WO2004085396A1 - 虚血再灌流障害の予防または治療剤、臓器保存剤およびスクリーニング方法 - Google Patents

虚血再灌流障害の予防または治療剤、臓器保存剤およびスクリーニング方法 Download PDF

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WO2004085396A1
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arylalkyl
aryl
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Taichiro Goto
Akitoshi Ishizaka
Koichi Kobayashi
Fujio Kobayashi
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Mitsubishi Pharma Corporation
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
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    • A01N1/0205—Chemical aspects
    • A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
    • A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury, an organ preservative, and a screening method.
  • the present invention relates to an agent for preventing or treating blood reperfusion injury, an organ preservative, and a method for screening an agent for preventing or treating ischemia reperfusion injury.
  • organ transplant surgery it is important to overcome the ischemia-reperfusion injury caused by reperfusion of the transplanted organ after ischemia.
  • ischemic time, preservation solution composition, storage temperature, and ventilation conditions of the preserved lung are generally considered important factors that affect lung ischemia-reperfusion injury after transplantation. I have.
  • the safe ischemic time for transplanted organs in human lung transplantation that is, the time during which transplanted organs can be preserved by immersion in a preservative solution, is about 4 to 5 hours.
  • lung transplantation is performed under conditions that reduce ischemia time to within 1-2 hours, but 10-30% of patients suffer from severe acute lung injury that is life-threatening.
  • Pulmonary ischemia-reperfusion injury after transplantation is affected by the preservation state of the transplanted organ (ischemic time). Reducing acute lung injury due to pulmonary ischemia-reperfusion after transplantation can increase the chance of long-term survival of transplant patients.
  • ischemia-reperfusion injury if a screening method for searching for a preventive or therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury is established, it will be extremely useful for providing a novel drug or method capable of preventing or treating ischemia-reperfusion injury .
  • methods for evaluating ischemia-reperfusion injury after lung transplantation are mainly lung oxygenation (Pa02), hemodynamics (changes in pulmonary arterial pressure (PA pressure)), changes in lung compliance, and lung moisture. Dry weight ratios and pulmonary histopathological studies have been performed.
  • TACE tumor necrosis factor ⁇ converting enzyme: tumor necrosis factor converting enzyme
  • MMP matrix meth port proteinase: matrix metalloproteinase
  • TAC E / MMP inhibitors for the prevention or treatment of ischemia-reperfusion injury or for organ preservation has not been reported so far.
  • An object of the present invention is to provide a drug or method useful for preventing or treating ischemia-reperfusion injury. Further, an object of the present invention is to provide an organ preservative or method capable of effectively preventing ischemia-reperfusion injury after transplantation. It is a further object of the present invention to provide a method of screening for an agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury.
  • a hydroxamic acid derivative represented by the following formula (I) is useful for prevention or treatment of ischemia-reperfusion injury and for organ preservation.
  • the inventors have found that the present invention has been completed. Chi words, the present inventors have found that in an animal organ transplantation models, TN F a quantity of blood or transplanted organ is correlated with an indicator of injury of the ischemia-reperfusion injury, TNF alpha inhibition It has been found that a drug having the above can effectively prevent or treat ischemia-reperfusion injury. Furthermore, it is possible to evaluate ischemia-reperfusion injury by using the TNF ⁇ level as an index in animal organ transplantation models. It was found to be useful for screening. In particular, in an animal lung transplantation model, screening for lung cancer ischemia / reperfusion injury by evaluating lung injury using the amount of TNF o; in blood or alveolar lavage fluid (BAL) as an index. Is possible.
  • the present invention is as follows.
  • X represents hydrogen or a protecting group for a hydroxyl group
  • R is hydrogen, hydroxyl, amino, mercapto, alkoxy, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkynole, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl , Alkenyl, aryl or one (CH 2 ) j -A [1 is an integer of any one of 1 to 4, and A is (a) bonded by a nitrogen atom, and (b) a position not adjacent to the bonded nitrogen atom.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl, Q represents a group selected from the following formulas (II) to (V).
