KR20010078725A - 세린 프로테아제 저해제로서의 펩토이드 및 비펩토이드를함유하는 알파-케토 옥사디아졸 - Google Patents

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라일 스프루스
알버트 지오르코스
오모또 가즈유끼
가즈히또 가와바따
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존 더블류. 갈루치 2세
코르텍, 인크.
우에노 도시오
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 세린 프로테아제, 특히 인간 호중구 엘라스타제(HNE)의 저해제로 유용한 특정 치환된 옥사디아졸 펩토이드 및 비펩토이드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 성인 호흡곤란 증후군, 패혈증성 쇼크 및 다발성 장기 부전증의 치료 또는 완화에 있어서 유용하다. 또한, HNE에 의해 매개되는 과정은 관절염, 치주 질환, 사구체신염, 낭성섬유증과 같은 질환과 관련된다.

Description

세린 프로테아제 저해제로서의 펩토이드 및 비펩토이드를 함유하는 알파-케토 옥사디아졸 {Peptoid and Nonpeptoid Containing Alpha-Keto Oxadiazoles as Serine Protease Inhibitors}
본 출원은 본원에서 참고로 인용되는, 1998년 6월 3일 출원된, 미국 특허 출원 제 09/090,046 호 및 미국 특허 출원 제 09/090,274 호의 일부 계속 출원이다.
세린 프로테아제는 엘라스타제, 키모트립신, 카텝신 G, 트립신 및 트롬빈을 포함하는 효소군이다. 이 프로테아제는 공통적으로 세린-195, 히스티딘-57 및 아스파라긴산-102(키모트립신 넘버링 시스템)로 이루어진 촉매 트리아드(catalytic triad)를 갖는다. 인간 호중구 엘라스타제(HNE)는, 다형핵성 백혈구(PMN)가 다양한 염증 자극에 반응하여 분비하는 단백분해 효소이다. 이러한 HNE 방출 및 그의 세포외 단백분해 활성은 고도로 조절되고, PMN의 정상적이며 이로운 기능이다. 정상적인 환경에서의 HNE의 분해 능력은 α1-프로테아제 저해제(α-PI)의 비교적 높은 혈장 농도에 의해 조절된다. 그러나, 자극된 PMN은 활성 산소 대사물질을 터뜨리고 그중 어떤 것들(예를 들면 차아염소산)은 α- PI내의 중요한 메티오닌 잔기를 산화시킬 수 있다. 산화된 α-PI는 HNE 저해제로서는 한정된 효과를 갖는 것으로밝혀졌고, 이러한 프로테아제/항프로테아제 균형이 변경됨으로써 HNE가 국소적이고 조절된 환경에서 그의 분해 기능을 수행할 수 있는 것으로 제안되었다.
프로테아제/항프로테아제 활성의 균형에도 불구하고, 이러한 조절 메카니즘의 파괴가 병인 증상의 발생과 관련되는 몇몇 인간 질병이 있다. HNE 활성의 부적절한 조절은 성인 호흡 곤란 증후군, 패혈증성 쇼크 및 다발성 장기 부전증에 기여하는 인자라는 것이 제안되었다. 일련의 연구 결과, PMN 및 호중구 엘라스타제가 심근 허혈 재관류 손상에도 관여함을 알아내었다. 정상치보다 낮은 수준의 α1-PI를 갖는 사람은 폐기종을 앓을 가능성이 높다. HNE-매개 과정은 관절염, 치주 질환, 사구체신염, 피부염, 건선, 낭성섬유증, 만성 기관지염, 죽상동맥경화증, 알쯔하이머병, 장기 이식, 각막 궤양 및 악성 종양의 침윤과 같은 기타 증상과도 관련된다.
엘라스타제-매개 문제의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제 및 예방제로서 HNE에 대한 효과적인 저해제가 필요하다.
발명의 개요
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O 또는 N이고, R1은 알킬, α,α-디알킬알킬아릴 또는 α,α-디알킬알킬 융합된 아릴-시클로알킬(여기서, 시클로알킬기는 임의로 2개 이상의 O 원자로 치환됨)이고, R2및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 둘다 3 내지 5개의 탄소로 이루어진 고리를 형성하는데, 여기서 고리 중의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 O, S 또는 N(여기서, N은 임의로 H 또는 알킬로 치환됨)으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 바람직하게는 R2와 R3중 하나가 H이면 다른 하나는 이소-프로필이고, R4는 알킬옥시카르보닐이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 1,3,4-옥사디아졸 고리(즉 X는 N이고 Y는 O임)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 한 실시양태에서, R1은 알킬, 예를 들면 tert-부틸이다. 또다른 실시양태에서, R1은 α,α-디알킬알킬아릴, 예를 들면 α,α-디메틸벤질기이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R1은 시클로알킬기가 2개의 O 원자로 치환된 α,α- 디알킬알킬 융합된 아릴-시클로알킬, 예를 들면 α,α-디메틸-(3,4-메틸렌디옥시)벤질기이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R2및 R3은 독립적으로 알킬, 예를 들면 이소프로필, 또는 H이다. 바람직하게는 R2는 이소프로필이고 R3는 H이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O 또는 N이고, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같고, R2' 및 R3'은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 둘다 3 내지 5개의 탄소로 이루어진 고리를 형성하는데, 여기서 고리중의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 O, S 또는 N(여기서, N은 임의로 H 또는 알킬로 치환됨)으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, A는 직접 결합, 즉 -NH- 또는 -OC(O)-NH-이고, R4는 H 또는 할로이고, R5은 H, 알킬 또는 아릴알킬이다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 실시양태의 화합물은 1,3,4-옥사디아졸 고리(즉, X는 N이고 Y는 O임)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1은 알킬, 예를 들면 tert-부틸이다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로알킬기가 2개의 O 원자로 치환된 α,α- 디알킬알킬 융합된 아릴-시클로알킬, 예를 들면 α,α-디메틸-(3,4-메틸렌디옥시)벤질기이다. 또다른 실시양태에서, R1은 α,α-디알킬알킬아릴, 예를 들면 α,α-디메틸벤질기이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R2및 R3은 독립적으로 알킬, 예를 들면 이소프로필, 또는 H이다. 보다 바람직한 실시양태에서, R2는 이소프로필이고 R3는 H이고, R2' 및 R3'은 둘다 H이다. 여기서 R4은 할로이고, R4은 Cl, F, I 또는 Br일 수 있지만, 바람직하게는 F이다.
