JPH10504821A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

Info

Publication number
JPH10504821A
JPH10504821A JP8507870A JP50787096A JPH10504821A JP H10504821 A JPH10504821 A JP H10504821A JP 8507870 A JP8507870 A JP 8507870A JP 50787096 A JP50787096 A JP 50787096A JP H10504821 A JPH10504821 A JP H10504821A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
propyl
hydroxy
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP8507870A
Other languages
English (en)
Inventor
レイモンド ポール ベケット
アンドリュー ミラー
マーク ウィッタカー
Original Assignee
ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド filed Critical ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド
Publication of JPH10504821A publication Critical patent/JPH10504821A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

(57)【要約】 Ｒ4が任意に置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキル基又は任意に置換されるＣ4-Ｃ8シクロアルケニル基で主に特徴づけられる式(I)

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製 造方法、それらを含有する医薬組成物及びそのような化合物の医薬への用途に関 する。詳しくは、該化合物は組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素阻害剤 であり、さらに細胞由来の腫瘍壊死因子の放出阻害剤である。発明の背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与 する金属タンパク質分解酵素(“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として 知られ、ここではＭＭＰsと略記される)の作用を阻害する特性を有する化合物は 、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗髭症のようなオステオペニア ス(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜、表皮又は胃潰瘍及び腫瘍の転移、浸 潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有望であると考え られている。ＭＭＰ阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような髄鞘崩壊に関与 する疾病を含む神経炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、血管新生性緑内 障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及び充実性腫瘍生 長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。しかしながら、上記の疾患 の状態のいずれにおいても個々のＭＭＰsの関連ある寄与は、未だ十分に理解さ れていない。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位を構造中に存 在させることで特徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプI)、Ｐ ＭＮ-コラゲナーゼ、72kＤa-ゼラチナーゼ、92kＤa-ゼラチナーゼ、ストロメリ シン、ストロメリシン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存在する ことが知られている(J.F.Woessner,FASEBJ,1991,5,2145-2154)。多くの公知のＭ ＭＰ阻害剤は天然に存在するアミノ酸に基くペプチド誘導体であり、コラーゲン 分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる最近の論文(Ｊ.Ｍed. Ｃhem.1993,36,4293-4301)は、一連のＮ-カルボキシアルキルペプチドにおいて 幾つかの一般的な構造/活性の知見を報告している。他の公知のＭＭＰ阻害剤は 、構造においてペプチドであるというよりむしろ疑似ペプチド又はペプチド様と みなすほうがより適切であるかもしれない。このような化合物は、通常ＭＭＰ中 の亜鉛(II)部位に結合し得る官能基を有し、公知の群には亜鉛結合基がヒドロキ サム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン(例えばホスフィン酸及び アミノホスホン酸を含むホスホンアミデート)基であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤の2つの公知の群は、その亜鉛結合 基として、おのおのヒドロキサム酸基及びカルボキシル基を有している。少数の 例外を除いて、そのような公知のＭＭＰsは構造式(I)で示され得る [Ｘは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-ＣＯＮＨＯＨ)又はカルボン酸(-ＣＯＯＨ)基 であり、基Ｒ1からＲ5はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変化 し得る]。そのような構造を開示する特許公報の例を以下に示す。 このような化合物において、亜鉛結合基と置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の変化は、 金属タンパク質分解酵素の関連する阻害に非常に影響し得ることが一般に理解さ れている。基Ｘは、活性部位中の亜鉛(II)イオンに結合することによって、金属 タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている。一般に、ヒドロキサム酸 基は、様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活性に関し、カルボン酸基よ り好ましい。しかしながら、他の置換基との組み合わせにおけるカルボン酸基は 、ゼラチナーゼを選択的に阻害することができる(ＥＰ-489,577-Ａ)。Ｒ1、Ｒ2 及びＲ3基は、天然の酵素基質に対するＰ1、Ｐ1'及びＰ2'アミノ酸側鎖結合部位 をおのおの占有すると信じられている。より大きなＲ1置換基は、ストロメリシ ンに対する活性を促進でき、Ｒ2の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基(イソ-ブチルのような) はコラゲナーゼに対する活性に好ましく、Ｒ2におけるフェニルアルキル基(フェ ニルプロピルのような)は他の金属タンパク質分解酵素よりもゼラチナーゼに対 し選択性を有し得ることが立証されている。 腫瘍壊死因子(ここで“ＴＮＦ”と略記される)は、細胞会合性の28kＤの前駆 体として最初に産生されるサイトカインである。それは活性の、17kＤの形態で 放出され、生体内で心身に有害な作用を非 常に多く媒介できる。動物又はヒトに投与すると、それは急性感染及びショック 症の間に炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝固及び急性相反応、それらに類似 した作用を引き起こす。慢性投与では、悪液質及び食欲不振も引き起こす。過剰 なＴＮＦの蓄積は、致死になり得る。 特別な抗体によるＴＮＦの作用の阻害は、急性感染、ショック症、移植対宿主 反応及び自己免疫疾患に有益であり得ることが動物のモデル研究から多く立証さ れている。ＴＮＦは、幾つかの骨髄腫及びリンパ腫に対する自己分泌(autocrine )生長因子でもあり、これら腫瘍の患者の通常の造血を阻害できる。 したがって、ＴＮＦの産生又は作用を阻害する化合物は、多くの炎症性、感染 性、免疫学的又は悪性腫瘍疾患の治療又は予防に有用であると考えられる。これ らは敗血性ショック症、血行動態ショック症及び敗血症シンドローム、虚血後再 潅流損傷、マラリア、クローン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性 心不全、線維症疾患、悪液質、移植拒否、癌、自己免疫疾患、慢性関節リューマ チ、多発性硬化症、放射線損傷、ＯＫＴ3又はＣＡＭＰＡＴＨ-1のような免疫抑 制モノクローナル抗体の投与後の毒性及び酸素過剰歯槽傷を含むが、これらに限 定されない。 過剰なＴＮＦの産生はＭＭＰ-媒介性組織損傷によっても特徴づけられる幾つ かの疾患又は症状で認められるので、ＭＭＰsとＴＮＦ両方の産生を阻害する化 合物は、両方のメカニズムが関与する疾患又は症状の治療あるいは予防に特に有 用であり得る。 ＷＯ94/10990は、ＭＭＰ阻害剤に基くヒドロキサム酸が一般にＴＮＦの産生阻 害に活性であり得ることを開示している。ＷＯ93/20047、ＷＯ94/02446及びＷＯ 94/02447に開示されるＭＭＰ阻害剤に基くヒドロキサム酸もまた、ＴＮＦの産生 阻害に活性であると述べられている。 上述のように、ＭＭＰ阻害剤はヒドロキサム酸又はカルボン酸の亜鉛結合基を 持つことが提唱されている。以下の特許公報はヒドロキサム酸及び/又はカルボ ン酸に基くＭＭＰ阻害剤を開示している： ＵＳ4599361 （サール） ＥＰ-Ａ-2321081 （ＩＣＩ） ＥＰ-Ａ-0236872 （ロッシュ） ＥＰ-Ａ-0274453 （ベロン） ＷＯ90/05716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ90/05719 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ91102716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ92/09563 （グリコメッド） ＵＳ5183900 （グリコメッド） ＵＳ5270326 （グリコメッド） ＷＯ92/17460 （スミスクライン ビーチャム） ＥＰ-Ａ-0489577 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0489579 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0497192 （ロッシュ） ＵＳ5256657 （スターリング ウィンスロップ） ＷＯ92/13831 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ92/22523 （リサーチ コーポレーション テクノロジーズ） ＷＯ93/09090 （山之内） ＷＯ93/09097 （三共） ＷＯ93/20047 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ93/24449 （セルテック） ＷＯ93/24475 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0574758 （ロッシュ） ＥＰ-Ａ-0575844 （ロッシュ） ＷＯ94/02446 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ94/02447 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー）発明の概要 この発明は、Ｘがヒドロキサム酸又はカルボン酸基である上記の式(I)の化合 物において、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルのＲ4置換基は、非環式の低級アルキルのＲ4 置換基を持つ以外は類似の構造の化合物に比して、一般に予期し得なかった、 かつストロメリシンに対する活性を増加させる所望の作用を有しているという知 見に基くものである。この知見により、公知の金属タンパク質分解酵素の広範囲 な阻害剤である化合物が導かれる。この群は、経口の生体利用可能な化合物をも 含むものである。 一般に、ストロメリシンに対し良好な活性を有することが知ら れた当該分野の金属タンパク質分解酵素阻害剤は、Ｒ1に比較的大きな置換基を 有するＢＢ-94(ＷＯ90/05719実施例2)のような化合物である。しかしながら、Ｂ Ｂ-94とＲ1に大きな置換基を有する化合物は、経口服用の際、より小さい置換基 を持つか又はＲ1置換基を持たない化合物よりも生体利用しにくい傾向がある。 本発明の化合物の特別な利点は、シクロアルキルのＲ4置換基とＲ1置換基のない 又は小さいＲ1置換基との組み合わせが、ストロメリシンに対する良好な有効性 を含めて、金属タンパク質分解酵素に対し広範囲な活性と共に経口活性を提供で きることである。 天然のペプチド類似体の分野で、上記チャップマンらによる刊行物は、この発 明の化合物のＲ4位に相当する位置におけるアリール(aryl)基はストロメリシン 活性に好ましい可能性のあることを開示している。同じ論文（補足資料）は、こ の発明の化合物のＲ4位に相当する位置にシクロヘキシル基を有する天然のペプ チド類似体のデータを提供しているが、そのストロメリシンに対する活性はアリ ール類似体よりも低かった。ＷＯ93/14112（メルク）は、等価な位置にアリール 基を持つ化合物を開示している。しかしながら、Ｒ4がＣ3-Ｃ8シクロアルキルで ある上記の式(I)の化合物は新規であると信じられ、特に該技術は、ストロメリ シンに対する疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤に基くヒドロキサム酸及 びカルボン酸の活性の増加におけるＣ3-Ｃ8シクロアルキルのＲ4置換基の役割を 認識しているようには考えられない。発明の詳細な説明 本発明は一般式(I)の化合物 [式中、Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり; Ｒ1は水素;(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル;フェニル;置換フェニル; フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル);置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;ヘテロサイクリ ル;置換ヘテロサイクリル;ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;置換ヘテロサイ クリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;基ＢＳＯnＡ-(nは0、1又は2であり、Ｂは水素又は(Ｃ1 -Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシ ル、フェナシル、又は置換フェナシル基であり、かつＡは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを 示す);アミノ;保護アミノ;アシルアミノ;ＯＨ;ＳＨ;(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ;(Ｃ1- Ｃ6)アルキルアミノ;ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ;(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ;アリ ール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(アミノ、 ヒドロキシ、メルカプトもしくはカルボキシル基は任意に保護され、又はカルボ キシル基が任意にアミド化される);カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモ イル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ又はカルボキシ -低級アルカノイルアミノにより置換される低級アルキルであり; Ｒ2は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェ ニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シク ロアルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり 、そのいずれか1つは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6) アルキル、-Ｏ-フェニル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニル、ハロ及びシアノ(-Ｃ Ｎ)から選択される1以上の置換基で任意に置換されてもよい; Ｒ3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ 酸の特徴的な基であり; Ｒ4は、任意に置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキル基又は任意に置換されるＣ4- Ｃ8シクロアルケニル基であり; Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 ここで用いられる用語“(Ｃ1-Ｃ6)アルキル”又は“低級アルキル”は、1-6個 の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル分子を意味し、例えばメチル、エチ ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル 、ペンチル及びヘキシルを含む。 