  • Y represents O, NR 7 (R 7 is synonymous with R 2 ) or S,
  • n an integer from 1 to 6
  • R 3 represents hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), peracid group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, alkyl, alkoxy, acyloxy, carbamoyl, lower alkylamino or di-lower alkylamino group;
  • R 4 is OR 8 (R 8 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl) or NR ⁇ R 11 (R 1D and R 11 may be the same or different Represents hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or R 10 and R 11 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring which may be substituted The group represented by) is shown.
  • formula (III)
  • R 12 is a natural or non-natural a-amino group characteristic group, wherein the functional group present may be protected,
  • R 6 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl
  • Z represents alkylene, phenylene or naphthalene having 1 to 6 carbon atoms.
  • R a 3 represents hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, heteroalkyl arylalkyl, Shikuroa alkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Heteroariru or
  • R a 11 represents hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl or alkylthioalkynyl Honoré
  • Ya indicates one CO 2 Ra 12 , -CONR a 12 Ra 12 'or one COR a 12
  • ⁇ R a 12 and R a 12 ' may be the same or different, are each hydrogen, Al kill, ⁇ reel alkyl, heteroalkyl ⁇ reel alkyl, a cycloalkyl or ⁇ Li Lumpur, or Ra 12 and R a 12 ' May form a heterocyclic ring which may be replaced with an adjacent nitrogen atom)
  • n 0 or 1
  • n 1 represents an integer of any of 0 to 4)
  • R a 4 is alkyl, ⁇ reel alkyl, the Te ' ⁇ reel alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Heteroariru, -SO 2 R a 12, -CO one (CH 2) ql -NR a 12 Ra 12' ⁇ q 1 represents 1 or 2, R a 12 and R a 12 'is as defined above ⁇ , -CONH-Z a -Ra 13 ⁇ Z a represents Al Killen of 2-4 carbon atoms, R a 13 Represents a hydroxyl group, amino or one NR a 12 R a 12 ′ (R a 12 and R a 12 ′ are as defined above) ⁇ or Ra 11
  • Ra ′ 11 Ya, ml and n 1 have the same meanings as defined above, or R a 3 and R a 4 may be substituted together with an adjacent nitrogen atom. May form a heterocyclic ring.
  • Rb 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Qb 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, phenyl, arylalkyl, carboxy, -COOR a (Ra is lower alkyl, arylalkyl or Allylmoyl, guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo, arylalkyloxyalkyl or
  • n 2 and q 2 may be the same or different and each represents an integer of 1 to 5,
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and each represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, or
  • Rb 14 and Rb 15 may form a heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom,
  • Rb 16 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy or sulfo
  • Rb 17 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or sulfoxy))],
  • Yb is the formula
  • Qb 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • Rb 18 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, asinoleoxy, phenyl, arylalkyl, carboxy, COORa (Ra is lower alkyl, arylalkyl or aryl) ), Rubavamoyl, guanidino, hydroxysulfuroxy, sulfo, trialkylalkyloxyalkyl or
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2 May be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or
  • Rb 19 and Rb 2 ° may together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 21 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfoeroxy, sulfo or carboxy
  • Rb 22 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or hepoxy).
  • Rb 3 is the formula (A)
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is guadino, hydroxysulfo-loxy, sulfo or
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or Rb 14 and Rb 15 are substituted together with an adjacent nitrogen atom May be hetero May form a ring,
  • Rb 16 represents hydroxysulfo-loxy or sulfo.
  • s 2 represents an integer of 1 to 5
  • u 2 represents an integer of 1 or 2
  • Rb 19 and Rb 2 May be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively, or
  • Rb 19 and Rb 2 May form together with an adjacent nitrogen atom a heterocyclic ring which may be substituted
  • Rb 21 is Ariru, Heteroariru, hydroxysulfonyl O carboxymethyl, sulfo or represents carboxy) mosquitoes or Qb 2 shows the forces et chosen group designates an furan ring, R b 18 is ⁇ reel alkyl O carboxyalkyl Manako is and
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2 May be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively, or
  • Rb 19 and Rb 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 22 represents a group selected from the group consisting of hydroxyl, hydroxysulfonyloxy, sulfo and carboxy).
