JP3220169B2 - セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

セリンプロテアーゼ阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用な
ある種の置換オキサジアゾール、チアジアゾール及びト
リアゾールペプトイド（peptoid）に関する。
発明の背景 セリンプロテアーゼは、エラスターゼ、キモトリプシ
ン、カテプシンＧ、トリプシン及びトロンビンを含む一
種の酵素である。これらのプロテアーゼは、セリン−19
5、ヒスチジン−57及びアスパラギン酸−102（キモトリ
プシンナンバーリング方式）からなる触媒３分子を共通
に有している。ヒト好中球エラスターゼ（HNE）は、種
々の炎症刺激に反応して、多形核白血球（PMN）により
分泌される蛋白質分解酵素である。HNEのこの放出及び
その細胞外蛋白質分解活性は、高度に制御されており、
PMNの正常で有用な機能である。正常な環境下におい
て、HNEの分解力は、比較的高い血漿濃度のα１−プロ
ティナーゼ阻害剤（α１−PI）により調節される。しか
し、刺激されたPMNは、活性酵素代謝物質をどっと生
じ、そのうちのあるもの（例えば、次亜鉛素酸）は、α
１−PI内の臨界メチオニン残基を酸化することができ
る。酸化されたα１−PIは、HNE阻害剤としての効力が
制限されることが分かっており、このプロテアーゼ／抗
プロテアーゼバランスを変えることにより、HNEに、局
所化され制御された環境でその分解機能を行わせること
が提案されている。
プロテアーゼ／抗プロテアーゼ活性のこのバランスに
もかかわらず、いくつかのヒトの病状においては、この
制御機構の破壊が、健康状態の異常発生に関係してい
る。HNE活性の不適当な調節は、成人呼吸窮迫症候群、
敗血症性ショック及び多臓器障害に関連する要因である
として示唆されている。一連の研究からも、心筋虚血−
再灌流障害において、PMN及び好中球エラスターゼが含
まれていることが分かっている。正常濃度よりも低いα
１−PIを有しているヒトは、気腫発病の可能性が高くな
る。HNE媒介過程は、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚
炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬
化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍及び悪性
腫瘍の侵入挙動に関係している。
エラスターゼ媒介問題の治療及び／又は予防用の治療
薬及び予防薬として、HNEの有効な阻害剤の提供の必要
がある。
発明の要旨 本発明は、ヒト好中球エラスターゼを含む、セリンプ
ロテアーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。これ
らの化合物は、HNEに関して、比較的低分子量であり、
効力及び選択性が高いことを特徴とする。更に、本発明
のある種の化合物は、経口投与後の高血中濃度によって
示されるように、経口生物学的利用能（oral bioavaila
bility）を示している。経口生物学的利用能によって、
慢性疾患において使用する経口投与が可能となり、自己
投与ができ、他の投与手段よりもコストが低下するとい
う利点がある。ここに述べる化合物は、ヒトにおけるプ
ロテアーゼによる結合組織の分解を特徴とする病状を予
防し、軽減し、さもなくば治療するのに、有効に用いる
ことができる。
本発明はオキサジアゾール、チアジアゾール又はトリ
アゾール環構造を含む化合物を提供し、次の式によって
包括的に説明できる。
ここで、Ｚはセリンプロテアーゼ結合部分、好ましく
はエラスターゼ結合部分、最も好ましくはヒト好中球エ
ラスターゼ結合部分である。具体的には、Ｚはカルボニ
ル含有基、好ましくはカルボニル炭素が共有結合により
複素環の炭素に結合しているα−アミノカルボニル含有
基である。
R1は１個以上、好ましくは１〜３個のハロ、ヒドロキ
シル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、
カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサ
ミド、アリールカルボキサミド若しくは−Ｏ−（C5〜
C6）アリールで任意に置換したアルキル、アルケニル若
しくはアルケニル；ヒドロキシル、アミノ、アルキルア
ミノ若しくはジアルキルアミノ；又はN,O及びＳから選
ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、ア
ミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニ
ル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハ
ロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アル
キルカルボキサミド、（C5〜C6）アリール、−Ｏ−（C5
〜C6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチ
オ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシクロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロア
ルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニ
ル、アルケニルシクロアルケニル、（C6〜C12）アリー
ル、（C5〜C12）アリールアルキル、（C5〜C12）アリー
ルアルケニル、縮合（C5〜C12）アリール−シクロアル
キル若しくはアルキル縮合（C5〜C12）アリールシクロ
アルキルである。
ＸとＹは、独立にＯ、Ｓ又はＮであり、ここでＮは１
〜３個のハロ原子で任意に置換したアルキル又はアルケ
ニル;N,O及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を任
意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ
アルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ
ノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、ア
ルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アル
キルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換した（C5〜
C6）アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニ
ルで任意に置換している。Ｘ又はＹの少なくとも一つは
Ｎであることが好ましい。Ｘ又はＹが置換したＮである
場合、ＸとＹの両方がＮであることは理解されよう。本
発明の化合物は1,2,4−オキサジアゾール環（即ちＸは
Ｏであり、ＹはＮである）又は1,3,4−オキサジアゾー
ル環（即ちＸはＮであり、ＹはＯである）を含むことが
好ましい。
本発明の化合物は、グループＩ〜VIに分類することが
便利である。
一つの好ましい実施態様において、本発明は次式の化
合物（グループＩ）を提供する： ここで、Ｘ、Ｙ及びR1は、上に述べてある。
R2及びR3は、独立に或いは共にH;1〜３個のハロ、ヒ
ドロキシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニル、ジア
ルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグ
アニジン；−RCOR′、−RCOOR′、−RNR′Ｒ″R0若しく
は−RC（Ｏ）NR′Ｒ″〔ここで、Ｒはアルキル又はアル
ケニルであり、Ｒ′Ｒ″及びR0は、独立にＨ、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル又は（C5〜C6）アリー
ルである〕；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個の
ヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニト
ロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアル
キル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジ
ン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アル
キレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコ
キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカル
ボキサミド、（C5〜C6）アリール、−Ｏ−（C5〜C6）ア
リール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しく
はハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、
アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、
アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、
アルキル−アミノアリール、（C5〜C12）アリール、（C
5〜C12）アリールアルキル若しくは（C5〜C12）アリー
ルアルケニルである。
Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NH−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、−NH−Ｓ（Ｏ）２−、−OC（Ｏ）−、
−Ｃ−、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシル
アラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミ
ノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、ア
ルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアル
コキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサ
ミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に
置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで硫黄
において任意に置換したシステイン；フェニルアラニ
ン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニ
ン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ、ニト
ロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキ
ルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カ
ルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミ
ド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ
ロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル
又はフェニルで任意に置換したテトラヒドロイソキノリ
ン−２−カルボン酸；アルキル若しくはアリールで任意
に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若しくは
トレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバ
リン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸；側鎖の窒素でアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ア
ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カ
ルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル若しくはアリール、アリールアルキル、シクロ
アルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シ
クロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロア
ルキルで任意に置換し、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個
以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミ
ン、オルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸である
が、アミノ酸はこれらには限定されない。
R4は、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル；若しくはＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテ
ロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、カルボアルコ
キシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールア
ルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオ又はハ
ロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アル
キルシクロアルキル、（C5〜C12）アリール、（C5〜
C12）アリールアルキル、縮合（C5〜C12）アリール−シ
クロアルキル又は縮合アルキル（C5〜C12）アリール−
シクロアルキルであるか、又は存在しない。
好ましい実施態様では、ＸはＮ、ＹはＯである。もう
一つの好ましい実施態様では、ＸはＯ、ＹはＮである。
好ましくは、R4−Ａはベンジルオキシカルボニルのよう
なアリールアルキルオキシカルボニル；アルコキシカル
ボニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル又は
アルキルである。
好ましくは、R2及びR3は、メチル若しくはイソプロピ
ルのようなアルキル又はＨである。一つの好ましい実施
態様では、R2はイソプロピル、R3はＨである。
本発明の好ましい実施態様では、R1は、α，α−ジメ
チルベンジル、ベンジル又はフェニル基のような任意に
置換したアリール又はアリールアルキル基である。幾つ
かの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチ
ルのようなアルキル；トリフルオロメチルのようなハロ
アルキル；又はジアルキルアミノ、好ましくはジメチル
アミノで置換されている。さらにもう一つの実施態様で
は、R1は、メチレンナフチルのような縮合アリールアル
キル基；又は3,4−メチレンジオキシベンジルのような
縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合ア
リール−シクロアルキルである。もう一つの実施態様で
は、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどのアルキル
基、好ましくは直鎖または分枝鎖いずれかの（C1〜C8）
アルキルである。
本発明は、更に次の式の化合物（グループII）を提供
する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2及びR3は、上述の通りである。
Ｂは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−OC（Ｏ）−
又は−CH2C（Ｏ）−である。
R6は、次の通りである： ここで、Ｒ′２及びＲ′３は、独立に若しくは共にH;1
〜３個のハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグ
アニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若
しくはアミジルグアニジンで任意に置換したアルキル若
しくはアルケニル；−RCOR′、−RCOOR′、−RNR′Ｒ″
R0若しくは−RC（Ｏ）NR′Ｒ″であり〔ここで、Ｒはア
ルキル若しくはアルケニル、Ｒ′、Ｒ″及びR0は、独立
にＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル若しくは
（C5〜C6）アリール〕、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた
１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケ
ト、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミ
ノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルア
ミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、
アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロア
ルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキル
カルボキサミド、（C5〜C6）アリール，−Ｏ−（C5〜
C6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ
若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシクロアル
キル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアル
キル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリ
ール、アルキル−アミノアリール、（C5〜C12）アリー
ル、（C5〜C12）アリールアルキル若しくは（C5〜C12）
アリールアルケニルである。
R13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボア
ルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及びＳから
選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若し
くはアルキルで任意に置換したアリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合
アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリー
ル−シクロアルキルである。
R14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＮ、Ｏ又はＳから選
ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、
ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサ
ミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキ
サミド、アリールアルキルカルボキサミド、アルキルチ
オ又はハロアルキルチオで任意に置換したアリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアル
キル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合ア
リール−シクロアルキル若しくはアリールオキシカルボ
キサミドである。
R15は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボア
ルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及びＳから
選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキ
ル縮合アリール−シクロアルキルである。そして Ｗは、Ｏ若しくはＳ、又はＨ、アルキル若しくはアリ
ールで任意に置換したＣ若しくはＮである。
好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯであ
る。もう一つの好まいし実施態様においては、ＸはＯ、
ＹはＮである。幾つかの好ましい実施態様によると、R
13は、任意に置換したフェニル若しくはベンジル；ピリ
ジル、ピペリジニル、アルキル若しくはＨ、又は3,4−
メチレンジオキシベンジルのような融合環系である。R
14は、任意に置換したアミノ又はベンジルオキシカルボ
キサミドのようなアリールアルキルオキシカルボキサミ
ドであり、R15は、Ｈ又はハロである。
好ましくは、R2はイソプロピル、R3はＨである。
本発明の好ましい実施態様においては、R1は、α，α
−ジメチルベンジル、ベンジル又はフェニル基のような
任意に置換したアリール又はアリールアルキル基であ
る。幾つかの好ましい実施態様によれば、そのベンゼン
環はメチルのようなアルキル；トリフルオロメチルのよ
うなハロアルキル；又はジアルキルアミノ、好ましくは
ジメチルアミノで置換している。なおもう一つの実施態
様においては、R1は、メチレンナフチルのような縮合ア
リールアルキル基、又は3,4−メチレンジオキシベンジ
ルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル
キル縮合アリール−シクロアルキルである。もう一つの
他の実施態様においては、R1はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ルなどのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖
いずれかの（C1〜C8）アルキルである。
本発明は、更に次の式の化合物（グループIII）も提
供する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3及びＢは、上述の通りであ
る。R6は、式（Ｉ）からなる： ここで、ｍは０又は１であり;nは０又は１である。
Ｄは、直接結合、又はプロリン、イソロイシン、シク
ロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアル
キル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、
カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール
カルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチ
オで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェ
ニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニ
ルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニル
アラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シア
ノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキ
ル、、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロ
アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキ
ルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキル
チオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキ
ル、アルケニル又はフェニルで任意に置換したテトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル又はアリ
ールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリ
ン又はトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、
ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸;N、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘ
テロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はア
リール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル
シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル又はア
ルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素に任
意に置換したアスパラギン、グルタミン、オルニチン及
びリシンから選ばれたアミノ酸であるが、アミノ酸はこ
れらには限定されない。
Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NH−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、−OC（Ｏ）−又は−Ｃ−であり、 R14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキ
ルアミノ若しくはジアルキルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳ
から選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アル
キル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、カルボキシル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカル
ボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカ
ルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ
で任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロ
アルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シ
クロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロア
ルキルである。
あるいは、R6は、式（II）からなる。
ここで、Ｗは、Ｓ又はＯであり、 R8は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノ
であり、 R9は、Ｈ、アルキル又はハロである。
好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯであ
る。もう一つの好ましい実施態様においては、ＸはＯ、
ＹはＮである。R6が式（Ｉ）からなる一つの実施態様に
よれば、ｍは１、ｎは０である。別の実施態様において
は、ｍとｎは１である。好ましくは、R14がベンジル、
Ａが−OC（Ｏ）−、ＤがValである。
好ましくは、R2がイソプロピルであり、R3はＨであ
る。
本発明の好ましい実施態様においては、R1はα，α−
ジメチルベンジル、ベンジル又はフェニル基のような任
意に置換したアリール又はアリールアルキルである。幾
つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメ
チルのようなアルキル；トリフルオロメチルのようなハ
ロアルキル：又はジアルキルアミノ、好ましくはジメチ
ルアミノで置換している。さらにもう一つの実施態様で
は、R1は、メチレンナフチルのような縮合アルールアル
キル基；又は3,4−メチレンジオキシベンジルのような
縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合ア
リール−シクロアルキルである。もう一つの他の実施態
様においては、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの
ようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれか
の（C1〜C8）アルキルである。
一つの実施態様によると、ＷはＳ、R8はアミノ、R9は
Ｈである。
グループ（III）化合物の本発明のさらなる実施態様
において、R6はアリール、アリールアルキル、シクロア
ルキル又はアルキルシクロアルキルである。一つの実施
態様によると、R6−ＢはCbzである。
本発明は、更に次の式の化合物（グループIV）を提供
する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2及びR3は、上述の通りであ
る。
R10は、Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以
上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、
ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルア
ミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロア
ルキルチオで任意に置換した（C5〜C6）アリール、（C5
〜C6）アリールアルキル、（C5〜C6）アリールアルケニ
ル、シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキルで
ある。
Ｄは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、又はプロリン、イソ
ロイシン、シクロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニ
トロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル
キルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、
カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサ
ミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくは
ハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニ
ル若しくはフェニルで硫黄において任意に置換したシス
テイン；フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デ
ヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン
酸；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、ア
ミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミ
ド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置
換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで任意に
置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；
アルキル若しくはアリールで任意に置換したトリプトフ
ァン、チロシン、セリン若しくはトレオニン；ヒスチジ
ン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸;N、Ｏ及びＳ
から選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ア
ルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル又はアリール、アリールアルキル、
シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリー
ル−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シ
クロアルキルで側鎖の窒素において任意に置換したアス
パラギン、グルタミン、オルニチン及びリシンから選ば
れたアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定され
ない。
Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NH−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、−NH−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−
NH−、−OC（Ｏ）NH−、−OC（Ｏ）−又は−Ｃ−であ
り、R14は上述の通りである。
好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯであ
る。もう一つの好ましい実施態様においては、ＸはＯ、
ＹはＮである。好ましくは、ＤはVal、Ａは−OC（Ｏ）
−、R14はアリール又はベンジルのようなアリールアル
キルである。好ましい実施態様において、R10は（C5〜C
6）アリール又は（C5〜C6）アリールアルキル、好まし
くはベンジル、又はインダニル基のような縮合アリール
−シクロアルキルである。別の好ましい実施態様による
と、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であり、R14−Ａはピロールであ
る。
好ましくは、R2はイソプロピル、R3はＨである。
本発明の好ましい実施態様において、R1は、α，α−
ジメチルベンジル、ベンジル又はフェニル基のような任
意に置換したアリール又はアリールアルキル基である。
幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環
は、メチルのようなアルキル；トリフルオロメチルのよ
うなハロアルキル；又はジアルキルアミノ、好ましくは
ジメチルアミノで置換している。さらにもう一つの実施
態様においては、R1はメチレンナフチルのような縮合ア
リールアルキル基、又は3,4−メチレンジオキシベンジ
ルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル
キル縮合アリール−シクロアルキルである。別の実施態
様においては、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの
ようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれか
の（C1〜C8）アルキル基である。
本発明は、更に次の式の化合物（グループＶ）を提供
する： ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3、Ｒ′２、Ｒ′３は、上述
の通りである。
R11、R12及びＥは、共にＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれ
た５〜10個の原子を含む単環式又は二環式の環を形成
し；該環は１個以上のケト基を含み；ハロ、シアノ、ニ
トロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル
キルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコ
キシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロア
ルキルチオ;N、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以
上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、
ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルア
ミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキ
ル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロ
アルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキ
ルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、（C5〜
C12）アリール、（C5〜C12）アリールアルキル、（（C5
〜C12）アリールアルキル）OC（Ｏ）NH−又は（C5〜
C12）アリールアルケニルで任意に置換されている。
好ましい実施態様において、ＸはＮ、ＹはＯである。
別の好ましい実施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮであ
る。
好ましくは、R2はイソプロピル、R3はＨである。
本発明の好ましい実施態様において、R1は、α，α−
ジメチルベンジル、ベンジル又はフェニル基のような任
意に置換したアリール又はアリールアルキル基である。
幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環は
メチルのようなアルキル基；トリフルオロメチルのよう
なハロアルキル基；又はジアルキルアミノ基、好ましく
はジメチルアミノで置換している。さらに別の実施態様
においては、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのアルキル基、好
ましくは直鎖又は分枝鎖のいずれかの（C1〜C8）アルキ
ルである。
本発明の一つの実施態様によると、R11、R12及びＥ
は、共に式（Ｉ）又は（I a）の環構造を形成してい
る。
ここで、Ａは、グループ（IV）について、上述した通
りである。
V1、V2、V3及びV4は、独立に又は共にＣ又はＮであ
る。
この場合、V3はＣであり、R13はＨ、アルキル、ハ
ロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル、ア
ルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ；又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原
子を任意に含み、ハロ若しくはアルキルで任意に置換し
たアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アル
キルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若
しくはアルキル縮合アリール−シロアルキルである。
R14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキ
ルアミノ又はジアルキルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから
選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキ
ル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、
ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキ
サミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボ
キサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に
置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロア
ルキル又はアルキル縮合アリール−シクロアルキル、ア
リールアルキルオキシカルボニル又はアリールアルキル
カルボキサミドである。
W1、W2及びW3は、アルキルで任意に置換したN;C、Ｓ
及びＯからそれぞれ独立に選択される。
ある好まいし実施態様によると、V4はＮ、V1、V2及び
V3はＣである。好ましくは、R13はＨ又はハロ、R14−Ａ
はCbzNH、アミノ又はＨ、Ｒ′２及びＲ′３はＨであ
る。好ましくは、R11、R12及びＥは、共に式（Ｉ）の環
を形成している。ある特定の実施態様においては、R13
はＨ又はＦ、R14−Ａ−はＨ又はH2N−である。R11、R12
及びＥが共に式（I a）の環を形成する場合、W1は好ま
しくはＳ、W2及びW3はＣである。
もう一つの実施態様においては、R11、R12及びＥは、
共に式（II）の環を形成している。
ここで、Ａ、R13及びR14は上述の通りである。
好ましくは、Ｒ′２とＲ′３はＨである。一つの実施
態様によると、R13は１−ピペリジニル、R14−ＡはCbzN
Hである。あるいは、R13はＨ、R14−Ａはアミノ、アル
キルアミノ又はジアルキルアミノである。もう一つの好
ましい実施態様において、R13はハロ、R14−ＡはCH3−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。さらにもう一つの実施態様で
は、R13はＨ、R14−ＡはCbzNHである。
本発明のもう一つの実施態様によると、R11、R12及び
Ｅは、式（III）又は（IV）の環を形成している。
ここで、Ａは、直接結合、−Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）−で
ある。
R13、R14及びR15は、上述の通りである。
ある特定の実施態様によると、R11、R12及びＥは、式
（III）の環を形成しており、−Ａ−R13は−Ｃ（Ｏ）フ
ェニルり、R14はＨ、Ｒ′２及びＲ′３はＨである。も
う一つの実施態様においては、R11、R12及びＥは、式
（IV）の環を形成し、−Ａ−R13は−Ｃ（Ｏ）フェニ
ル、R15はＨ、Ｒ′２及びＲ′３はＨである。
本発明のもう一つの実施態様においては、R11、R12及
びＥは、式（Ｖ）の環を形成している。
ここで、Ｗは、Ｓ、SO、SO2又はＣであり、 ｎは、０、１又は２であり、 R13及びR14は、上述の通りであり、 Ｇは、−NHC（Ｏ）−、−OC（Ｏ）NH−、−Ｃ（Ｏ）
−、−NHS（Ｏ）２−又は直接結合である。
一つの実施態様によると、ｎは０、ＷはＳであり、こ
こで好ましくは、R14−ＧはＨである。好ましくは、R13
は、任意に置換されたベンジル又はフェニルである。
もう一つの他の実施態様によると、ｎは１、ＷはＣで
ある。好ましくは、R14−Ｇはアリールアルキルオキシ
カルボキサミド、例えばCbzNH−である。好ましい実施
態様において、R13はＨ又はハロで置換したフェニルで
ある。好ましくは、Ｒ′２及びＲ′３はＨである。
本発明は、R11、R12及びＥが、式（VI）、（VI a）、
（VII）又は（VIII）の環を形成している化合物を更に
提供する。
ここで、R13は、上述の通りであるか、又はCH＝R15若
しくはR15であり、ここで、R15は、ハロ、ジアルキルア
ミノ又は−Ｃ（Ｏ）OCH3で任意に置換したピリジニル、
フェニル又はベンジルである。
R14とR14′は、独立に又は共にＨ、アルキル、アルケ
ニル、CH3C（Ｏ）−；又はＮ、Ｏ及びＳから選択した１
個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロ、ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコ
キシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ア
リール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、
アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換し
たアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アル
キルシルオアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、
アルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールオキ
シカルボニル若しくはアリールアルキルオキシカルボニ
ルである。
R16、R17、Ｒ′16及びＲ′17は、独立に又は共にＨ、
アルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル；又はグアニジン、カルボアルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジ
ン、ジアルキルグアニジン若しくはアミジンで任意に置
換したシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはア
リールアルケニルである。
好ましい化合物は、R13がCH＝R15又はR15であり、R14
がＨ、アルキル、CH3C（Ｏ）−、Cbz、アルキル；ハロ
若しくはアルキルアミノで任意に置換したベンジル；又
は3,4−メチレンジオキシベンジル若しくは3,4−エチレ
ンジオキシベンジルである式（VI）又は（VI a）の化合
物であり、Ｒ′２及びＲ′３はＨである。好ましくは、
R13は＝CHR15であり、ここでR15は、ハロ若しくは−Ｃ
（Ｏ）CH3で任意に置換したフェニル又はベンジルであ
る。
さらなる実施態様においては、R11、R12及びＥが、式
（IX）又は（IX a）の環を形成している。
ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは、独立に又は共にＮ、
Ｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（R13）〔ここで、R13は、Ｈ、アルキ
ル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ
ル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ；又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個以上のヘ
テロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアルキルで任意に
置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロア
ルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキル
である〕;N（R14）〔ここで、R14はＨ、アルキル、アル
ケニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテ
ロ原子を任意に含み、アルキル、ハロ、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボ
アルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリ
ールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキルチオ
若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキ
ル縮合アリール−シクロアルキルである〕；又はＣ（R
16）（R17）〔ここで、R16及びR17は、独立又は共に
Ｈ、アルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル；
式−（CH2）mC（Ｏ）ORのカルボン酸エステル若しくは
式−（CH2）mC（Ｏ）NRR′のＮ−置換アルキルアミド
〔ここで、ｍは１〜６、Ｒ及びＲ′は、独立に又は共に
Ｈ又はアルキル；又はＮ、Ｓ及び非酸化物Ｏから選ばれ
た１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジン、カルボアル
コキシ、ケト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグ
アニジン若しくはアミジンで任意に置換したアリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキ
ル縮合アリール−シクロアルキルである〕；又は共に
Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた４〜８個の原子を含む環
構造を形成している〕である。
一つの好ましい実施態様においては、ＵはＣ（R16）
（R17）、ＶはＮ、ＷはＮ（R14）、ＹはＣ（Ｏ）であ
り、ここで，好ましくは、Ｒ′２及びＲ′３はＨであ
り、R16はフェニル又はベンジルであり、R17はＨであ
り、R14はＨ又はアルキル、ハロ若しくはアルキルアミ
ンで任意に置換したベンジルである。
もう一つの他の実施態様においては、ＵはＣ（Ｏ）、
ＶはＮ、ＷはＮ、Ｎ（R13）又はＮ（R14）、ＹはＣ（R
16）（R17）であり、ここで、好ましくは、Ｒ′２及び
Ｒ′３はＨ、R14はＨ、R16はＨ、アルキル、任意に置換
したアリール又はアリールアルキル〔好ましくは、ジア
ルキルアミノ若しくはヒドロキシルで任意に置換したベ
ンジル又はフェニル〕、ピリジニル、メチレンピリジニ
ル、インドリルのような縮合アリール、上述のようなカ
ルボン酸エステル又はＮ置換アルキルアミド、R17は
Ｈ、アルキル、サクシンイミジル、アリール又はアリー
ルアルキルである。
さらにもう一つの好ましい実施態様においては、Ｕは
Ｃ（Ｏ）、ＶはＮ、ＷはＮ、Ｎ（R13）又はＮ（R14）で
あり、ここで好ましくはＲ′２とＲ′３はＨ、ＷはNH、
R13はアリールアルキル、R14はＨである。
さらなる実施態様においては、ＵはＣ（R16）
（R17）、ＶはＮ、ＷはＮ又はＮ（R13）、ＹはＣ（Ｏ）
である。好ましくは、R13とR16はアリール、R17はＨで
ある。
ここで、R11、R12及びＥは、式（IX a）の環を形成
し、Ｗは、典型的にはＮ（R13）であり、ここで、R
13は、ピペリジニルのようなアリール又はシクロアルキ
ルである。
もう一つの他の実施態様においては、R16及びR17が、
シクロペンチル基やシクロヘキシル基のような環構造を
形成している。
本発明は、更に次の式の化合物（グループVI）を提供
する。
ここで、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3は、上述の通りであり、
R11、R12及びＥは、共に式（Ｘ）の環を形成している。
ここで、Ｕ及びＶは、独立に又は共にＮ、Ｃ、Ｎ（R
13）であり、ここで、R13は、Ｈ、アルキル、アルコキ
シ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ;O、Ｎ及び
Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシ
クロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくは
アルキル縮合アリール−シクロアルキル；又はＣ
（R16）（R17）〔ここで、R16とR17は上述の通りであ
る〕である。
ｎは１又は２である。
本発明は、更に、式（Ａ）の化合物を合成する方法を
提供する。
ここで、Ｚ′は以下に定義する。
R1は、１〜３個のハロ又はヒドロキシルで任意に置換
したアルキル又はアルケニル；アルキル−Ｃ（Ｏ）OC
H3;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルジア
ルキルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個
のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒ
ドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、
ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレン
ジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、
カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサ
ミン、（C5〜C6）アリール、−Ｏ−（C5〜C6）アリー
ル、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ
ロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アル
キルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、（C5
〜C12）アリール、（C5〜C12）アリールアルキル、（C5
〜C12）アリールアルケニル、縮合（C5〜C12）アリール
−シクロアルキル若しくは縮合（C5〜C12）アリール−
シクロアルキルアルキルである。
Ｘ及びＹは、独立にＯ、Ｓ又はＮであり、ここで、Ｎ
は１〜３個のハロ原子で任意に置換したアルキル又はア
ルケニル;N、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原
子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ
ル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキ
ルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミ
ド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置
換した（C5〜C6）アリール、アリールアルキル若しくは
アリールアルケニルで任意に置換されている。
R2及びR3は、独立に又は共にH;1〜３個のハロ、ヒド
ロキシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニル、ジアル
キルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグア
ニジンで任意に置換したアルキル若しくはアルケニル；
−RCOR′、−RCOOR′、−RNR′Ｒ″R0又は−RC（Ｏ）N
R′Ｒ″〔ここで、Ｒは、アルキル又はアルケニル、
Ｒ′、Ｒ″及びR0は、独立にＨ、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル又は（C5〜C6）アリールである〕；
又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を
任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシ
ル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキ
ルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルア
ミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、
アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ
ル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（C5
〜C6）アリール、−Ｏ−（C5〜C6）アリール、アリール
カルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで
任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキ
ル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリ
ール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリ
ール、（C5〜C12）アリール、（C5〜C12）アリールアル
キル若しくは（C5〜C12）アリールアルケニルであり、
次の工程から成る。
（ａ）式（Ｂ）の化合物： （ここで、Ｍは、Li又はMgBrである。） を式（Ｃ）のアルデヒド： （ここで［PrG1］は保護基である。） と反応させる。
（ｂ）生成するアルコール（Ｄ）から保護基を脱離させ
る。
（ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールを式（Ｅ）の
酸： Ｚ′−COOH （Ｅ） でカップリングする。
（ｄ）得られた生成物を酸化し、更に、所望により保護
基を脱離させて、最終生成物を得る。
一つの実施態様によると、ジオキサン中で式（Ｃ）の
アルデヒドを塩酸と反応させることにより、保護基［PG
R1］をアルコール（Ｄ）から脱離させる。保護基［PG
R1］は、任意の適当な基でよいが、好ましくはBocであ
る。
もう一つの他の実施態様によると、（ｄ）の酸化工程
は、デス・マーチン試薬を用いて行われる。
さらなる実施態様においては、式（Ｂ）の化合物は、
次のようにして合成する。
（ｅ）式（R1）COOHの酸を塩化チオニル又は塩化オキサ
リルで処理する。
（ｆ）生成する酸塩化物をヒドラジンで処理し、式
（R1）CONHNH2のヒドラジドを得る。
（ｇ）このヒドラジドをトリエチルオルトギ酸又はトリ
メチルオルトギ酸及びTsOHと反応させ、式（Ｆ）のオキ
サジアゾールを得る。
（ｈ）このオキサジアゾールをブチルリチウムで処理
し、更に所望により、MgBr・OEt2と反応させて、化合物
Ｂを生成する。
一つの実施態様において、Ｚ′は次の通りである。
ここで、Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NH−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−NH−Ｓ（Ｏ）２−、−OC
（Ｏ）、−Ｃ−、又はプロリン、イソロイシン、シクロ
ヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキ
ル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アル
キル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カ
ルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカ
ルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ
で任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニ
ルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニル
アラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルア
ラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ、
ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボ
キサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若し
くはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アル
ケニル若しくはフェニルで任意に置換したテトラヒドロ
イソキノリン−２−カルボン酸；アルキル若しくはアリ
ールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリ
ン若しくはトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バリ
ン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸;N、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上
のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、
アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル若
しくはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキ
ル若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側
鎖の窒素において任意に置換したアスパラギン、グルタ
ミン、オルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸であ
る。
R4は、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原
子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、カルボアルコキ
シ、アルキルカルボキサミド、アリール、アルールアル
キル、アルールカルボキサミド、アルキルチオ若しくは
ハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、（C5〜C12）アリール、（C5〜C
12）アリールアルキル、縮合（C5〜C12）アリール−シ
クロアルキル若しくは縮合（C5〜C12）アリール−シク
ロアルキルアルキルであるか、あるいは存在しない。
Ｚ′は、次のものでもよい。
ここで、Ｒ′２及びＲ′３は、独立に又は共にH;1〜
３個のハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグア
ニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若し
くはアミジルグアニジンで任意に置換したアルキル若し
くはアルケニル；−RCOR′、−RCOOR′、−RNR′Ｒ″R0
若しくは−RC（Ｏ）NR′Ｒ″〔ここで、Ｒは、アルキル
又はアルケニル、Ｒ′、Ｒ″及びR0は、独立にＨ、アル
キル、アルケニル、シクロアルキル又は（C5〜C6）アリ
ールである〕；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個
のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニト
ロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアル
キル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジ
ン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アル
キレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコ
キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカル
ボキサミド、（C5〜C6）アリール、−Ｏ−（C5〜C6）ア
リール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しく
はハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、
アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、
アルキル−シクロアリール、アルキル−オキシアリー
ル、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリー
ル、（C6〜C12）アリール、（C5〜C12）アリールアルキ
ル若しくは（C6〜C12）アリールアルケニルである。
R13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボア
ルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及びＳから
選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若し
くはアルキルで任意に置換したアリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合
アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリー
ル−シクロアルキルである。
R14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選
ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、
ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサ
ミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキ
サミド、アリールアルキルカルボキサミド、アルキルチ
オ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシク
ロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル
縮合アリール−シクロアルキル若しくはアリールオキシ
カルボキサミドである。
R15は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボア
ルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ；又はＯ、Ｎ及びＳから
選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキ
ル縮合アリール−シクロアルキルである。
さらなる実施態様において、Ｚ′は次の通りである。
ここで、ｍは０又は１、ｎは０又は１である。
Ｄは、直接結合、又はプロリン、イソロイシン、シク
ロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアル
キル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ
シ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミ
ド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで硫黄にお
いて任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホ
モフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、イン
ドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ
アルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ
ノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキ
シル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ア
リールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアル
キルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しく
はフェニルで任意に置換したテトラヒドロイソキノリン
−２−カルボン酸；アルキル又はアリールで任意に置換
したトリプトファン、チロシン、セリン又はトレオニ
ン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノ
ルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸;N、Ｏ及びＳから選択した１個以上のヘテロ原子を任
意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル又はアリール、アリ
ールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキ
ル、縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合ア
リール−シクロアルキルで側鎖の窒素において任意に置
換したアスパラギン、グルタミン、オルニチン及びリシ
ンから選ばれたアミノ酸である。
Ａ′は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−NH−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）２−、−NH−Ｓ（Ｏ）２−、−OC（Ｏ）
−又は−Ｃ−である。
さらにもう一つの他の実施態様においては、Ｚ′は次
の通りである： ここで、Ｗは、Ｓ又はＯであり、 R8は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノで
あり、 R9は、Ｈ、アルキル又はハロであり、あるいは Ｚ′は、次の通りである： ここで、R10は、Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた
１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニ
トロ、ハロアルキル、アミン、アミノアルキル、ジアル
キルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコ
キシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロ
アルキルチオを任意に置換した（C5〜C6）アリール、
（C5〜C6）アリールアルキル、（C5〜C6）アリールアル
ケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル，縮
合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリール
−シクロアルキルである。
好ましい実施態様においては、Ｚ′は次の通りであ
る： ここで、R11、R12及びＥは、共にＣ、Ｎ、Ｓ及びＯか
ら選ばれた５〜10個の原子から成る単環式又は二環式の
環をを形成しており；該環は１個以上のケト基を含み；
ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノ
アルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ
ル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アル
キルチオ、ハロアルキルチオ、又はＮ、Ｓ及び非過酸化
物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、
ハロ、シアノ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキ
ル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カ
ルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキ
ルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシク
ロアルキル、（C5〜C12）アリール、（C5〜C12）アリー
ルアルキル、（（C5〜C12）アリールアルキル）OC
（Ｏ）NH−又は（C5〜C12）アリールアルケニルで任意
に置換されている。
好ましい実施態様においては、本発明は、式（Ｇ）の
化合物を合成する方法を提供する： ここで、Ｔは、Ｈ又はNH2である。
R1は、１〜３個のハロ若しくはヒドロキシルで任意に
置換したアルキル又はアルケニル；−アルキル−Ｃ
（Ｏ）OCH3のようなカルボン酸エステル；アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルジアルキルアミノ;N、
Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含
み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキ
ル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アル
キル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、
アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボア
ルコキシ、アルキルカルボキサミド、（C5〜C6）アリー
ル、−Ｏ−（C5〜C6）アリール、アリールカルボキサミ