본원에서 사용된 "임의로 치환된"이라는 용어는 치환될 때 1개 내지 전체가 치환됨을 의미한다.
본원에서 사용된 "독립적으로"라는 용어는 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 C1-C15, 바람직하게는 C1-C8를 의미한다. 알킬기는 선형이거나 분지형일 수 있는 것으로 생각된다.
본원에서 사용된 "α,α-디알킬알킬아릴"이란 용어는 알킬기가 옥사디아졸 고리 또는 아릴기, 또는 둘다에 대해 α-위치에서 치환됨을 의미한다. 그 예를 하나 들자면, α,α-디알킬벤질(여기서, α-치환기는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필임)이다. 구체적인 예는 α,α-디메틸벤질이다. "α,α- 디알킬알킬 융합된 아릴-시클로알킬"이란 용어는 알킬기가 옥사디아졸 고리 또는 아릴기에 대해 α-위치에서 치환되고, 시클로알킬은 아릴 고리에 융함된 것을 의미한다. 이러한 "α,α- 디알킬알킬 융합된 아릴-시클로알킬"의 한 예는 α,α-디알킬-3,4-메틸렌디옥시벤질기(여기서, α-치환기는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 메틸인 것이 바람직함)이다. 구체적인 예는 α,α- 디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질기를 포함한다.
본원에서 사용된 알킬옥시카르보닐이란 알킬-O-C(O)-(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미한다. 알킬옥시카르보닐의 예를 하나 들자면, 메틸옥시카르보닐이며, 이것은 일반식 CH3-O-C(O)-로 정의된다.
도 1은 본 발명에서 사용된 Boc 보호된 아미노 알콜 중간체의 합성 반응식에 대한 도면이다.
도 2는 본 발명의 한 실시양태의 화합물의 합성 반응식에 대한 도면이다.
도 3은 본 발명의 또다른 실시양태의 화합물의 합성 반응식에 대한 도면이다.
본 발명의 화합물은 세린 프로테아제 인간 호중구 엘라스타제(HNE)의 강력한 저해제인 것으로 밝혀졌다. 이들은 활성 부위의 세린 잔기를 갖는 전이상태 중간체를 형성하는 것으로 생각되는 가역성 저해제이다. 이 화합물은 분자량이 낮고, HNE에 대해 선택성이 높고, 생리적 상태와 관련된 안정성을 가짐을 특징으로 한다. 따라서, 이 화합물은 HNE과 관련된 분해 효과에 의해 매개되는 질병을 예방, 완화 및(또는) 치료하는데 이용될 수 있을 것으로 생각된다. 이 화합물은 생체내 다양한 인간 질환의 치료에 사용될 뿐만 아니라 시험관내에서 진단 수단으로 사용될 수도 있다는 점에서 특히 중요하다.
본 발명은 하기 실시예에 기재된 특정 실시양태 뿐만 아니라 하기 실시양태를 제공하지만 이에 한정되지 않는다.
실시양태에서 사용된 명명법은 다음과 같다(개시된 실시양태가 2-메틸프로필기의 입체화학을 (S)-배열을 갖는 것으로 나타내었지만, 거울상이성질적으로 순수한 (R) 및 라세미 (R,S) 배열도 둘다 본 발명의 범위내에 있는 것으로 생각된다).
실시예 1: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.
실시예 2: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.
실시예 3: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.
실시예 4: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 5: 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 6: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 7: 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 8: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 9: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 10: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 11: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 12: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
실시예 13: 2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드.
본 발명의 화합물은 인간 엘라스타제를 저해하는데만 사용되지는 않는다.엘라스타제는 세린 프로테아제로 알려진 효소군에 속하는 구성원이다. 또한, 이 효소군에는 예를 들면 키모트립신, 카텝신 G, 트립신 및 트롬빈이 포함된다. 이들 프로테아제는 공통적으로 세린-195, 히스티딘-57 및 아스파라긴산-102(키모트립신 넘버링 시스템)로 이루어진 촉매 트리아드를 갖는다. 이러한 아미노산 잔기들 사이에 존재하는 정밀한 수소결합 네트워크로 인해 세린-195 히드록실기는 아미드 기질의 카르보닐과 함께 사면체의 중간체를 형성한다. 이러한 중간체가 분해되면서 자유 아민과 아실화 효소가 방출된다. 그 다음 단계로, 이 새로이 형성된 에스테르가 가수분해되어 원래 효소 및 카르복실산이 된다. 이 카르복실 성분은 해당 효소의 특이성이 나타나게끔 한다. 카르복실 성분이 펩티드인 경우, 아미노산의 알파-치환기는 주로 효소에 대한 특이성을 나타낸다. 스케츠터(Schechter) 및 베르거(Berger)의 문헌[Biochem. Biophy. Res. Commun., 27:157(1967)] 및 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 32:898(1968)]에서 인증된 명명법을 사용하면, 절단되는 기질내 아미노산 잔기는 N-말단에 대해서 P1…Pn라고 정의되고, C-말단에 대해서 P1'…Pn'라고 정의된다. 따라서, 펩티드 서브유닛의 P1잔기와 P1'잔기 사이의 결합은 자를 수 있는 결합이다. 이와 유사한 명명법이 기질의 서브유닛을 수용하는 결합 포켓(binding pocket)을 구성하는 효소의 아미노산 잔기에 대해서도 사용되며,여기서 효소에 있어서 결합 포켓은, 기질에 대해서 P1…Pn대신에 S1…Sn로 표시된다.
세린 프로테아제 특이성을 결정짓는 P1잔기의 특징은 잘 규명되어 있다. 프로테아제는 P1잔기의 종류에 따라 엘라스타제, 키마제 및 트립타제의 세개의 서브클래스로 분류된다. 엘라스타제는 발린과 같은 작은 지방족 잔기를 주로 갖지만, 키마제 및 트립타제는 각각 큰 방향족 소수성 잔기 및 양으로 하전된 잔기를 주로 갖는다.