  • a preventive or therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury comprising, as an active ingredient, a hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, perylalkylthioalkyl, phthalimidoalkyl, alkenyl or 2 )
  • L- A (1 and A are defined as [1])
  • prophylactic or therapeutic agent according to any one of [1] to [6], which is a prophylactic or therapeutic agent for pulmonary ischemia-reperfusion injury.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidoalkyl, alkenyl or CH 2 )! -A
  • R 2 , Y, n, R 3 and R 4 are the same as defined in [1].
  • a method for screening an agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury which comprises measuring the TNF ⁇ release inhibitory activity of a test substance.
  • a step of comparing the amount of TNFa obtained in the steps (1) and (2) which comprises the step of: screening for an agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury.
  • X represents hydrogen or a protecting group for a hydroxyl group
  • R is hydrogen, hydroxyl, amino, mercapto, alkoxy, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylaryl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, Arqueel, Aryr or-(CH 2 ) j-A [1!
  • A is an integer selected from the group consisting of: (a) a nitrogen atom, and (b) at least one kind selected from nitrogen, oxygen, and sulfur as a further hetero atom at a position not adjacent to the nitrogen atom.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl,
  • Q represents a group selected from the following formulas (II) to (V).
  • Y represents O, NR 7 (R 7 is synonymous with R 2 ) or S,
  • n is an integer from 1 to 6
  • R 3 represents hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, alkyl, alkoxy, acyloxy, carbamoyl, lower alkylamino or di-lower alkylamino,
  • R 4 is OR 8 (R 8 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl) or NR ⁇ R 11 (R 10 and R 11 may be the same or different And each represents hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or aryl, or R 1 and R 11 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring which may be substituted ) Represents a group represented by.
  • R 12 is a characteristic group of a natural or non-natural a-amino acid, wherein the functional group present may be protected,
  • R 6 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl
  • ⁇ represents alkylene, phenylene or naphthalene having 1 to 6 carbon atoms.
  • Ra 3 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl or
  • R a 11 represents hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl or alkylthioalkynyl Le,
  • Ya represents one C0 2 Ra 12 , -CONR a 12 R a 12 ′ or one COR a 12
  • ⁇ R a 12 and R a 12 ' may be the same or different, are each hydrogen, Al kill, ⁇ reel alkyl, heteroalkyl ⁇ reel alkyl, a cycloalkyl or ⁇ Li Lumpur, or Ra 12 and Ra 12' May form a heterocyclic ring which may be replaced with an adjacent nitrogen atom ⁇ ,
  • n 0 or 1
  • n 1 represents an integer of any of 0 to 4)
  • R a 4 is alkyl, ⁇ reel alkyl, heteroalkyl ⁇ reel alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Heteroariru one SO 2 Ra 12, one CO one (CH 2)
  • ql -NR a 12 R a 12 ' ⁇ q 1 represents 1 or 2
  • Ra 12 and R a 12 'as defined above are ⁇ , is -CONH-Z a-Ra 13 ⁇ Z a shows the Al Killen of 2-4 carbon atoms
  • R a 13 represents a hydroxyl group
  • R a 12' is as defined above) shows a ⁇ or (CONH) m1 — (CH) n1 -Ya
  • R a 3 and R a 4 may be substituted together with an adjacent nitrogen atom to form , May form a brim ring.
  • Rb 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Qb 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is hydrogen, nitrogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethynole, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, asiloxy, phenyl, tereylalkyl, propyloxy, —COORa (Ra is lower alkyl, arylyl Alkyl or aryl), carpamoyl, guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo, arylalkyloxyalkyl or
  • n 2 and q 2 may be the same or different and each represents an integer of 1 to 5,
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different, are each hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, shows a hetero ⁇ reel alkyl or Ariru, or Rb 14 and Rb 15 are connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom May form a heterocyclic ring,
  • Rb 16 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy or sulfo
  • Rb 17 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy))
  • Yb is the formula
  • Qb 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • Rb 18 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, phenyl, arylalkyl, carboxy, —COORa (Ra is lower alkyl, arylalkyl or aryl) ), Rubavamoyl, guadino, hydroxysulfonyloxy, sulfo, thioalkylalkyloxyalkyl or
  • (CH 2 ) s2 ⁇ (CH 2 ) t2 _ u2 represents a group selected from Rb 22
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2, Rb 19 and Rb 2 . May be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively; or
  • Rb 19 and Rb 2G may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle
  • Rb 21 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy
  • Rb 22 is to indicate a hydroxyl group, hydroxycarboxylic sulfonyl O carboxymethyl, sulfo or carboxy)].