ド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置
換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アル
ケニルシクロアルキル、（C5〜C12）アリール、（C5〜C
12）アリールアルキル、（C5〜C12）アリールアルケニ
ル、縮合（C5〜C12）アリール−シクロアルキル若しく
は縮合（C5〜C12）アリール−シクロアルキルアルキル
である。
Arは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換
したアリール又はアリールアルキルであり、次の工程か
ら成る。
（ａ）式（Ｂ）の化合物： （ここで、Ｍは、Li又はMgBrである。） を式（Ｃ）のアルデヒド： （ここで［PrG1］は保護基である。） と反応させる。
（ｂ）生成するアルコール（Ｄ）から保護基を脱離され
る。
（ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールを式（Ｈ）の
酸： （ここで、Ｔ′はＨ又は［PrG2］NHであり、［PrG2］は
保護基である。） でカップリングする。
（ｄ）得られた生成物を酸化して、式（Ｊ）のケトンを
得る。
更に、Ｔ′が［PrG2］である場合、 （ｅ）保護基［PrG2］を離脱させて、式（Ｇ）の化合物
を得る。好ましくは、［PrG2］はCbzである。
ここで、“任意に置換する”とは、置換した場合、一
つから全てまでを置換することを意味する。
ここで“独立に”とは、置換基が同一でも、異なって
いてもよいことを意味する。
ここで、“アルキル”とは、C1〜C15、好ましくはC1
〜C8を意味する。ここで、“アルケニル”とは、C1〜C
15、好ましくはC1〜C8を意味する。
ここで、“アルキニル”とは、C1〜C15、好ましくはC
1〜C8を意味する。
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換又は
未置換で、直鎖でも、分枝鎖でもよい。
ここで、“アリール”とは、特に断らない限り、好ま
しくは炭素数が５〜12、更に好ましくは炭素数が５〜６
のアリール基を意味する。特に断らない限り、この用語
は、単環及び二環縮合環系の両方を含む。
ここで、“アリールアルキル”が、一般式（Cx〜Cy）
アリールアルキルで規定されている場合、ｘ及びｙは、
アリール基を形成している炭素の数を表す。アルキル基
は、上で規定されている通りである。この用語は、−ア
ルキル（アリール）２（例えば、−CH（フェニル）２）
などの二置換アルキル基だけでなく、一置換アルキル基
（例えば、ベンジル）も含むものである。“アリールア
ルキル及びアルキル縮合アリールシクロアルキル”と
は、例えば、（α，α）−二置換ベンジル及び（α，
α）−二置換３、４−メチレンジオキシベンゼン基など
の（α，α）−二置換アルキル基を含み、ここで、α置
換基は、メチル、エチル又はプロピルなどのアルキル基
が好ましい。具体例としては、（α，α）−ジメチルベ
ンジル及び（α，α）−ジメチル−3,4−メチレンジオ
キシベンジルが挙げられる。
ここで、“アリールアルケニル”とは、アリール基を
含み、ここで、アルケニル基は、１〜３又はそれ以上の
二重結合を有する。典型的なアリールアルケニル基とし
ては、＝CH−CH2−アリール及び−CH＝CH−アリールが
挙げられ、ここで、アリールは、フェニルであることが
好ましい。
ここで、“シクロアルキル”とは、特に断らない限
り、好ましくは炭素数が３〜12、より好ましくは炭素数
が３〜６のシクロアルキル基を意味する。特に断らない
限り、この用語は、単、二及び三環縮合環系を含むもの
である。
ここで、“Cbz"とは、ベンジルオキシカルボニルを意
味する。
ここで、“カルボキサミド”とは、アミド、すなわ
ち、式−NHC（Ｏ）−の基と同義である。
ここで、“オキシカルボキサミド”とは、式−OC
（Ｏ）NH−の基を意味する。
ここで、“オキシカルボニル”とは、式−OC（Ｏ）−
の基を意味する。
上記化合物の薬理学的に許容されうる塩は、本発明の
範囲内のものである。
図面の簡単な説明 図１は、グループＩの化合物の合成を示す略図であ
る。
図２は、グループＩの化合物の合成を示す略図であ
る。
図３は、グループＩの化合物の合成を示す略図であ
る。
図４は、グループＩの化合物の合成を示す略図であ
る。
図５は、グループIIの化合物の合成を示す略図であ
る。
図６は、グループIIの化合物の合成を示す略図であ
る。
図７は、グループIIの化合物の合成を示す略図であ
る。
図８は、グループIIIの化合物の合成を示す略図であ
る。
図９は、グループIIIの化合物の合成を示す略図であ
る。
図10は、グループIVの化合物の合成を示す略図であ
る。
図11は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図12は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図13は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図14は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図15は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図16は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図17は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図18は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図19は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図20は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図21は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図22は、グループＶの化合物の合成を示す略図であ
る。
図23は、グループＩのある化合物の活性を示す。
図24は、グループＩのある化合物の活性を示す。
図25は、グループＩのある化合物の活性を示す。
図26は、グループＩのある化合物の活性を示す。
図27は、グループＩのある化合物の活性を示す。
図28は、グループII及びIIIのある化合物の活性を示
す。
図29は、グループII、III及びIVのある化合物の活性
を示す。
図30は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図31は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図32は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図33は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図34は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図35は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図36は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図37は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図38は、グループＶのある化合物の活性を示す。
図39は、本発明のある化合物の合成を示す略図であ
る。
詳細な説明 本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エ
ラスターゼ（HNE）の強力な阻害剤であることが見出さ
れている。これらは、活性部位セリン残基と中間の転移
状態を形成すると思われる可逆性阻害剤である。これら
の化合物は、低分子量、HNEに関する高選択性及び生理
的状態についての安定性を特徴とする。従って、これら
の化合物は、HNEの存在に伴う分解効果によって媒介さ
れる病気を予防し、軽減し、さもなくば治療するのに、
供給されることができる。これらの使用は、種々のヒト
の生体内治療に関連する場合、特に重要であり、生体外
での診断手段としても用いることができる。本発明で
は、以下に述べるものの他に、実施例に述べる具体例を
示すが、これらに限定されるものではない。
上記実施態様の命名は次の通りである（開示された実
施態様の大部分は、（Ｓ）配置を持つ２−メチルプロピ
ル基の立体化学を示すが、（Ｒ）配置及びラセミ体（R,
S）の両方も本発明の範囲内にあることは理解されるで
あろう）： CE−2157:2−オキソ−５−（フェニル）−1,4−ベン
ゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ
ンジル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2158:3−（Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−（5,6−フェニル−ε−ラクタム〕−Ｎ−
〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2159:2−（R,S）−〔６−メチレン−４−ピリジ
ル）ピペラジン−2,5−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−
〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド CE−2160:3−（R,S）−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−δ−ラクタム〕−Ｎ−〔１−（３−〔５−
（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサ
ジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド CE−2161:（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2162:4−〔１−（２−Ｎ−モルホリノ）エチル−
３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−2,5−ジオン〕−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕アセトアミド CE−2163:メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2164:（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベ
ンジル）グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド CE−2165:N−アセチル−２−（Ｌ）−（2,3−ジヒド
ロ−1H−インドール）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド CE−2166:1−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5
−ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2168:フェニルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2170:1−〔２−（５−〔３−メチルベンジル〕−
1,3,4−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−〔（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ〕−３−メチルブタン−１
−オン CE−2171:（３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリル
−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2172:メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１
−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2173:1−（３−モルホリノエチル）−５−（Ｒ）
−ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロ
ピル〕アセトアミド CE−2174;4−（Ｒ）−イソプロピル−2,5−イミダゾ
リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ
ンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2176:1−ベンジル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5
−ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2177:（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（3,4−メチレンジオキシ
ベンジル）1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2178:（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔１−（３−〔５−（3,4−メチレンジオキシ
ベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2179:5−（R,S）−フェニル−１−メチル−2,4−
イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2180:1−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ）
−ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,
2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−
メチルプロピル〕アセトアミド CE−2181:1−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｓ）
−ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,
2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−
メチルプロピル〕アセトアミド CE−2182:5−（R,S）−フェニル−１−メチル−2,4−
イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−
トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド Ｅ−2183:ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン）−３−Ｎ−
〔（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプ
ロピル〕アミド CE−2184:1−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｓ）
−ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロ
ピル〕アセトアミド CE−2185:4−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロ
メチルベンジル〕−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリン
アミド CE−2186:4−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2187:4−〔１−（3,4−エチレンジオキシベンジ
ル）−３−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−2,5−ジオ
ン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチル
ベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2188:1−ベンジル−４−（Ｓ）−ベンジル−2,5
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３
−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
アセトアミド CE−2189:1−ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン
−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2190:〔１−ベンジルオキシカルボニル−５−
（Ｒ）−ベンジルピペラジン−３−オン〕−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル）アセトアミド CE−2191:1−ベンジル−４−（Ｓ）−ベンジル−2,5
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カル
ボニル）−２−（R,S）−メチルプロピル〕アセトアミ
ド CE−2192:1−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（R,
S）−フェニル−2,4−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプ
ロピル〕アセトアミド CE−2193:1−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（R,
S）−フェニル−2,4−イミダゾリジノジオン−Ｎ−〔１
−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）
−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2194:〔４−（R,S）−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）〕−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2195:（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（１
−（R,S）−インダニル）グリシル−Ｎ−〔１−（２−
〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）アミド CE−2196:（６−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２−
オン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（R,S）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2197:4−〔１−（3,4−エチレンジオキシベンジ
ル）−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−2,5−ジオ
ン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2198:4−（R,S）−フェニル−2,5−イミダゾリジ
ンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロ
メチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2200:〔４−（R,S）−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）〕−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,
2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド CE−2202:イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2203:〔４−（Ｒ）−（３−ピリジルメチレ
ン）〕−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３
−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕アセトアミド CE−2204:1−ベンジルオキシカルボニル−（２−
（Ｒ）−フェニルピペラジン−５−オン）−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2205:〔４−（Ｒ）−（３−ピリジルメチル〕−
2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ
ド CE−2206:〔４−（R,S）−（４−ピリジル）−４−
（R,S）−Ｎ−サクシンイミジル〕−2,5−イミダゾリジ
ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2207:イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチル
ベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2208:（２−（Ｒ）−フェニルピペラジン−５−
オン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）２−
（R,S）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2209:〔４−（R,S）−（４−ピリジル）−４−
（R,S）−Ｎ−サクシンイミジル〕−2,5−イミダゾリジ
ンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロ
メチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2210:（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）−Ｎ−
（ベンジル）グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド CE−2211:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1,4−（６−２′−クロロベンゾジアゼピン）
−Ｎ−〔１−（２−〔５−フェニル−1,3,4−オキサジ
アゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−プロピル〕ア
セトアミド CE−2212:3−〔１−（４−ピペリジン）〕−ベンズイ
ミダゾリジン−２−オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2213:メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2214:メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド CE−2215:1,4−キナゾリン−２−オン−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2216:〔４−（R,S）−（２−ピリジル）−４−
（R,S）−メチル〕−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル〕アセトアミド CE−2217:2−オキソ−５−（２−ピリジル）−1,4−
ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ４ CE−2218:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−
（２−ピリジル）−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（３−メチルプロピル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプ
ロピル〕アセトアミド CE−2219:1,4−キナゾリン−２−オン−Ｎ−〔１−
（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,
2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド CE−2220:（2S,5S）−５−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘ
キサヒドロアゼピノ−〔3.2.1〕−インドール−４−オ
ン−カルボニル−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−メチル
ベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）
−２−（R,S）−メチルプロピル〕アミド CE−2221:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（３−
〔５−（３−メチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロピル〕
アセトアミド CE−2223:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1,4−（２′−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メ
チルプロピル〕アセトアミド CE−2224:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−
（４−クロロフェニル）−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メ
チルプロピル〕アセトアミド CE−2225:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−メ
チル−1,4−（２′,3′−メチレンジオキシ）ベンゾジ
アゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２
−（R,S）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2226:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−メ
チル−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル〕カルボニル−２−（R,S）−メチルプロピル〕アセ
トアミド CE−2227:4−（Ｓ）−（２−イソブチル）−2,5−イ
ミアゾリジンオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2228:3−（R,S）−アミノ−２−オキソ−4,5−ジ
ヒドロ−１−ベンゾアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロピル〕アセト
アミド CE−2229:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−
（２−クロロフェニル）−1,4−（２′−クロロベンゾ
ジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ
ンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（R,S）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2230:（R,S）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−５−（２−クロロフェニル）−1,4
−（２′−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２
−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2231:4−スピロシクロペンタン−2,5−イミダゾ
リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ
ンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル」アセトアミド CE−2232:ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−
Ｎ−（フェニル）グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド CE−2223:2−オキソ−５−（４−ピペリジニル）−1,
4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2234:2−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾール
−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド CE−2235:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−メ
チル−1,4−（２′,3′−ジメトキシベンゾジアゼピ
ン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,
S）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2236:（R,S）−３−アミノ−２−オキソ−５−メ
チル−1,4−（１−チオフェノジアゼピン）−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル〕アセトアミド CE−2237:2−オキソ−５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２
−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
アセトアミド CE−2238:2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2239:4,4−ジメチル−2,5−イミダゾリジンジオ
ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2240:4−（Ｓ）−（２−イソプロピル）−2,5−
イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2241:4−スピロシクロヘキサン−2,5−イミダゾ
リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ
ンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド CE−2242:2−オキソ−５−フェニル−1,4−（４′−
メチルベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド CE−2243:4−（Ｒ）−（３−インドリルメチル）−2,
5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド CE−2244:2−オキソ−５−メチル−1,4−（１−チオ
フェノジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2245:2−オキソ−５−メチル−1,4−（２−フェ
ニル−１−チオフェノジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−
〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド CE−2246:4−（Ｒ）−（２−イソブチル）−2,5−イ
ミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メ
チルベンジル）−1,3−４−オキサジアゾリル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2247:4−（Ｒ）−（N,N−ジメチルアミノカルボ
ニルメチル）−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル〕アセトアミド CE−2248:2−オキソ−５−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２
−〔５−（３−メチルベンジル）−1.3.4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
アセトアミド CE−2249:4−（Ｒ）−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）プロピル−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル〕アセトアミド CE−2250:2−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）
−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド CE−2251:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−
フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリジニ
ル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2252:4,4−ジフェニル−2,5−イミダゾリジンジ
オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2253:4−スピロ−（２−インダニル）−2,5−イ
ミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2254:2−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド CE−2255:4−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−
2,5−イミダゾリジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕−２
−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2256:4−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−
2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）−1,3,4−オキサジ
アゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2257:4−（Ｒ）−（２−イミダゾリルメチル）−
2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド CE−2258:2−オキソ−５−フェニル−1,4−（２′−
ジメチルアミノベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−
〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド CE−2259:4,4−ジフェニル−2,5−イミダゾリジンジ
オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（3,4−メチレンジオキ
シベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2260:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニ
ル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−
（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド CE−2261:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−
フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリジニ
ル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（3,4−メチレンジオキ
シベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド CE−2262:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−チオフ
ェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル〕アセトアミド CE−2263:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（３−
ピリジル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−690:2−〔５−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１
−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−691:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−692:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−α，α−ジメチル
−３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド ONO−PO−693:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２
−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−694:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−フェニル−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−695:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−ピリジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−696:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔ｔ−ブチル−1,3,4−
オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル〕アセトアミド ONO−PO−697:2−〔５−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１
−（２−〔５−フェニル−1,3,4−オキサジアゾリル）
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド ONO−PO−698:2−〔５−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル−Ｎ−〔１−
（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア
ミド ONO−PO−699:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（４−メトキシフ
ェニル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−700:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチ
ル−3,4−メチレンジオキシルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル〕アセトアミド ONO−PO−701:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチ
ル−3,4−ジヒドロベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ
トアミド ONO−PO−702:2−〔５−（メチルスルホニル）アミノ
−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−
ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ
トアミド ONO−PO−703:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ベンジル−1,3,4
−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−704:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−メチル−1,3,4−
オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル〕アセトアミド ONO−PO−705:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−イソプロピル−1,
3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−706:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ブチル−1,3,4−
オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル〕アセトアミド ONO−PO−707:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド ONO−PO−708:4−（Ｓ）−（２−イソブチル）−2,5
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−
ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−709:4−（Ｓ）−（２−イソブチル）−2,5
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−
（α，α−ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド ONO−PO−710:メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ONO−PO−711:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−712:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（３−ピリジル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニ
ル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オ
キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ
ロピル〕アセトアミド ONO−PO−713:メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
−Ｌ−プロリンアミド ONO−PO−714:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチルシク
ロプロピル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−715:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（３−ピリジル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニ
ル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−716:2−〔６−オキソ−２−（４−フルオロ
フェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（ｔ−ブチル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド ONO−PO−712:2−オキソ−５−（４−クロロフェニ
ル）−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５
−（ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−718:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ｔ−ブチル）−
1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）
−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−719:4−（Ｒ）−イソプロピル−2,5−イミ
ダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル
−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−720:4−（Ｒ）−イソプロピル−2,5−イミ
ダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−
ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−721:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−722:2−〔６−オキソ−２−（４−フロオロ
フェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−723:4−（Ｒ）−（３−インドリルメチル）
−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５
−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−724:4−（Ｒ）−（３−インドリルメチル）
−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５
−（α，α−ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジア
ゾリル）カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
アセトアミド ONO−PO−725:2−〔６−オキソ−２−フェニル−1,6
−ジヒドロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５
−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−726:2−〔６−オキソ−２−フェニル−1,6
−ジヒドロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５
−（α，α−ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
アセトアミド ONO−PO−727:2−〔６−オキソ−２−（４−フルオロ
フェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ
−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕
アセトアミド ONO−PO−728:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−（１−メチルシクロプロピル）−1,
3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−729:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕ア
セトアミド ONO−PO−730:2−〔６−オキソ−２−フェニル−1,6
−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−
〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−731:2−〔６−オキソ−２−フェニル−1,6
−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−
〔５−α，α−ジメチルベンジル−1,3,4−オキサジア
ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕
アセトアミド ONO−PO−732:2−〔６−オキソ−２−フェニル−1,6
−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−
〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−733:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,
4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（R,S）−メ
チルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−734:2−〔６−オキソ−２−（４−フルオロ
フェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ
−〔１−（２−〔５−（１−メチルシクロプロピル）−
1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル〕アセトアミド ONO−PO−735:2−〔６−オキソ−２−フェニル−1,6
−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−
〔５−（１−メチルシクロプロピル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル〕アセトアミド ONO−PO−736:2−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾ
リル〕カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロピル〕
アセトアミド ONO−PO−737:2−〔６−オキソ−２−フェニル）−1,
6−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−
〔５−ｔ−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル〕カルボ
ニル）−２−（R,S）−メチルプロピル〕アセトアミド 本発明の化合物は、ヒトエラスターゼの阻害のための
使用に限定されるものではない。エラスターゼは、セリ
ンプロテアーゼとして知られている種類の酵素の一員で
ある。この種類としては、例えば、酵素キモトリプシ
ン、カテプシンＧ、トリプシン及びトロンビンが挙げら
れる。これらのプロテアーゼは、セリン−195、ヒスチ
ジン−57及びアスパラギン酸−102（キモトリプシンナ
ンバーリング方式）からなる触媒３分子を共通に有して
いる。これらのアミノ酸残基間に存在する精密な水素結
合網により、セリン−195ヒドロキシルが、アミド基質
のカルボニルと４面体の中間体を形成することができ
る。この中間体が分解して、遊離アミン及びアシル化酵
素が放出されることになる。その後の工程で、この新し
く形成されたエステルが加水分解されて、未変性（nati
ve）酵素及びカルボン酸が生じる。酵素に対する特異性
を特徴づけるのを助けるが、このカルボキシル成分であ
る。カルボキシル成分がペプチドである例においては、
アミノ酸のアルファ置換基が、酵素に対する特異性に優
先的に関与する。Schechter及びBerger（Biochem.Bioph
y.Res.Commun.,27,157（1967）及びBiochem.Biophy.Re
s.Commun.,32,898（1968））によるよく認められている
サブセット命名法を利用して、分解を受ける基質中のア
ミノ酸残基を、Ｎ末端に向かってP1...Pn、Ｃ末端に向
かってP1′...Pn′と定義する。従って、切れやすい結
合は、ペプチドサブユニットのP1残基とP1′残基の間に
ある。同様な命名法が、基質のサブユニットを収容する
結合ポケットを作り上げる酵素のアミノ酸残基に利用さ
れる。違いは、酵素の結合ポケットが、基質についての
P1...Pnの代わりに、S1...Snで示されるということであ
る。
セリンプロティナーゼ特異性を規定するP1残基の特徴
は、十分に確立されている。プロティナーゼは、P1残基
におけるこれらの相違に基づいて、エラスターゼ、チマ
ーゼ、トリプターゼの３つのサブクラスに分けることが
できる。エラスターゼは、バリンなどの小さい脂肪族部
分に好ましく、一方、チマーゼ及びトリプターゼは、そ
れぞれ、大きい芳香族の疎水性正帯電残基に好ましい。
これらのカテゴリーに入らない別の一つのプロティナ
ーゼとして、プロリルエンドペプチダーゼがある。特異
性を規定するP1残基は、プロリンである。この酵素は、
アルツハイマー病における記憶喪失の進行に関与してい
る。α−ケト複素環からなる阻害剤が、プロピルエンド
ペプチダーゼを阻害することが分かってきている（Tsut
sumi等、J.Med.Chem.,37,3492−3502（1994））。伸長
のために、ここでいうα−ケト複素環は、酵素のＰ′領
域における結合を増加させる。
P1残基が、基質の特異性を支配的に規定するので、本
発明は、P1−Pn′変性、具体的には、1,3,4−オキサジ
アゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジア
ゾール、1,2,4−チアジアゾール、１−置換及び４−置
換1,2,4−トリアゾールからなる、ある種のアルファ置
換ケト複素環に関するものである。アルファ置換基及び
複素環上の置換基を変えることにより、これらの化合物
の特異性を所望のプロティナーゼに向けることができる
（例えば、エラスターゼに対する小さい脂肪族基）。
種々の病気の治療のための化合物の効能は、当該技術
において知られている科学的方法により決定することが
できる。下記は、HNE媒介状態での例として述べるもの
である。
急性呼吸困難症候群について、ヒト好中球エラスター
ゼ（HNE）モデルによる方法（AARD,141,227−667（199
0））；ミニピッグ（minipig）におけるエンドトキシン
誘発急性肺障害モデル（AARD,142,782−788（1990））
又はハムスターにおけるヒト多形核エラスターゼ誘発肺
出血モデルによる方法（ヨーロッパ特許公開第0769498
号）を用いてもよい。
虚血／再灌流において、再灌流障害のイヌのモデルに
よる方法（J.Clin.Invest.,81,624−629（1988））を用
いてもよい。
本発明の化合物、その塩及びそれらの中間体は、ここ
に述べるようにして、又は化学技術において存在するこ
とが知られている種々の方法により、調製又は製造する
ことができる（WO96/16080も参照のこと）。例えば、グ
ループＩの化合物は、図１〜２（1,3,4−オキサジアゾ
ール類）及び図３〜４（1,2,4−オキサジアゾール類）
に記載された式によって合成してもよい。図５〜７に
は、グループIIの化合物の合成が記載されている。図８
〜９には、グループIIIの化合物の合成が記載されてい
る。図10には、グループIVの化合物の合成が記載されて
いる。いくつかの種類のグループＶの化合物が、図11〜
22に記載されている。
あるいは、本発明の化合物は、図39に記載されている
ようにして調製してもよい。２−置換1,3,4−オキサジ
アゾール（３）は、例えば、塩化チオニル又は塩化オキ
サリルを用いて、酸（１）から酸塩化物を形成し、続い
て、適当な溶剤中のヒドラジンで処理してヒドラジド
（２）を得ることにより調製してもよい。オルトギ酸ト
リエチル又はオルトギ酸トリメチル及びTsOHと（２）の
反応により、必要とする２−置換1,3,4−オキサジアゾ
ール（３）が得られる。
標準条件（すなわち、極性非プロトン性溶剤中での低
温におけるブチルリチウム、更に、必要であれば、MgBr
・OEt2と反応）を用いて化合物（３）を形成し、次い
で、アルデヒド（４）を添加することにより、アルコー
ル（５）を得る。
塩酸のジオキサン溶液を用いて、（５）の保護アミン
を脱保護することにより、アミノ塩酸塩（６）を得、次
いで、当業者が用いうる方法により、それを酸（７）に
カップリングさせて、中間体（８）を得る。デス・マー
チンのペリオディナンス（Dess−Martin's Periodinanc
e）又はMilos Hudlicky著、「有機化学における酸化」A
CS Monograph 186（1990）に記載されているような他の
方法を用いて酸化することにより、ケトン（９）が得ら
れる。
最終工程では、アミンから保護基を除去する必要があ
る。これは、多くの方法によって行うことができる。例
えば、塩化アルミニウム、アニソール及びニトロメタン
のジクロロメタンなどの適当な溶媒溶液を利用して、最
終化合物（10）を得ることができる。次いで、塩基を加
えた求電子剤（例えば、塩化メタンスルホニル）で化合
物（10）を処理して、（14）を得ることができる。
アルデヒド（４）は、次に述べる３つの方法のいずれ
かで調製することができる。アミノ酸（11）からワイン
レブ（Weinreb）アミド（12）を調製し、次いで、水素
化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）を用いてアルデ
ヒドに還元する。あるいは、アミノ酸（13）のエステル
を作り、次いで、DIBALで還元して、アルデヒド（４）
を得てもよい。更に、アルコール（13−１）を作り、次
いで、SO3−PyのDMSO溶液で酸化してもよい。
化合物の活性は、Ki値（nM）として、図23〜38に示さ
れている。Ki値は、特に断らない限り、本質的に、ここ
に参照のために記載したWO96/16080に記載されているよ
うにして、測定した。
ここに述べた化合物及び／又はそれらの塩は、純粋な
化学薬品として投与されてもよいが、活性成分を医薬組
成物として供するのが好ましい。このように、本発明
は、更に、１つ又はそれ以上の化合物及び／又はその薬
理学的に許容されうる塩を、その薬理学的に許容されう
る担体及び必要であれば、他の治療及び／又は予防成分
と共に含む医薬組成物の使用を提供するものである。担
体は、組成物の他の成分と両立し、その受容者にとって
有害でないという意味で、“許容されうる”ものでなく
てはならない。
医薬組成物としては、経口又は非経口（筋肉内、皮下
及び静脈内を含む）投与に適したものが挙げられる。組
成物は、適当である場合、分離した単位投与形態で供さ
れるのが便利であり、製薬技術においてよく知られてい
る方法のいずれによって調製されてもよい。このような
方法は、活性成分を、液体担体、固体マトリックス、半
固体担体、微粉末固体担体又はそれらの組み合わせと混
合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の搬送系に
成形する工程を含むものである。
経口投与に適当な医薬組成物は、それぞれ、所定量の
活性成分を含む硬又は軟ゼラチンカプセル、カシェ剤又
は錠剤などの分離した単位投与形態として、粉末又は顆
粒として、溶液、懸濁液として、あるいはエマルジョン
として供されることができる。活性成分は、巨丸剤、砥
剤又はペーストとして供されることもできる。経口投与
用錠剤及びカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊
剤又は湿潤剤などの賦形剤を含んでもよい。錠剤は、当
該技術においてよく知られている方法、例えば腸溶被覆
などによって被覆されていてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶
液、エマルジョン、シロップ若しくはエリキシルの形で
あってもよく、又は使用前には、水若しくは他の適当な
賦形剤で構成するための乾燥製品として、供されてもよ
い。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性
溶剤（食用油を含んでもよい）又は防腐剤などの従来の
添加剤を含んでもよい。
これらの化合物は、非経口投与用（例えば、大量注射
又は連続注入などの注射による）に製剤されてもよく、
アンプル、予め充填されたシリンジ、小さい大量注入容
器又は防腐剤を加えた多投与（multi−dose）容器に
て、単位投与形態で供されてもよい。組成物は、油性又
は水性賦形剤の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形
態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散
剤などの製剤薬（formulatory agent）を含んでいても
よい。あるいは、活性成分は、粉末の形であって、使用
前に、適当な賦形剤、例えば、無菌で発熱性物質を含ま
ない水、で構成するため、無菌固体の無菌分離や溶液か
らの凍結乾燥されたものであってもよい。
表皮への局所投与のために、これらの化合物は、軟
膏、クリーム又はローションとして、あるいは経皮パッ
チの活性成分として、製剤化されてもよい。適当な経皮
搬送系は、例えば、Fisher等（米国特許第4,788,603
号）又はBawas等（米国特許第4,931,279号、4,668,504
号及び4,713,224号）に記載されている。軟膏及びクリ
ームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添
加した水性又は油性ベースで製剤化されてもよい。ロー
ションは、水性又は油性ベースで製剤化されてもよく、
一般には、１つ又はそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散
剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含むであろう。活
性成分は、イオン導入により、例えば、米国特許第4,14
0,122号、4,383,529号又は4,051,842号に記載されてい
るように、搬送されることもできる。口内の局所投与に
適した組成物としては、風味付けしたベース、通常はし
ょ糖とアラビアゴム又はトラガカントに活性成分を含む
トローチ、ゼラチンとグリセリン又はしょ糖とアラビア
ゴムなどの不活性ベースに活性成分を含む香錠、粘膜粘
着性ゲル、及び適当な液体担体に活性成分を含む口腔洗
浄剤が挙げられる。
所望される場合は、例えば、天然ゲル、合成ポリマー
ゲル又はそれらの混合物からなるある種の親水性ポリマ
ーマトリックスと組み合わせることにより、上記組成物
を、使用される活性成分が徐放性となるようにすること
ができる。
本発明による医薬組成物は、芳香剤、着色剤、抗菌剤
又は防腐剤などの補助剤を含んでもよい。
更に、治療での使用に必要な化合物、活性塩又はその
誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経
路、治療される容態の性質、患者の年齢及び状態によっ
ても変わり、最終的には、担当の医師又は臨床医の裁量
にまかされることは理解されるであろう。
しかし、一般に、適当な投与量は、約0.5から約100mg
/kg/日、例えば、１日当たり受容者の体重1kg当たり３
から約50mgなどのように、１日当たり体重1kg当たり約
１から約75mgの範囲内にあり、好ましくは６から90mg/k
g/日の範囲内、最も好ましくは15から60mg/kg/日の範囲
内にあるであろう。
化合物は、単位投与形態で投与されるのが便利であ
る。例えば、単位投与形態当たり、活性成分を0.5から1
000mg、便利には５から750mg、最も便利には10から500m
g含む。
理想的には、活性成分は、約２から約30μＭ、より好
ましくは約１から50μＭ、最も好ましくは約２から30μ
Ｍの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投
与されるべきである。これは、例えば、活性成分の0.05
〜５％溶液、任意には食塩水溶液、の静脈内注射、又は
約0.5〜500mgの活性成分をを含む巨丸剤としての経口投
与により達成されることができる。望ましい血中濃度
は、約0.01〜5.0mg/kg/時間となるように連続注入する
か、あるいは約0.4〜15mg/kgの活性成分を含む間歇注入
により維持されるであろう。
望まいし投与量は、１回の投与量又は適当な間隔、例
えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上のサブドー
ス（sub−dose）として投与される分割投与として供さ
れるのが便利であろう。サブドースそれ自体は、注入器
からの多数回吸入や目への複数滴の投与などのように、
分離した大まかに間隔を置いた多数回の投与に更に分割
してもよい。
特定の実施例に関して本発明を説明してきたが、更な
る改変が可能であり、この出願が、一般に本発明の原理
に従い、本発明が属する技術内で公知又は慣用の実施の
範囲内にあり、先に述べた本質的な特徴に適用されるこ
とができ、添付された請求範囲の範囲内にあるような本
開示からの逸脱を含む任意の変形、用途又は適用を含む
ことを意図していることは、理解されるであろう。
下記実施例は、本発明を説明するために示すものであ
り、如何なる点でも包括的であることを意図するもので
はない。
実施例 以下の実施例の説明には、次のような略語を用いてい
る。TFA:トリフルオロ酢酸。HOBT:ヒドロキシベンゾト
リアゾール。DIEA:ジイソプロピルエチルアミン。NMM:4
−メチルモルホリン。DMF:N,N−ジメチルホルムアミ
ド。TEA:トリエチルアミン。EDCI:1−（３−ジメチルア
ミノプロピル−３−エチルカルボジイミド。BOPCI:ビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィ
ン。FmoC9−フルオレニルメトキシカルボニル。BTD:二
環転換ジペプチド（たとえば、Tetrahtedron,49:3577−
3592（1993）を参照）。THF:テトラヒドロフラン。
実施例１ （CE−2072） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル
−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド 窒素雰囲気中で０℃で、40mLの無水トルエン中に0.79
g（5.94mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.65mL（8.85mmol）の硫化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと無水トルエン17mL中に0.90g（1.49mmo
l）の（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ
−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドを含む溶液を
１滴ずつ加えた。この反応物を−25℃で２時間撹拌し、
そのあと1.0mL（7.17mmol）のトリエチルアミンを加え
た。冷浴を取外し、混合物を室温まで温め、20時間維持
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上で70％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精
製し、0.90gの物質を得た。これをさらに分取高速液体
クロマトグラフィで精製し、665mg（73.9％）の表題の
化合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;
計算分子量604、検出分子量604。
中間物質である（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド
は次のようにして調製した。
a.3−（Ｓ）−アミノ−２−（R,S）−ヒドロキシ−４−
メチルペンタン酸 183mLのジオキサン中に15.2g（50.00mmol）の３−
（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２
−アセトキシ−４−メチルペンタンニトリル（WO96/160
80の実施例１を参照）を含む溶液に、183mLの濃塩酸と
7.45mLのアニソールを加えた。反応混合物を、還流によ
り一晩加熱した。加水分解反応物を放置して室温まで戻
し、真空中で濃縮した。得られた水溶液をエーテル（2
X）で抽出した。この水性相をDowex50X8−100カラムに
入れた（Ｈ＋形式、pH＝７まで脱イオン化水で事前溶
出）。このカラムを2.0Nの水酸化アンモニウムで溶出
し、純粋分画を濃縮して5.53g（75％）の３−（Ｓ）−
アミノ−２−（R,S）−ヒドロキシ−４−メチルペンタ
ン酸を薄黄色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;
計算分子量148、検出分子量148。
b.3−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−２−（R,S）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
酸 窒素雰囲気中で、1NのNaOH（9.5mL）と10mLのジオキ
サン中に1.0g（6.8mmol）の３−（Ｓ）−アミノ−２−
（R,S）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を含む溶
液に、1.43g（8.4mmol）のクロロ蟻酸ベンジルを加え
た。必要な場合には、1NのNaOHを用いてpH8以上に維持
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を
水で希釈し、エーテルで洗浄した。水性相を1NのHClでp
H＝２となるまで酸性化し、エーテル（2X）で抽出し
た。複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で蒸発させ、1.75g（92％）の３−（Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（R,
S）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を淡黄色粘性
油として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量282、
検出分子量282。
c.3−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−２−（R,S）−アセトキシ−４−メチルペンタン
酸 ３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−２−（R,S）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
酸（1.70g、6.04mmol）とピリジン（4.9mL）の溶液に、
室温で無水酢酸（5.7mL、6.17g、60.4mmol）を１滴ずつ
加えた。この反応物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、水（2X）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ濃厚な油を得
た。この残留物をシリカゲル上で15％メタノール／ジク
ロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、
1.56g（80％）の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］−２−（R,S）−アセトキシ−４−メ
チルペンタン酸を淡黄色粘性油として得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z; 計算分子量324、検出分子量324。
d.1−［（３−メチルフェニルアセチル）−２−（２−
（R,S）−アセトキシ）−３−（Ｓ）−［（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル］
ヒドラジン ０℃で窒素雰囲気中で、40mLのDMF中に2.3g、7.11mmo
lの３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−２−（R,S）−アセトキシ−４−メチルペンタン
酸を含む溶液に、1.31g（9.69mmol）のHOBTと1.36g（7.