이러한 카테고리 중의 하나에 속하지 않는 또다른 프로테이나제는 프로필 엔도펩티다제이다. 특이성을 결정짓는 P1잔기는 프롤린이다. 이 효소는 알쯔하이머병 환자의 기억력 상실의 진행에 관여한다. 최근, α-케토 헤테로사이클로 이루어진 저해제가 프로필 엔도펩티다제를 저해한다는 것으로 밝혀졌다[쓰쓰미(Tsutsumi) 등의 문헌[J.Med.Chem., 37, 3492-3502(1994)]을 참조]. 부연설명하면, 본원에 정의된 α-케토 헤테로사이클은 효소의 P' 영역에서의 결합을 증가시킨다.
프로테이나제 특이성을 결정짓는 P1잔기
프로테이나제 종류 대표적인 효소 P1잔기
엘라스타제 인간 호중구 엘라스타제 작은 지방족 잔기
키마제 알파-키모트립신, 카텝신 G 방향족 또는 큰 소수성 잔기
트립타제 트롬빈, 트립신, 유로키나제, 혈장 칼리크레인, 플라스미노겐 활성제, 플라스민 양으로 하전된 잔기
기타 프롤릴 엔도펩티다제 프롤린
P1잔기는 주로 기질의 특이성을 결정하기 때문에, 본 발명은 P1-Pn' 변형, 특히, 1,2,4-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 몇몇 알파-치환된 케토헤테로사이클에 관한 것이다. 케톤에 대한 알파-치환기, 및 헤테로사이클상의 치환기를 어느 정도 변형시킴으로써, 본 발명의 화합물의 특이성을 목적하는 프로테이나제(예를 들면, 엘라스타제의 경우 작은 지방족 기)로 지시되게 할 수 있다.
각종 질병을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 효능은 당업계에 공지된 과학적인 방법에 의해 결정할 수 있다. HNE 매개된 질환에서의 예는 다음과 같다.
-급성 호흡 곤란 증후군: 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 모델에 따른 방법(AARD, 141:227-677(1990)), 미니피그(minipig)에서의 엔도톡신 유도성 급성 폐 손상 모델에 따른 방법(AARD, 142:782-788(1990)), 또는 햄스터에서의 인간 다형핵성 엘라스타제-유도성 폐 출혈 모델에 따른 방법(유럽 특허 출원 공개 제 0769498 호)이 사용될 수 있다.
-허혈/재관류: 재관류 손상의 개 모델에 따른 방법(J.Clin.Invest., 81:624-629(1988))이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 중간체를 본원에 기술된 방법 또는 화학 분야에 공지된 여러 방법으로 제조할 수 있다[예를 들어, WO 96/16080을 참조].
별법으로, 본 발명의 화합물을 도 1, 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 도 1은 본 발명에 사용된 Boc 보호된 아미노 알콜 중간체의 합성에 관한 것이다. 도 2 및 도 3은 이 중간체를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성하는 과정을 보여준다.
2-치환된 1,3,4-옥사디아졸(3)은, 예를 들면 티오닐 클로라이드 및 메탄올을 사용하여 상응하는 산(1)로부터 메틸 에스테르를 생성시킨 후, 적합한 용매중에서히드라진으로 처리함으로써 하이드라존산(2)를 생성시킨다. 별법으로, 에스테르는, 당업자에게 공지된 방법 또는 문헌[Comprehensive Organic Transformations(R.Larock, VCH Publishers 1989, 966-972)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. (2)와 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리메틸 오르토포르메이트 및 TsOH와의 반응에 의해서 목적하는 2-치환된 1,3,4-옥사디아졸(3)이 생성된다.
표준 조건(예를 들면, 저온에서 극성 비양성자성 용매중에서 부틸리튬 또는 공지된 다른 알킬 리튬 시약을 사용하고, 추가로 원한다면 MgBr·OEt2와 반응시킴)을 사용하여 중간체(3')를 형성한 후 이를 알데히드(4)에 첨가하여 알콜(5)를 얻을 수 있다.
알데히드(4)는 도 1에 도시된 3가지 방법중 어느 한 방법으로 제조할 수 있다. 그중 한 방법에서는, Boc-Val-OH와 이소-프로필클로로포르메이트 사이에서 형성된 중간체를 소디움 보로하이드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 Boc-발린올(12)를 얻는다. 그 다음 단계에서는, Boc-발린올을 DMSO중 SO3-Py로 산화시켜 알데히드(4)를 얻는다. 또다른 상기 방법에서는 Boc-Val-OH(11)로부터 제조된 웨인렙(Weinreb) 아미드(13)을 취하고 이를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용하여 알데히드로 환원시킨다. 별법으로, 아미노산의 에스테르(14)를 생성시킨 후, DIBAL로 환원시켜 알데히드(4)를 생성할 수 있다.
도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 디옥산중 염산을 사용하여 아민(5)를 보호기를 제거함으로써 아미노 히드로클로라이드(6)을 얻은 다음, 이를 당업자에게공지된 방법을 사용해 원하는 산 (7) 또는 (7')으로 연결시켜 중간체(8) 또는 (8')를 얻는다. 스웬(Swern) 산화법, 데스-마틴의 페리오디난(Dess-Martin's Periodinane) 또는 문헌[Oxidation in Organic Chemistry(M.Hudlicky, ACS Monograph 186(1990)]에 기재된 다른 방법을 사용하여 산화시킴으로써 원하는 케톤 (9) 또는 (9')을 얻는다.
화합물이 피리미디논기의 5 위치에서 벤질옥시카르보닐아미노기로 치환된 경우, 보호기 제거 단계를 도 3에 도시된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 단계에서는 아민으로부터 보호기를 제거해야 하는데, 이는 수많은 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 염화 알루미늄, 아니솔 및 니트로메탄을 사용하여 5-아미노 화합물(10')을 얻을 수 있다. 당업계에서 사용할 수 있는 다른 보호기 제거 방법을 사용할 수도 있다.
본원에 기재된 화합물을 순수한 화학물질로서 투여할 수도 있지만, 활성 성분을 제약 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화합물과 함께 하나 이상의 제약상 허용되는 그의 담체 및 임의로 다른 치료 및(또는) 예방 성분을 포함하는 제약 조성물의 용도를 추가로 제공한다. 담체는 본 발명의 조성물의 다른 성분들과 혼화성이며, 그의 투여대상에게 해로운 것이 아니어야 한다는 의미로 "허용되는" 것이어야 한다.
