RU2217436C2 - Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2217436C2
RU2217436C2 RU99114606/04A RU99114606A RU2217436C2 RU 2217436 C2 RU2217436 C2 RU 2217436C2 RU 99114606/04 A RU99114606/04 A RU 99114606/04A RU 99114606 A RU99114606 A RU 99114606A RU 2217436 C2 RU2217436 C2 RU 2217436C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxadiazolyl
carbonyl
methylpropyl
acetamide
oxo
Prior art date
Application number
RU99114606/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99114606A (ru
Inventor
Альберт ДЬОРКОШ
Лайл В. СПРЮС
Original Assignee
Кортеч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/761,190 external-priority patent/US5807829A/en
Priority claimed from US08/985,056 external-priority patent/US5998379A/en
Priority claimed from US08/984,884 external-priority patent/US6001811A/en
Priority claimed from US08/984,881 external-priority patent/US6015791A/en
Priority claimed from US08/985,201 external-priority patent/US6150334A/en
Application filed by Кортеч, Инк. filed Critical Кортеч, Инк.
Publication of RU99114606A publication Critical patent/RU99114606A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2217436C2 publication Critical patent/RU2217436C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы. Соединения по изобретению являются ингибиторами сериновых протеаз, в том числе эластазы нейтрофилов человека. Также предложена формацевтическая композиция для ингибирования сериновых протеаз. 7 с. и 12 з.п. ф-лы, 39 ил., 2 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Description

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)в

Claims (21)