09mmol）のEDCIを加えた。30分間撹拌した後、1.20g
（7.31mmol）の３−メチルフェニル酢酸ヒドラジド（Ra
binsらがJ.Org.Chem,30:2486（1965）で引用している一
酸ヒドラジドと同様にして調製）と1.0mL（9.10mmol）
のNMMを加えた。反応物を放置して室温まで戻し、一晩
撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸
水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水、および
水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル
上で10％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムク
ロマトグラフィで精製し、2.31g（89.0％）の表題の化
合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計
算分子量470、検出分子量470。
e.1−［２−（５−［３−メチルベンジル］−1,3,4−オ
キサジアゾリル）−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］アミノ］−３
−メチルブタン 25mLのピリジンと1.88g（9.86mmol）の塩化トルエン
スルホニル中に2.31g（4.92mmol）の１−［（３−メチ
ルフェニルアセチル）−２−（２−（R,S）−アセトキ
シ）−３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−４−メチルペンタノイル］ヒドラジンを含む溶
液を、窒素雰囲気中で還流により72時間加熱した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ水で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で５
％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ
ィで精製し、1.41g（63.5％）の表題の化合物を得た。F
AB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量452、検出分子量452。
f.1−［２−（５−［３−メチルベンジル］−1,3,4−オ
キサジアゾリル）］−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−ol 30mLのメタノールと8mLの水に1.80g（3.99mmol）の１
−［２−（５−［３−メチルベンジル］−1,3,4−オキ
サジアゾリル）］−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチル
ブタンと0.72g（5.21mmol）の炭酸カリウムを含む溶液
を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
留物を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物を、シリカゲル上で50％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、1.46g
（89.3％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m
/z;計算分子量410、検出分子量410。
g.1−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−1,3,4−
オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル
ブタン−１−オール・塩酸塩 ０℃で窒素雰囲気中で、25mLのトリフルオロ酢酸中に
1.31g（3.20mmol）の１−［２−（５−［３−メチルベ
ンジル］）−1,3,4−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）
−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチ
ルブタン−１−オールを含む溶液に、0.43mL（3.94mmo
l）のチオアニソールを加えた。反応物を一晩放置して
室温まで戻した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエー
テルに溶解し、窒素雰囲気中で−78℃まで冷却した。こ
の溶液に対し、1Nの塩酸を含むエーテル（3mL、3mmol）
を加えた。得られた白色固体を沈降させ、エーテルをデ
カントした（傾瀉した）。さらにエーテルを加え（3
X）、デカントした。この固体を真空中で乾燥させ0.92g
（92.2％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m
/z;計算分子量276、検出分子量276。
h.（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド ０℃で窒素雰囲気中で、25mLの無水ジクロロメタン中
に1.30g（3.38mmol）のCbz−Val−Pro−OHを含む溶液
に、0.90g（3.54mmol）のBOPCIと0.60g（3.44mmol）のD
IEAを加えた。30分間撹拌した後、0.90g（2.89mmol）の
１−［２−（５−［（３−メチルベンジル））−1,3,4
−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチ
ルブタン−１−オール・塩酸塩を含む15mLのジクロロメ
タンと0.6mL（3.94mmol）のDIEAを加えた。反応物を０
℃で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残
留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタン
を用いてカラムクロマトグラフィで精製し、1.0g（57.3
％）の表題の化合物を黄褐色固体として得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量606、検出分子量606。
実施例２ （CE−2074） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（メチル）
−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。実施
例１と同様に調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量514、検出分子量514。
実施例３ （CE−2075） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−トリ
フルオロメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ
−プロリンアミド。実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量658、検出分子量658。
実施例４ （CE−2100） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（４−ジメ
チルアミノベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カ
ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド。実施例１と同様に調製した。FAB MS［Ｍ
＋Ｈ］m/z;計算分子量633、検出分子量633。
実施例５ （CE−2124） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（１−ナフ
チレニルメチル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン
アミド。実施例１と同様に調製した。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量640、検出分子量640。
実施例６ （CE−2177） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（3,4−メ
チレンジオキシベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ
−プロリンアミド。実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量634、検出分子量634。
実施例７ （CE−2178） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（3,4−メ
チレンジオキシベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ
−プロリンアミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製
した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量634、検出分子
量634。
実施例８ （CE−2052） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（3,5−ジ
メチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン
アミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量618、検出分子量618。
実施例９ （CE−2053） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（3,5−ジ
メトキシベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリ
ンアミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FA
B MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量650、検出分子量650。
実施例10 （CE−2054） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（3,5−ジ
トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−
Ｌ−プロリンアミド。WO96/16080の実施例１と同様に調
製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量726、検出分
子量726。
実施例11 （CE−2055） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（３−ジメ
チルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量604、検出分子量604。
実施例12 （CE−2057） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（ビフェニ
ルメチン）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミ
ド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量666、検出分子量666。
実施例13 （CE−2058） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（４−フェ
ニルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量666、検出分子量666。
実施例14 （CE−2062） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（３−フェ
ニルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量666、検出分子量666。
実施例15 （CE−2066） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（３−フェ
ノキシベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン
アミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量682、検出分子量682。
実施例16 （CE−2069） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（シクロヘ
キシルメチレン）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン
アミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量596、検出分子量596。
実施例17 （CE−2073） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（α，α−
ジメチル−３−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4
−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。WO96/16080の実施
例１と同様に調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量686、検出分子量686。
実施例18 （CE−2077） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（１−ナフ
チルメチレン）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量640、検出分子量640。
実施例19 （CE−2078） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（３−ピリ
ジルメチル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量591、検出分子量591。
実施例20 （CE−2096） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（3,5−ジ
フェニルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリ
ンアミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。FA
B MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量742、検出分子量742。
実施例21 （CE−2115） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（４−ジメ
チルアミノベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カ
ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド。WO96/16080の実施例１と同様に調製した。
FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量633、検出分子量63
3。
実施例22 （CE−2089） ２−［５−［（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、43mLの無水トルエン中に1.15
g（8.60mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.95mL（12.9mmol）の硫化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと15mLの無水トルエン中に1.52g（2.15m
mol）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−
1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３
−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4
−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２
−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ
加えた。この反応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあと
1.2mL（8.60mmol）のトリエチルアミンを加えた。冷浴
を取外し、混合物を20分かけて室温まで戻した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ
ィで精製し（２〜10％メタノール／ジクロロメタンの勾
配溶出を利用）、1.19gの物質を得た。これをさらに分
取高速液体クロマトグラフィで精製し、629mg（41％）
の表題の化合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量707、検出分子量707。
中間物質である２−［５−［（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）
−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドは次のよ
うにして調製した。10mLの無水DMF中に1.35g（3.7mmo
l）の１−［３−［５−（３−メチルベンジル）−1,2,4
−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチ
ルブタン−１−オール・塩酸塩と［５−［（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニ
ル］酢酸（J.Med.Chem.38:98−108（1995））を含む溶
液に、1.0mL（7.44mmol）のTFAと0.76g（4.94mmol）のH
OBTを加えた。この混合物を０℃まで冷却し、0.95g（4.
94mmol）をEDCを加え、この反応混合物を一晩撹拌し
た。さらに1.0mL（7.44mmol）のTFAを加え、反応物をふ
たたび一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希
釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（2X）と水で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で２％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフ
ィで精製し、1.52g（87％）の表題の化合物を得た。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量709、検出分子量709。
実施例23 （CE−2090） ２−［５−アミノ−６−オキ
ソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−
１−ピリミジニル］Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリ
フルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド 窒素雰囲気中で室温で、4mLのトリフルオロ酢酸中に
0.41g（0.56mmol）の２−［５−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロ
フェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ
−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−
（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む混合
物に、87mg（0.70mmol）のチオアニソールを加えた。反
応混合物を３日間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を
分取高速液体クロマトグラフィで精製し、269mg（47
％）の表題の化合物を白色固体として得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量573、検出分子量573。
実施例24 （CE−2095） ２−［５−［（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−
メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、32mLの無水トルエン中に0.83
g（6.23mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.7mL（9.35mmol）の硬化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと12mLの無水トルエン中に1.02g（1.56m
mol）の２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,
6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピ
ル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。この反
応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあと0.9mL（6.23mmo
l）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合
物を20分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル
上で１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムク
ロマトグラフィで精製し、1.37gの物質を得た。これを
さらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、368mg
（36％）の表題の化合物を白色固体として得た。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量653、検出分子量653。
中間物質である２−［５−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１
−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチ
ルプロピル］アセトアミドは次のようにして調製した。
10mLの無水DMF中に1.35g（3.7mmol）の１−［２−［５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オ
ール・塩酸塩と［５−［（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）
−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸（J.Med.Che
m.38:98−108（1995））を含む溶液に、0.73mL（6.6mmo
l）のNMMと0.46g（3.0mmol）のHOBTを加えた。この混合
物を０℃まで冷却し、0.50g（2.6mmol）のEDCIを加え、
反応混合物を２日間撹拌した。この反応物をジクロロメ
タンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（2X）と水で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフィで精製し（２〜５％メタノー
ル／ジクロロメタン勾配溶出を利用）、1.02g（77％）
の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量655、検出分子量655。
実施例25 （CE−2101） ２−［５−アミノ−６−オキ
ソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−
１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で室温で3mLのトリフルオロ酢酸中に0.2
19g（0.335mmol）の２−［５−［（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフ
ェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチル
プロピル］アセトアミドを含む混合物に、0.05mL（0.40
2mmol）のチオアニソールを加えた。この反応混合物を
３日間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取高速液
体クロマトグラフィで精製し、187mg（88％）の表題の
化合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;
計算分子量519、検出分子量519。
実施例26 （CE−2164） （ピロール−２−カルボニ
ル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
ミド 窒素雰囲気中で０℃で、60mLの無水トルエン中に1.97
g（14.7mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、1.54mL（21.0mmol）の硫化ジメチルを加えた。こ
の混合物を１時間撹拌した。反応物を四塩化炭素／ドラ
イアイス浴を用いて−25℃まで冷却し、そのあと30mLの
無水トルエン中に0.90g（1.49mmol）の（ピロール−２
−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１
−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキ
サジアゾリル］ヒドロキシメチル）］−２−（Ｓ）−メ
チルプロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。こ
の反応物を−25℃で１時間撹拌し、そのあと2.16mL（1
5.5.mmol）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外
し、混合物を20分かけて室温まで戻した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（4:1）を
用いてカラムクロマトグラフィで精製した。この物質を
さらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、1.20g
（63.4％）の表題の化合物を白色固体として得た。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量514、検出分子量514。
中間物質である（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−
（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロ
キシメチル）］−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
は次のようにして調製した。
a.（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グ
リシン−ｔ−ブチルエステル ０℃で窒素雰囲気中で、75mLの無水ジクロロメタン中
に3.00g（27.0mmol）のピロール−２−カルボン酸を含
む懸濁液に、6.96g（27.0mmol）のBOPCIと14.1mL（81.0
mmol）のDIEAを加えた。30分間撹拌した後、5.97g（27.
0mmol）のＮ−（ベンジル）グリシン−ｔ−ブチルエス
テルを加え、反応物を一晩放置して室温に戻した。反応
物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィで精製し（100％ヘキサン〜60％ヘキサン／
酢酸エチルの勾配を利用）、2.92g（34.4％）の表題の
化合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;
計算分子量315、検出分子量315。
b.（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グ
リシン ０℃まで冷却した50mLの無水ジクロロメタン中に2.85
g（9.01mmol）の（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−
（ベンジル）グリシン−ｔ−ブチルエステルを含む溶液
に、25mLのTFAを１滴ずつ加えた。90分後、さらに25mL
のTFAを加え、30分間撹拌した。混合物を真空中で蒸発
させ、2.19gの（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−
（ベンジル）グリシンを黄褐色固体として得た。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量259、検出分子量259。
c.（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グ
リシル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチ
ル）］−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド 75mLの無水DMF中に1.90g（7.35mmol）の（ピロール−
２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシンを含む溶
液に、2.4mL（22.1mmol）のNMMと1.29g（9.56mmol）のH
OBTを加えた。混合物を０℃まで冷却し、1.69g（8.82mm
ol）のEDCIを加え、反応混合物を撹拌した。30分後、25
mLの無水DMF中に2.17g（6.99mmol）の１−（２−［５−
［３−メチルベンジル］）−1,3,4−オキサジアゾイ
ル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オ
ール・塩酸塩を含む溶液を加え、混合物を一晩放置して
室温に戻した。反応物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸
水素カリウムと水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し
（20％〜80％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を利
用）、2.02g（56％）の表題の化合物を得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量516、検出分子量516。
実施例27 （CE−2097） （ピロール−２−カルボニ
ル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１−（３−
［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−メチルプロ
ピル］アミドを実施例25と同様の方法で調製した。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量568、検出分子量568。
実施例28 （CE−2130） （2S,5S）−５−アミノ−1,
2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ−［3,2,1］−インド
ール−４−オン−カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］
カルボニル）−（R,S）−２−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で、4.5mLの無水DMF中に0.93g（1.28mmo
l）の（2S,5S）−FmoC5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロアゼピノ−［3,2,1］−インドール−４−オン−
カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−
（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミドを含む溶液に、0.
45mLのジエチルアミンを加えた、室温で15分間撹拌した
後、この混合物を高度真空中で濃縮した。残留物を分取
高速液体クロマトグラフィで精製し、0.57g（72％）の
表題の化合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量502、検出分子量502。
中間物質である（2S,5S）−FmoC5−アミノ−1,2,4,5,
6,7−ヘキサヒドロアゼピノ−［3,2,1］−インドール−
４−オン−カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミドは次のよ
うにして調製した。
a.（2S,5S）−FmoC5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒ
ドロアゼピノ−［3,2,1］−インドール−４−オン−カ
ルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）
−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド ０℃で窒素雰囲気中で、200mLの無水ジクロロメタン
と1mLの無水DMF中に1.25g（2.67mmol）の（2S,5S）−Fm
oC5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ−
［3,2,1］−インドール−４−オン−カルボン酸を含む
溶液に、0.71g（2.80mmol）のBOPCIと0.6mL（3.45mmo
l）のDIEAを加えた。１時間撹拌した後、10mLの無水ジ
クロロメタン中に1.14g（3.66mmol）の［１−（２−
［５−［３−メチルベンジル］）−1,3,4−オキサジア
ゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１
−オール・塩酸塩を含む溶液を加え、この反応混合物を
４℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し
水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル
上で３％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムク
ロマトグラフィで精製し、1.30g（67％）の表題の化合
物を黄褐色固体として得た。
b.（2S,5S）−FmoC5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒ
ドロアゼピノ−［3,2,1］−インドール−４−オン−カ
ルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）］−
（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、150mLの無水トルエン中に0.9
5g（7.16mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.79mL（10.7mmol）の硫化ジメチルを加えた。混
合物を30分間撹拌した。反応物を四塩化炭素／ドライア
イス浴を用いて−25℃まで冷却し、そのあと10mLの無水
トルエン中に1.30g（1.79mmol）の（2S,5S）−FmoC5−
アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ−［3,2,
1］−インドール−４−オン−カルボニル−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］ヒドロキシメチル］−（Ｓ）−２−メチル
プロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物
を−25℃で２時間撹拌し、そのあと1.17mL（8.4mmol）
のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を
30分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。残留物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲ
ル上で10％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマ
トグラフィで精製し、0.93g（72％）の化合物を黄褐色
の泡（状物質）として得た。
実施例29 （CE−2126） BTD−［１−（２−［５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で4.5mLの無水DMF中に0.41g（0.59mmo
l）のFmoc−BTD−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶液に、0.5m
Lのジエチルアミンを加えた。室温で30分間撹拌した
後、混合物を高度真空中で濃縮した。残留物を分取高速
液体クロマトグラフィで精製し、0.23g（66％）の表題
の化合物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/
z;計算分子量472、検出分子量472。
中間物質であるFmoc−BTD−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドは次の
ようにして調製した。
a.（2S,5S）−Fmoc−BTD−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキ
シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド ０℃で窒素雰囲気中で、80mLの無水ジクロロメタンと
2.5mLの無水DMF中に1.25g（2.85mmol）のFmoc−BTDを含
む溶液に、0.76g（2.99mmol）のBOPCIと0.6mL（3.45mmo
l）のDIEAを加えた。30分間撹拌した後、10mLの無水ジ
クロロメタン中に1.14g（3.66mmol）の１−（２−［５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オ
ール・塩酸塩と0.6mLのDIEAを加え、反応混合物を０℃
で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し水で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で３
％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマト
グラフィで精製し、1.13g（55％）の表題の化合物の黄
褐色の泡（状物質）として得た。
b.Fmoc−BTD−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、110mLの1:1無水ジクロロメタ
ン／トルエン中に0.81g（6.09mmol）のＮ−クロロスク
シンイミドを含む混合物に、0.67mL（9.1mmol）の硫化
ジメチルを加えた。混合物を30分間撹拌した。反応物を
四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで冷却
し、そのあと10mLの無水トルエン中に1.06g（1.52mmo
l）のFmoc−BTD−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶液
を１滴ずつ加えた。反応物を−25℃で２時間撹拌し、そ
のあと1.0mL（7.6mmol）のトリエチルアミンを加えた。
冷浴を取外し、混合物を40分かけて室温まで戻した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留混合物を濾過
し、減圧で濃縮し、シリカゲル上で70％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、0.53
gの化合物を黄色油として得た。この物質をさらに分取
高速液体クロマトグラフィで精製し、0.41g（38.8％）
の表題の化合物を白色固体として得た。
実施例30 （CE−2134） （R,S）−３−アミノ−２−
オキソ−５−フェニル−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（R,S）−メチ
ルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で6.0mLの無水DMF中に0.93g（1.9mmol）
の（R,S）−FmoC3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル
−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］
カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロピル］アセト
アミドを含む溶液に、0.45mLのジエチルアミンを加え
た。室温で2.5時間撹拌した後、混合物を高度真空中で
濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィで精
製し、0.030g（4.5％）の表題の化合物を白色固体とし
て得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量565、検出分
子量565。
中間物質である（R,S）−FmoC3−アミノ−２−オキソ
−５−フェニル−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドは次のようにして調製した。
a.（R,S）−FmoC3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル
−1,4−ベゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒド
ロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト
アミド ０℃で窒素雰囲気中で、30mLの無水ジクロロメタン中
に0.75g（1.41mmol）の（R,S）−FmoC3−アミノ−Ｎ−
１−カルボキシメチル−２−オキソ−５−フェニル−1,
4−ベンゾジアゼピンを含む溶液に、0.36g（1.41mmol）
のBOPCIと0.25mL（1.41mmol）のDIEAを加えた。１時間
撹拌した後、10mLの無水ジクロロメタン中に0.48g（1.5
5mmol）の１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３
−メチルブタン−１−オール・塩酸塩と0.49mL（2.82mm
ol）のDITAを加え、反応混合物を４℃で一晩撹拌した。
反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フィで精製し（２〜６％メタノール／ジクロロメタンの
勾配を利用）、1.00g（89％）の表題の化合物を黄色固
体として得た。
b.（R,S）−FmoC3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル
−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア
ミド 窒素雰囲気中で０℃で、40mLの無水トルエン中に0.71
g（7.6mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物
に、0.84mL（11.4mmol）の硫化ジメチルを加えた。反応
物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで冷
却し、そのあと10mLの無水トルエン中に1.50g（1.90mmo
l）の（R,S）−FmoC3−アミノ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物
を−25℃で２時間撹拌し、そのあと1.0mL（7.6mmol）の
トリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を１
時間かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。残留物を濾過し、減圧下で濃縮し、0.94g（6
2％）の物質を得て、この物質をこれ以上の精製を行わ
ずに用いた。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量787、検
出分子量787。
実施例31 （CE−2145） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール）Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、30mLの無水トルエン中に0.48
g（3.67mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.40mL（5.41mmol）の硫化ジメチルを加えた。１
時間撹拌した後、反応混合物を四塩化炭素／ドライアイ
ス浴を用いて−25℃まで冷却し、そのあと20mLの無水ト
ルエン中に0.95g（1.90mmol）の（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（2,3−ジヒドロ−1H
−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル
ベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ
チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶
液を１滴ずつ加えた。反応物を−25℃で２時間撹拌し、
そのあと0.50mL（3.6mmol）のトリエチルアミンを加え
た。冷浴を取外し、混合物を室温まで戻した。反応混合
物をジクロロメタンで希釈し、1NのHCl（2X）、飽和重
炭酸ナトリウム（2X）、および水で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、減
圧下で濃縮し、0.61gの物質を得た。残留物をシリカゲ
ル上で50％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマ
トグラフィで精製し、0.27gの物質を得た。これをさら
に分取高速液体クロマトグラフィで精製し、196mg（33.