제약 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여(근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함)에 적합한 것들을 포함한다. 경우에 따라, 조성물은 개별 단위 제형으로서 간편하게 제공되거나, 약학 분야에서 잘 알려진 임의 방법에 의해 제조될 수 있다.이러한 방법에는 활성 화합물을 액체 담체, 고체 매트릭스, 반고체 담체, 미분된 고체 담체 또는 그의 혼합물과 배합한 다음, 필요에 따라서 생성물을 원하는 전달 시스템으로 성형하는 단계가 포함된다.
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 각각 일정량의 활성 성분을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위 제형, 분말제 또는 과립제, 용액제, 현탁액제 또는 유화제로 제공될 수 있다. 활성 성분은 환괴(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다(예를 들면, 장용 코팅제).
경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제(elixir)의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 녹여서 쓰는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 에멀젼제, 비-수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면 주사, 예를 들면 환괴 주사 또는 연속 주입)용으로 배합할 수도 있으며, 보존제를 담은 앰풀, 예비-충전된 주사기, 소형 환괴 주입용 컨테이너 또는 다회-투여 컨테이너내의 단위 투여 형태로서 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 배합제를함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들면 멸균된, 발열 물질-무함유 수로 녹여 쓰는, 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어진 분말 형태일 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해서, 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피 패취의 활성 성분으로 배합할 수 있다. 적합한 경피 전달 시스템은 예를 들면 피셔(Fisher)등의 미국 특허 제 4,788,603 호 또는 바와스(Bawas) 등의 미국 특허 제 4,931,279 호, 제 4,668,504 호 및 제 4,713,224 호에 개시되어 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 적합한 증점제 및(또는) 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 베이스와 배합할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 배합할 수 있고, 일반적으로는 하나 이상의 에멀젼제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유하기도 한다. 또한, 활성 성분은 예를 들면 미국 특허 제 4,140,122 호, 제 4,383,529 호 또는 제 4,051,842 호에 개시된 바와 같이, 이온영동법(iontophoresis)을 통해 전달될 수 있다.
구강내에 국소 투여하기에 적합한 조성물에는, 향미 베이스, 일반적으로는 수크로스 및 아카시아검 또는 트라가칸쓰(tragacanth)내에 활성 성분을 포함하는 로젠지와 같은 단위 투여 형태, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아검과 같은 불활성 베이스내에 활성 성분을 포함하는 정제(錠劑), 점착성 겔, 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 세구제가 포함된다.
원한다면, 상기 조성물을 개질하여, 예를 들어 활성 성분을 몇몇 친수성 중합체 매트릭스(예를 들면, 천연 겔, 합성 중합체 겔 또는 그의 혼합물을 포함함)와배합함으로써, 사용된 활성 성분이 서서히 방출되게 할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 향미제, 착색제, 항균제 또는 보존제와 같은 다른 보조제를 함유할 수도 있다.
치료에 사용하는데 필요한 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐 아니라 투여 경로, 치료할 증상의 특성, 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 주치 의사 또는 임상의의 재량에 달려 있다는 것을 알아야 한다.
그러나, 일반적으로는 적합한 투여량의 범위는 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏/일, 예를 들면 1일 체중 1㎏당 약 1 내지 약 75㎎(예를 들면, 1일 환자의 체중 1㎏당 3 내지 약 50㎎임), 바람직하게는 6 내지 90㎎/㎏/일, 가장 바람직하게는 15 내지 60㎎/㎏/일이다.
본 발명의 화합물은 이롭게는 단위 투여 형태로 투여되는데, 예를 들면 단위 투여 형태당 활성 성분을 0.5 내지 1000㎎, 이롭게는 5 내지 750㎎, 가장 이롭게는 10 내지 500㎎ 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
이상적으로는, 활성 화합물의 최대 농도가 약 0.5 내지 약 75μM, 보다 바람직하게는 약 1 내지 50μM, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 30μM로 달성되게끔 활성 성분을 투여해야 한다. 이는 예를 들면, 활성 성분을 임의로 염수중 0.05 내지 5% 용액으로서 정맥내 주사하거나, 활성 성분을 약 0.5 내지 500㎎ 함유하는 환괴로서 경구 투여하여 달성할 수 있다. 활성 성분을 약 0.01 내지 약 5.0㎎/㎏/일로 연속 주입하거나, 활성 성분을 약 0.4 내지 약 15㎎/㎏/일로 간헐적 주입함으로써 바람직한 혈액 수준을 유지할 수 있다.
원하는 투여량은, 1회 투여하거나 또는 적당한 시간 간격으로 분할 투여(예를 들면, 소단위-투여량(sub-dose)을 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상으로 나누어 투여)함으로써 편리하게 제공할 수 있다. 소단위-투여량 자체를 더욱 분할하여 투여할 수도 있는데, 예를 들면 취입기(insufflator)로부터 수회 흡입하는 방법 또는 안구에 수회 적가하는 방법과 같이, 개별적으로 여러번 넓은 시간 간격을 두고 투여할 수 있다.
본 발명은 그의 특정 실시양태과 관련하여 기술하였지만, 이를 추가로 변경할 수 있고,본 발명은 일반적으로, 본 발명의 분야내의 공지된 또는 통상적인 실시에 포함되고, 상기 기술된 필수 사항에 적용되고, 첨부된 청구의 범위의 범주에 따르는 것들을 포함하여, 본 발명의 원리에 따른 본 발명의 임의의 변경, 사용 또는 변형을 망라한다.
하기 실시예는 본 발명의 설명일뿐이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 중간체를 본원에서 기술된 방법 또는 화학 분야에 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 정의된 공정의 최종 단계는 2차 알콜을 케톤으로 산화시키는 것이다. 본원에서 기술된 바와 같이, 이러한 알콜에서 케톤으로의 산화는, 디메틸술폭사이드 및 옥살릴 클로라이드를 사용한 후 염기를 사용하는 스웬 산화법(Swern oxidation)이라고 알려진 방법을 사용하여 수행하였다. 그러나, 이러한 스웬 산화법의 변형 방법도 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에서도 허용된다. 디시클로헥실카르보디이미드, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 삼산화황과 같은 다른 친전자성 분자가 옥살릴 클로라이드 대신에 사용될 수 있다는 것이 알려져 있다[만쿠소(Mancuso) 등의 문헌[Synthesis 165(1981)]을 참조]. 또는, 본 발명자의 미국 특허 제 5,618,792 호에 기재된 바와 같이, N-클로로숙신이미드(NCS) 사용후 염기를 사용하는 방법 또는 데스-마틴 시약과 같은 페리오디난을 사용하는 방법과 같은 다른 산화 방법을 사용할 수도 있다. 후들리키(M.Hudlicky)의 문헌[Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph 186(1990)]에 기술된 또다른 방법들이 적당할 수도 있다.