1. Производное оксадиазола формулы
Figure 00000224
причем указанное соединение выбрано из группы, содержащей
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,5-диметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]-карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,5-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(6ензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,5-дитрифторметил-бензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-метилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(4-фенилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-фенилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[-5-(3-феноксибензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3[5-(3,5-дифенилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(4-диметиламинобензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(бифенилметин)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(α,α-диметил-[3-трифторметил]бензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(1-нафтилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(2-нафтилметилен)-1,2,4-оксадиазолил] карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-пиридилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(морфолино-N-этилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(диметиламино-N-этилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(карбометоксиэтилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(адамантилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(циклогексилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид.
2. Производное оксадиазола формулы
Figure 00000225
где X представляет собой O;
Y - N;
R1 - алкил, замещенный диалкиламиногруппой, арилакил, замещенный галогеналкилом, или циклоалкилалкил, необязательно содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N и O;
R2 и R3 независимо друг от друга - Н или алкил;
А обозначает -С(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-;
R4 - алкил, циклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N и O, (С5-С12)арил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N и необязательно замещенный алкоксигруппой.
3. Соединение по п.2, выбранное из группы, содержащей
3-пиридилкарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
метилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
изопропилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
4-пиридилметиленоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметил-бензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид или
метилсульфонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид.
4. Производное оксадиазола формулы
Figure 00000226
где Х представляет собой N;
Y - О;
R1 - алкил; диалкиламино, арилалкил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом или диалкиламино, или 3,4-метилендиоксибензил;
R2 и R3 независимо друг от друга - Н или алкил;
А обозначает прямую связь, -С(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-;
R4 - алкил, циклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N или О; (С5-С12)арил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N, или арилалкил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N.
5. Соединение по п.4, выбранное из группы, содержащей
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-метил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пропиламид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-диметиламино-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил] карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил] карбонил-1-метилэтил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-трифторметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид, (бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(4-диметиламинобензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(1-нафтилметилен)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
3-пиридилкарбонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
метилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
изопропилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
4-пиридилметиленоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
метилсульфонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
фенилсульфонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
метилсульфонил-L-валил-N-[l-(3-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,
метилсульфонил-L-валил-N-[1-(3-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид.
6. Производное оксадиазола, тиадиазола или триазола формулы
Figure 00000227
где Х и Y независимо друг от друга - О, S или N при условии, что по меньшей мере, один из Х или Y представляет собой N;
R1 - алкил, арилалкил, необязательно замещенный алкилом или галогеналкилом;
R2 и R3 независимо друг от друга - Н или алкил;
В является -С(O)-;
R6 - соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI)
Figure 00000228
Figure 00000229
где R’2 и R’3 - Н; R13 - Н, алкил, арил, необязательно замещенный галогеном или алкилом или содержащий в качестве гетероатома один атом N: или 3, 4-метилендиоксибензил; R14 - Н, амино, арилалкилоксикарбоксамид; R15 - Н, алкил, галоген, алкокси и W - О, S или N.
7. Соединение по п.6, выбранное из группы, содержащей
(2S,5S)-5-амино-1,2,4,5,6,7-гексагидроазепино-[3,2,1]-индол-4-он-карбонил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]-ацетамид,
2-оксо-5-фенил-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-оксо-5-(4-хлорфенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-оксо-5-(4-трифторметилфенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S)-амино-2-оксо-5-фенил-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S)-амино-2-оксо-5-фенил-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
2-оксо-5-фенил-1,4-(2’-диметиламинобензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
(R,S)-3-амино-2-оксо-5-(4-хлорфенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил] ацетамид,
(R,S)-3-амино-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
(R,S)-3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S)-амино-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S)-амино-2-оксо-5-(2-пиридил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
2-оксо-5-(2-пиридил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-оксо-5-(4-пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S)-амино-2-оксо-5-метил-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбрнил)-2-(R,S)-метилпропил] ацетамид,
2-оксо-5-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S)-амино-2-оксо-5-метил-1,4-(2’,3’-метилендиокси)-бензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
3-(R,S-амино-2-оксо-5-метил-1,4-(1-тиофенодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.
8. Производное оксадиазола, тиадиазола или триазола формулы
Figure 00000230
где Х и Y независимо друг от друга - О, S или N при условии, что по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N;
R1 - арилалкил, необязательно замещенный алкилом или галогеналкилом;
R2 и R3 независимо друг от друга или вместе - Н или алкил;
В является -С(O)- или -ОС(O)-;
R6 - соединение формулы (I)
Figure 00000231
где m и n независимо друг от друга равны 0 или 1; D является прямой связью или валином; А обозначает прямую связь, -С(O)-, -ОС(O)-; R14 - алкил или арилалкил, или R6 - арилалкил.
9. Соединение по п.8, представляющее собой бензилоксикарбонил-L-валил-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-N-[1-(2-[5(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]амид.
10. Производное оксадиазола, тиадиазола или триазола формулы
Figure 00000232
где Х и Y независимо друг от друга - О, S или N при условии, что по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N;
R1 - алкил, необязательно замещенный диалкиламиногруппой;
алкилциклоалкил; (С5-С12)арилалкил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом или алкокси; (С5-С12)арил, необязательно замещенный алкокси, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N; 3,4-метилендиоксибензил;