  • Rb 3 is the formula (A) '
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is guadino, hydroxysulfoeloxy, sulfo or
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • r 2 represents an integer between 0 and 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, or Rb 14 and Rb 15 are taken together with the adjacent nitrogen atom May be replaced May form a ring,
  • Rb 16 represents hydroxysulfonyloxy or sulfo.
  • Yb is represented by the formula (B)
  • u 2 represents an integer of 1 or 2
  • R b 19 and Rb 2 ° may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively; or
  • Rb 19 and Rb 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 21 represents a group selected from aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy), or Qb 2 represents a furan ring, and R b 18 represents arylalkyloxyalkyl or (CH 2 ) s2 — O and
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2 May be the same or different and each represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, or
  • Rb 19 and Rb 2 May together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring which may be substituted
  • Rb 22 represents a group selected from the group consisting of hydroxyl, hydroxysulfonyloxy, sulfo and carboxy.
  • arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, aryl and heteroaryl may have a substituent.
  • a method for preventing or treating ischemia-reperfusion injury which comprises administering a hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a donor or a recipient.
  • hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (VI)
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidoalkyl, alkenyl or — ( CH 2 )! -A (1 and A are as defined in claim 1),
  • X, R 2 , Y, n, R 3 and R 4 are the same as defined in claim 1], and are hydroxamic acid derivatives.
  • R 4 is NHCH 3 or NHC 6 H 5, The method of any crab of claims 17 to 20.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidoalkyl, arylalkyl or One (CH 2 )! -A (1 and A are as defined in [23]),
  • X represents hydrogen or a protecting group for a hydroxyl group
  • R is hydrogen, hydroxyl, amino, mercapto, alkoxy, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, hetero Arylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, alkenyl, aryl or one (CH 2 )! -A [1 ::!
  • A is an integer of any one of the following, wherein A is ( a ) linked by a nitrogen atom; (C) for one or both carbon atoms adjacent to the bonding nitrogen atom, is substituted by oxo, and (d) is benzo-fused or has one or more other carbon atoms. Represents a force that is substituted on the atom by lower alkyl or oxo, and / or a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle that may be substituted on another nitrogen atom by lower alkyl or phenyl.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl,
  • Q represents a group selected from the following formulas (II) to (V).
  • Y represents 0, NR 7 (R 7 is synonymous with R 2 ) or S,
  • n an integer from 1 to 6
  • R 3 represents hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, utro, amino, alkyl, alkoxy, asiloxy, carbamoyl, lower alkylamino or di-lower alkylamino,
  • R 4 is OR 8 (R 8 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl) or NR ⁇ R 11 (R 1 and R 11 may be the same or different Often represents hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or R 1Q and R 11 represent a heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom. May be formed).
  • R 12 is a special I 1 biogroup of a natural or non-natural ⁇ -amino acid, wherein the functional group present may be protected,
  • R 6 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl
  • ⁇ is carbon number :! And represents alkylene, phenylene or naphthalene.