하기의 방법 이외에 다른 방법을 사용해서, 치환된 옥사디아졸 비펩티드를 제조할 수 있다. 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,807,829 호에는 치환된 옥사디아졸 비펩티드를 제조하는 또다른 몇가지 방법이 기재되어 있다.
당업자라면 특정 거울상이성질체가 언급되는 경우, 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 사용할 수 있음을 알 것이다.
기호들은 당업자들이 잘 알고 있는 표준 의미를 가지며, 예를 들면 ㎖는 밀리리터, g는 그램, TLC는 박막 크로마토그래피, Rf는 TLC 플레이트상에서 동일한 시간동안 화합물이 이동한 거리 대 용매 프론트가 이동한 거리의 비,1H NMR은 양성자 핵자기 공명, DMSO-d6은 듀테로디메틸술폭사이드이고 CDCl3는 듀테로클로로로포름이다.
<실시예 1>: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드
2차 알콜인 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를, 스웬 산화법과 같이 당업자에게 공지된 방법 중 한가지 방법으로 산화시켰다. 중간체인 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를 하기와 같이 제조하였다.
A. tert-부틸카르보히드라존산
메틸 트리메틸아세테이트(230㎖)와 히드라진 모노히드레이트(170㎖)의 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔으로 수회에 걸쳐 공비시키고, 염화나트륨 포화 수용액 중에 용해시키고, 클로로포름으로 4회 추출시켰다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 하기 물리적 데이타를 나타내는 tert-부틸카르보히드라존산(176g)을 수득하였다.
TLC: Rf=0.59, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(DMSO-d6):δ8.78(1H,brs), 4.15(2H, brs), 1.08(9H,s).
B. 2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸
tert-부틸카르보히드라존산(176g), 트리메틸 오르토포르메이트(250㎖) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(4.3g)로 이루어진 혼합물을 가열하고 90 내지 110℃의 온도에서 증류시켜 메탄올을 제거하였다. 트리메틸 오르토포르메이트를 제거하고(50℃/43mmHg), 잔여물을 120℃/23mmHg에서 증류시켜 하기 물리적 데이타를 나타내는 2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸(131g)을 수득하였다.
TLC: Rf=0.68, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(DMSO-d6):δ9.12(1H,s), 1.36(9H,s).
C. 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄-1-올
-78℃에서 아르곤 분위기하에, 테트라히드로푸란(1650㎖)중 2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸(62.1g)의 용액에 헥산중 n-부틸리튬 (1.6M, 307.8㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분동안 교반하고, 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트(127.2g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -45℃로 가온시켰다. 1시간 30분 후에, -45℃에서 테트라히드로푸란(60㎖)중 2-(S)-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄알(90g)을 적가하고 -15℃로 가온시켰다. 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피(머크(Merck) 7734)(에틸 아세테이트:헥산=1:20 내지 1:1)에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 나타내는 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄-1-올(78.6g)을 수득하였다.
TLC: Rf=0.42, 헥산:에틸 아세테이트(1:1)
1H NMR(CDCl3):δ5.16-4.90(2H,m), 4.67(1H,m), 4.23(1H,m), 3.90(1H,m), 3.66(1H,m), 1.98(1H,m), 1.42, 1.41 및 1.36(총 18H, 각 s), 1.13-0.90(6H,m).
D. 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드
0℃에서, 디옥산(200㎖)중 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄-1-올(76.3g)의 용액에 디옥산(1000㎖)중 4N 염산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 응고시켰다. 생성된 고체를 벤젠으로 수회 공비시켜 하기 물리적 데이타를 나타내는 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드(66.1g)를 수득하였다.
TLC: Rf=0.30, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(CDCl3):δ8.50-8.10(2H,br), 7.10-6.80(1H,br), 5.55-5.35(1H,m), 3.95-3.60(2H,m), 2.10(1H,m), 1.41(9H,s), 1.20-1.00(6H,m).
E. 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드
메틸옥시카르보닐-L-Val-Pro-OH 및1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하고 당업자에게 공지된 커플링 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다.
생성물은 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.58, 에틸 아세테이트
1H NMR(200MHz,CDCl3): δ7.53(brd., J=6.2Hz,1H,NH), δ5.45-5.29(m,2H,NH 및 P1Val의 α CH), δ4.79-4.62(m,1H,Pro의 α CH), 4.32(m,1H,P3-Val의 α CH), 3.83-3.51(m,2H,Pro의 NCH2), 3.68(s,3H,CH3O), 2.55-1.80(m,6H,이소-Pr의 CH, 및 Pro의 CH2CH2), 1.47(s,9H,t-Bu의 CH3),1.16-0.86(m,12H,이소-Pr의 CH3).
<실시예 2>: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드
메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를, 스웬 산화법과 같이 당업자에게 공지된 방법중 한가지 방법을 사용하여 산화시킴으로써 본 화합물을 제조하였다.
중간체인 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를, 메틸옥시카르보닐-L-Val-Pro-OH 및 1-[2-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하고 당업자에게 공지된 커플링 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체인 1-(2-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를, 메틸 트리메틸아세테이트 대신에 메틸 페닐이소부티레이트를 사용한다는 것만 제외하고 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
생성물은 하기 물리적 데이타를 가졌다.
TLC: Rf=0.64, 에틸 아세테이트
1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.84 및 7.49(각 brd.,J=7.6Hz,총 1H,NH), 7.40-7.20(m,5H 방향족 H), 5.46-5.29(m,2H,NH 및 P1Val의 αCH), 4.77-4.60(m,1H,Pro의 αCH), 4.40-4.25(m,1H, P3Val의 αCH), 3.84-3.55(m,2H,Pro의 NCH2), 3.68(s,3H,CH3O), 2.55-1.76(m,6H,이소-Pr의 CH, 및 Pro의 CH2CH2), 1.88(s,6H,hetC(CH3)2Ph), 1.12-0.82(m,12H,이소-Pr의 CH3).