用語“(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル”は、2-6個の炭素原子を有し、さらにＥ又はＺど ちらかの立体化学が適用可能な二重結合を1つ有する直鎖又は分枝鎖アルケニル 分子を意味する。この用語は、例えばビニル、1-プロペニル、1-かつ2-ブテニル 及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語“シクロアルキル”は3-8個の炭素原子を有する飽和脂環式分子を意味し 、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘ プチル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルを含む。 用語“シクロアルケニル”は3-8個の炭素原子を有する不飽和脂環式分子を意 味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シクロ ペンテニル、シクロブテニル及びシクロプロペニルを含む。5-8個の炭素原子の シクロアルケニル環の場合に、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。 限定されない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリック”は、(i) Ｓ、Ｎ及びＯから選択される1以上のヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に任意 に縮合される5-7員の複素環式環を意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル 、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピ リジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インド リル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サクシンイミド、フタルイミド、1,2- ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ -1-イミダゾリジニル及び3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル 又は(ii)ナフタタルイミド(すなわち、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f ]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドー ル-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イルもし くは2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Hベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基を含む。 用語“5-又は6-員の複素環式環”は、環中に5又は6個の原子を有 するような環を意味し、ヘテロ原子は1以上の窒素、酸素又は硫黄原子であって もよく、窒素、酸素もしくは硫黄のみを含む複素環又は2つの窒素原子、1つの窒 素と酸素原子、1つの窒素と硫黄原子、2つの窒素原子と1つの酸素原子、2つの窒 素原子と1つの硫黄を含有する複素環を含む。 “ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含む5-7員の置換又は非置換の芳 香族複素環を意味する。そのような環の例示として、チエニル、フリル、ピロリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル 、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 本明細書中で特に限定しなければ、ここでいずれの分子にも適用される用語“ 置換”は、フェニル基又はそのそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロ キシ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、 ブロモ及びヨードを含む)、トリフルオロメチル、ニトロ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮ Ｈ2、-ＣＯＮＨＲAあるいは-ＣＯＮＲAＲA[式中、ＲAは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基又 は天然のα-アミノ酸の残基]であってもよい4つまでの置換基での置換を意味す る。 用語“天然又は非天然のαアミノ酸の側鎖”は、式ＮＨ2-ＣＨ(Ｒ)-ＣＯＯＨ の天然又は非天然のアミノ酸の基Ｒを意味する。 天然のαアミノ酸の側鎖の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニ ン、システイン、シスチン、メチオ ニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミ ン酸、5-ヒドロキシリジン、4-ヒドロキシプロリン、プロリン、α-アミノアジ ピン酸、α-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、 α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸、チロキシン及びアスパラギン酸 のそれらを含む。 その特徴的な側鎖に官能置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、 メルカプト、グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基を含む天然のαアミノ 酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、 ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明の化 合物でＲ3がそれら側鎖の一つである時、官能置換基は任意に保護されてもよい 。 天然のαアミノ酸の側鎖における官能置換基に関して用いられる用語“保護” は、実質的に官能的でないそのような置換基の誘導体を意味する。この明細書に おいて、保護アミノ基はアミド及びアシルアミノを含み、保護ヒドロキシ又はメ ルカプト基はエーテル及びチオエーテルを含み、保護カルボキシル基はエステル 及びイミダゾリルを含み、インドリル又はグアニジル基はt-ブトキシカルボニル 誘導体として保護されてもよい。これらは、当該分野で公知である多くの保護誘 導体の例にすぎず、他は当業者に知られるだろう。 非天然のαアミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物の使用に好 適なＲ3基について論じられる以下で言及されるそれらを含む。 本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む 。塩は、また塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩 と形成されてもよい。 本発明による化合物には、不斉炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心 がある。幾つかの不斉炭素原子の存在により、各キラル中心にＲ又はＳ立体化学 を有する多くのジアステレオマーが生じる。この明細書で、一般式(I)及び(特に 特定しない限り)全ての他の式は、全てこのような立体異性体及びその混合物(例 えばラセミ混合物)を含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3を有するＣ原子 -Ｓ、 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 前述したように、本発明の化合物は、基Ｒ4の同一性により上記した先行技術 の特許公報に開示される化合物と主に区別される。よって、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及 びＲ5は、上記したそれら先行技術の特許公報のいずれかに開示される化合物の 相当する位置において開示 されるどのような基でもよい。一般に前述に限定されず、置換基Ｒ3の以下の群 は、先行技術の化合物の相当する位置において開示されており、本発明の化合物 の使用に好適なＲ3基である (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジ ル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基;及 び 存在するいずれかの官能基が保護されてもよく、いずれかのアミノ基がアシル 化されてもよく、いずれかのカルボキシル基がアミド化されていてもよい天然の αアミノ酸の特徴的な基;及び 基[Ａlk]nＲ6[Ａlkは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は1以上の-Ｏ-、もしくは-Ｓ-原 子もしくは-Ｎ(Ｒ7)-基{Ｒ7は水素原子又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基}で任意に介在 される(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは0又は1であり、Ｒ6は任意に置換され るシクロアルキル又はシクロアルケニル基]; 及び 式ＯＣＨ2ＣＯＲ8[Ｒ8は水酸基、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1 -Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)アミノ、 フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、アミノ酸又は酸ハライドの残基、そのエス テル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合される該残基、グリシン、α又 はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン 、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギ ン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラ ギン酸から選択される該アミノ酸である] の基でフェニル環中に置換されるベンジル基;及び 置換されない又はハロ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、シアノ 、(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイル、トルフルオロメチル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ 、ホルミル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ 、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカ プト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニルメチルで複素環式環にモ ノ-もしくはジ-置換されるヘテロサイクリック((Ｃ1-Ｃ6)アルキル基。 Ｒ3は、基-ＣＲaＲbＲc: [Ｒa、Ｒb及びＲcのそれぞれが、個々に水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6 )アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8) シクロアルキル、但しＲa、Ｒb及びＲcは全て水素でない;又は Ｒcが水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル 、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり、それら 結合する炭素と共にＲa及びＲbが3-8員のシクロアルキルもしくは5-、6員の複素 環式環を形成するか;又は それらが結合する炭素原子と共にＲa、Ｒb及びＲcが3員環(例えばアダマンチ ル)を形成するか;又は Ｒa及びＲbが、それぞれ個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、( Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はＲcが水素以外の以下で定 義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にＲaとＲbが、3-8員のシクロア ルキルもしくは3-8員の複素環式環を形成し、かつＲcが水素、-ＯＨ、-ＳＨ、ハ ロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1- Ｃ4)パーフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2- Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル又は基-Ｑ-Ｗ{式中、Ｑは1つの結 合又は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-又は-ＳＯ2-を示し、Ｗはフェニル、フェニルアルキ ル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8) シクロアルケニル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又は ヘテロアリールアルキル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ 、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯ ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキ ル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、 -ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｎ((Ｃ1 -Ｃ6)アルキル)2、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6 )アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シ クロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから個々に選択される1以上の置換 基によって任意に置換されてもよい}]でもよい。 本発明の化合物の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5に関して、さらに詳しくは Ｒ1基の例は詳しくは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、ア リル(allyl)、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チ エニルスルホニルメチル及びフタルイミドメチルを含む。ここで、Ｒ1が水素、 ヒドロキシル、アリル又 はフタルイミドメチルである化合物が好ましい。 Ｒ2基の例は詳しくは、イソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、 n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル 、3-フェニル-プロプ-2-エニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニル プロピル、4-メトキシフェニルプロピル、ピリド-4-イルプロピル、フェニルブ チル、ベンジルオキシブチル、フェノキシブチル、プロピルオキシメチル及びプ ロピルスルファニルを含む。ここで、Ｒ2がイソブチル、n-ヘプチル又はフェニ ルプロピルである化合物が好ましい。 Ｒ3基の例は詳しくは、ベンジル、イソ-ブチル又はt-ブチル、1-フルオロ-1- メチルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1- ベンジルチオ-1-メチルエチル及び1-メルカプト-1-メチルエチルを含む。ここで 、Ｒ3がt-ブチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである化合物が好ましい。 Ｒ4基の例は詳しくは、シクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル である。 Ｒ5は水素が好ましい。 