R2 и R3 независимо друг от друга - Н или алкил;
R2’ и R’3 - Н;
R11, R12 и Е вместе образуют моноциклическое или бициклическое кольцо, соответствующее одной из следующих формул:
Figure 00000233
где V1 и V3 - С; V2 и V4 независимо обозначают С или N; R13 - водород, галоген; R14 - водород, амино, арилалкил; А обозначает прямую связь, -OC(O)NH;
Figure 00000234
где W1 - S; W2 и W3 - С; V4 - N; R14 - амино; А обозначает прямую связь;
Figure 00000235
где W представляет собой S, SO или С; N = 0 или 1; G обозначает CO(O)NH- или прямую связь; R13 - водород, арил, необязательно замещенный галогеном, или арилалкил; R14 - водород, амино или арилалкил;
Figure 00000236
где R13 - арилалкил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N или CH=R15, где R15 - пиридил, фенил или бензил, необязательно замещенный галогеном, диалкиламино или -С(O)ОСН3; и R14 - Н, СН3С(О), алкил, арилалкил; циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О; 3,4-этилендиоксибензил;
Figure 00000237
где R13 - арил или арилалкил и R14 - Н, Cbz;
Figure 00000238
где U обозначает С(O) или C(R16)(R17), где R16 и R17 независимо друг от друга обозначают водород, алкил; арил, необязательно замещенный гидрокси или диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N, арилалкил, необязательно замещенный диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N; V обозначает N; W - NR13, где R13 - Н, алкил, арилалкил или циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О; Y обозначает NR13 или C(R16)(R17), где R13, R16 и R17 определены выше;
Figure 00000239
где W обозначает NR13, где R13 - циклоалкил, содержащий в качестве гетероатома один атом N,
Figure 00000240
где R14 - А обозначает водород, амино, CbzNH, СН3ОС(О)-; R13 - водород или циклоалкил, содержащий в качестве гетероатома один атом N;
Figure 00000241
где A-R13 обозначает фенил или -С(O)фенил; R14 - водород;
Figure 00000242
где A-R13 обозначает фенил или -С(O)фенил; R14 - водород;
11. Соединение по п.10, в котором R11, R12 и Е вместе образуют кольцевую структуру формулы (I) или (Iа):
Figure 00000243
где в формуле (I) V1 и V3 обозначают С;
V2 и V4 независимо - С и N;
R13 - водород, галоген;
R14 - водород, амино, арилалкил;
А обозначает прямую связь, -OC(O)NH;
а в формуле (Ia) W1 обозначают S;
W2 и W3 - С;
V4 - N;
или R14 обозначает амино и А - прямую связь.
12. Соединение по п.11, выбранное из группы, содержащей
2-[(6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-пиридил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил-)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил)-N-[1-(2[5-фенил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-(бензилоксикарбонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-фенил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-бензил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид; или
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметил-3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(5)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметил-3,4-дигидроксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-(бензилоксикарбонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметил-3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-(бензилоксикарбонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-метил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-изопропил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид;
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-(метилсульфонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид;
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил] ацетамид,
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(5)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-тиенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(3-пиридил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-[5-амино-6-оксо-2-(3-пиридил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид; или
2-[5-амино-6-оксо-2-(3-пиридил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.
13. Соединение по п.10, в котором R11, R12 и Е вместе образуют кольцо формулы (V)
Figure 00000244
где W - S, SO или С;
N = 0 или 1;
G обозначает CO(O)NH- или прямую связь;
R13 - водород, арил, необязательно замещенный галогеном, или арилалкил;
R14 - водород, амино или арилалкил.
14. Соединение по п.10, в котором R11, R12 и Е вместе образуют кольцо формулы (VI) или (VIa)
Figure 00000245
где в формуле (VI) R13 - арилалкил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N или CH=R15, где R15 - пиридил, фенил или бензил, необязательно замещенный галогеном, диалкиламино или -С(O)ОСН3;
R14 - Н, СН3С(О), алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О; 3,4-этилендиоксибензил;
а в формуле (VIa) R13 - арил или арилалкил;
R14 - Н, Cbz.
15. Соединение по п.14, выбранное из группы, содержащей
4-[1-(3-этилендиоксибезил)-3-(R)-бензилпиперазин-2,5-дион]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
2-(R,S)-[6-(метилен-4-пиридил)пиперазин-2,5-дион]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.
16. Соединение по п.10, в котором R11, R12 и Е вместе образуют моноциклическое или бициклическое кольцо формулы (IX) или (IXа)
Figure 00000246
где в формуле (IX) U обозначает С(O) или C(R16)(R17), где R16 и R17 независимо друг от друга обозначают водород, алкил; арил, необязательно замещенный гидрокси или диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N, арилалкил, необязательно замещенный диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N;
V обозначает N;
W - NR13, где R13 - Н, алкил, арилалкил, или циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О;
Y - NR13 или C(R16)(R17), где R13, R16 и R17 определены выше;
а в формуле (IХа) W обозначает NR13, где R13 - циклоалкил, содержащий в качестве гетероатома один атом N.
17. Соединение по п.16, выбранное из группы, содержащей
4-(S)-(2-изобугил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(S)-(2-изобугил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(R)-изопропил-2,5-нмидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(R)-изопропил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(S)-(2-изобутил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(R)-изопропил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
[4-(R,S)-(4-диметиламинофенил)]-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(R,S)-фенил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
[4-(R,S)-(4-пиpидил)-4-(R,S)-N-cyкцинимидил]-2,5-имидaзoлидиндиoн-N-[l-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
[4-(R,S)-(2-пиридил)-4-(R,S)-метил]-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4,4-дифенил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4,4-дифенил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
4-(R)-(3-индолилметил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(5)-метилпропил]ацетамид,
4-(R)-(3-индолилметил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,
1-(N-морфолиноэтил)-5-(R)-бензил-2,4-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
1-(N-мopфoлинoэтил)-5-(R,S)-фeнил-2,4-имидaзoлидиндиoн-N-[l-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид; или
1-(N-мopфoлинoэтил)-5-(S)-бeнзил-2,4-имидaзoлидиндиoн-N-[l-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,
5-(R,S)-фенил-1-метил-2,4-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.
18. Соединение по пп.1, 2, 4, 6, 8 или 10 для приготовления фармацевтической композиции, эффективной в ингибировании одной или нескольких протеаз, предпочтительно эластаз, конкретно эластазы нейтрофилов человека.
19. Фармацевтическая композиция для ингибирования сериновых протеаз, содержащая одно или несколько соединений по пп.1, 2, 4, 6, 8, или 10 и фармацевтически приемлемый носитель.
Приоритет по пунктам и признакам:
06.12.1996 - по пп.1-19;
04.12.1997 - уточнение признаков по пп.1-19 формулы изобретения.
RU99114606/04A 1996-12-06 1997-12-05 Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции RU2217436C2 (ru)