  • R a 3 represents hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, heteroalkyl arylalkyl, Shikuroa alkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Heteroariru or
  • R a 11 represents hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl or alkylthioalkynyl Le,
  • Ya indicates one CO 2 Ra 12 , -CONR a 12 Ra 12 'or one COR a 12 ⁇ R a 12 and Ra 12 'may be the same or different, each represent hydrogen, Al kill, ⁇ reel alkyl, heteroalkyl ⁇ reel alkyl, cycloalkyl or ⁇ Li Lumpur or R a 12 and R a 12, 'May form a heterocyclic ring which may be replaced with an adjacent nitrogen atom ⁇ ,
  • n 0 or 1
  • n 1 represents an integer of any of 0 to 4)
  • R a 4 is alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, one S0 2 Ra 12 , -CO one (CH 2 ) ql — NR a 12 R a 12 ′ ⁇ q 1 represents 1 or 2, Ra 12 and R a 12 'as defined above are ⁇ , is -CONH-Z a-Ra 13 ⁇ Z a shows the Al Killen of 2-4 carbon atoms, R a 13 represents a hydroxyl group, Amino or a NRa 12 Ra 12 '(R a 12 Oyo Pi Ra 12' is as defined above) shows a ⁇ or
  • Ra 11 Ya, ml and n 1 are as defined above, or R a 3 and R a 4 may be substituted together with an adjacent nitrogen atom. A hetero ring may be formed.
  • Rb 3 is hydrogen, alkyl or formula
  • Qb 1 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower Alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, asiloxy, phenyl, arylalkyl, carboxy, COOR'a (Ra indicates lower alkyl, arylalkyl or aryl), carbamoyl, guanidino, hydroxysulfonyloxy, 'sulfo, alfoxy Reel alkyloxyalkyl or
  • n 2 and q 2 may be the same or different and each represents an integer of 1 to 5,
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different, are each hydrogen, alkyl, ⁇ reel alkyl, shows a hetero ⁇ reel alkyl or Ariru, or Rb 14 and Rb 15 are connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom May form a heterocyclic ring,
  • Rb 16 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy or sulfo; Rb 17 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy))],
  • Yb is the formula
  • Q b 2 represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring
  • Rb 18 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, 'asyloxy, phenol, arylalkyl, carboxy, COORa (Ra is lower alkyl, arylyl Alkyl or aryl), carpamoyl, guanidino, hydroxysulfoninoleoxy, sulfo, arylalkyloxyalkyl or
  • u2 represents a group selected from Rb 22 (Wherein, s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2 May be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or
  • Rb 19 and Rb 2 ° may together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 21 represents aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy
  • Rb 22 represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy))].
  • Rb 3 is the formula (A)
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, respectively, or Rb 14 and Rb 15 are substituted together with an adjacent nitrogen atom May form a heterocyclic ring,
  • Rb 16 represents hydroxysulfoeroxy or sulfo.
  • s 2 represents an integer of 1 to 5
  • u 2 represents an integer of 1 or 2
  • Rb 19 and Rb 2Q may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively; or
  • Rb 19 and Rb 2 (3 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may be substituted,
  • Rb 21 represents a group selected from aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy), or Qb 2 represents a furan ring, and R b 18 represents arylalkyloxyalkyl or (CH 2 ) s2 — 1 ° and
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2 May be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively, or
  • Rb 19 and Rb 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 22 represents a group represented by the following formula: which represents a hydroxyl group, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy.
  • arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, alkylaryl, and heteroaryl have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, alkenyl or One (CH 2 )! -A (1 and A are as defined in [29]),
  • R 1 is hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, alkenyl or One (CH 2 ) X -A (1 and A are the same as [36] Justification)
  • a commercial package comprising the organ preservative according to [8] and a document stating that the agent can or should be used for preserving an organ.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of measuring the amount of TNF in blood in Experimental Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the measurement results of the amount of TNF in the BAL solution in Experimental Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the measurement results of the leukocyte fraction (cell number) in the BAL solution of the transplanted lung after reperfusion in Experimental Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of pulmonary water content (W / ⁇ ratio) in Experimental Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of an index (DryT / Pratio) of one transmission of pulmonary microvessels in Experimental Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of an index of alveolar epithelial permeability (BZP ratio) in Experimental Example 1.
  • FIG. 7 is a micrograph showing the results of histopathological examination (HE staining) of the transplanted lung in Experimental Example 1. Detailed description of the invention
  • Acid derivative (I)) is a compound described in WO99Z40063, WO99 / 61412, WOO2 / 06214, and can be produced by a method described in these publications or a method similar thereto.
  • hydroxamic acid derivative (I) used in the present invention include the following derivatives.