本発明の化合物は、詳しくは Ｎ4-(1Ｓ-シクロブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロペンチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロヘキシルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロヘプチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2-メルカプト-2-メチル-プロピル)-2 Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロペニル)-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロピル)-サクシンアミド、 Ｎ4-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(２-フェニル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピ ル]-2Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1 -ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2-メルカプト-2-メチル- プロピル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロ キシ-3Ｒ-イソブチル-2Ｓ-(チオフェン-2-イルスルファニルメチル)-サクシンア ミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロ キシ-2Ｓ-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニルメチル)-3Ｒ-イソブチル-サクシ ンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ-(1,3-ジ オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソ ブチル-サクシンアミド、 及びその塩、溶媒化物又は水和物を含む。 Ｘがヒドロキサム酸基-ＣＯＮＨＯＨである本発明による化合物は、Ｘがカル ボン酸基-ＣＯＯＨである本発明の相当する化合物又は相当する保護ヒドロキサ ム酸誘導体から製造され得る。本発明の別の態様をなすその方法は; (a)一般式(II) [Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルア ミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応 から保護され得る以外は一般式(I)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒ ドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン、又はＮ,Ｏ-二保護ヒドロキシ ルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれ かの保護基を除去するか;又は (b)式(IIb) [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式(I)と同意義であり、Ｒ14はアミノ 保護基かつＲ15は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護 することからなる。 方法(a)のためのペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロ キシベンゾトリアゾリルエステルのような活性誘導体への(II)の変換は、脱水剤 、例えばジシクロヘキシルジカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプ ロピル-Ｎ'-エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニ ル-1,2-ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)の存在下で適当なアルコールとの反応によ ってなし得る。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルもしくはアセ チル基により、又はフタルイミド基の形態でしばしば保護され得る。ヒドロキシ 基は、t-ブチルもしくはベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテルと して、又はアセテートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護さ れ得る。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可 能なエステルとしてしばしば保護さ れ得る。 上記の方法(a)で用いるＯ-保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｏ-ベンジルヒド ロキシルアミン、Ｏ-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ-トリメチルシ リルヒドロキシルアミン及びＯ-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを 含む。 上記の方法(a)で用いるＯ,Ｎ-二保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｎ,Ｏ-ビス( ベンジル)ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシル アミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキ シルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-テトラヒドロピラニルヒドロキシ ルアミン及びＮ,Ｏ-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む 。 方法(b)に適当な保護基Ｒ14及びＲ15は、ベンジル及び置換ベンジル(例えば４ -メトキシベンジル）である。このような保護基は水素化分解により除去される が、4-メトキシベンジル基は酸加水分解により除去されてもよい。 化合物(I)におけるＲ1がヒドロキシである特別な場合の方法(a)において、そ れは化合物(III)及び(IV)の結合の間にも保護され得る。その場合特に有用な技 術は、ヒドロキシ基Ｒ1と式(IIa): [式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、ア ルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい] のジオキサロンとしてのその隣接したカルボキシル基の同時の保護であるかもし れない。ジオキサロン環は、ヒドロキシルアミンとの反応で開環し、式(I)の所 望のヒドロキサム酸誘導体を生じる。 Ｘがカルボン酸基-ＣＯＯＨである本発明による化合物は、式(III)の酸又はそ の活性誘導体を式(IV)のアミン [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、結合反応と潜在的に反応性であるＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応か ら保護され得る以外は一般式(I)と同意義であり、Ｒ11はヒドロキシ保護基を示 す]と結合させ、次いで、保護基Ｒ11とＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からいずれか の保護基を除去することからなる方法により製造され得る。 酸の活性誘導体(III)は、ペンタフルオロフェニルエステル、例えば塩化物の 酸無水物及び酸ハライドのような活性エステルを含む。好適なヒドロキシ保護基 は、当該分野で知られているそれらから選択されてもよい。 化合物(III)のＲ1がヒドロキシである特別な場合に、それは化合物(III)と(IV )の結合の間保護されていてもよい。その場合、特に有用な技術は、式(V): [式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、ア ルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい]のジオキサロンとしての2つ の水酸基の同時の保護であってもよい。 上記記載のように、式(I)の化合物はＭＭＰs阻害剤として活性であるためヒト 又は家畜用医薬に有用であり、さらに細胞由来の腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の放出阻 害能力に有利である。 したがって、別の態様によればこの発明は: (i)哺乳動物、特にヒトにおいてＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患 又は症状の管理法(治療又は予防を意味)であって、上記の式(I)に関して定義さ れる化合物又は医薬的に受容なその塩の有効量の哺乳動物への投与を含む方法; 及び (ii)ヒト又は家畜用医薬、特にＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理(治療又は予防を意味)において用いられる式(I)に関して定義され る化合物;及び (iii)ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又は予 防を意味)用薬剤の製造における式(I)に関して定義される化合物の使用に関する 。 ＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症性疾患、皮膚科学的 症状及び二次転移による腫瘍浸潤のような組織損傷の 関与するもの、特に慢性関節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜 潰瘍及び二次転移による腫瘍浸潤を含む。ＴＮＦにより媒介される疾患又は症状 は、炎症、発熱、心臓疾患作用、出血、凝固及び急性相反応、悪液質及び食欲不 振、急性感染、ショック症、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患を含む。 本発明は、さらに式(I)の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤もし くは担体を含む医薬又は獣医用組成物を提供するものである。本発明の化合物の 水溶性及び経口の生体利用性の観点において、本発明のさらに別の態様は、経口 投与に適応されることで特徴づけられ、医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤又 は担体と式(I)の化合物からなる医薬又は獣医用組成物である組成物を含む。 一般式(I)の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在して もよい。 本発明に関る化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経路 による投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、経口用、局所用ある いは無菌非経口用溶液又は懸濁液のような錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、 ロゼンジ、液体又はゲル製剤の形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプ セル剤は単位服用提供形態であってもよく、結合剤のような従来の賦形剤、例え ばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニ ルピロリドン;充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウ ム、ソルビトール又は グリシン;錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ ングリコール又はシリカ;崩壊剤、例えばバレイショ澱粉又はラウリル硫酸ナト リウムのような受容な湿潤剤を含んでもよい。錠剤は、通常の製薬の実際で周知 の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液 、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとっていてもよく、使用前に水又は 他の適切な賦形剤と再形成するよう乾燥製品として提供してもよい。こうした液 体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチ ルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂;乳化剤、例えばレ シチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム;非水性賦形剤（食用脂を 含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画ココヤシ油、グリセリンのような油 性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール;保存剤、例えばメチ ル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸、及び所望により従来の 着香剤又は着色剤を含んでもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1-250mg、好ましくは約25- 250mg含有し得る。哺乳動物に対する好適な一日分の服用量は、服用対象の症状 により大きく異なるかもしれない。しかしながら、一般式Iの化合物の服用は約0 .1-300mg/kg体重、特に約1-100mg/kg体重が好適であろう。 皮膚に局所的に適用する場合は、医薬はクリーム、ローション又は軟膏の形態 をとってもよい。医薬に用いられ得るクリーム又 は軟膏製剤は当該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のよう な製薬学の標準的な教則本に記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、医薬は好適な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤;酢酸又は硝酸フェニル第2水銀、ベンザル コニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤ならびにハ イプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含してもよい。 局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なるだろう。 眼の場合、各1回につき10-100mgの医薬が代表的であるかもしれない。 活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及 び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔 剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させ得ることが有用 である。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により医薬を投与できる。70kgの哺乳動物の一日分の服用量は10mg-1 gであってもよい。 以下の実施例は本発明の具体性を例示する 実施例で用いたアミノ酸は、市場で入手するか又は文献の方法で製造した。 以下の略語を使用している ＥＤＣ Ｎ-エチル-Ｎ'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ ミド塩酸塩 ＤＩＰＥ ジイソプロピル エーテル ＤＭＦ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ＨＯＢt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ リチウムＮ,Ｎ-ジイソプロピルアミド ＮＭＭ Ｎ-メチルモルフォリン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー 1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＣ250Ｅ分光計を用い、250.1及 び62.9ＭＨzでおのおの記録した。元素微量分析は英国、ＬＥ8 2ＰＪ、レイセス ター、サウスウィグストン、カウンテストーペロード、アルファハウス、ＣＨＮ 分析社、又は英国、ＵＢ8 3ＰＨ、ミドルセックス、アクスブリッジ、ブルネル 大学、化学部、ＭＥＤＡＣ社で行なった。実施例１ Ｎ4-(1Ｓ-シクロブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒド ロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 工程Ａ: 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-(2-メチル-アリル)-コハク酸ジイソプロピルエステル 温度を-70℃に維持しながら、2Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステ ル(50g、230mmol)を乾燥THF(500ml)中のＬＤＡ溶液[Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミ ン(80ml、570mmol)及び10Ｍ n-ブチルリチウム(48.1ml、481mmol)に由来]に加え た。添加を終了時に、反応を-15℃に温め、8時間撹拌した。反応混合物を-70℃ に冷却し、ヨウ化メタリル(46g、252mmol)をゆっくり加え、温度が-65℃を超え ないようにした。混合物を-40℃に温め、18時間撹拌後、クエン酸で-15℃でクエ ンチした。有機相を分離し、10％ＮaＨＣＯ3溶液(500ml)とブライン(300ml)で洗 浄し、次いで乾燥(ＭgＳＯ4)させた。