Applications Claiming Priority (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/761,190 US5807829A (en) 1994-11-21 1996-12-06 Serine protease inhibitor--tripeptoid analogs
US08/761,313 US5869455A (en) 1994-11-21 1996-12-06 Serine protease inhibitors-N-substituted derivatives
US08/771,317 US5801148A (en) 1994-11-21 1996-12-06 Serine protease inhibitors-proline analogs
US08/762,381 US5891852A (en) 1994-11-21 1996-12-06 Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US08/760,916 US5861380A (en) 1994-11-21 1996-12-06 Serine protease inhibitors-keto and di-keto containing ring systems
US98529897A 1997-12-04 1997-12-04
US08/985,056 US5998379A (en) 1994-11-21 1997-12-04 Serine protease inhibitors-proline analogs
US08/771,317 1997-12-04
US08/984,884 US6001811A (en) 1994-11-21 1997-12-04 Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives
US08/760,916 1997-12-04
US08/984,884 1997-12-04
US08/985,056 1997-12-04
US08/761,190 1997-12-04
US08/984,881 1997-12-04
US08/761,313 1997-12-04
US08/985,201 1997-12-04
US08/984,881 US6015791A (en) 1994-11-21 1997-12-04 Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US08/985,298 1997-12-04
US08/985,201 US6150334A (en) 1994-11-21 1997-12-04 Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs
US08/762,381 1997-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99114606A RU99114606A (ru) 2001-07-20
RU2217436C2 true RU2217436C2 (ru) 2003-11-27