<실시예 3>: 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드
메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를, 스웬 산화법과 같이 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 산화시킴으로써 본 화합물을 제조하였다.
중간체인 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드를, 메틸옥시카르보닐-L-Val-Pro-OH 및 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하고 당업자에게 공지된 커플링 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체인 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를, 메틸 트리메틸아세테이트 대신에 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐이소부티레이트를 사용한다는 것만 제외하고 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
생성물은 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.63, 에틸 아세테이트
1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.49(d,J=6.4Hz,1H,NH), 6.85-6.73(m,3H 방향족 H), 5.95(s,2H,OCH2O), 5.46-5.28(m,1H,Pro의 αCH), 4.30(m,1H, P3Val의 αCH), 3.84-3.54(m,2H,Pro의 NCH2), 3.68(s,3H,CH3O), 2.55-1.78(m,6H,이소 -Pr의 CH, 및 Pro의 CH2CH2), 1.83(s,6H,HetC(CH3)2Ph), 1.11-0.85(m,12H,이소-Pr의 CH3).
<실시예 4>: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드
-78℃에서 아르곤 분위기하에, 디클로로메탄(160㎖)중 옥살릴 클로라이드(5.80㎖)의 용액에 디클로로메탄(16㎖)중 디메틸술폭사이드(9.44㎖)의 용액을 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 78℃에서 30분동안 교반하였다. -78℃에서, 상기 혼합물에, 디클로로메탄(160㎖)중 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드(15.2g)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 용액에, -78℃에서 트리에틸아민(97.2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 온도에서 34시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하여 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 2N 염산 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을, 66 내지 100%의 구배를 갖는 에틸 아세테이트/헥산 용출액을 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피처리로 정제하여 하기 물리적 데이타를 나타내는 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드(10.92g)을 수득하였다.
TLC: Rf=0.63, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(CDCl3): δ8.00(1H,d,J=6.5Hz), 7.64(2H,dd,J=8.6, 5.4Hz), 7.17(2H,t,J=8.6Hz), 6.95(1H,brd,J=8.4Hz), 6.50(1H,d,J=6.5Hz), 5.43(1H,dd,J=8.4, 4.8Hz), 4.63 및 4.58(각 1H, 각 d, J=15.4Hz), 2.53(1H,m), 1.48(9H,s), 1.09(3H,d,J=6.8Hz), 0.90(3H,d,J=6.8Hz).
중간체인 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다.
A. tert-부틸카르보히드라존산
tert-부틸카르보히드라존산은 상기와 같이 제조하였다.
TLC: Rf=0.59, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(DMSO-d6): δ8.78(1H,brs), 4.15(2H,brs),1.08(9H,s).
B. 2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸
2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸은 상기와 같이 제조하였다.
C. 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄-1-올
-78℃에서 아르곤 분위기하에, 테트라히드로푸란(1650㎖)중 2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸(62.1g)의 용액에 헥산중 n-부틸리튬(1.6M,307.8㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분동안 교반하고, 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트(127.2g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -45℃로 가온시켰다. 1시간 30분이 지난 후, -45℃에서 테트라히드로푸란(60㎖)중 2-(S)-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄알(90g)의 용액을 적가하고 -15℃로 가온시켰다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 그 잔여물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피(머크 7734)(에틸 아세테이트:헥산=1:20 내지 1:1)에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 나타내는 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄-1-올(78.6g)을 수득하였다.
TLC: Rf=0.42, 헥산:에틸 아세테이트(1:1)
1H NMR(CDCl3):δ5.16-4.90(2H,m), 4.67(1H,m), 4.23(1H,m), 3.90(1H,m), 3.66(1H,m), 1.98(1H,m), 1.42, 1.41 및 1.36(총 18H, 각 s), 1.13-0.90(6H,m).
D. 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드
0℃에서, 디옥산(200㎖)중 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄-1-올(76.3g)의 용액에 디옥산(1000㎖)중 4N 염산 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 응고시켰다. 생성된 고체를 벤젠으로 수회 공비시켜 하기 물리적 데이타를 나타내는 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드(66.1g)를 수득하였다.
TLC: Rf=0.30, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(CDCl3):δ8.50-8.10(2H,br), 7.10-6.80(1H,br), 5.55-5.35(1H,m), 3.95-3.60(2H,m), 2.10(1H,m), 1.41(9H,s), 1.20-1.00(6H,m).
E. 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드
-0℃에서, 디메틸포름아미드(100㎖) 중 1-[2-(5-tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드(10.76g), [6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산(8.63g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(5.85g)의 용액에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(7.33g)를 첨가하였다. 이 온도에서 생성된 혼합물에 4-메틸모르폴린(4.21㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 10% 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 하기 물리적 데이타를 나타내는 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드(14.6g)를 수득하였다.
TLC: Rf=0.40, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(DMSO-d6): δ8.00 및 7.94(각 1H,각 d,J=6.6Hz), 7.71 및 7.55(각 2H,각 m), 7.19 및 7.18(각 2H, 각 J=6.6Hz), 6.43 및 6.38(각 1H, 각 d, J=6.6Hz), 5.13(1H,d,J=2.2Hz), 5.05(1H,d,J=4.4Hz), 4.54(2H,s), 4.43(2H,m), 4.31(1H,m), 4.04(1H,m), 2.20-1.52(1H,m), 1.41 및 1.37(각 9H, 각 s), 1.08, 1.00, 0.94 및 0.92(각 3H, 각 d, J=6.6Hz).
<실시예 5>: 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드
2차 알콜로서 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 유사한 산화 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 표제 화합물인 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드는 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.66, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(CDCl3):δ8.76(1H,brs), 7.63-7.52(2H,m), 7.49(1H,brs), 7.38(5H,brs), 7.13(2H,t,J=8.6Hz), 6.82-6.74(3H,m), 6.71(1H,brd,J=8.6Hz), 5.94(2H,s), 5.42(1H,dd,J=8.6, 5.0Hz), 5.22(2H,s), 4.58(2H,brs), 2.50(1H,m), 1.83(6H,s), 1.05 및 0.86(각 3H, 각 d,J=7.0Hz).