溶液をろ過し、真空濃縮して得た褐色油状 物(64g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1kg、ヘキサン中20-35％ジエ チルエーテルで勾配溶出)で精製した。所望の生成物を無色油状物(30.9g、49％) として単離し、ＮＭＲでジアステレオマーの17:1の混合物であることを見い出し た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3,メジャージアステレ オマー),5.06(1Ｈ,セプテット,J=6.3Ｈz),4.97(1Ｈ,セプテット,J=6.3Ｈz),4.78 (2Ｈ,d,J=7.1Ｈz),4.16(1Ｈ,m),3.20(1H,d,J=6.2Ｈz),3.00(1Ｈ,m),2.50,2.35(2 Ｈ,ＡＢＸ,J=7.0,8.7,14.4Ｈz),1.72(3Ｈ,s)及び1.24-1.16(12Ｈ,2m)工程Ｂ : 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-コハク酸ジイソプロピルエステル 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-(2-メチル-アリル)-コハク酸ジイソプロピルエステル(7. 14g、26.2mol)をエタノール(80ml)に溶解させ、水素気下で10％パラジウム炭触 媒(1.0g)と一晩撹拌した。触媒をろ過で除去し、ろ液を蒸発乾固させて透明な油 状物(7.03g、98％)として生成物を得た。1Ｈ-ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl3),5.06(1Ｈ,セ プテット,J=6.3Ｈz),4.97(1Ｈ,セプテット,J=6.3Ｈz),4.17(1Ｈ,brs,),3.24(1Ｈ ,brs),2.83(1Ｈ,m),1.68(2Ｈ,m),1.44(1Ｈ,m),1.24(6Ｈ,d,J=6.2Ｈz),1.18(6Ｈ, d,J=6.2Ｈz)及び0.89(6Ｈ,m)工程Ｃ : 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-コハク酸 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-コハク酸ジイソプロピルエステル(7.0g、25. 6mmol)をジオキサン(15ml)と水(15ml)に溶解させ、水(22ml)中のＫＯＨ(4.29g) 溶液を加え、混合物を一晩90℃で加熱した。溶液を冷却し、次いでイオン交換樹 脂(Ｄowex 50Ｘ4-400、200ml)に通し、蒸発させて表題化合物(4.82g、99％)を得 た。1Ｈ-ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl)3,8.70(2Ｈ,br s),4.32(1Ｈ,br s),3.10(1Ｈ,m),1. 85-1.55(3Ｈ,m)及び0.96(6Ｈ,m) 工程Ｄ : 2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキサラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン 酸 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-コハク酸(5.19g、27.3mmol)を2,2-ジメトキ シプロパン(150ml)とＤＭＦ(40ml)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸の触媒量 の存在下で30℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、溶媒の混入した表題化合物(6 .87g、粗製)を得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),4.41(1Ｈ,d,J=4.8Ｈz),2.91(1Ｈ ,m),1.69(3Ｈ,m),1.54(3Ｈ,s),1.48(3Ｈ,s)及び0.88(6Ｈ,m)工程Ｅ : 2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキサラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン 酸ペンタフルオロフェニルエステル 2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキサラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタ ン酸(558mg、2.4mmol)をジクロロメタン(10ml)中で採取し、0℃に冷却後ペンタ フルオロフェノール(670mg、3.6mmol)とＥＤＣ(560mg、2.9mmol)を加えた。反応 を2時間0℃で撹拌し、次いで溶液を1Ｍ炭酸ナトリウム(50ml)とブライン(20ml) で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、ろ過し、蒸発乾固させ、 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製し、活性エス テル(552mg、58％)を得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),4.57(1Ｈ,d,J=6.5Ｈz),3. 32(1Ｈ,m),1.86(3Ｈ,m),1.67(3Ｈ,s),1.58(3Ｈ,s)及び1.03(6Ｈ,m)工程Ｆ : Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロブチルアミド Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシン(4.90g、18.42mmol)をＤＭ Ｆ(30ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却し、ＨＯＢt(2.98g、22.10mmol)とＥＤＣ (4.23g、22.10mmol)を加えながら撹拌した。混合物を室温に温め、さらに1時間 撹拌し、次いで0℃に冷却し直した。シクロブチルアミン(2.35ml、27.63mmol)を 次いで滴加し、混合物を室温に温め、次いで48時間撹拌した。溶媒を蒸発させて 残留物をエチルアセテートに溶解させ、1Ｎ ＨＣlと1Ｎ Ｎa2ＣＯ3で洗浄し、無 水ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液をろ過し、蒸発させ、白色固体(4.65g、79％)と して表題化合物を得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.38-7.30(5Ｈ,m),6.04(1Ｈ, d),5.59(1Ｈ,d),2.33(2Ｈ,m),1.92-1.78(2Ｈ,m),1.70(2Ｈ,m)及び0.98(9Ｈ,s)工程Ｇ : Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロブチルアミド Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロブチルアミド(4 .65g、17.28mmol)をエタノール(100ml)に溶解させ、10％パラジウム炭(460mg)を 加えた。次いで、水素ガスを2時間混合物にバブルした。触媒をろ過で除去し、 溶媒を蒸発させて得た表題化合物(2.69g、残留エタノールを含む)をさらなる精 製をせずに用いた。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),6.86(1Ｈ,br s),4.35(1Ｈ,m),2.9 9(1Ｈ,s),2.29(2Ｈ,m),1.86-1.586,m及び0.94(9Ｈ,s)工程Ｈ : 2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソー[1,3]ジオキサラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタ ン酸(1Ｓ-シクロブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド 2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキサラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタ ン酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.79g、14.62mmol)とＬ-tert-ロイシン- Ｎ-シクロブチルアミド(2.69g、14.62mmol)をＤＭＦ(30ml)中に溶解させ、混合 物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、得た油状物をエチルアセテートに溶解 させ、溶液を1Ｍ Ｎa2ＣＯ3、次いでブラインで2回洗浄した。有機相を乾燥(Ｍg ＳＯ4)、ろ過し、蒸発させて得た油状物をカラムクロマトグラフィー（フラッシ ュシリカ、エチルアセテートヘキサン、1:2)で精製し、白色泡状物(3.72g、65％ )として表題化合物を得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),6.62(1Ｈ,d,J=8.9Ｈz),6. 05(1Ｈ,d,J=77Ｈz),4.48(1Ｈ,d,J=6.0Ｈz),4.35(1Ｈ,m),2.32(2Ｈ,m),1.88-1.59 (10Ｈ,m),1.53(3Ｈ,s),0.99(9Ｈ,s)及び0.89(6Ｈ,m)工程Ｉ : Ｎ4-(1Ｓ-シクロブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒド ロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド メタノール(50ml)中のヒドロキシルアミンヒドロクロライド(3.27g、47.08mmo l)溶液に、メトキシドナトリウム(2.54g、47.08mmol)を加え、混合物を2時間室 温で撹拌し、その後沈殿した固体をろ過で除去した。ろ液を氷浴中で冷却し、Ｄ ＭＦ(15ml)中に溶解する2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキサラン-4Ｓ- イル)-4-メ チル-ペンタン酸(1Ｓ-シクロブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-アミ ド(3.72g、9.41mol)とメタノール(50ml)を加えた。混合物を10分間0℃で撹拌し 、次いで室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチル エーテル(50ml)と水(50ml)とに分画した。混合物を一晩室温に放置し、その間に 白色固体を沈殿させた。これをろ過で回収し、ジエチルエーテルと水で洗浄し、 減圧下で乾燥させた。収率:1.79g(44％) 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),8.25(1Ｈ, d,J=7.3Ｈz),4.21(2Ｈ,m),3.99(1Ｈ,d,J=6.3Ｈz),2.82(1Ｈ,m),2.21(2Ｈ,m),1.9 1(2Ｈ,m),1.60(4Ｈ,m),1.21(1Ｈ,m),0.95(9Ｈ,s),0.88(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz)及び0.8 5(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),175.5,171.5,73.1,61.8,45.9, 39.6,35.5,31.3,31.1,27.2,27.0,23.7,22.4,16.2,13.7及び13.5νmax(ＫＢr);29 57,1651,1520,1368,1148,1064cm-1 実施例2-9の化合物は、実施例1の方法により適当な開始物質から製造した。 実施例２ Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ.Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 白色固体 m.p.102-103℃． 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),4.14(1Ｈ,s),4.00(1Ｈ, d,J=6.0Ｈz),2.85-2.77(1Ｈ,m),2.64-2.55(1Ｈ,m),1.64-143(2Ｈ, m),1.27-1.17(1Ｈ,m),0.94(9Ｈ,s),0.90-0.84(6Ｈ,dd,J=6.0,9.0Ｈz),0.72-0.62 (2Ｈ,m)及び0.54-0.41(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),175.5,174.2,171.6 ,169.2,73.0,61.7,39.6,35.5,27.2,27.0,23.6,23.2,22.4,6.5及び6.4 実施例３ Ｎ4-(1Ｓ-シクロペンチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ.Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 白色固体 m.p.103-104℃ 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.98(1Ｈ,d,J=7.1Hz),4. 21(1Ｈ,s),4.05(1Ｈ,s),3.99(1Ｈ,d,J=63Ｈz),2.82(1Ｈ,m),1.85(2Ｈ,m),1.48(8 Ｈ,m),1.21(1Ｈ,m),0.95(9Ｈ,s),0.89(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz)及び0.85(3Ｈ,d,J=6.5Ｈ z) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),175.4,172.0,171.5,73.1,61.7,52.4,49.5,39.6 ,35.5,33.5,33.3,27.2,27.0,24.77,23.7及び22.4 実施例４ Ｎ4-(1Ｓ-シクロヘキシルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 白色固体 m.p.108℃(分解) 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),4.19(1Ｈ,s),3.99 (1Ｈ,d,J=6.3Ｈz),3.60(1Ｈ,m),2.81(1Ｈ,m),1.87-1.07(13Ｈ,br m),0.96(9Ｈ,s ),0.89(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz)及び0.85(3Ｈ,t,J=6.5Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ ),175.4,171.5,171.4,73.1,61.9,49.8,49.5,39.6,35.5,33.8,33.6,27.2,27.0,26 .6,26.1,23.7及び22.4 実験値:Ｃ,59.19％,Ｈ,9.23％ Ｎ10.01％;Ｃ20Ｈ37Ｎ3Ｏ5.0.4Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ,59.06％,Ｈ,9.37％ Ｎ,10.33％ 実施例５ Ｎ4-(1Ｓ-シクロヘプチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.86(1Ｈ,d,J=7.6Ｈz),4.12(1Ｈ,s),3.91 (1Ｈ,d,J=6.3Ｈz),3.73(1Ｈ,br s),2.74(1Ｈ,m),1.76(2Ｈ,m),1.51(13Ｈ,m),1.5 3(1Ｈ,m),0.89(9Ｈ,s)及び0.80(6Ｈ,dd,J=9.1,6.5Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3 ＯＤ),175.4,171.5,171.0,73.1,61.9,51.9,39.6,35.9,35.6,35.5,29.3,29.2,27. 2,27.0,25.3,23.7及び22.4 実施例６ Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2-メルカプト-2-メチル-プロピル)-2Ｓ, Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 白色泡状物(ジアステレイソマーの6:1混合物) 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),4.36 (0.15Ｈ,s),4.34(0.85Ｈ,s),3.92(0.85Ｈ,d,J=6.5Ｈz),3.89(0.15Ｈ,d,J=6.4Ｈz ),2.76(1Ｈ,m),2.55(1Ｈ,m),1.58-1.11(9Ｈ,2s及びbr m),0.82(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz) ,0.79(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz),0.61(2Ｈ,m)及び0.41(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3Ｏ Ｄ),175.5,173.1,171.5,73.1,62.2,49.5,46.8,39.5,31.2,29.2,27.0,23.7,23.3, 22.2及び6.