Family

ID=27581319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99114606/04A RU2217436C2 (ru) 1996-12-06 1997-12-05 Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0954526A2 (ru)
JP (1) JP3220169B2 (ru)
CN (1) CN1247542A (ru)
AU (1) AU734615B2 (ru)
CA (1) CA2272548A1 (ru)
HU (1) HUP0100669A3 (ru)
NO (1) NO992734L (ru)
NZ (1) NZ336046A (ru)
RU (1) RU2217436C2 (ru)
TR (2) TR200103270T2 (ru)
WO (1) WO1998024806A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670982C2 (ru) * 2013-05-08 2018-10-29 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ α-ЗАМЕЩЕННОГО ГЛИЦИНАМИДА

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004933A (en) * 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6656910B2 (en) * 1997-12-04 2003-12-02 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors
JP2003520185A (ja) * 1998-06-03 2003-07-02 コーテック インコーポレーテッド セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類
AU9031598A (en) * 1998-08-17 2000-03-06 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising alpha-keto heterocycles
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2000051625A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses
WO2000051624A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
WO2000052034A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
AU3511500A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide-induced clinical conditions
NZ513921A (en) * 1999-03-12 2001-09-28 Ono Pharmaceutical Co 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same
AU5625900A (en) 1999-06-17 2001-01-09 Cortech, Inc. Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases
EP1206449A1 (en) * 1999-07-26 2002-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
CA2385292A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 Tsutomu Kojima Pyrimidine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the compounds as active ingredient
EP1234834A4 (en) * 1999-12-03 2003-01-29 Ono Pharmaceutical Co 1,3,4-OXADIAZOLINE-2-ONE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING SUCH DERIVATIVES USEFUL AS ACTIVE INGREDIENT
US6797720B2 (en) 1999-12-03 2004-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
WO2001057005A1 (fr) * 2000-02-03 2001-08-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1,3,4-oxadiazole et leur procede de production
AU2001232226A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same
WO2002014310A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2-[5-amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidyl]-n-[1-(2-[5-t-butyl-1,3,4-oxadiazolyl]carbonyl)-2-(r,s)-methylpropyl]acetamide chlorhydrate
WO2002020516A1 (fr) * 2000-09-08 2002-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux cristaux de dérivé 1,3,4-oxadiazole, procédé de production de ces cristaux, et médicament à base de tels principes actifs
CA2423945A1 (en) * 2000-09-29 2003-03-27 Atsushi Nagai Restrainers of airway mucus secretion
WO2003006014A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine comprising combination of five-membered heterocyclic compound and drug compensating for or enhancing its activity
WO2003006490A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
IL148924A (en) * 2002-03-26 2015-06-30 Mor Research Applic Ltd Use of substances that inhibit intracellular elastase activity in the preparation of a drug for the treatment and / or prevention of necrosis of cells and related diseases
US7850970B2 (en) 2003-08-26 2010-12-14 The Regents Of The University Of Colorado Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
EP1533306A1 (en) 2003-11-04 2005-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Azlactone compound and method for preparation thereof
KR101069051B1 (ko) 2006-05-23 2011-09-29 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
TWI389899B (zh) * 2006-08-08 2013-03-21 Msd Oss Bv 具口服活性之凝血酶抑制劑
BRPI0807483A2 (pt) 2007-02-09 2014-05-13 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
CA2687821C (en) 2007-05-22 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
EP2723370A4 (en) 2011-06-24 2015-06-03 Univ Colorado Regents COMPOSITIONS, PROCESS AND USE OF ALPHA-1-ANTITRYPHIN FUSION MOLECULES
KR20140137347A (ko) 2012-01-10 2014-12-02 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 알파-1 안티트립신 융합 분자용 조성물, 방법 및 용도
WO2016020836A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216272D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
GB9307555D0 (en) * 1992-04-16 1993-06-02 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
FR2694295B1 (fr) * 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6008196A (en) * 1994-06-02 1999-12-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SKILES J.W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, v. 3, № 4, pp. 773-778. BROWN F.J. et al., J. Med. Chem., 1994, v. 37, № 9, p. 1259-1261. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670982C2 (ru) * 2013-05-08 2018-10-29 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ α-ЗАМЕЩЕННОГО ГЛИЦИНАМИДА

Also Published As

Publication number Publication date
NO992734L (no) 1999-08-02
AU734615B2 (en) 2001-06-21
AU5589498A (en) 1998-06-29
CN1247542A (zh) 2000-03-15
WO1998024806A2 (en) 1998-06-11
HUP0100669A2 (hu) 2001-08-28
JP2001507679A (ja) 2001-06-12
NO992734D0 (no) 1999-06-04
EP0954526A2 (en) 1999-11-10
CA2272548A1 (en) 1998-06-11
TR200103270T2 (tr) 2003-03-21
WO1998024806B1 (en) 1999-05-20
JP3220169B2 (ja) 2001-10-22
TR199901681T2 (xx) 2000-03-21
HUP0100669A3 (en) 2001-12-28
WO1998024806A3 (en) 1998-10-15
NZ336046A (en) 2000-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2217436C2 (ru) Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции
RU99114606A (ru) Ингибиторы сериновой протеазы
RU2425838C2 (ru) Ингибиторы iap
RU2393156C2 (ru) Замещенные гидантоины для лечения рака
US5801148A (en) Serine protease inhibitors-proline analogs
RU2006127572A (ru) Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
CA2375008A1 (en) Phenoxypropylamine compounds
JP2006513202A5 (ru)
RU2002133666A (ru) Производные триазола
JP2008508307A5 (ru)
RU2000100935A (ru) Производные ароил-пиперазина, их получение и их использование в качестве антагонистов тахикинина
KR870002107A (ko) 신규 화합물, 그 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 조성물
RU2007144612A (ru) Ингибиторы митотического кинезина и способы их применения
US6015791A (en) Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
CY1106226T1 (el) Μεσυλικο αλας 5-[4-[2-(ν-μεθυλ-ν-(2-πυριδυλ)αμινο)αιθοξυ]βενζυλ]θειαζολιδινο-2,4-διονης
TWI341313B (en) Process for the synthesis of 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(s)-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one
US6150334A (en) Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs
US6001811A (en) Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives
ATE254600T1 (de) Prodrogen von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol- 2-on
EA200101101A1 (ru) Новый фармацевтический препарат
US6608175B2 (en) Serine protease inhibitors
US5998379A (en) Serine protease inhibitors-proline analogs
EA200101102A1 (ru) Новый фармацевтический препарат
JP2002506069A5 (ru)
BR0312839A (pt) Modificação cristalina ii da 2-[2-(1-cloro-ciclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidróxi-pr opil]-2,4-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-tiona

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051206