4％）の表題の化合物を白色固体として得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量652、検出分子量652。
中間物質である（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
バリル−２−Ｌ−（2,3−ジヒドロ−1H−インドール）
−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アミドは次のようにして調製
した。
a.2−Ｌ−メチル（2,3−ジヒドロインドール）カルボキ
シレート ０℃まで冷却した100mLの無水MeOH中に5.00g（30.6mm
ol）の２−Ｌ−（2,3−ジヒドロインドール）カルボン
酸を含む懸濁液に20分かけてHClガスをゆっくりと通し
た。得られた均質溶液を一晩撹拌して室温まで戻した。
混合物を蒸発させ、残留物をメタノール／エーテルから
結晶化させて、乾燥後、5.58g（85％）の２−Ｌ−メチ
ル（2,3−ジヒドロインドール）カルボキシレートを得
た。
b.2−メチル［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカ
ルボニル］−Ｌ−バリル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドール］カルボキシレート 窒素雰囲気中で０℃で、60mLの無水ジクロロメタン中
に3.00g（14.0mmol）のメチル（2,3−ジヒドロインドー
ル）−Ｌ−２−カルボキシレートを含む溶液に、7.15g
（28.8mmol）のBOPCIと7.72mL（70.2mmol）のDIEAを加
えた。40mLの無水ジクロロメタンと3mLのDMF中に7.06g
（28.08mmol）のCbz−Val−OHを含む溶液を加えた。５
℃で３日間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、
1NのHCl（2X）と食塩水で洗浄した。混合物を濾過し減
圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラム
クロマトグラフィで精製し（9:1〜1:1ヘキサン／酢酸エ
チルの勾配を利用）、4.85g（87％）の表題の化合物を
白色の泡（状物質）として得た。
c.2−［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニ
ル］−Ｌ−バリル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドー
ル］カルボン酸 ０℃で45mLのTHFと15mLのMeOH中に4.85g（12.17mmo
l）の２−メチル［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキ
シカルボニル］−Ｌ−バリル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール］カルボキシレートを含む溶液に、1NのLiOH
（15.8mL）を１滴ずつ加えた。30分後、1NのHClを加え
てpH2とし、混合物を酢酸エチル（3X）で抽出した。複
合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で蒸発させ、4.51g（93％）の表題の化合物を白色
固体として得た。
d.（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ
−（2,3−ジヒドロ−1H−インドール）−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］アミド 30mLの無水ジクロロメタン中に1.09g（3.96mmol）の
１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−1,3,4−
オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル
ブタン−１−オールと1.31g（3.3mmol）の２−［（Ｓ）
−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ−バリ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール］カルボン酸を
含む溶液に、1.21mL（6.93mmol）のDIEAと0.49g（3.63m
mol）のHOBTを加えた。混合物を０℃まで冷却し、0.70g
（3.63mmol）のEDCIを加え、反応混合物を一晩撹拌し
た。さらに1.0mL（7.44mmol）のTEAを加え、反応物を再
度一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1N
のHCl（2X）、飽和重炭酸ナトリウム（2X）、および水
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で
80％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラ
フィで精製し、0.66g（30％）の表題の化合物を得た。
実施例32 （CE−2125） （ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール）−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオ
ロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド。実施
例30と同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;
計算分子量706、検出分子量706 実施例33 （CE−2143） アセチル−２−Ｌ−（2,3−
ジヒドロ−1H−インドール）−Ｎ−［１−（３−［５−
（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アミド。実施例30と同様の方法で調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量515、検出分子量515 実施例４ （CE−2165） Ｎ−アセチル−２−（Ｌ）−
（2,3−ジヒドロ−1H−インドール）−Ｎ−［１−（２
−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジア
ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］
アミド。実施例30と同様の方法で調製した。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量461、検出分子量461 実施例35 （CE−2104） （モルホリノ−Ｎ−カルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア
ミド 窒素雰囲気中で０℃で、60mLの無水トルエン中に0.69
g（5.17mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液
に、0.60mL（8.17mmol）の硫化ジメチルを加えた。反応
物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで冷
却し、そのあと10mLの無水トルエン中に0.75g（1.28mmo
l）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−
Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,
4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを含む
溶液を加えた。反応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあ
と1.1mL（0.83g、7.89mmol）のトリエチルアミンを加え
た。冷浴を取外し、反応物を20分かけて室温まで戻し
た。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上で70％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製
した。最終精製を分取高速液体クロマトグラフィで行
い、405mg（54.3％）の表題の化合物を白色固体として
得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量583、検出分子
量583。
中間物質である（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ
−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド
は次のようにして調製した。
a.（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリン−Ｏ−ｔ−ブチルエステル ０℃で窒素雰囲気中で、80mLの無水塩化メチレンと1.
5mL（13.64mmol）のＮ−メチルモルホリン中に1.80g
（5.87mmol）のＬ−バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ−ｔ−ブ
チルエステルを含む溶液に、塩化カルボニルモルホリン
を１滴ずつ加えた。混合物を一晩放置して室温に戻し
た。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上で10％メタノール／ジクロ
ロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、1.
98g（88％）の表題の化合物を白色固体として得た。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量384、検出分子量384。
b.（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリン−Ｌ−
プロリン ０℃で窒素雰囲気中で、80mLの無水塩化メチレン中に
2.0g（5.22mmol）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルを
含む溶液に、13mL（130mmol）のトリフルオロ酢酸を加
えた。混合物を一晩放置して室温まで戻し、溶媒を真空
中で蒸発させ、2.26gの粘性油（状の物質）を得た。こ
の物質を、これ以上の精製を行わずに用いた。
c.（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−
１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オ
キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メ
チルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド ０℃で窒素雰囲気中で、25mLの無水ジクロロメタン中
に0.95g（2.90mmol）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニ
ル）−Ｌ−バリル−プロリンを含む溶液に、0.80g（3.1
4mmol）のBOPCIと1.5mL（8.61mmol）のDIEAを加えた。3
0分後、10mLのジクロロメタンと1.1mL（6.31mmol）のDI
EA中に0.75g（2.41mmol）の１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］−２−
（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸
塩を含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌した。
反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上
で６％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロ
マトグラフィで精製し、0.77g（54.84％）の表題の化合
物を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量585、検出分子量585。
実施例36 （CE−2079） ３−（Ｓ）−［（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、100mLの無水トルエン中に2.3
7g（17.75mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混
合物に、1.94mL（2.64mmol）の硫化ジメチルを加えた。
反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃ま
で冷却し、そのあと20mLの無水トルエン中に2.5g（4.44
mmol）の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］ヒド
ロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト
アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。加え終えたあと、
反応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあと3.0mL（21.52
mmol）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混
合物を室温まで戻し、30分間撹拌した。反応物を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシム
ウ上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、また残留
物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを
用いてカラムクロマトグラフィで精製し、1.8gの淡黄色
固体を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを行
い、950mg（38.1％）の表題の化合物を白色固体として
得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量562、検出分子
量562。
中間物質である３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾ
リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドは次のようにして調製した。
a.3−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−ε−ラクタム 窒素雰囲気中で150mLのアセトニトリル中に9.9g（37.18
mmol）のCbz−オルニチンを含む混合物に、78mL（369.7
0mmol）のヘキサメチルジシラザンを加えた。反応混合
物を48時間還流により加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、250mLの低温メタノールに注いだ。溶媒を減圧
下で除去した。クロロホルムを加え、混合物をセライト
のプラグに通した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢
酸エチルに溶解した。溶液がやや濁るまでヘキサンを加
え、一晩放置した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、
8.37g（90.7％）の表題の化合物を得た。
b.N−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−ε−ラクタム−酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で20mLの無水DMF中に1.0g（4.03mmol）
の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−ε−ラクタムを含む溶液に1.50mL（10.16mmol）
のブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと1.17g（5.05mmol）
の酸化銀を加えた。反応物を５時間45℃まで加熱し、ア
セトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。
濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。濾過と溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で
60％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラ
フィで精製し、1.18g（80.79％）の表題の化合物を得
た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量363、検出分子量
363。
c.N−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−ε−ラクタム−カルボキシメタン 20mL（15.58mmol）のトリフルオロ酢酸中に0.55g（1.
52mmol）のＮ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ］−ε−ラクタム−酢酸ｔ−ブチルエステ
ルを含む溶液に加えた。反応物を一晩放置して室温に戻
した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで
溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、0.50の表題の化
合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量307、検
出分子量307。
d.3−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキ
シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ
ド ０℃で窒素雰囲気中で、80mLのジクロロメタン中に2.
72g（8.88mmol）のＮ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム−カルボキシメ
タンを含む溶液に、2.37g（9.31mmol）のBOPCIと1.60mL
（9.91mmol）のDIEAを加えた。反応物を０℃で30分間撹
拌し、そのあと20mLのジクロロメタンと1.60mL（9.19mm
ol）のDIEA中に2.37g（7.60mmol）の１−（３−［５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］
−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール
・塩酸塩を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌した。反応
物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行
い、残留物をシリカゲル上で10％メタノール／ジクロロ
メタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、2.58
g（50.23％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量564、検出分子量564。
実施例37 （CE−2080） ３−（Ｓ）−（アミノ）−ε
−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドトリフルオロ
酢酸塩 この化合物は、当業者にとって標準的な条件下で３−
（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε
−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドのデプロテク
ションにより調製し、表題の化合物を得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量428、検出分子量428。
実施例38 （CE−2091） ３−（Ｓ）−［（４−モルホ
リノ−４−オキソ−ブタノイル）アミノ］−ε−ラクタ
ム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気で、10mLのジクロロメタン中に0.08
9g（0.475mmol）の４−モルホリノ−４−オキソブタン
酸を含む溶液に、0.127g（0.498mmol）のBOPCIと0.09mL
（0.492mmol）のDIEAを加えた。反応物を30分間撹拌し
た。そのあと0.22g（0.406mmol）の３−（Ｓ）−アミノ
−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル
ベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドトリフル
オロ酢酸塩を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌した。反
応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を
行い、分取高速液体クロマトグラフィで精製を行い0.04
4g（18％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m
/z;計算分子量597、検出分子量597。
実施例39 （CE−2087） ６−［４−フルオロフェニ
ル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、30mLの無水トルエン中に0.70
g（5.24mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.60mL（8.17mmol）の硫化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと15mLの無水トルエン中に0.67g（1.32m
mol）の６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム
−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を１
滴ずつ加えた。加え終えたあと、反応物を−25℃で２時
間撹拌し、そのあと0.90mL（6.46mmol）のトリエチルア
ミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を放置して室温ま
で戻し、20分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を
シリカゲル上で10％メタノール／ジクロロメタンを用い
てカラムクロマトグラフィで精製し、0.61gの淡黄色固
体を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを行
い、338mg（50.5％）の表題の化合物を得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量507、検出分子量507。
中間物質である６−［４−フルオロフェニル］−ε−
ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のよ
うにして調製した。
a.6−［４−フルオロフェニル］−６−カルボキシメチ
レン−２−ピペリジノン 窒素雰囲気中で70mLのメタノールと20mLの水の中に、
Compernolleが報告しているのと同様の方法（Tetrahedr
on,49:3193（1993））で調製した2.15g（8.11mmol）の
６−［４−フルオロフェニル］−１−カルボメトキシメ
チレン−２−ピペリジノンを含む溶液に、0.55g（13.11
mmol）の水酸化リチウムを加えた。反応物を室温で２時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希
釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性相を1N塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、2.0g（98.2
％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計
算分子量252、検出分子量252。
b.6−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−
１−（２−［５−（３−メチルベンジル）1,3,4−オキ
サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、25mLの無水ジクロロメタン中
に1.04g（4.14mmol9の６−［４−フルオロフェニル］−
６−カルボキシメチレン−２−ピペリジノンを含む溶液
に、1.10g（4.32mmol）のBOPCIと0.80mL（4.59mmol）の
DIEAを加えた。30分間撹拌した後、10mLのジクロロメタ
ンと1.10mL（6.31mmol）のDIEA中に1.1g（3.53mmol）の
１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−1,3,4−
オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル
ブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加えた。反応
物を０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶
媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で10％メタノー
ル／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで
精製し、736mg（41.0％）の表題の化合物を得た。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量509、検出分子量509。
実施例40 （CE−2121） ２−［２−（R,S）−フェニ
ル−４−オキソチアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、250mLの無水トルエン中に2.0
5g（15.38mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混
合物に、1.70mL（23.06mmol）の硫化ジメチルを加え
た。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25
℃まで冷却し、そのあと20mLの無水トルエン中に1.90g
（3.84mmol）の２−［２−（R,S）−フェニル−４−オ
キソチアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−［５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物
を−25℃で２時間撹拌し、そのあと2.52mL（18.07mmo
l）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合
物を40分にわたり室温まで温めた。反応物を酢酸エチル
で希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、残留物をシリ
カゲル上で60％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムク
ロマトグラフィで精製し、1.10gの黄色の油（状の物
質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを行
い、0.45g（24％）の表題の化合物を光沢のない白色固
体として得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量493、
検出分子量493。
中間物質である２−［２−（R,S）−フェニル−４−
オキソチアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドは、次のようにして調製した。０℃で
窒素雰囲気中で、80mLのジクロロメタン中にHolmesの方
法（J.Org.Chem、60:7328（1995））に従って調製し
た、1.78g（7.51mmol）の２−（２−フェニル−４−オ
キソチアゾリジン−３−イル）酢酸を含む溶液に、2.04
g（8.02mmol）のBOPCIと1.35mL（7.76mmol）のDIEAを加
えた。30分間撹拌した後、50mLのジクロロメタンと1.35
mL（7.76mmol）のDIEA中に2.0g（6.41mmol）の１−（３
−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジア
ゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−
１−オール・塩酸塩を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌
した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲル上で４％
メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグ
ラフィで精製し、2.30gの黄色の泡（状物質）を得た。
さらに分取高速液体クロマトグラフィを行い、1.9gの表
題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量4
95、検出分子量495。
実施例41 （CE−2122） ２−［２−［R,S）−ベンジ
ル−４−オキソチアゾリジン−３−イル］Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドを実施例39と同様の方法で調製した。
FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量507、検出分子量50
7。
実施例42 （CE−2136） ２−［２−（R,S）−ベンジ
ル−４−オキソチアゾリジン−３−イルオキサイド］−
Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,
4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ
チルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で15mLのメタノール中に1.31g（2.59mmo
l）の２−［２−（R,S）−ベンジル−４−オキソチアゾ
リジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含
む溶液に、0.51mL（5.17mmol）の30％過酸化水素を加え
た。反応物を室温で一晩撹拌し、食塩水とジクロロメタ
ンの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を
シリカゲル上で85％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラ
ムクロマトグラフィで精製し、0.73gの黄褐色油（状の
物質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを
行い、0.54g（48％）の表題の化合物を得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量523、検出分子量523。
実施例43 （CE−2137） ２−［２−（R,S）−ベンジ
ル−４−オキソチアゾリジン−３−イルオキサイド］−
Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベン
ジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例41と
同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量577、検出分子量577。
実施例44 （CE−2118） ２−［２−（R,S）−フェニ
ル−４−オキソメタチアザン−３−イル］−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミド。実施例39と同様の方法で調製した。
FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量507、検出分子量50
7。
実施例45 （CE−2140） （１−ベンゾイル−3,8−フ
タラジンジオン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、75mLの無水トルエン中に1.70
g（2.74mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、1.70mL（23.15mmol）の硫化ジメチルを加えた。
反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃ま
で冷却し、そのあと10mLのトルエン中に1.90g（3.27mmo
l）の（１−ベンゾイル−3,8−フタラジンジオン）−Ｎ
−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル］アセトアミドを１滴ずつ加えた。反
応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあと3.20mL（22.96m
mol）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反
応物を放置して室温まで戻し、15分間維持した。反応物
を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、また減圧下で溶媒の
除去を行った。残留物をシリカゲル上で５％メタノール
／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精
製し、1.37gの褐色の油（状の物質）を得た。さらに分
取高速液体クロマトグラフィを行い、450mg（40.1％）
の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量580、検出分子量580。
中間物質である（１−ベンゾイル−3,8−フタラジン
ジオン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のよ
うにして調製した。
a.1−ベンゾイル−3,8−フタラジンジオン−２−酢酸ｔ
−ブチルエステル 窒素雰囲気中で100mLのDMF中にMelnykらが報告してい
るような方法で（Tetrahedtron Lett,37:4145（199
6））調製した5.0g（18.78mmol）の１−ベンゾイル−3,
8−フタラジンジオンを含む溶液に、4.30mL（29.12mmo
l）のブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと5.4g（23.30mmo
l）の酸化銀を加えた。反応物を50℃まで一晩加熱し、
酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去
を行い、残留物をシリカゲル上で40％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、5.25g
（73.49％）の物質を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量381、検出分子量381。
b.1−ベンゾイル−２−カルボキシメチレン−3,8−フタ
ラジンジオン０℃で窒素雰囲気中で、300mLのジクロロ
メタン中に5.20g（13.67mmol）の１−ベンゾイル−3,8
−フタラジンジオン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルを含
む溶液に、21.0mL（211.44mmol）のトリフルオロ酢酸を
加えた。反応物を一晩放置して室温に戻した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過
と溶媒の除去を行い、4.32g（97.45％）の表題の化合物
を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量325、検出分
子量325。
c.（１−ベンゾイル−3,8−フタラジンジオン）−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、100mLの無水ジクロロメタン
と5mLのDMF中に1.80g（5.55mmol）の１−ベンゾイル−
２−カルボキシメチレン−3,8−フタラジンジオンを含
む溶液に、1.90g（7.46mmol）のBOPCIと1.40mL（8.05mm
ol）のDIEAを加えた。30分間撹拌した後、20mLのジクロ
ロメタンと3.80mL（21.84mmol）のDIEA中に1.70g（5.45
mmol）の１−（２−［５−［３−メチルベンジル］）−
1,3,4−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３
−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加え
た。反応物を０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈
し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。濾過と、減圧下での溶媒の除去を行い、残留物
をシリカゲル上で10％メタノール／ジクロロメタンを用
いてカラムクロマトグラフィで精製し、1.93g（60.9
％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計
算分子量582、検出分子量582。
実施例46 （CE−2138） （１−ベンゾイル−3,6−パ
ーヒドロピリダジン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボ
ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。
実施例44と同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m
/z;計算分子量532、検出分子量532。
実施例47 （CE−2147） （１−フェニル−3,6−パー
ヒドロピリダジン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実
施例44と同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/
z;計算分子量504、検出分子量504。
実施例48 （CE−2148） （１−フェニル−3,6−パー
ヒドロピリダジン）−Ｎ−［１−（３−［５−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド。実施例44と同様の方法で調製した。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量558、検出分子量558。
実施例49 （CE−2108） ３−［（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、20mLの無水トルエン中に0.16
g（1.18mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.13mL（1.77mmol）の硫化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと20mLの塩化メチレン中に0.18g（0.30m
mol）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］
−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロ
キシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア
ミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−25℃で２
時間撹拌し、そのあと0.19mL（1.38mmol）のトリエチル
アミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温
まで戻し、30分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を
シリカゲル上で３％メタノール／ジクロロメタンを用い
てカラムクロマトグラフィで精製し、0.23gの油（状の
物質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィで
精製し、100mgの表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量608、検出分子量608。
中間物質である３−［（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ］−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドは次のようにして調製した。
a.3−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノ
リン−２−オン 窒素雰囲気中で40mLのジオキサン中にAndersonらが説
明している方法で調製した（J.Heterocyclic Chem.,3
0:1533（1993））0.5g（3.10mmol）の３−アミノ−キノ
リン−２−（1H）−オンを含む溶液に、0.14g（3.4mmo
l）の水酸化ナトリウムを含む水（14mL）を加えた。反
応混合物を０℃まで冷却し、そのあと0.50mL（3.4mmo
l）のクロロ蟻酸ベンジルを加えた。反応物に1Nの水酸
化ナトリウムを加えpHを8.0以上に維持した。反応物を
放置して室温まで戻し２時間撹拌した。反応物を塩化メ
チレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。濾過と、減圧下での溶媒の除去を
行い、残留物をシリカゲル上で２％メタノール／ジクロ
ロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、0.