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3292,2959,2871,1644,1530,1464,1388,1300,1 259及び1204cm-1実験値:Ｃ50.68,Ｈ7.80,Ｎ10.85％;Ｃ16Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ.0.2Ｈ2Ｏ 理論値Ｃ50.69,Ｈ7.82,Ｎ11.08％ 実施例７ Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロペニル）-サクシンアミド 淡黄色泡状物 m.p.109.5-111.5℃ 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.12(5Ｈ,m),6. 32(1Ｈ,d,J=15.8Ｈz),6.04(1Ｈ,m),4.07(2Ｈ,m),2.85(1Ｈ,m),2.36(3Ｈ,m),2.36 (3Ｈ,m),0.86(9Ｈ,s),0.48(2Ｈ,m)及び0.26(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ ),174.7,173.9,171.7,138.7,133.6,129.5,128.2,127.2,72.5,61.6,51.1,35.6,33 .9,27.1,23.1,6.5及び6.2 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3296,2964,1642,1534,1369,1259 ,1073,1025及び967cm- 1 実験値:Ｃ61.79,Ｈ7.44,Ｎ9.54％;Ｃ22Ｈ31Ｎ3Ｏ5.0.6Ｈ2Ｏ理論値Ｃ61.69,Ｈ7 .58,Ｎ9.81％ 実施例８ Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジヒ ドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロピル）-サクシンアミド 白色固体 m.p.101-103℃ 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),8.10(1Ｈ,s),7.77(1Ｈ,d ,J=8.5Ｈz),7.08(5Ｈ,m),4.08(1Ｈ,m),3.95(1Ｈ,m),2.67(IＨ,m),2.50(3Ｈ,m),1 .65-1.30(4Ｈ,m),0.86(9Ｈ,s),0.57(2Ｈ,m)及び0.34(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ( ＣＤ3ＯＤ),175.3,174.1,171.5,143.3,129.4,126.8,72.9,61.7,51.1,36.7,35.5, 30.4,30.2,27.2,23.2及び6.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3288,3026,2956,2868,2484,1 651,1538,1454,1399,1369,1236,1190,1077,1029,926,825,749及び700cm-1 実験値:Ｃ61.58,Ｈ7.91,Ｎ9.80％;Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ5.0.5Ｈ2Ｏ理論値Ｃ61.66,Ｈ8. 00,Ｎ9.81％ 実施例９ Ｎ4-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(2-フェニル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]- 2Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 白色泡状物 m.p.119-121℃ 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.12(5Ｈ,m),4.07(2Ｈ ,m),3.92(1Ｈ,d,J=6.3Ｈz),2.63(2Ｈ,m),1.48(2Ｈ,m),1.14(1Ｈ,m)及び1.05-0.6 8(17Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),175.3,171.5,163.4,109.5,73.1,62.0,4 9.0,48.2,48.0,43.4,39.6,35.2,27.1,23.6及び22.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3300,3 029,2958,2871,2362,1638,1535,1454,1398,1369,1250,1214,1145,1091,1073,103 2,1008及び974cｍ-1 実施例10 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1- ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 工程Ａ: 2Ｒ,Ｓ-アリル-3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4-tert-ブチルエステル(1:9、ＲＳ:Ｒ Ｒ) -78℃のアルゴン気下で乾燥ＴＨＦ(100ml)中の3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4-te rt-ブチルエステル(ＷＯ92/13831に記載の方法で製造) (5g、21.7mmol)の撹拌溶液に、1.5Ｍ ＬＤＡ(31.8ml、47.7mmol)をカニューレで 滴加した。-78℃で1時間溶液を撹拌後、アリルブロミド(2.44ml、28.2mmol)をシ リンジで滴加した。得た溶液を2時間で室温に温めた。メタノール(10ml)を加え 、溶液を室温で撹拌した。30分後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を ジクロロメタン(100ml)中で採取し、1Ｍ ＨＣl(100ml)とブライン(100ml)で洗浄 した。ジクロロメタン層はＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し て金色油状物(5.6g、97％)(1:9、ＲＳ:ＲＲ)として表題化合物を得た。1Ｈ-ＮＭ Ｒ;δ(ＣＤＣl3、メジャージアステレオイソマー),5.78-5.63(1Ｈ,m),5.01-5.11 (2Ｈ,m),2.57-2.72(2Ｈ,m),2.37(2Ｈ,m),1.52-1.67(2Ｈ,m),1.42(9Ｈ,s),1.37(1 Ｈ,m)及び0.90(6Ｈ,d,J=6.3Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3、メジャージアステ レオイソマー),181.1,172.9,134.6,117.3,81.2,47.8,44.3,38.4,27.9,25.9,23.5 及び21.5工程Ｂ : 2Ｓ-アリル-3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4-tert-ブチルエステルジシクロヘキシル アミン塩 (i) -78℃のアルゴン下で乾燥ＴＨＦ(100ml)中の2Ｒ,Ｓ-アリル-3Ｒ-イソブチ ル-コハク酸-4-tert-ブチルエステル(1:9、ＲＳ:ＲＲ)(5.11g、18.9mmol)の撹拌 溶液に、1.5Ｍ ＬＤＡ(27.7ml、41.6mmol)をカニューレで加えた。反応混合物を 2時間室温に温め、次いで-78℃に冷却し直し、シリンジでメタノール(8ml)を加 えた。次いで、反応をさらに2時間室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残 留物をジ クロロメタン(150ml)中で採取し、1Ｍ ＨＣl(150ml)とブライン(150ml)で洗浄し た。ジクロロメタン層をＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、表題化合 物(3:2、ＲＳ:ＲＲ)を褐色油状物(4.7g、92％)として得た。 (ii) 上述したエピマー化の方法を利用して、反応混合物を室温に温める代わり に、ＬＤＡの添加後-78℃の反応温度で表題化合物を褐色油状物のメジャージア ステレオマー(4.6g、98％)(3:1、ＲＳ:ＲＲ)として得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣ l3、メジャージアステレオイソマー),11.60(1Ｈ,br s),5.75-5.61(1Ｈ,br m),5. 06-4.96(2Ｈ,br m),2.70-2.52(2Ｈ,br m),2.36-2.19(2Ｈ,br m),1.65-1.44(2Ｈ, br m),1.40(9Ｈ,s),1.13(1Ｈ,m)及び0.86(6Ｈ,dd,J=4.4,2.1Ｈz) l3Ｃ-ＮＭＲ; δ(ＣＤＣl3、メジャージアステレオイソマー),180.7,172.2,134.6,117.1,81.0, 48.6,45,7,38.9,34.8,33.4,27.9,26.2及び21.2 (iii) 上記反応を繰り返し、化合した生成物(36.85g、136mmol)をヘキサンに溶 解させ、溶液を一晩放置した後グラスマイクロファイバーフィルターろ紙（Ｗha tman ＧＦＦ)でろ過し、少量の着色固体を除去した。ジシクロヘキシルアミン(2 7ml、136mmol)をろ液に加えた:約30分後に結晶化が開始された。混合物を一晩冷 凍庫で冷却し、生成物をろ過で回収し、冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ た。収率14.19％(23％) 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),6.89-6.58(2Ｈ,m),5.76(1Ｈ, m),5.08-4.91(2Ｈ,m),2.99-2.82(2Ｈ,m),2.53-2.26(4Ｈ,m),2.09-1.93(4Ｈ,m),1 .86-1.56(8Ｈ,m),1.54-0.99(11Ｈ,m),1.42(9Ｈ,s),0.92(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz),0.87( 3Ｈ,d,J=6.5Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ (ＣＤＣl3、シングルジアステレオイソマー),179.0,173.9,135.9,115.7,79.7,52 .1,50.8,49.7,41.2,35.9,29.2,29.1,27.9,26.5,25.1,246,24.0及び21.5工程Ｃ ; Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロプロピルアミド Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシン(5g、18.79mmol)をＤＭＦ( 30ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、ＨＯＢt(3.04g、22.55mmol)とＥＤＣ(4.32 g、22.55mmol)を加えながら撹拌した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌し 、次いで0℃に冷却し直した。次いで、シクロプロピルアミン(2.35ml、27.63mmo l)を滴加し、混合物を室温に温め次いで48時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残 留物をエチルアセテートに溶解し、1Ｎ ＨＣlと1Ｎ Ｎa2ＣＯ3で連続的に洗浄し 、無水ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて白色固体(4.95g 、87％)を得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.32(5Ｈ,m),6.50(1Ｈ,s),5.72(1Ｈ, d,J=9.1Ｈz),5.05(2Ｈ,m),3.90(1Ｈ,d,J=9.4Ｈz),2.69(1Ｈ,m),0.98(9Ｈ,s),0.7 3(2Ｈ,m)及び0.49(2Ｈ,m)工程Ｄ : Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロプロピルアミド Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロプロピルアミド (4.59g、15.09mmol)をエタノール(90ml)とシクロヘキセン(10ml)に溶解し、10％ パラジウム炭(460mg)を加えた。混合物を1時間還流で加熱後は、開始物質が検出 されなかった(ＴＬＣ)。触媒 はろ過で除去し、溶媒を蒸発させて表題化合物を無色油状物として得た。収率1. 57g(61％) 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),6.84(1Ｈ,br s),3.02(1Ｈ,s),2.68(1Ｈ,m ),0.95(9Ｈ,s),0.74(2Ｈ,m)及び0.47(2Ｈ,m)工程Ｅ : 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-3- メチル-ブチル]-ペント-4-エノイック酸-tert-ブチルエステル 2Ｓ-アリル-3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4-tert-ブチルエステルジシクロヘキシ ルアミン塩(3.50g、7.72mmol)とＬ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロプロピルアミド(1. 57g、9.27mmol)をともにエチルアセテート(100ml)に溶解し、次いでＨＯＢt(1.0 4g、7.72mmol)とＥＤＣ(1.48g、7.72mmol)を加えた。混合物を2時間還流下で加 熱し、次いで室温に冷却し、ろ過で沈殿した物質を除去した。溶液を水で3回、 飽和Ｎa2ＣＯ3で1回、1Ｎ ＨＣlで1回洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)、ろ過、蒸発乾固 し、表題化合物を白色固体(2.05g、63％)として得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3) ,6.34(1Ｈ,m),5.76(1Ｈ,m),5.04(2Ｈ,m),4.21(1Ｈ,d,J=9.2Ｈz),2.55(2Ｈ,m),2. 23(1Ｈ,t,J=6.9Ｈz,7.5Ｈz),1.66(1Ｈ,m),1.45(9Ｈ,s),1.09(11Ｈ,m),0.88(3Ｈ, d,J=6.4,Ｈz),0.84(3Ｈ,d,J=6.6Ｈz),0.78(2Ｈ,m)及び0.49(2Ｈ,m)工程Ｆ : 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-3- メチル-ブチル]-ペント-4-エノイック酸 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカ ルバモイル)-3-メチル-ブチル]-ペント-4-エノイック酸-tert-ブチルエステル(2 .05g、4.83mmol)をジクロロメタン(7ml)とＴＦＡ(7ml)に溶解した。混合物を一 晩0-5℃で放置し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、3倍のトルエンと共沸混合し 、エチルアセテートから再結晶化される白色固体として表題化合物を得た。収率 :1.81g(74％) 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),8.19(1Ｈ,br s),7.95(1Ｈ,d,J=9.2Ｈ z),5.72(1Ｈ,m),4.98(2Ｈ,m),4.19(1Ｈ,d,J=9.3Ｈz),2.76(1Ｈ,m),2.56(2Ｈ,m), 2.23(1Ｈ,m),1.59(1Ｈ,m),1.37(1Ｈ,m),0.96(9Ｈ,s),0.87(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz),0.8 1(3Ｈ,d,J=6.6Ｈz),0.68(2Ｈ,m)及び0.43(2Ｈ,m)工程Ｇ : 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1- ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)- 3-メチル-ブチル]-ペント-4-エノイック酸(1.37g、3.74mmol)をＤＭＦ(200ml)に 溶解し、ＨＯＢt(0.61g、4.49mmol)とＥＤＣ(0.86g、4.49mmol)を加えながら溶 液を0℃に冷却した。混合物を1時間0℃で、次いで2時間室温で撹拌し、活性エス テルの形成を確実にした。溶液を0℃に冷却し直し、ヒドロキシルアミンハイド ロクロライド(0.46g、6.73mmol)、その後ＮＭＭ(0.74ml、6.73mmol)を加え、反 応混合物を室温に温め、次いで一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジエ チルエーテル(25ml)と水(25ml)の混合物でトリチュレートし、混合物を2時間放 置した。生じた固体をろ過で回収し、エチルアセテート-ヘキサンから幾度か再 結晶さ せ、24時間60℃で高真空下で乾燥し、表題化合物(0.44g、31％;シングルジアス テレオイソマー)を得た。m.p.225-226℃ 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),8.17(1Ｈ, d,J=3.2Ｈz),8.05(1Ｈ,d,J=9.1Ｈz),5.60(1Ｈ,m),4.96(2Ｈ,m),4.19(1Ｈ,d,J=92 Ｈz),2.61(2Ｈ,m),2.16(2Ｈ,m),1.47(1Ｈ,m),1.33(1Ｈ,m),1.01(1Ｈ,m),0.97(9 Ｈ,s),0.86(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz),0.79(3Ｈ,d,J=6.6Ｈz),0.67(2Ｈ,m)及び0.41(2Ｈ, m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),176.5,173.9,172.4,136.0,117.5,62.1,41.8,36 .4,35.1,27.3,27.1,24.4,23.2,23.1,22.0,6.5,及び6.