중간체인 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를, [5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산 및 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1 E에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체인 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 실시예 1 D에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 헤테로시클릭 중간체인 2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸은 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.69, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(CDCl3):δ8.30(1H,s), 6.78(1H,brs), 6.74(2H,brs), 5.94(2H,s), 1.81(6H,s).
<실시예 6>: 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
2-[5-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드(1.42g)에, 아세트산 중 30 % 브롬화수소산 용액(50㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 모아서 물로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 50 내지 100%의 구배를 갖는 에틸 아세테이트/헥산 용출액을 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피처리로 정제하여 하기 물리적 데이타를 나타내는 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드(457㎎)를 수득하였다.
TLC: Rf=0.39, 에틸 아세테이트
1H NMR(CDCl3):δ7.53(2H,dd,J=8.8, 5.3Hz), 7.48(1H,s), 7.06(2H,t,J=8.8Hz), 6.90(1H,brd,J=8.4Hz), 6.84-6.70(3H,m), 5.95(2H,s), 5.43(1H,dd,J=8.4, 4.8Hz), 4.63 및 4.54(각 1H Abq,J=15.0Hz), 4.05(2H,brs), 2.51(1H,m), 1.84(6H,s), 1.06 및 0.87(각 3H,각 d,J=7.0Hz).
<실시예 7>: 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
2차 알콜로서 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 유사한 산화 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 표제 화합물인 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드는 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.34, 헥산:에틸 아세테이트(1:1)
1H NMR(CDCl3):δ8.78(1H,brs), 7.60-7.30(1H,m), 6.78(3H,m), 6.68(1H,d,J=8.8Hz), 5.94(2H,s), 5.42(1H,dd,J=8.8, 4.8Hz), 5.23(2H,s), 4.65 및 4.57(2H,Abq,J=15.0Hz), 2.49(1H,m), 1.83(6H,s), 1.04(3H,d,J=6Hz), 0.84(3H,d,J=5.8Hz).
중간체인 2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를, 5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산 및 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1 E에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체인 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 실시예 1 D에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 헤테로시클릭 중간체인 2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸은 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.69, 클로로포름:메탄올(10:1)
1H NMR(CDCl3):δ8.30(1H,s), 6.78(1H,brs), 6.74(2H,brs), 5.94(2H,s), 1.81(6H,s).
<실시예 8>: 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
2-[5-벤질옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 표제 화합물인 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드는 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.40, 에틸 아세테이트
1H NMR(CDCl3):δ7.59-7.34(5H,m), 7.50(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.2Hz), 6.86-6.72(3H,m), 5.95(2H,s), 5.43(1H,dd,J=8.2 및 4.8Hz), 4.66(1H,d,J=15.4Hz), 4.56(2H,f,J=15.4Hz), 4.05(2H,brs), 2.62-2.36(1H,m), 1.84(6H,s), 1.05(3H,d,J=7.0Hz), 0.85(3H,d,J=7.0Hz).
<실시예 9>: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
TLC: Rf=0.46, 에틸 아세테이트
1H NMR(CDCl3):δ8.01(1H,d,J=6.6Hz), 7.65-7.35(5H,m), 6.87(1H,d,J=8.6Hz), 6.85-6.70(3H,m), 6.49(1H,d,J=6.6Hz), 5.95(2H,s), 5.42(1H,dd,J=8.6 및 5.0Hz), 4.67(1H,d,J=15.2Hz), 4.54(1H,d,J=15.2Hz), 2.63-2.37(1H,m), 1.84(6H,s), 1.05(3H,d,J=6.8Hz), 0.85(3H,d,J=6.8Hz).
<실시예 10>: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
TLC: Rf=0.43, 에틸 아세테이트
1H NMR(CDCl3):δ7.99(1H,d,J=6.6Hz), 7.63(2H,dd,J=8.6, 5.2Hz), 7.14(2H,t,J=8.6Hz), 6.93(1H,brd,J=8.6Hz), 6.84-6.70(3H,m), 6.49(1H,d,J=6.6Hz), 5.95(2H,s), 5.41(1H,dd,J=8.6, 5.0Hz), 4.64 및 4.53(각 1H Abq,J=15.0Hz), 2.50(1H,m), 1.84(6H,s), 1.06 및 0.87(각 3H,각 d,J=7.0Hz).
<실시예 11>: 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
2차 알콜로서 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 유사한 산화 방법을 사용하여본 화합물을 제조하였다. 표제 화합물인 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드는 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.42, 에틸 아세테이트
1H NMR(CDCl3):δ7.99(1H,d,J=6.5Hz), 7.62(2H,m), 7.40-7.20(5H,m), 7.14(2H,t,J=8.8Hz), 6.89(1H,brd,J=8.6Hz), 6.49(1H,d,J=6.5Hz), 5.42(1H,dd,J=8.6, 5.0Hz), 4.61 및 4.54(각 1H,각 d,J=15.0Hz), 2.50(1H,m), 1.88(6H,s), 1.06 및 0.86(각 3H,각 d,J=6.7Hz).
중간체인 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를, [6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산 및 1-[2-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1 E에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체인 1-[2-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 실시예 1 D에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 헤테로시클릭 중간체인 2-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸은 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.43, 에틸 아세테이트:헥산(1:2)
1H NMR(CDCl3):δ8.31(1H,s), 7.40-7.14(5H,m), 1.86(6H,s).
<실시예 12>: 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
2차 알콜로서 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 4에 기술된 것과 유사한 산화 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 표제 화합물인 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드는 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.44, 에틸 아세테이트
1H NMR(CDCl3):δ8.02(1H,d,J=6.5Hz), 7.64-7.24(10H,m), 6.82(1H,brd,J=8.4Hz), 6.50(1H,d,J=6.5Hz), 5.44(1H,dd,J=8.4, 4.8Hz), 4.63 및 4.56(각 1H,각 d,J=15.4Hz), 2.50(1H,m), 1.89(6H,s), 1.06 및 0.86(각 3H,각 d,J=6.8Hz).
중간체인 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]히드록시메틸)-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드를, [6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]아세트산 및 1-[2-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]-2-(S)-아미노-3-메틸부탄-1-올 히드로클로라이드를 사용하여실시예 1 E에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 13>: 2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드
실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다.생성물은 하기 물리적 데이타를 나타내었다.