  • hydroxamic acid derivative used in the present invention include the following derivatives:
  • R "alkyl” in RR 2, R 3, R 7 , Ra 3, Ra Ra ", Ra 12, Ra 12 ', Rb 3, Rb 14, Rb 15, Rb 19 and Rb 20, prime!
  • alkyls such as methyl, ethyl, n-propynole, isopropyl, n-butylinole, isobutyl, sec-butyl, tert-butylinole, n-pentinole, isopentinole, n- Xinole, n-octinole, n-decinole and the like.
  • R 11 and R 11 are linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butynole, isobutynole, sec_ Petinole, tert-butylene, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and the like.
  • aryl in R b 21 means an aryl having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, or ortho-fused bicyclic group having 8 to 10 ring atoms and at least one ring. Is an aromatic ring (for example, indul and the like), and is preferably phenyl.
  • R 6, R 8, R 10 , R ", Ra 3, R a 4, and" the Te Roariru "in R b 16 and R b 21 is a carbon atom Contact Yopi 1-4 pieces heteroatom (oxygen A 5- to 6-membered ring group having (or sulfur or nitrogen), or an ortho-fused bicyclic heteroaryl having 8 to 10 ring atoms derived therefrom, especially a benzo derivative fused to a benzene ring, or And those derived by fusing a propenylene, trimethylene or tetramethylene group thereto, and stable N-oxides thereof, for example, piperyl, pyrrolinyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, Isothiazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazo Ryl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-
  • Cycloalkyl '' in R 2 , R 7 , Ra 3 , Ra 4 , Ra 12 and Ra 12 ′ is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cyclohexyl and the like.
  • Shikuroa alkyl portion of the "Sik port cycloalkylalkyl" in R 2, R 7, R a 3 , and R a 4 is the same as the "Shikuroarukinore" alkyl portion is the same as the "lower alk kill".
  • Examples of such cycloalkylalkyl include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutynoletinol, cyclopentylmethyl, 3-cyclopentynolep pinole, cyclohexynolemethinole, 2-cyclohexylhexenole, Octyl heptyl and the like.
  • Alkenyl in R and R 1 is alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, bier, aryl, 3-butyl, 5-hexenyl and the like.
  • aryl portion of “aryl alkyl” in 20 is the same as the above “aryl”, and the alkyl portion is the same as the above “lower alkyl”.
  • arylalkyl examples include, for example, benzinole, phenetine, 3-phenylpropinole, 1-naphthylmethinole, 2-naphthinolemethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3 — (1— Naphthyl) propyl, 3- (2-naphthyl) propyl and the like.
  • heteroaryl portion of heteroarylalkyl j is the same as the above “heteroaryl”, and the alkyl portion is the same as the above “lower alkyl”.
  • heteroarylalkyl examples include 2-pyrrolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-chloromethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, and 2- (3 —Pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.
  • alkyl portion definitive alkylthio of the "alkylthioalkyl" in R 1 and R a 11 is the same as the above "alkyl", the remaining alkyl moiety is the
  • alkylthioalkyl examples include, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-propylthiomethyl, isobutyl pinolethiomethinole, n-butylthiomethyl, isobutynolethiomethyl, sec-butylthiomethyl, tert-methyl Butylthiomethyl and the like.
  • aryl part of “arylthioalkyl” in R and R 1 is the same as the above “aryl J”, and the alkyl part is the same as the above “lower alkyl”.
  • arylthioalkyls include, for example, phenylthiomethyl, 1-naphthylthiomethyl, 2-naphthylthiomethyl, 3-phenylthiopropyl, 2- (1-1naphthyl) thioethyl, 2- (2- Naphthyl) thioethyl, 3- (1-naphthyl) thiopropyl, 3- (2-naphthyl) thiopropyl and the like.
  • heteroaryl portion of “heteroarylthioalkyl” in R and R 1 is the same as the above “heteroaryl”, and the alkyl portion is the same as the above “lower alkyl”.