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);328 9,2858,1633,1530,1368,1260cm-1 実験値:Ｃ,62.56％,Ｈ,9.21％ Ｎ,10.96％;Ｃ20Ｈ35Ｎ3Ｏ4.0.1Ｈ2Ｏ 理論値 Ｃ,62.67％,Ｈ,9.26％ Ｎ,10.96％ 以下のさらなる化合物は、適当な開始物質を用いて実施例10の方法で製造した : 実施例11 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2-メルカプト-2-メチル-プ ロピル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド オフホワイト色泡状物 m.p.190.5-192.5℃ 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),5.57(1 Ｈ,m),4.86(2Ｈ,m),4.33(1Ｈ,s),2.54(2Ｈ,m),2.20(3Ｈ,br m),1.49-1.25(8Ｈ,2 s及びbr m),1.07(1Ｈ,m),0.78(3Ｈ,d,J=6.6Ｈz),0.73 (3Ｈ,d,J=6.6Ｈz),0.59(2Ｈ,m)及び0.38(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),1 76.5,172.9,172.7,136.1,117.5,62.6,48.1,46.7,41.8,36.4,30.7,29.9,27.1,24. 4,23.3,22.3,6.6及び6.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3293,3078,2958,2871,1641,1527, 1463,1386及び1259cm-1 実験値:Ｃ56.13,Ｈ8.12,Ｎ10.16％;Ｃ19Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ.0.4Ｈ2Ｏ 理論値 Ｃ56.10,Ｈ8.38,Ｎ,10.33％ 実施例12 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロキ シ-3Ｒ-イソブチル-2Ｓ-（チオフェン-２-イルスルファニルメチル)-サクシンア ミド 工程Ａ: 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-3- メチル-ブチル]-マロン酸ジベンジルエステル 2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-イソブチルサクシニック(ＥＰ0446267に記 載の方法で製造)(10.79g、27.1mmol)とＬ-tert-ロイシン-Ｎ-シクロプロピルア ミド(5.54g、32.5mmol)をエチルアセテート(200ml)に溶解し、ＨＯＢt(4.39g、3 2.5mmol)とＥＤＣ(6.23g、32.5mmol)で処理した。反応混合物を一晩還流で加熱 し、次いで室温に冷却した。溶液を5％ＮaＨＣＯ3(2x200ml)、5％クエン酸(2x20 0ml) とブラインで連続的に洗浄し、乾燥(無水ＭgＳＯ4)、ろ過し、蒸発させて表題化 合物(15.21g、99％)を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.89(2 Ｈ,m),7.07(10Ｈ,m),4.88(2Ｈ,m),3.96(1Ｈ,d,J=9.4Ｈz),3.53(1Ｈ,d,J=10.1Ｈz ),3.031Ｈ,m),2.41(1Ｈ,m),1.23(2Ｈ,m),0.89(1Ｈ,m),0.72(9Ｈ,s),0.62(3Ｈ,d, J=6.3Ｈz),0.56(3Ｈ,d,J=6.3Ｈz),0.45(2Ｈ,m)及び0.15(2Ｈ,m)工程Ｂ ; 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-3- メチル-ブチル]-アクリル酸 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)- 3-メチル-ブチル]-マロン酸ジベンジルエステル(14.53g、25.7mmol)をエタノー ル(200ml)に溶解し、溶液をアルゴンブランケット下に置いた。10％パラジウム 炭(3.2g)を加え、水素の純粋な気流を撹拌しながら３時間懸濁液に通した。ＴＬ Ｃにより、全ての開始物質が消費されたことが示された。システムをアルゴンで パージし、触媒をろ過で除去した。ろ液を冷却し、氷浴中で撹拌し、ピペリジン (2.39g、28.1mmol)を滴加し、その後37％ホルムアルデヒド溶液(22.6ml、約257m mol)で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温め、次いで一晩撹拌した。溶媒 を減圧下で除去し、残留油状物をエチルアセテート(300ml)と1Ｍ塩酸(300ml)に 分画した。有機相を分離し、1Ｍ ＨＣlとブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥、 ろ過し、蒸発乾固した。残った淡褐色泡状物(4.40g、粗製)は幾らかの副次的な 不純物を含んでいたが、精製を せずに工程Ｃに用いた。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),8.34(1Ｈ,d,J=10.0Ｈz),7.37 (1Ｈ,m),6.47(1Ｈ,s),5.99(1Ｈ,s),4.50(1Ｈ,d,J=9.9Ｈz),4.07(1Ｈ,m),2.73(1 Ｈ,m),1.79(1Ｈ,m),1.52(2Ｈ,m),1.00-0.82(15Ｈ,br m),0.78(2Ｈ,m)及び0.55(2 Ｈ,m)工程Ｃ : 3-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-5-メ チル-2-（チオフェン-２-イルスルファニルメチル）-ヘキサン酸 2-[1-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)- 3-メチル-ブチル]-アクリル酸(4.40g、12.4mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、 アルゴンブランケット下に置き、2-メルカプトチオフェン(4.5ml)を加えた。遮 光したアルゴン下で混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得た 油状物に冷ジエチルエーテル(200ml)を加えた。生成物を氷浴中に放置して沈殿 させ、ろ過で除去し、冷ジエチルエーテルで完全に洗浄した。生成物をさらに熱 エチルアセテートでのトリチュレーションとカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル、勾配溶出、ジクロロメタン中0-20％メタノール)で精製した。画分を合わ せ、蒸発させ、淡黄色固体(6.95g、副次的不純物を含む)として表題化合物を得 た。1Ｈ-ＮＭＲ;(ＣＤＣl3、部分デユトリウム交換),δ8.10(1Ｈ,m),7.85(1Ｈ,d ,J=9.2Ｈz),7.35(1Ｈ,m),7.03(1Ｈ,m),6.88(1Ｈ,m),4.06(1Ｈ,d,J=9.2Ｈz),2.85 (1Ｈ,m),2.67(2Ｈ,m),2.51(1Ｈ,m),1.53(1Ｈ,m),1.25(1Ｈ,m),1.02(1Ｈ,m),0.87 (9Ｈ,s),0.76(3Ｈ,d,J=64Ｈz),0.71(3Ｈ, d,J=6.5Ｈz),0.61(2Ｈ,m)及び0.32(2Ｈ,m)工程Ｄ : Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロキ シ-3Ｒ-イソブチル-2Ｓ-（チオフェン-２-イルスルファニルメチル)-サクシンア ミド 工程Ｃからの生成物(5.11g)を実施例10(工程Ｇ)に記載と類似の方法で表題化 合物(2.39g、45％)に変えた。白色固体 m.p.225.5-226℃ 1Ｈ ＮＭＲ;δ((ＣＤ3 )2ＳＯ),10.52(1Ｈ,s),8.80(1Ｈ,s),7.77(2Ｈ,m),7.42(1Ｈ,m),6.94(1Ｈ,m),6. 85(1Ｈ,m),3.95(1Ｈ,d,J=9.8Ｈz),3.02(1Ｈ,m),2.54(2Ｈ,m),2.42(1Ｈ,m),2.24( 1Ｈ,m),1.29(1Ｈ,m),1.10(1Ｈ,m),0.82(1Ｈ,m),0.71(9Ｈ,s),0.64(3Ｈ,d,J=6.5 Ｈz),0.59(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz),0.44(2Ｈ,m)及び0.15(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(Ｃ Ｄ3ＯＤ),175.6,173.8,171.1,134.9,130.7,128.6,62.1,41.6,40.5,35.1,27.3,27 .0,24.3,23.0,21.9,6.5及び6.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3318,3088,2959,2872,1632 ,1520,1422,1367,1257,1218,1005,849及び706cm-1実験値:Ｃ 56.11,Ｈ7.35,Ｎ 8 .91％;Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ2 理論値Ｃ 56.26,Ｈ 7.51,Ｎ8.95％ 以下のさらなる化合物は、工程Ｃでチオフェン-2-チオールの代わりに4-ヒド ロキシチオフェノールを用いて実施例12の方法で製造した: 実施例13 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロキ シ-2Ｓ-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニルメチル)-3Ｒ- イソブチル-サクシンアミド 淡黄色固体 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.06(2Ｈ,m),6.57(2Ｈ,d,J=8.6Ｈz),4. 08(1Ｈ,s),3.24(1Ｈ,s),3.03(1Ｈ,m),1.43(1H,m),1.24(1Ｈ,m),0.87(9Ｈ,s),0.7 6(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz),0.70(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz),0.60(2Ｈ,m)及び0.34(2Ｈ,m) 13Ｃ- ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),175.9,173.8,170.8,159.0,134.5,125.2,117.3,66.8,62.0 ,45.5,41.6,37.9,35.2,27.4,24.3,23.1,22.0,15.5及び6.6 ＩＲ;νmax(ＫＢr); 3416,2958,2352,1644,1538,1495,1368,1266及び833cm-1 実施例14 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ-(1,3-ジオ キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブ チル-サクシンアミド 工程Ａ: 2-ベンジルオキシカルボニル-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2 -イルメチル)-3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4-ベンジルエステル-1-tert-ブチルエ ステル 乾燥ＤＭＦ(400ml)中の2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-イソブチルコハク酸 -4-ベンジルエステル-1-tert-ブチルエステル(ＥＰ 0 446267に記載の方法で製 造)(39.4g、86.78mmol)の氷冷溶液に、撹拌しながらナトリウム水素化物(ミネラ ルオイル中60％分散、3.83g、95.46mmol)を加えた。反応混合物を20分間0℃で維 持し、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌した。0℃に冷却後、Ｎ-(ブロモメ チル)フタルイミド(25g、104.1mmol)を加え、0℃で0.5時間、次いで一晩室温で 撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた油状物をジエチルエーテル(400ml)で 抽出し、固体の残留物をろ過で除去した。ろ液を水(300ml)、1Ｍ ＨＣl(300ml) とブライン(300ml)で連続的に洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。溶 液を真空濃縮し、生じた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ヘキサン中50％ジエチルエーテル)で精製し、表題化合物を無色油状物(26.24g、 49％)として得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.78(2Ｈ,m),7.67(2Ｈ,m),5.28-5. 05(4Ｈ,br m),4.54-4.35(2Ｈ,br m),3.03(1Ｈ,m),1.86(1Ｈ,m),1.68(1Ｈ,m),1.5 0(9Ｈ,s),1.49(1Ｈ,m),0.82(3Ｈ,d,J=6.6Ｈz)及び0.78(3Ｈ,d,J=6.5Ｈz)工程Ｂ : 2ＲＳ-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)- 3Ｒ-イソブチル-コハク酸-1-tert-ブチルエステル 実施例10(工程Ｄ)に記載の方法で、2-ベンジルオキシカルボニル-2-(1,3-ジオ キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4 -ベンジルエステル-1-tert-ブチルエステル(26.24g、42.8mmol)を触媒水素化分 解で脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン(250ml)に溶解し、 ＮＭＭ(4.33g、42.8mmol)を加えた。混合物を2時間還流下で加熱した。溶媒を蒸 発させ、残留油状物をエチルアセテートに溶解し、その溶液を5％クエン酸(2x20 0ml)とブライン(200ml)で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過した。溶媒を除去 し、所望の生成物を黄色泡状物(16.58g、残留溶媒を含む)として得、それを直接 工程Ｃに用いた。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.83(2Ｈ,m),7.72(10Ｈ,m),4.12(2 Ｈ,m),7.72(10Ｈ,m),4.12(1Ｈ,m),3.83(1Ｈ,m),3.21(1Ｈ,m),2.72(1Ｈ,m),1.81- 1.55(2Ｈ,br m),1.48(9Ｈ,s),1.31(1Ｈ,m)及び0.92(6Ｈ,m)工程Ｃ : 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-3Ｒ-イソブチル -コハク酸-4-ベンジルエステル-1-tert-ブチルエステル 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-3Ｒ-イソブチ ル-コハク酸-1-tert-ブチルエステル(16.58g、42.56mmol)を乾燥ＤＭＦに溶解し 、アルゴンブランケット下に置いた。溶液を氷浴中で冷却し、ベンジルブロミド (5.56ml、46.82mmol)と無水炭酸ナトリウム(4.96g、46.82mmol)を加え、混合物 を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物をジエチル エーテル(300ml)に溶解し、水(2x200ml)、1Ｍ ＨＣl(2x200ml)とブライン(200ml )で連続的に洗浄した。有機相を乾燥(無水ＭgＳＯ4)、ろ過し、蒸発させて得た 粗製の黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、ヘキサ ン中30-50％ジエチルエーテル)で精製した。所望の生成物を淡黄色油状物(18.2g 、89％;ジアステレオイソマーの3:2混合物)として単離した。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(Ｃ ＤＣl3),7.78(2Ｈ,m),7.67(2Ｈ,m),7.24(5Ｈ,m),5.05(2Ｈ,m),4.18-4.04(1Ｈ,br m),3.81(1Ｈ,br m),3.15(1Ｈ,m),2.73(1Ｈ,m),1.72-1.53(2Ｈ,br m),1.50(5.4 Ｈ,s),1.41(3.6Ｈ,s),1.11(1Ｈ,m)及び0.90(6Ｈ,m)工程Ｄ : 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-3Ｒ-イソブチル -コハク酸-4-ベンジルエステル 実施例10(工程Ｆ)に記載の方法で、2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン ドール-2-イルメチル)-3Ｒ-イソブチル-コハク酸-4-ベンジルエステル-1-tert- ブチルエステルをＴＦＡでの酸加水分解で脱保護した。生成物を淡黄色油状物(1 6.54g、残留溶媒を含む)として単離し、さらなる精製をせずに用いた。