｈまたはアルキルで任意に置換される）、Ｒ₄はアルキルオキシカルボニルであり、ただし、ＸがＯでありＹがＮであるときには、Ｒ₁はα,α−ジアルキルアルキル
アリールではない。
【請求項２】ＸがＮであり、ＹがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₄がメチルオキシカルボニルである、請求項２記載の化合
物。
【請求項４】Ｒ₂がイソプロピルであり、Ｒ₃がＨである、請求項３記載の
化合物。
【請求項５】Ｒ₁がアルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₁がα,α−ジアルキルアルキルアリールである、請求項４
記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₁が、シクロアルキル基が２個のＯ原子で置換されたα,α
−ジアルキルアルキル融合アリール−シクロアルキルである、請求項４記載の化
合物。
【請求項８】請求項１の化合物の有効量を、このような阻害を必要とする
ホスト（受容者）に投与することを含む、少なくとも１種類のセリンプロテアー
ゼを阻害する方法。
【請求項９】セリンプロテアーゼがエラスターゼである、請求項８記載の
方法。
【請求項１０】エラスターゼがヒト好中球エラスターゼである、請求項９
記載の方法。
【請求項１１】一つまたはそれ以上の請求項１の化合物と、薬学的に許容
し得る担体とからなる組成物。
【請求項１２】下記の式の化合物。【化２】式中、ＸとＹはそれぞれ独立にＯまたはＮであり、Ｒ₁はアルキル、α,α−ジアルキルアルキルアリール、またはシクロアルキル
基が２個またはそれ以上のＯ原子で任意に置換されたα,α−ジアルキルアルキ
ル融合アリール−シクロアルキルであり、Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、環の１個またはそれ以
上の炭素原子がＯ、Ｓ、またはＮから選ばれたヘテロ原子で任意に置換されてい
てもよい３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキル環を共に形成しており（Ｎは
Ｈまたはアルキルで任意に置換される）、Ｒ’₂とＲ’₃はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、環の１個またはそれ
以上の炭素原子がＯ、Ｓ、またはＮから選択された１個またはそれ以上のヘテロ
原子で任意に置換されていてもよい３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキル環
を共に形成しており（ＮはＨまたはアルキルで任意に置換される）、Ａは、直接結合、−ＮＨ−、またはＲ₁がアルキル以外の時には−ＯＣ（Ｏ）
−ＮＨ−であり、Ｒ₄はＨまたはハロであり、Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、またはベンジル以外のアリールアルキルであり、
または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１３】ＸがＮであり、ＹがＯである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₅−Ａ−がＨ、−ＮＨ₂、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、またはメチルオキシカルボニルアミノである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₂がイソプロピルであり、Ｒ₃がＨである、請求項１４記
載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁がアルキルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₁がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ₅−Ａ−がＨ、−ＮＨ₂
、およびベンジルオキシカルボニルアミノから選ばれる、請求項１６記載の化合
物。
【請求項１８】２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，
６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロ
ピル］アセトアミド；２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピ
リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；また
は２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピ
リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ₁が、シクロアルキル基が２個のＯ原子で置換されたα,
α−ジアルキルアルキル融合アリール−シクロアルキルである、請求項１５記載
の化合物。
【請求項２０】Ｒ₁が、α,α−ジメチル−３，４−メチレンオキシベンジ
ルであり、Ｒ₅−Ａ−がＨ、−ＮＨ₂、およびベンジルオキシカルボニルアミノか
ら選ばれる、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オ
キソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベン
ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチ
ルプロピル］アセトアミド；２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［
５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド
；または２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［
５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド
から選ばれる請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α
,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジ
アゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，
４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル
）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；または２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，
４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル
）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オ
キソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２
−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，
４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド；２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル
−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−
ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；または２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル
−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−
ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−
ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−
３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−
メチルプロピル］アセトアミド；または２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，
６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチ
ル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カ
ルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−
ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（
Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；または２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−
ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（
Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項２０記載の化合物。
【請求項２６】２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１
−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチ
レンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−
Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロ
ピル］アセトアミド；または２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−
Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル］アセトアミドから選ばれる請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ₁がα,α−ジアルキルアルキルアリールである、請求項
１５記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ₁がα,α−ジメチルベンジルである、請求項２７記載の
化合物。
【請求項２９】２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１
−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１
，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル
］アセトアミド；２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−
Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジ
アゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；または２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−
Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジ
アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，
６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチ
ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）
−メチルプロピル］アセトアミド；２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−
ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，
３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセ
トアミド；または２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−
ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α,α−ジメチルベンジル）−１，
３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミドから選ばれる請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】請求項１２記載の化合物の有効量を、このような阻害を必
要とするホスト（受容者）に投与することで構成される、少なくとも１種類のセ
リンプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項３２】セリンプロテアーゼがエラスターゼである、請求項３１記
載の方法。
【請求項３３】エラスターゼがヒト好中球エラスターゼである、請求項３
２記載の方法。
【請求項３４】一つまたはそれ以上の請求項１２記載の化合物と、薬学的
に許容し得る担体を含む組成物。