32g（35％）の物質を白色固体として得た。FAB MS［Ｍ
＋Ｈ］m/z;計算分子量295、検出分子量295。
b.3−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノ
リン−２−オン−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で20mLのDMF中に0.30g（1.02mmol）の
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−
２−オンを含む溶液に、0.15mL（1.02mmol）のｔ−ブチ
ルブロモアセテートと0.24g（1.02mmol）の酸化銀を加
えた。反応物を70℃まで加熱し、一晩維持した。反応混
合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾
過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと
水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を
シリカゲル上でジクロロメタンを用いてカラムクロマト
グラフィで精製し、0.20g（48％）の物質を白色固体と
して得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量409、検出
分子量409。
c.3−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１−
カルボキシメチレン−キノリン−２−オン ０℃で窒素雰囲気中で、35mLのジクロロメタン中に1.
30g（3.18mmol）の３−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−キノリン−２−オン−Ｎ−酢酸ｔ−ブチ
ルエステルを含む溶液に、2.45mL（31.84mmol）のトリ
フルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温まで
戻した。溶媒を減圧下で除去し、1.09g（97％）の表題
の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量35
3、検出分子量353。
d.3−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノ
リン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル
ベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ
チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、50mLの無水ジクロロメタンと
3mLのDMF中に1.09g（3.09mmol）の３−［（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ］−１−カルボキシメチレン−
キノリン−２−オンを含む溶液に、0.84mL（3.31mmol）
のBOPCIと1.10mL（6.31mmol）のDIEAを加えた。30分間
撹拌した後、8mLのジクロロメタンと0.56mL（3.20mmo
l）のDIEA中に0.82g（2.65mmol）の１−［２−（５−
［３−メチルベンジル］）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オ
ール・塩酸塩（を含む溶液）を加えた。反応物を０℃で
一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧
下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で５％
メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグ
ラフィで精製し、0.37g（30.3％）の物質を得た。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量610、検出分子量610。
実施例50 （CE−2107） ３−［（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］−７−ピペリジニル−キノリン−２−
オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例48と同
様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子
量691、検出分子量691。
実施例51 （CE−2117） ３−カルボメトキシ−７−フ
ルオロ−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−
（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア
ミド。実施例48と同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ
＋Ｈ］m/z;計算分子量535、検出分子量535。
実施例52 （CE−2113） ３−（アミノ−キノリン−２
−オン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、60mLのトリフルオロ酢酸中に
2.30g（3.79mmol）の３−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミドを含む溶液に、0.53mL（4.54mmol）のチオア
ニソールを加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻し
た。溶媒を減圧下で除去した。その後分取高速液体クロ
マトグラフィを行い、0.61g（27％）の表題の化合物を
得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量474、検出分子
量474。
実施例53 （CE−2116） ３−［（４−モルホリノ）ア
セト］アミノ−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、18mLのジクロロメタン中に0.
32g（1.22mmol）の４−モルホリノ酢酸を含む溶液に、
0.33g（1.30mmol）のBOPCIと0.22mL（1.26mmol）DIEAを
加えた。1.5時間撹拌した後、20mLのジクロロメタン中
に0.61g（1.04mmol）の３−（アミノ−キノリン−２−
オン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を加
え、次に0.22mL（1.26mmol）のDIEAを加えた。反応物を
０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過
と減圧下での溶媒の除去を行い、分取高速液体クロマト
グラフィにより0.20g（27％）の表題の化合物を得た。F
AB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量602、検出分子量602。
実施例54 （CE−2088） 市販されている3,4−ジヒド
ロ−２（1H）−キノリン−２−オンから（調製した）3,
4−ジヒドロ−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミド。実施例52と同様の方法で調製した。FAB M
S［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量461、検出分子量461。
実施例55 （CE−2099） １−アセチル−３−ベンジリ
デンピペラジン−2,5−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５
−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
トアミド 窒素雰囲気中で０℃で、35mLの無水トルエン中に0.55
g（4.15mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液
に、0.46mL（6.22mmol）の硫化ジメチルを加えた。反応
物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで冷
却し、そのあと8mLのトルエン中に0.58g（1.04mmol）の
１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−2,5−ジ
オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を
加えた。反応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあと0.68
mL（4.87mmol）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取
外し、反応物を放置して室温まで戻し、40分間維持し
た。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶
媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で60％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製
し、0.54gの褐色の油（状の物質）を得た。さらに分取
高速液体クロマトグラフィを行い、146mg（25％）の表
題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量5
58、検出分子量558。
中間物質である１−アセチル−３−ベンジリデンピペ
ラジン−2,5−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−
メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロ
キシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア
ミドは次のようにして調製した。
a.1−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−2,5−ジ
オン−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で100mLのDMF中にD.Villemnらが報告し
ている（Synthetic Communications,20:3225（199
0））6.36g（26.00mmol）の１−アセチル−３−ベンジ
リデンピペラジン−2,5−ジオンを含む溶液に、9.62mL
（65.10mmol）のブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと7.55g
（32.60mmol）の酸化銀を加えた。反応物を45℃まで一
晩加熱した。反応物をセライトのプラグで濾過し、濾液
を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し水で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲ
ル上で１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラム
クロマトグラフィで精製し、5.37gの黄褐色固体を得
た。さらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、2.
5g（27％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m
/z;計算分子量359、検出分子量359。
b.1−アセチル−３−ベンジリデン４−カルボキシメチ
レン−ピペラジン−2,5−ジオン ０℃で窒素雰囲気中で、100mLのジクロロメタン中に
2.50g（6.98mmol）の１−アセチル−３−ベンジリデン
ピペラジン−2,5−ジオン−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステ
ルを含む溶液に、5.40mL（69.80mmol）のトリフルオロ
酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温に戻した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を1N塩酸で
酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を
行い、1.96g（96％）の物質を黄褐色固体として得た。F
AB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量303、検出分子量303。
c.1−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−2,5−ジ
オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、40mLの無水ジクロロメタンと
3mLのDMF中に0.65g（2.14mmol）の１−アセチル−３−
ベンジリデン４−カルボキシメチレン−ピペラジン−2,
5−ジオンを含む溶液に、0.57g（2.24mmol）のBOPCIと
0.39mL（2.21mmol）のDIEAを加えた。30分間撹拌した
後、10mLのジクロロメタンと0.39mL（2.21mmol）のDIEA
中に0.57g（1.83mmol）の１−［２−（５−［３−メチ
ルベンジル］）−1,3,4−オキサジアゾリル］−２−
（Ｓ）−アミノ−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を
含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し、ジクロ
ロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を
行い、残留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロ
ロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、0.
13g（58％）の物質を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量560、検出分子量560。
実施例56 （CE−2105） １−アセチル−３−（４−フ
ルオロベンジリデン）ピペラジン−2,5−ジオン−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］アセトアミド。実施例54と同様の方法で調製
した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量576、検出分子
量576。
実施例57 （CE−2111） １−アセチル−３−（４−ジ
メチルアミノベンジリデン）ピペラジン−2,5−ジオン
−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド。実施例54と同様の方法
で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量601、検
出分子量601。
実施例58 （CE−2112） １−アセチル−３−（４−カ
ルボメトキシベンジリデン）ピペラジン−2,5−ジオン
−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド。実施例54と同様の方法
で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量616、検
出分子量616。
実施例59 （CE−2114） １−アセチル−３−［（４−
ピリジル）メチリデン］ピペラジン−2,5−ジオン−Ｎ
−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4
−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピル］アセトアミド。実施例54と同様の方法で調
製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量559、検出分
子量559。
実施例60 （CE−2144） ４−［１−ベンジル−３−
（Ｒ）−ベンジル−ピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、100mLの無水トルエン中に2.2
0g（16.48mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶
液に、2.1mL（28.59mmol）の硫化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと15mLのトルエン中に2.5g（4.10mmol）
の４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジ
ン−2,5−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキ
シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ
ドを含む溶液を加えた。反応物を−25℃で２時間撹拌
し、そのあと4.0mL（28.70mmol）のトリエチルアミンを
加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温まで戻
し、30分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲ
ル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラム
クロマトグラフィで精製し、2.27gの淡褐色固体を得
た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精製
し、350mg（14.4％）の表題の化合物を得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量608、検出分子量608。
中間物質である４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベ
ンジルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−［１−（２−
［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドは次のようにして調製した。
a.1−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−2,5
−ジオン−４−酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で125mLのDMF中にSteeleらが説明してい
る方法で調製した（J.Biorg.Med.Chem.Lett.,5:47（199
5））7.0g（23.78mmol）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−
ベンジルピペラジン−2,5−ジオンを含む溶液に、5.30m
L（35.89mmol）のブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと6.80
g（29.34mmol）の酸化銀を加えた。反応物を50℃まで一
晩加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での
溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で50％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製
し、7.74g（79.7％）の表題の化合物を白色固体として
得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量409、検出分子
量409。
b.1−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル−４−カルボキ
シメチレン−ピペラジン−2,5−ジオン ０℃で窒素雰囲気中で、300mLのジクロロメタン中に
7.70g（18.85mmol）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベン
ジルピペラジン−2,5−ジオン−４−酢酸ｔ−ブチルエ
ステルを含む溶液に、19.0mL（191.30mmol）のトリフル
オロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、6.69gの
物質を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量353、検
出分子量353。
c.4−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジ
ン−2,5−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ
チルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキ
シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ
ド ０℃で窒素雰囲気中で、100mLのジクロロメタンと2mL
のDMF中に2.0g（5.68mmol）の１−ベンジル−３−
（Ｒ）−ベンジル−４−カルボキシメチレン−ピペラジ
ン−2,5−ジオンを含む溶液に2.0g（7.86mmol）のBOPCI
と1.50mL（8.62mmol）のDIEAを加えた。30分間撹拌した
後、10mLのジクロロメタンと4.0mL（22.99mmol）のDIEA
中に1.80g（5.7mmol）の１−［２−（５−［３−メチル
ベンジル］）−1,3,4−オキサジアゾリル］−２−
（Ｓ）−アミノ−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を
含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し、ジクロ
ロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行
い、残留物をシリカゲル上で７％メタノール／ジクロロ
メタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、2.69
g（77.7％）の物質を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量610、検出分子量610。
実施例61 （CE−2128） ４−［１−ベンジル−３−
（Ｓ）−ベンジルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］アセトアミド。実施例59と同様の方法で調製
した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量608、検出分子
量608。
実施例62 （CE−2146） ４−［１−ベンジル−３−
（Ｒ）−ベンジルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−
［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例59と同
様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子
量662、検出分子量662。
実施例63 （CE−2129） ４−［１−ベンジル−３−
（Ｓ）−ベンジルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−
［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−1,2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例59と同
様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子
量662、検出分子量662。
実施例64 （CE−2133） ４−［１−ベンジル−３−
（Ｓ）−ベンジルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−
［１−（３−［５−（２−ジメチルアミノエチル）−1,
2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド。実施例59と同様の方法
で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量575、検
出分子量575。
実施例65 （CE−2084） ４−［１−メチル−３−（R,
S）−フェニルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−［１−
（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,
2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド。実施例59と同様の方法
で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量572、検
出分子量572 実施例66 （CE−2106） ４−［１−メチル−３−（R,
S）−フェニルピペラジン−2,5−ジオン］−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミド。実施例59と同様の方法で調製した。
FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量518、検出分子量518 実施例67 （CE−2162） ４−［１−（２−Ｎ−モルホ
リノエチル）−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−2,5
−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例59と
同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量631、検出分子量631 実施例68 （CE−2149） ５−（R,S）−フェニル−2,4
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、50mLの無水トルエン中に0.28
g（2.10mmol）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合
物に、0.23mL（3.13mmol）の硫化ジメチルを加えた。反
応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−25℃まで
冷却し、そのあと10mLのトルエン中に0.26g（0.52mmo
l）の５−（R,S）−フェニル−2,4−イミダゾリジンジ
オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）
−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を
加えた。反応物を−25℃で２時間撹拌し、そのあと0.30
mL（2.15mmol）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取
外し、反応物を放置して室温まで戻し、30分間維持し
た。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での
溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で10％メタノ
ール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィ
で精製し、そのあと分取高速液体クロマトグラフィで精
製し、120mg（47.2％）の表題の化合物を得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量490、検出分子量490。
中間物質である５−（R,S）−フェニル−2,4−イミダ
ゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル
ベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ
チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは
次のようにして調製した。
a.（Ｒ）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ′−
（１−メトキシカルボニル−２−フェニル）尿素 ０℃で窒素雰囲気中で、250mLの酢酸エチルと13.4mL
（96.12mmol）のトリエチルアミン中に18.45g（91.49mm
ol）の（Ｒ）−２−フェニルグリシンメチルエステルを
含む溶液に、10mL（91.49mmol）のイソシアノ酢酸エチ
ルを加えた。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、29.2
8g（97.6％）の物質を白色固体として得た。FAB MS
［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量235、検出分子量235。
b.（Ｒ）−５−フェニル−３−カルボキシメチルヒダン
トイン 500mLの濃塩酸中に29.28g（99.49mmol）の（Ｒ）−Ｎ
−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ′−（１−メトキ
シカルボニル−２−フェニル）尿素を含む混合物を還流
により一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、14.01g
（60％）の表題の化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/
z;計算分子量295、検出分子量295。
c.5−（R,S）−フェニル−2,4−イミダゾリジンジオン
−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、100mLのジクロロメタンと10m
LのDMF中に2.55g（10.89mmol）の（Ｒ）−５−フェニル
−３−カルボキシメチルヒダントインを含む溶液に、2.
30g（12.00mmol）のEDCIと1.62g（11.99mmol）のHOBTを
加えた。30分間撹拌した後、20mLのジクロロメタンと4.