1Ｈ-ＮＭ Ｒ;δ(ＣＤＣl3、ジアステレオイソマーの3:2混合物),8.28(1Ｈ,br s),7.78(2Ｈ ,m),7.68(2Ｈ,m),7.25(5Ｈ,m),5.08(2Ｈ,m),4.15(1Ｈ,m),3.89(1Ｈ,m),3.25(1Ｈ ,m),2.88(1Ｈ,m),1.82-1.52(2Ｈ,br m),1.25(1Ｈ,m)及び0.89(6Ｈ,m)工程Ｅ : 3-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-2-(1, 3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチ ル)-5-メチル-ヘキサン酸-1-ベンジルエステル 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-3Ｒ-イソブチ ル-コハク酸-4-ベンジルエステル(2.71g、6.46mmol)をエチルアセテート(100ml) に溶解し、ＨＯＢt(1.03g、7.04mmol)とＥＤＣ(1.47g、7.68mmol)を加え、反応 混合物を3.5時間撹拌して活性エステルの形成を確実にした。Ｌ-tert-ロイシン- Ｎ-シクロプロピルアミド(1.20g、7.04mmol)を加え、反応混合物を一晩還流で加 熱した。溶液を冷却し、5％ＮaＨＣＯ3(2x200ml)と水(2x200ml)で連続的に洗浄 した。有機相を乾燥(無水ＭgＳＯ4)、ろ過、減圧下で蒸発させて所望の生成物を ジアステレオイソマー(3.46g、94％)の不可分の3:2混合物として得た。1Ｈ-ＮＭ Ｒ(ＣＤ3ＯＤ);δ9.76(0.6Ｈ,s),9.58(0.4Ｈ,s),8.45(1Ｈ,m),8.23(1Ｈ,m),7.85 -7.60(5Ｈ,m),7.23(4Ｈ,m),7.08(2Ｈ,m),5.05(2Ｈ,m),4.77(0.6Ｈ,d),4.58(0.4 Ｈ,d),4.02(2Ｈ,m),3.28(1Ｈ,m),2.77(1Ｈ,m),1.79(1Ｈ,m),1.55(2Ｈ,m),1.07(9 Ｈ,m)及び0.80(6Ｈ,m)工程Ｆ : 3-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-2-(1, 3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-5-メチル-ヘキサン酸 3-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-2-( 1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-5-メチル-ヘキサン 酸-1-ベンジルエステル(3.46g、6.02mmol)をエチルアセテート(90ml)とシクロヘ キセン(10ml)に溶解し、 溶液をアルゴンブランケット下に置いた。10％パラジウム炭触媒(0.75g)を加え 、混合物を4時間還流で加熱した。混合物を冷却し、触媒をろ過で除去し、ろ液 を蒸発させて淡黄色泡状物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾 配溶出、ヘキサン中30-60％エチルアセテート)により、所望の生成物を白色固体 (1.2g、41％)として得た。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ);δ8.30(1Ｈ,m),8.08(1Ｈ,m), 7.81(5Ｈ,m),7.11(1Ｈ,m),4.11(0.75Ｈ,m),3.92(0.25Ｈ,m),3.76(1Ｈ,m),3.13-2 .85(2Ｈ,br m),1.72(1Ｈ,m),1.53(2Ｈ,m),1.14(6.7Ｈ,s),1.08(2.3Ｈ,s)及び0.8 6(6Ｈ,m)工程Ｇ : Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ-(1,3-ジオ キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブ チル-サクシンアミド 前述の方法(実施例10、工程Ｇ)により、3-(1-シクロプロピルカルバモイル-2, 2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド ール-2-イルメチル)-5-メチル-ヘキサン酸(1.20g、2.40mmol)を相当するヒドロ キサム酸に変えた。カラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物を 白色固体として得た。m.p.213-214℃(分解) 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.67(4 Ｈ,m),4.19(1Ｈ,s),3.94(1Ｈ,m),3.44(1Ｈ,m),2.74(2Ｈ,m),2.52(1Ｈ,m),1.35(3 Ｈ,m),0.94(9Ｈ,s),0.80(3Ｈ,d,J=6.4Ｈz),0.73(3Ｈ,d,J=6.6Ｈz),0.62(2Ｈ,m) 及び0.37(2Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),175.7,174.2,171.8,169.1,161.9 ,135.3,133.3,124.2,62.2,41.5,39.4,35.1, 27.4,27.0,24.4,23.1,21.9,9.5及び9.4 ＩＲ;νmax(ＫＢr);3426,2958,1773,17 18,1642,1527,1468,1432,1397,1368及び1102cm-1 生物学的実施例 以下の表は、本発明の化合物の生体内の有効性をＲ4=Ｍeである当該分野で公 知である類似化合物(比較化合物1-3)のそれと比較している。 比較化合物1:Ｎ4-(2,2-ジメチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピル)-Ｎ1-ヒ ドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 比較化合物2:Ｎ4-(2,2-ジメチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1 -ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド 比較化合物3:Ｎ4-(2,2-ジメチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1 -ジヒドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロピル)-サクシンアミド コラゲナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、ここで参考として援 用したコーストン及びバレットの方法(Ａnal.Ｂiochem.,99,340-345,1979)によ って決定した。それにより、試験される化合物の1mＭ溶液又はその希釈液をコラ ーゲン及びコラゲナーゼ(5mＭ ＣaＣl2を含む25mＭ Ｈepes pＨ7.5、0.05％Brij 35及び0.02％でＮaＮ3で緩衝)で37℃で16時間インキュベートした。コラーゲン は、ここで参考として援用したコーストン及びマーフィーの方法(Ｍethod in Ｅ nzymology ,80,711,1981)により製造したアセチル化14Ｃコラーゲンであった。未 消化コラーゲンを沈殿させるためサンプルを遠心分離し、放射活性上清の分割量 を加水分解の 尺度としてシンチレーションカウンターでアッセイするために除去した。試験化 合物の１mＭ又はその希釈液存在下でのコラゲナーゼ活性を、阻害剤のないコン トロールでの活性に比較し、その結果をコラゲナーゼ活性の50％を阻害する阻害 剤濃度(ＩＣ50)の結果として以下に示した。 ストロメリシン阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、ここで参考として 援用したコーストンらの方法(Ｂiochem.J.,195,159-165,1981)で決定した。これ により、試験される化合物の1mＭ溶液又はその希釈液をストロメリシン及び14Ｃ アセチル化カゼイン(5mＭ ＣaＣl2を含む25mＭ Ｈepes pＨ7.5、0.05％Brij35及 び0.02％でＮaＮ3で緩衝)で37℃で16時間インキュベートした。カゼインは、コ ーストンらの方法（同書）により製造したアセチル化14Ｃカゼインであった。試 験化合物の1mＭ又はその希釈液存在下でのストロメリシン活性を、阻害剤のない コントロールでの活性に比較し、その結果をストロメリシン活性の50％を阻害す る阻害剤濃度(ＩＣ50)の結果として以下に示した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月１５日 【補正内容】 ロアルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり 、そのいずれか1つは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-S(Ｃ1-Ｃ6) アルキル、-Ｏ-フェニル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニル、ハロ及びシアノ(-Ｃ Ｎ)から選択される1以上の置換基で任意に置換されてもよい; Ｒ3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ 酸の特徴的な基、但し、Ｒ3は縮合、又は共役の非置換もしくは置換ビシクロア リールメチレンアルキル基でなく ; Ｒ4は、任意に置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキル基又は任意に置換されるＣ4- Ｃ8シクロアルケニル基であり； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 ここで用いられる用語“(Ｃ1-Ｃ6)アルキル”又は“低級アルキル”は、1-6個 の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル分子を意味し、例えばメチル、エチ ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル 、ペンチル及びヘキシルを含む。 用語“(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル”は、2-6個の炭素原子を有し、さらにＥ又はＺど ちらかの立体化学が適用可能な二重結合を1つ有する直鎖又は分枝鎖アルケニル 分子を意味する。この用語は、例えばビニル、1-プロペニル、1-かつ2-ブテニル 及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語“シクロアルキル”は3-8個の炭素原子を有する飽和脂環式分 子を意味し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘ フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキ ル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり、そのい ずれか1つは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、-Ｏ-フェニル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニル、ハロ及びシアノ(-ＣＮ)から 選択される1以上の置換基で任意に置換されてもよい; Ｒ3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ 酸の特徴的な基、但し、Ｒ3は縮合、又は共役の非置換もしくは置換ビシクロア リールメチレンアルキル基でなく ; Ｒ4は、任意に置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキル基又は任意に置換されるＣ4- Ｃ8シクロアルケニル基であり; Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 ２．立体化学が、以下: Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3を有するＣ原子 -Ｓ である請求項1記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルスルファニ ルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニルメチル又はフタル イミドメチルである請求項1又は2記載の化合物。 ４．Ｒ2基がイソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、 n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フ ェニルプロピル、3-フェニル-プロプ-2-エニル、4-クロロフェニ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ ＡＣＫ ＡＣＫ ＧＡＧ ＧＡＧ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 259/06 259/06 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 333/34 333/34 521/00 521/00 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ミラー アンドリュー イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(I): [式中、Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり； Ｒ1は水素;(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル;フェニル;置換フェニル; フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル);置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;ヘテロサイクリ ル;置換ヘテロサイクリル;ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;置換ヘテロサイ クリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;基ＢＳＯnＡ-(nは0、1又は2であり、Ｂは水素又は(Ｃ1 -Ｃ6)アルキル、フェニル置換フェニル、ヘテロサイクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル 、フェナシル、又は置換フェナシル基であり、かつＡは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示 す);アミノ;保護アミノ;アシルアミノ;ＯＨ;ＳＨ;(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ;(Ｃ1-Ｃ6 )アルキルアミノ;ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ;(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ;アリー ル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(アミノ、ヒ ドロキシ、メルカプトもしくはカルボキシル基は任意に保護され、又はカルボキ シル基が任意にアミド化される);カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモイ ル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ又はカルボキシ- 低級アルカノイルアミノにより置換される低級アルキルであり; Ｒ2は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、 フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキ ル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり、そのい ずれか1つは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、-Ｏ-フェニル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニル、ハロ及びシアノ(-ＣＮ)から 選択される1以上の置換基で任意に置換されてもよい; Ｒ3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ 酸の特徴的な基であり; Ｒ4は、任意に置換されるＣ3-Ｃ8シクロアルキル基又は任意に置換されるＣ4- Ｃ8シクロアルケニル基であり; Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 ２．立体化学が、以下: Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3を有するＣ原子 -Ｓ である請求項1記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルスルファニ ルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニルメチル又はフタル イミドメチルである請求項1又は2記載の化合物。 ４．Ｒ2基がイソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、 n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、3-フェニル -プロプ-2-エニル、4-クロロフェニ ルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、ピリド -4-イルプロピル、フェニルブチル、ベンジルオキシブチル、フェノキシブチル 、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルである前述の請求項いずれか 1つに記載の化合物。 ５．Ｒ3基がベンジル、イソ-ブチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、1-ヒドロキ シ-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、Ｓ-ベンジル-2-メチル-2-チ オプロピル、1-メルカプト-1-メチルエチル又はt-ブチルである前述の請求項い ずれか1つに記載の化合物。 ６．Ｒ4基がシクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである前述の 請求項いずれか1つに記載の化合物。 ７．Ｒ5が水素、メチル又はエチルである前述の請求項いずれか1つに記載の化合 物。 ８．Ｎ4-(1Ｓ-シクロブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロペンチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロヘキシルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロヘプチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2-メルカプト-2-メチル-プロピル)-2 Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロペニル)-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ,Ｎ1-ジ ヒドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-プロピル)-サクシンアミド、 Ｎ4-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(2-フェニル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル ]-2Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1 -ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 2Ｓ-アリル-Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2-メルカプト-2-メチル- プロピル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-サクシンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロ キシ-3Ｒ-イソブチル-2Ｓ-(チオフェン-2-イルスルファニルメチル)-サクシンア ミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-Ｎ1-ヒドロ キシ-2Ｓ-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニルメチル)-3Ｒ-イソブチル-サクシ ンアミド、 Ｎ4-(1Ｓ-シクロプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2Ｓ-(1,3-ジ オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-Ｎ1-ヒドロキシ-3Ｒ-イソ ブチル-サクシンアミド、 からなる群から選択される化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 ９．(a)一般式(II) [Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルア ミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応 から保護され得る以外は一般式(I)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒ ドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン、又はＮ,Ｏ-二保護ヒドロキシ ルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除 去するか;又は (b)式(IIb) [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式(I)と同意義であり、Ｒ14はアミノ 保護基かつＲ15は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護 することからなる、Ｘがヒドロキサム酸基(-ＣＯＮＨＯＨ)である請求項1に記載 の化合物の製造方法。 10．式(III)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、結合反応と潜在的に反応性であるＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応か ら保護され得る以外は一般式(I)と同意義であり、Ｒ11はヒドロキシ保護基を示 す]と結合させ、次いで、保護基Ｒ11とＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からいずれか の保護基を除去することからなる、Ｘがカルボン酸基(-ＣＯＯＨ)である請求項1 に記載の化合物の製造方法。 11．請求項1-8のいずれか1つに記載の化合物と医薬学的に又は獣医学的に受容な 賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物。 12．経口投与に適応される請求項22に記載の医薬又は獣医用組成物。
JP8507870A 1994-08-20 1995-08-18 金属タンパク質分解酵素阻害剤 Ceased JPH10504821A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416897A GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-08-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9416897.8 1994-08-20
PCT/GB1995/001971 WO1996006074A1 (en) 1994-08-20 1995-08-18 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10504821A true JPH10504821A (ja) 1998-05-12

Family

ID=10760183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8507870A Ceased JPH10504821A (ja) 1994-08-20 1995-08-18 金属タンパク質分解酵素阻害剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5763621A (ja)
EP (1) EP0777646B1 (ja)
JP (1) JPH10504821A (ja)
AT (1) ATE205187T1 (ja)
AU (1) AU3262295A (ja)
DE (1) DE69522569T2 (ja)
GB (1) GB9416897D0 (ja)
WO (1) WO1996006074A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085396A1 (ja) * 2003-03-26 2004-10-07 Mitsubishi Pharma Corporation 虚血再灌流障害の予防または治療剤、臓器保存剤およびスクリーニング方法
KR20190005838A (ko) * 2016-05-09 2019-01-16 주빌란트 바이오시스 리미티드 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5002196A (en) * 1995-03-28 1996-10-16 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
GB9523493D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 British Biotech Pharm Preparation of allyl succinate derivatives and starting materials therefore
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
CA2238306A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
EP0780386B1 (en) * 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
DK0929517T3 (da) * 1996-10-02 2002-10-07 Novartis Ag Hydroxamsyrederivater
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998018754A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
YU40999A (sh) * 1997-02-27 2002-06-19 American Cyanamid Company N-hidroksi-2-(alkil,aril ili heteroaril sulfanil,sulfinil ili sulfonil)-3-supstituisani alkil,aril ili heteroarilamidi, kao inhibitori za matrične metaloproteinaze
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039315A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
ES2206903T3 (es) 1997-03-04 2004-05-16 Monsanto Company Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
WO1998039316A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU756150C (en) 1997-11-14 2004-03-04 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
CA2362230A1 (en) 1999-02-08 2000-08-10 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
US6583299B1 (en) 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
BR0109353A (pt) * 2000-03-21 2003-04-08 Procter & Gamble Cadeia lateral heterocìclica contendo inibidores de metaloprotease
WO2001070693A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
CN1425004A (zh) 2000-03-21 2003-06-18 宝洁公司 含杂环侧链的n－取代的金属蛋白酶抑制剂
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
MXPA03010326A (es) 2001-05-11 2004-07-30 Pharmacia Corp Sulfona-hidroxamatos aromaticos y su uso como inhibidores de proteasas.
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
JP2005537228A (ja) 2002-04-25 2005-12-08 ファルマシア・コーポレーション ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用
EP2181704B1 (en) 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
ES2369498T3 (es) 2003-04-04 2011-12-01 Yeda Research And Development Co., Ltd. Anticuerpos para inhibir la actividad de mmp-2 y mmp-9.
TW200530157A (en) * 2003-09-09 2005-09-16 Japan Tobacco Inc Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
MX2009008914A (es) 2007-02-23 2009-08-28 Yeda Res & Dev Anticuerpos y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, utiles para inhibir la actividad de metaloproteinas.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085396A1 (ja) * 2003-03-26 2004-10-07 Mitsubishi Pharma Corporation 虚血再灌流障害の予防または治療剤、臓器保存剤およびスクリーニング方法
KR20190005838A (ko) * 2016-05-09 2019-01-16 주빌란트 바이오시스 리미티드 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
JP2019521082A (ja) * 2016-05-09 2019-07-25 ジュビラント バイオシス リミテッドＪｕｂｉｌａｎｔ Ｂｉｏｓｙｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル−アミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
GB9416897D0 (en) 1994-10-12
DE69522569T2 (de) 2002-07-11
EP0777646B1 (en) 2001-09-05
EP0777646A1 (en) 1997-06-11
WO1996006074A1 (en) 1996-02-29
DE69522569D1 (de) 2001-10-11
AU3262295A (en) 1996-03-14
US5763621A (en) 1998-06-09
ATE205187T1 (de) 2001-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10504821A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP2971053B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体の合成中間体
JP3297053B2 (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP3827324B2 (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
AU671724B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
JP2018533582A (ja) アルギナーゼ活性を阻害する組成物及び方法
JPH11503746A (ja) サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用
JPH10507158A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP2002502815A (ja) 抗菌剤
JPH10500986A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
JPH09503222A (ja) サイトカイン産生阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
JPH11501288A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH06508135A (ja) 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
JP2001509790A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP2001526676A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP2001508047A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
AU711047B2 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20040426

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20040525