  • heteroarylthioalkyls include 2-pyrrolylthiomethyl, 2-pyridylthiomethyl, 3-pyridylthiomethyl, 4-pyridylthiomethyl, 2-chelenylthiomethyl, 2- (2-pyridyl) thioethyl, 2- (3-pyridyl) thioethyl, 2- (4-pyridyl) thioethyl, 3- (2 —Pyrrolyl) thiopropyl and the like.
  • arylalkyl part of “arylalkylthioalkyl” in R and R 1 is the same as the above “arylalkyl”, and the remaining alkyl parts are the same as the above “lower alkyl”.
  • arylalkylthioalkyl includes, for example, benzylthiomethyl, phenethylthiomethyl and the like.
  • heteroarylalkylthioalkyl in R and R 1 is the same as the above “heteroarylalkyl”, and the remaining alkyl portion is the same as the above “lower alkyl”.
  • heteroarylalkylthioalkyl include 2-pyrrolylmethylthiomethyl, 2-pyridylmethylthiomethyl, 3-pyridylmethylthiomethyl, 4-pyridylmethylthiomethyl, 2-phenylmethylthiomethyl, and the like.
  • phthalimidalkyl in R and R 1 is the same as the above “lower alkyl”.
  • examples of such phthalimidalkyl include phthalimidmethyl, 2-phthalimidoethyl and the like.
  • —A in —A is a nitrogen-containing heterocycle linked by a nitrogen atom, and examples thereof include the following groups.
  • R and represent hydrogen, lower alkyl or phenyl
  • Q represents _CO—, —CH 2 —, -CH (lower alkyl) —, one C (lower alkyl) 2 —, one NH—, -N (lower alkyl) one or one O—, and
  • T represents 1-, 1- or 1- (lower alkyl) 1.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include 2-oxo-111-pyrrolidinyl, 2,5-dioxo-1-1-pyrrolidinyl, 1,2-dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-1 Yl, 3-methyl-2,5-dioxo_1-imidazolidinyl, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-1 ⁇ f midazolidinyl, 2-methyl-1,3,5-dioxo-1,2,4 —Oxaziazolidine 1-yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-1 1-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-1 3-phenyl-2-imidazolidinyl 2,6-dioxopi Peridino and the like are preferred, and rings of formulas (ii) and (iii), especially 1,2-dimethyl 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine_4-yl, 3-methyl-2
  • arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, arylarylthioalkyl, arylalkylthioalkyl, heteroarylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl, aryl and heteroaryl are, for example, halogen (fluorine, chlorine, bromine) , Iodine), hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl (but arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylarylthioalkyl, arylarylalkyl, arylalkylthioalkyl, phthalimidalkyl) Unsubstituted), alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, oxo, phenyl, arylalkyl, carboxyl, —COOR a (Ra is lower alkyl, Shows the Lee Ruarukiru or Ariru.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • alkylthio is the same as the above “lower alkyl”.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio and the like.
  • “Asiloxy” is a straight-chain or branched alkanoyloxy having 2 to 6 carbon atoms, for example, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, piperoyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • the arylalkyl part of “arylalkyloxyalkyl” is the same as the above “arylalkyl”, and the remaining alkyl parts are the same as the above “lower alkyl”. Examples of such arylalkyloxyalkyl include benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl and the like.
  • An “optionally substituted heterocycle” formed by R 1 ° and R 11 together with an adjacent nitrogen atom has a carbon atom and at least one nitrogen atom, and further heterocycle in the ring.
  • a 4- to 7-membered ring group which may contain at least one kind of atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and which may be replaced by oxo with respect to a carbon atom constituting the ring;
  • an aromatic ring such as a benzene ring may be condensed using two adjacent carbon atoms constituting the hetero ring.
  • heterocycles examples include azetidino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino, 2-oxo-11-quinazolinyl and the like.
  • heterocyclic ring contains a nitrogen atom as a further hetero atom such as 1-piperadiel
  • a lower alkyl (same as above) and arylalkyl (same as above) are placed on the nitrogen atom.
  • Heteroarylalkyl (same as above), aryl (same as above), heteroaryl (same as above), one COOR a (Ra is the same as above) or a group represented by Is also good.
  • acyl is a group represented by one CORa
  • Ra is the same as described above.