78mL（43.50mmol）のNMM中に4.43g（14.21mmol）の１−
［２−（５−［３−メチルベンジル］）−1,3,4−オキ
サジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタ
ン−１−オール・塩酸塩を加えた。反応物を一晩放置し
て室温まで戻し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と
減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で
50％アセトン／ジクロロメタンを用いてカラムクロマト
グラフィで精製し、1.90g（35.5％）の表題の化合物を
得た。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量490、検出分子
量490。
実施例69 （CE−2154） ５−（Ｓ）−ベンジル−2,4
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ
ド。実施例67と同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量504、検出分子量504。
実施例70 （CE−2142） ５−（Ｒ）−ベンジル−2,4
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ
ド。実施例67と同様の方法で調製した。FAB MS［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量504、検出分子量504。
実施例71 （CE−2141） ５−（Ｒ）−ベンジル−2,4
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３
−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジア
ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］
アセトアミド。実施例67と同様の方法で調製した。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量558、検出分子量558。
実施例72 （CE−2155） ５−（Ｓ）−ベンジル−2,4
−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３
−トリフルオロメチルベンジル）−1,2,4−オキサジア
ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］
アセトアミド。実施例67と同様の方法で調製した。FAB
MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量558、検出分子量558。
実施例73 （CE−2151） １−ベンジル−４−（Ｒ）−
ベンジル−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−
（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−オキサ
ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミド。実施例67と同様の方法で調製した。
FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量594、検出分子量59
4。
実施例74 （CE−2150） １−ベンジル−４−（Ｒ）−
ベンジル−2,5−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−
（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−1,
2,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミド。実施例67と同様の方法
で調製した。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量648、検
出分子量648。
実施例75 （ONO−PO−698） ２−［５−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキ
サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ
ピル］アセトアミド 4mLのジクロロメタン中に410mg（0.744mmol、純度77
％）のDess−Martin試薬（1,1,1−トリアセトキシ−1,1
−ジヒドロ−1,2−ベンゾイドキソール−３−（1H）−
オン）を含む混合物に、5mLのジクロロメタン中に410mg
（0.676mmol）の２−［５−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１
−（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応混
合物を一時間撹拌した。反応混合物に水を加えて急冷
し、酢酸エチル（X2）で抽出した。抽出物を水と飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し
（33％酢酸エチル／ヘキサンの溶出を利用）372mgの表
題の化合物を得た。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量605、検出分子量605。
中間物質である２−［５−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１
−（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリ
ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドは次のようにして調製した。2mLの無
水DMF中に265mg（1.01mmol）の［１−［５−tert−ブチ
ル−1,3,4−オキサジアゾリル−２−イル］−２−
（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン塩
酸塩と336mg（0.843mmol）の５−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロ
フェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸
（J.Med.Chem.38:98−108（1995））を含む溶液に、155
mg（1.01mmol）のHOBTと231mg（1.01mmol）のEDCIを加
えた。混合物を０℃まで冷却し、0.11mL（1.0mmol）のN
MMを１滴ずつ加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応
物に水を加えて急冷し、酢酸エチル（X3）で抽出した。
抽出物を水性10％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィで精製し（０〜１％、メタノール／クロロ
ホルムの勾配溶出を利用）418mgの表題の化合物を得
た。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量607、検出
分子量607。
実施例80 （ONO−PO−690） ２−［５−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例75と同
様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量667、検出分子量667。
実施例81 （ONO−PO−697） ２−［５−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フル
オロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［１−（２−［５−フェニル−1,3,4−オキサジ
アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ
ル］アセトアミドを実施例75と同様の方法で調製した。
EI,Pos,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量624、検出分子量62
4。
実施例82 （ONO−PO−716） ２−［６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチル−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミドを実施例75と同様の方法
で調製した。APCI,Neg,40V［Ｍ−Ｈ］m/z;計算分子量45
4、検出分子量454。
実施例83 （ONO−PO−722） ２−［６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチ
ルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実
施例75と同様の方法で調製した。APCI,Neg,40V［Ｍ−
Ｈ］m/z;計算分子量516、検出分子量516。
実施例84 （ONO−PO−727） ２−［６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチル−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−
メチルプロピル］アセトアミドを実施例75と同様の方法
で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量45
6、検出分子量456。
実施例85 （ONO−PO−730） ２−［６−オキソ−２−
フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキサジア
ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］
アセトアミドを実施例75と同様の方法で調製した。APC
I,Neg,40V［Ｍ−Ｈ］m/z;計算分子量436、検出分子量43
6。
実施例86 （ONO−PO−731） ２−［６−オキソ−２−
フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミドを実施例75と同様の方法
で調製した。APCI,Neg,40V［Ｍ−Ｈ］m/z;計算分子量49
8、検出分子量498。
実施例87 （ONO−PO−732） ２−［６−オキソ−２−
フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキサジア
ゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］
アセトアミドを実施例75と同様の方法で調製した。APC
I,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量438、検出分子量43
8。
実施例88 （ONO−PO−734） ２−［６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシク
ロプロピル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実
施例75と同様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量454、検出分子量454。
実施例89 （ONO−PO−735） ２−［６−オキソ−２−
フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−（１−メチルシクロプロピル）−1,
3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−
メチルプロピル］アセトアミドを実施例75と同様の方法
で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量43
6、検出分子量436。
実施例90 （ONO−PO−737） ２−［６−オキソ−２−
フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキサジア
ゾリル］カルボニル）−２−（R,S）−メチルプロピ
ル］アセトアミドを実施例75と同様の方法で調製した。
APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量438、検出分子
量438。
実施例91 （ONO−PO−696） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert
−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で8mLのジクロロメタン中に296mg（0.49mmol）の
２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert
−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−
２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドと0.32mL
（2.9mmol）のアニソールを含む混合物に、4mLのニトロ
メタン中に392mg（2.9mmol）の塩化アルミニウムを含む
溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、
氷水を加えて急冷し、酢酸エチル（X3）で抽出した。抽
出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
乾燥させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィで精製し（66％酢酸エチル／ヘキサンの溶出
を利用）175mgの表題の化合物を白色固体として得た。A
PCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量471、検出分子量
471。
実施例92 （ONO−PO−691） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
（α，α−ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミドを実施例91と同様の方法で調製した。FAB,Po
s,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量533、検出分子量533。
実施例93 （ONO−PO−692） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
（α，α−ジメチルベンジル−３−メチルベンジル）−
1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同様の方
法で調製した。FAB,Pos,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量54
7、検出分子量547。
実施例94 （ONO−PO−693） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−メチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド
を実施例91と同様の方法で調製した。FAB,Pos,40V［Ｍ
＋Ｈ］m/z;計算分子量519、検出分子量519。
実施例95 （ONO−PO−694） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−フェ
ニル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同
様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量491、検出分子量491。
実施例96 （ONO−PO−695） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３
−ピリジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実
施例91と同様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋
Ｈ］m/z;計算分子量492、検出分子量492。
実施例97 （ONO−PO−699） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（４
−メトキシフェニル）−1,3,4−ジオキサジアゾリル］
カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア
ミドを実施例91と同様の方法で調製した。FAB,Pos,［Ｍ
＋Ｈ］m/z;計算分子量521、検出分子量521。
実施例98 （ONO−PO−701） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
（α，α−ジメチル）−3,4−ジヒドロキシベンジル−
1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）
−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同様の方
法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量
565、検出分子量565。
実施例99 （ONO−PO−703） ２−［５−アミノ−６−
オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ベン
ジル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同
様の方法で調製した。FAB,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量505、検出分子量505。
実施例100 （ONO−PO−704） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−メ
チル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同
様の方法で調製した。APCI,Pos,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量429、検出分子量429。
実施例101 （ONO−PO−705） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−イ
ソプロピル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例
91と同様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/
z;計算分子量457、検出分子量457。
実施例102 （ONO−PO−706） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ブ
チル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同
様の方法で調製した。FAB,Pos,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子
量471、検出分子量471。
実施例103 （ONO−PO−707） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,
4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ
チルプロピル］アセトアミドを実施例91と同様の方法で
調製した。FAB,Pos,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量453、検
出分子量453。
実施例104 （ONO−PO−711） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−α，α−ジメチルベ
ンジル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と
同様の方法で調製した。FAB,Pos,［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分
子量515、検出分子量515。
実施例105 （ONO−PO−712） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（３−ピリジル）−1,6−ジヒドロ−１
−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチ
ル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例91と同
様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算
分子量454、検出分子量454。
実施例106 （ONO−PO−714） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
（１−メチルシクロプロピル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア
セトアミドを実施例91と同様の方法で調製した。APCI,P
os,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量469、検出分子量469。
実施例107 （ONO−PO−715） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（３−ピリジル）−1,6−ジヒドロ−１
−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−
ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カル
ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド
を実施例91と同様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ
＋Ｈ］m/z;計算分子量516、検出分子量516。
実施例108 （ONO−PO−718） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−te
rt−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例
91と同様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/
z;計算分子量471、検出分子量471。
実施例109 （ONO−PO−721） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
（α，α−ジメチルベンジル）−1,3,4−オキサジアゾ
リル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］ア
セトアミドを実施例91と同様の方法で調製した。APCI,P
os,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量533、検出分子量533。
実施例110 （ONO−PO−728） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシクロ
プロピル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例
91と同様の方法で調製した。APCI,Neg,40V［Ｍ−Ｈ］m/
z;計算分子量449、検出分子量559。
実施例111 （ONO−PO−729） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,
4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メ
チルプロピル］アセトアミドを実施例91と同様の方法で
調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量45
3、検出分子量453。
実施例112 （ONO−PO−733） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−te
rt−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）
−２−（R,S）−メチルプロピル］アセトアミドを実施
例91と同様の方法で調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］
m/z;計算分子量471、検出分子量471。
実施例113 （ONO−PO−736） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−フェニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミ
ジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−tert−ブチル−1,3,
4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（R,S）−メ
チルプロピル］アセトアミドを実施例91と同様の方法で
調製した。APCI,Pos,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量45
3、検出分子量453。
実施例114 （ONO−PO−700） ２−［５−アミノ−６
−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒ
ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−
（α，α−ジメチル−3,4−メチレンジオキシベンジ
ル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 66mg（0.093mmol）の２−［５−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフ
ェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−（α，α−ジメチル−3,4−メチレ
ンジオキシベンジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カ
ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ
ド（実施例75と同様の方法で調製した化合物）を含む混
合物に、30％臭化水素酸を含む酢酸溶液2.5mLを加え
た。反応混合物を１時間撹拌し、氷水を加えて急冷し、
酢酸エチル（X3）で抽出した。抽出物を水（X2）と飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精
製し（０〜１％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶出
を利用）41mgの表題の化合物を得た。EI,Pos,［Ｍ］m/
z;計算分子量576、検出分子量576。
実施例115 （ONO−PO−702） ２−［５−（メチルス
ルホニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフ
ェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−
［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−1,3,4−
オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル
プロピル］アセトアミド ０℃でアルゴン雰囲気中で3.5mLのピリジン中に187mg
（0.36mmol）の２−［５−アミノ−６−オキソ−２−
（４−フルオロフェニル）−1,6−ジヒドロ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン
ジル）−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニル）−２
−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド（実施例25で
調製した化合物）を含む混合物に、0.028mL（0.36mmo
l）の塩化メシルを加えた。反応混合物を室温で17時
間、50℃で15時間、また70℃で１時間撹拌した。反応混
合物に氷水を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィで精製し（50〜60％酢酸エチル／ヘキサン
の勾配溶出を利用）60mgの表題の化合物を得た。APCI,P
os,40V［Ｍ＋Ｈ］m/z;計算分子量597、検出分子量597。
実施例116 エラスターゼのin vitro阻害 一連のONO−PO化合物の阻害活性を調べるのに、以下
のプロトコルを用いた。このプロトコルで用いたエラス
ターゼは、ヒト喀痰由来エラスターゼ（HSE）であっ
た。HSE酵素の母溶液は、市販されているHSE（蛋白質SE
−563,875U/mg,Elastin Product Co.,Inc,Missouri,U
SA）を食塩水で希釈して1,000U/mlにし、さらに使用前
に０℃で2U/mlに希釈して調製した。
0.2MのHEPES−NaOH緩衝液（100μｌ、pH8.0）、2.5M
のNaCl（40μｌ）、１％オリエチレングリコール6000
（20μｌ）、蒸留水（８μｌ）、阻害物質のDMSO溶液
（10μｌ）、およびＮ−メトキシスクシニル−Ala−Ala
−Pro−Val−ｐ−ニトロアニリン（２μl:濃度100、20
0、および400μＭ）を混合して溶液を調製した。この溶
液を37℃で10分間インキュベートした。これに、HSE
（ヒト喀痰由来のエラスターゼ）の酵素溶液を加えた。
得られた混合物について、下記のレートアッセイ（律速
検定）を行った。
酵素反応により生じるｐ−ニトロアニリンの405nmで
の光学密度を37℃で測定し、ｐ−ニトロアニリンの産生
レートが線形である区間の反応速度を調べた（SPECTRA
MAX250（Molecular Devices）を使用）。酵素溶液を
追加した直後から30秒間隔で10分間、mO.D./min（１分
間当たりの平均光学密度）を測定した。IC50値を対数ロ
ジット法で決定し、Dixsonプロット法でKi値に変換し
た。値を下記の表２に示す。
表２ CE化合物は、WO/16080で述べている方法で試験した。
結果を下記の表３に示す。表で分かるように、本発明の
化合物はエラスターゼの強力な阻害物質であり、一部の
化合物はサブナノモルレベルの阻害活性を示している。
実施例111 血中レベルスクリーニング 阻害物質を、10mg/mlの濃度でポリエチレングリコー
ル（PEG）、PEG−400,またはPEG:H2O:EtOHに溶解または
懸濁させた。絶食させていないオスのSprague−Dawley
ラットにこの溶液を胃管を使って経口投与した。ラット
は、1ml/kgの体積で、体重1kg当たり10mgの阻害物質を
投与されたことになる。１、３、または６時間後、ラッ
トに過剰量のウレタンを投与（2.5g/kg、腹腔内注射）
して犠死させ、心臓穿刺により血液をヘパリン添加チュ
ーブに採取した。赤血球を、遠心分離で血漿から除去し
た。
阻害物質に応じて、四つの有機体（酢酸エチル、トル
エン、イソプロピルエーテル、またはメチルｔ−ブチル
エステル）の一つを用いて血漿から化合物を抽出した。
阻害物質の濃度を分取高速液体クロマトグラフィまたは
LC/MS分析で測定した。結果を下記の表２に示す。本発
明の一部の化合物は、測定期間中の血中レベル濃度で分
かるように、高レエルの経口バイオアベイラビリティ
（生体利用能）を示している。
実施例112 細胞外マトリックス（ECM）アッセイ手順 Cortech社は、ニューヨーク州立大学（Stony Broo
k）のSimon博士のグループから細胞外マトリックスが確
立されている48個のウェルプレートの提供を受けた。簡
単に説明すると、各プレートは次のようにして調製され
たものである。R22ラットの心臓平滑筋細胞を2.5×104c
ell/cmでウェルに播種した。胎仔ウシ血清、リン酸トリ
プトーゼブロス、セフォタキシム、およびストレプトマ
イシンを加えたイーグルの最小必須培地で、細胞を４日
ごとに栄養補給した。集密的細胞単層を形成したあと
は、ECM層の合成期間中、50ug/mlのアスコビン酸を８〜
10日間にわたり毎日加えた。また、［35S］硫酸塩と［3
H］プロリンを培養培地に加え、放射性標識をマトリッ
クスに組入れた。その後、細胞を25mMのNH4OHで溶解し
た。プレートを水で３回洗浄し、また0.02％NaN3を含む
リン酸緩衝食塩水で１回洗浄した。使用するまでプレー
トを４℃で保存した。
マトリックス変性アッセイを次のようにして行った。
１または5uMの試験阻害物質を含む0.40mlのハンクス液
（HBSS）（最終濃度:DMSOストック溶液から希釈；＜２
％DMSO最終濃度）を各ウェルに加えた。30分後、50ulの
多形核球（PMN）懸濁液を加え、ウェル当たりの細胞数
を５×105とした。PMNをオプソニン化チモサンで刺激し
た。チモサン粒子を洗浄し、37℃で１時間、0.5mLのヒ
ト血清中に懸濁した（15分ごとに撹拌）。次に粒子をHB
SSで３回洗浄し、50ulの体積で、PMN当たり粒子10個の
割合で各ウェルに加えた。37℃で４時間インキュベート
したあと、上澄み液のアリコート（100ul）をシンチレ
ーション計数のために分けた。残りの上澄み液を取除い
たあと、残ったECMを0.5mLの2MのNaOHで可溶化した。こ
の可溶化したECM中のトリチアムの量をシンチレーショ
ンで調べた。ECM変性データを（放出された可溶性物質
のカウント／総ECMカウント）−（PMNなしで放出された
（物質の）基本カウント／総ECMカウント）として表
す。結果を下記の表３に示す。
表３ 実施例113 エラスターゼのex vivo阻害 適切なビヒクルを用いて阻害物質を経口投与し、その
60分後、血液サンプル（0.9mL）を3.8％クエン酸ナトリ
ウム溶液（0.1mL）を含むシリンジを用いて腹部大動脈
から採取した。
血液サンプルを次のように処理した。オプソニン化チ
モサンの懸濁液を含む60μｌのハンクス緩衝液（最終濃
度0.1〜1mg/ml）を、37℃で５分間事前インキュベート
した全血（540μｌ）に加えた。得られた混合物を同じ
温度で30分間インキュベートした。試験管を氷水に浸し
て反応を終了させた。次にこの反応混合物について、10
分間遠心分離を行った（3,000rpm、４℃）。得られた上
澄み液（サンプル）の20μｌごとに、それぞれエラスタ
ーゼ活性を測定した。
以下の成分を含む混合物を37℃で24時間インキュベー
トし、405nmでの光学密度を測定した。
0.2M tris−HCl緩衝液（pH8.0） 100μｌ 2.5M NaCl 40μｌ 蒸留水 36μｌ 50mM基質溶液（＊） ４μｌ サンプル 20μｌ ＊Ｎ−メトキシスクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−ｐ−
ニトロアニリン 基質の代わりに１−メチル−２−ピロリドンを混合し
た試験サンプルを、基質（−）とみなした。上記サンプ
ルの代わりに食塩水を混合した試験サンプルを、ブラン
クと見なした。上記サンプル中の残りのエラスターゼン
活性を、ｐ−ニトロアニリンの量についての標準的曲線
に基づく24時間のｐ−ニトロアニリンの総生産量として
次のようにして計算した。
基質（＋）の光学密度−（基質（−）の光学密度＋ブ
ランクの光学密度） 平均活性は、５〜６匹のラットの試験サンプルに基づ
いて計算した。24時間絶食させたラットに、血液のサン
プル採取の60分前に、３、10、または30mg/kgの試験物
質を強制的に経口投与した。光学密度はSPECTRA MAX25
0（Molecular Devices）で測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ７６１，３１３ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ７６２，３８１ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ７７１，３１７ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８４，８８１ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８４，８８４ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８５，０５６ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８５，２０１ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８５，２９８ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 早期審査対象出願 (56)参考文献 国際公開96／16080（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェ
    ニル−1,6−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１
    −（２−［５−tert−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリ
    ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ
    トアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−1,6−
    ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５
    −tert−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
    ル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；又
    は ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−1,6−
    ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５
    −tert−ブチル−1,3,4−オキサジアゾリル］カルボニ
    ル）−２−（R,S）−メチルプロピル］アセトアミド； であることを特徴とする化合物又はその薬学的に許容さ
    れ得る塩。
  2. 【請求項２】式（Ｊ−１） （式中、R1はtert−ブチル基であり、Ｔ′は［PrG2］NH
    であり、［PrG2］は、保護基であり、Arは、フェニル基
    である。） で示される化合物、そのＲ体またはそのラセミ体の保護
    基［PrG2］を脱離させることを特徴とする請求項１化合
    物の製造方法。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物を有効成分として
    含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。
  4. 【請求項４】セリンプロテアーゼがエラスターゼである
    請求項３に記載の阻害剤。
JP52565698A 1996-12-06 1997-12-05 セリンプロテアーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP3220169B2 (ja)

Applications Claiming Priority (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004933A (en) * 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6656910B2 (en) * 1997-12-04 2003-12-02 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors
JP2003520185A (ja) * 1998-06-03 2003-07-02 コーテック インコーポレーテッド セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類
EP1105412A1 (en) * 1998-08-17 2001-06-13 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising alpha-keto heterocycles
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7704958B1 (en) 1999-03-05 2010-04-27 Bio Holding, Inc. Methods and compositions for inhibiting apoptosis using serine protease inhibitors
WO2000052034A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
AU3511500A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide-induced clinical conditions
AU3864000A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses
KR20010102569A (ko) * 1999-03-12 2001-11-15 우에노 도시오 1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법
EP1183274A1 (en) * 1999-06-17 2002-03-06 Source Precision Medicine, Inc. Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
CA2376961A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
HUP0203835A3 (en) * 1999-09-27 2003-07-28 Ono Pharmaceutical Co Pyrimidine derivatives, process for preparing the derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6797720B2 (en) 1999-12-03 2004-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
AU1556601A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 1,3,4-oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
CA2401240A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Toshihide Horiuchi 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for the preparation thereof
EP1253143A4 (en) * 2000-02-03 2003-03-26 Ono Pharmaceutical Co 1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
AU2001277736A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2-(5-amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidyl)-n-(1-(2-( -t-butyl-1,3,4-oxadiazolyl)carbonyl)-2-(r,s)-methylpropyl) acetamide hydrochloride
WO2002020516A1 (fr) * 2000-09-08 2002-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux cristaux de dérivé 1,3,4-oxadiazole, procédé de production de ces cristaux, et médicament à base de tels principes actifs
EP1323419A1 (en) * 2000-09-29 2003-07-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Airway mucus secretion inhibitors
WO2003006014A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine comprising combination of five-membered heterocyclic compound and drug compensating for or enhancing its activity
US6909000B2 (en) * 2001-07-11 2005-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
IL148924A (en) * 2002-03-26 2015-06-30 Mor Research Applic Ltd Use of substances that inhibit intracellular elastase activity in the preparation of a drug for the treatment and / or prevention of necrosis of cells and related diseases
EP3192872A1 (en) 2003-08-26 2017-07-19 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
US7358368B2 (en) 2003-11-04 2008-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Azlactone compound and method for preparation thereof
JP2009538327A (ja) 2006-05-23 2009-11-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物
TWI389899B (zh) * 2006-08-08 2013-03-21 Msd Oss Bv 具口服活性之凝血酶抑制劑
MX2009008518A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
CA2687821C (en) * 2007-05-22 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
US9938353B2 (en) 2011-06-24 2018-04-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules
CA2896951A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules
SG11201509244XA (en) * 2013-05-08 2015-12-30 Kissei Pharmaceutical Α-substituted glycineamide derivative
WO2016020836A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216272D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
GB9307555D0 (en) * 1992-04-16 1993-06-02 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
FR2694295B1 (fr) * 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3721538B2 (ja) * 1994-06-02 2005-11-30 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase

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WO1998024806A3 (en) 1998-10-15
AU734615B2 (en) 2001-06-21

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