TLC: Rf=0.57, 메탄올:클로로포름(1:10)
1H NMR(200MHz,CDCl3): 8.78(brs,1H,피리미디논의 H), 7.62-7.40(m,6H,NH 및 방향족 H), 6.73(brd,J=8.4Hz,1H,CONH), 5.45(dd, J=8.4, 5.0Hz, 1H, Val의 αCH), 4.67 및 4.61(각 d,J=15.0Hz,각 1H, Gly의 CH2), 3.81(s,3H,CH3O), 2.51(m,1H,이소-Pr의 CH), 1.48(s,9H,t-Bu의 CH3), 1.07 및 0.88(각 d,J=6.8Hz,각 3H,이소-Pr의 CH3).
<실시예 14>: 시험관내의 엘라스타제 저해
하기 프로토콜을 사용하여 본원에서 기술된 화합물들의 저해 활성을 결정하였다. 프로토콜에서 사용된 엘라스타제는 인간 객담(HSE)에서 유래된 것이다. 염수를 사용하여 시판 HSE(875U/㎎ 단백질, SE-563, 미국 미주리주 엘라스틴 프로덕트 캄파니 인코포레이티드(Elastin Product Co.,Inc.)를 1000U/㎖로 희석시켜 HSE 효소의 모 용액을 제조하고, 사용에 앞서 0℃에서 2U/㎖로 추가 희석시켰다.
0.2M HEPES-NaOH 완충액(pH 8.0) 100㎕, 2.5M NaCl 40㎕, 1% 폴리에틸렌글리콜 6000 20㎕, 증류수 8㎕, 저해제가 DMSO에 용해되어 있는 용액 10㎕ 및 N-메톡시숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐린(농도 100, 200 및 400μM)의 용액 2㎕을 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 이 용액을 37℃에서 10분동안 인큐베이션하였다. 이 용액에 HSE(인간 객담에서 유래된 엘라스타제)의 효소 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하기와 같이 속도 분석하였다.
효소 반응에 의해 생성된 p-니트로아닐린으로 인한 광학 밀도(SPECTRA MAX 250, 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))를 405㎚, 37℃에서 측정하여, p-니트로아닐린의 생성 속도가 선형인 기간 동안 반응 속도를 측정하였다. 효소 용액을 첨가한 직후에 30초 간격으로 10분동안 속도 mO.D/분을 측정하였다. 로그-로짓(log-logit) 방법을 사용하여 IC50값을 결정하였고 딕손(Dixson) 플롯(plot) 방법을 사용하여 K1값으로 전환시켰다. HNE에 대해 저해 활성을 나타내는(K1값, nM) 화합물들을 하기 표 2에 나타내었다.
생물학적 활성
실시예 화합물명 K1(nM)
1 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드 3.0
2 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드 1.32
3 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드 0.24
4 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸- 1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 44.4
6 2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 0.51
8 2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 1.06
9 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 0.34
10 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 1.53
11 2-[6-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 5.34
12 2-[6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카르보닐)-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드 1.83
<실시예 15>: 엘라스타제의 생체외 저해
저해제를 적절한 비히클과 함께 경구투여하고 60분 후에, 3.8 % 시트르산 나트륨 용액 0.1 ml이 담긴 주사기를 사용하여 복부대동맥을 통해 혈액 샘플(0.9 ml)을 채혈하였다.
혈액 샘플을 하기와 같이 처리하였다. 행크(Hank) 완충액 중의 식균된 지모산 현탁액 60 ㎕(최종 0.1 내지 1 mg/ml)를 37 ℃에서 5분 동안 예비 인큐베이션한 전혈(540 ㎕)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 시험관을 빙수에 담가서 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 10분동안 3000 rpm으로 원심분리하였다. 각각의 생성된 상청액(본 발명의 샘플) 20 ㎕의 엘라스타제 활성을 측정하였다.
하기 성분으로 이루어진 혼합물을 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 다음, 405 nm에서 광학 밀도를 측정하였다.
0.2 M tris-HCl 완충액(pH 8.0) 100 ㎕
2.5 M NaCl 40 ㎕
증류수 36 ㎕
50 mM 기질(*) 용액 4 ㎕
본 발명의 샘플 20 ㎕
*N-메틸숙시닐-Ala-Ala-Pro-Va-1p-니트로아닐린
기질 대신 1-메틸-2-피롤리딘을 혼합한 시험 샘플을 (-)기질로 하였다. 샘플 대신 염수를 혼합한 시험 샘플을 블랭크로 하였다. 본 발명의 샘플 중 남아있는 엘라스타제 활성은 다음과 같이 계산하였다.
p-니트로아닐린의 양에 관한 표준 곡선을 기준으로 24시간 동안의 p-니트로아닐린의 총 생산량으로서 (+)기질의 광학 밀도 - ((-)기질의 광학 밀도 + 블랭크의 광학 밀도).
동물 5 내지 6마리의 시험 샘플을 토대로 평균 활성을 계산하였다. 채혈 60분 전에, 24시간 금식한 동물에게 3, 10 또는 30 mg/kg의 물질을 강제 구강 투여하였다. 광학 밀도는 SPECTRA MAX 250(Molecular Devices)으로 측정하였다.
대표적인 몇가지 결과를 표 3에 나타내었다.
대표적인 생체외 연구 결과
지시된 투여량에서의 저해율(%)
실시예 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg
2 7 % 9 % 62 %
3 44 % 69 % 99 %

Claims (7)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    상기 식에서, R1은 tert-부틸, α,α-디메틸벤질 및 α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-α,α-디메틸벤질]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 메톡시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시)벤질]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 메틸옥시카르보닐-L-발릴-N-[1-(2-[5-tert-부틸]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드인 화합물.
  5. 하기 화학식 IIa의 화합물.
    상기 식에서, R1은 tert-부틸 및 α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, 2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드,
    2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드 또는
    2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-(α,α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시)벤질]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(R,S)-메틸프로필]아세트아미드,
    2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(R)-메틸프로필]아세트아미드 또는
    2-[5-메틸옥시카르보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미디닐]-N-[1-(2-[5-tert-부틸]옥사디아졸릴)카르보닐-2-(S)-메틸프로필]아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
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