  • the characteristic group of amino acids H 2 N- CH (R 3 0 ) groups R 3 °, natural or in flight single amino acid other than natural shown by a COOH.
  • Examples of the characteristic groups derived from one natural amino acid are as follows, and the corresponding amino acids are shown in parentheses: hydrogen (glycine), methyl (alanine), isopyl pill (parin), isoptyl (leucine), Benzyl (phenylalanine), p-hydroxybenzyl (tyrosine), hydroxymethyl (serine), mercaptomethyl (cysteine), 1-hydroxyethyl (threonine), 2-methylthioethyl (methionine), carboxymethyl (aspartate) , 2—Carboki Shetyl (glutamic acid), 2-indolylmethyl (tryptophan), 4-imidazolylmethyl (histidine), 4-aminobutyl (lysine), 3-guanidinoprop
  • characteristic groups derived from non-natural a-amino acids are as follows, with the corresponding non-natural amino acid in parentheses: ethyl (a-amino-n-butyric acid), n-propyl (CK-amino N-pentanoic acid), n-butyl (a-amino-n-heptanoic acid), n-heptyl (a-amino-n-nonanoic acid), cyclohexylmethyl (cyclohexyalalayne), phenyl (diamine) Nofu-noreacetic acid), 2-Fu-ruethyl (homophenylalanine), 1-naphthyl (a-amino-1_naphthylacetic acid), 2-naphthyl (a-amino_2-naphthylacetic acid), phenethyl (a- Amino-3-phenylbutanoic acid), a-
  • R 1 2 (reactive) functional groups can be protected in a manner that is known in peptide chemistry.
  • an amino group can be protected in the form of a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or isobornyloxycarbonyl group, or a phthalimid group.
  • Carboxyl groups can be protected in the form of methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl and the like.
  • the hydroxy group can be protected in the form of tert-butyl, benzyl, or tetrahydroxylether, or in the form of acetate.
  • Mercapto groups can be protected by tert-butyl, benzyl, or similar groups.
  • Examples of the “hydroxyl protecting group” for X include, for example, arylalkyl, aryl, heteroaryl, silyl (for example, trinutylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, etc.), 2-tetrahydrovinylanyl, and the like.
  • the arylalkyl and aryl heteroaryl are, for example, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, and lower alkyl (alkyl, alkyl).
  • Ra represents lower alkyl, arylalkyl or aryl. Having one or more substituents selected from carbamoyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, guanidino, hydroxysulfonyloxy, arylalkyloxyalkyl, and the like. You may.
  • As the protecting group for the hydroxyl group in the compound of the present invention silyl, 2-tetrahydrovinyl, benzyl and the like are preferable.
  • alkylene in Z represents a methylene chain having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, propylene, butylene and pentylene.
  • phenylene in Z represents a divalent aromatic hydrocarbon group represented by one C 6 H 4 —, and for example, 1,2-, 1,3_ or 1,4-phenylene is (
  • naphthalene in Z represents a divalent aromatic hydrocarbon group represented by one C 10 H 6 —, for example, 1, 2_, 1, 4, 1, 1, 5—, 2, 5—, Alternatively, 2,8-naphthalene and the like can be mentioned.
  • phenylene and naphthalene in Z include halogen (fluorine, chlorine, bromine, and iodine), hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, alkoxy, acyloxy, hydroxysulfonyl, and hydroxysulfonyloxy. May be substituted with one or more substituents selected from Here, “lower alkyl”, “alkoxy” and “acyloxy” are as defined above.
  • Alkyl”, “cycloalkyl” and “cycloalkylalkyl” in Ra 3 , Ra 4 , Ra 11 Ra 12 and Ra 12 ′ are, for example, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl, Nitro, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl (however, it does not substitute the alkyl part of alkyl and cycloalkylalkyl), alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, oxo, phenyl, arylalkyl, Carboxinole, -COORa [Ra represents lower alkyl, arylalkyl or aryl.
  • substituents selected from sulfonyloxy, arylalkyloxyalkyl and the like.
  • “lower alkyl”, “alkoxy”, “alkylthio”, “acyloxy”, “arylalkyl”, “aryl J” and “” arylalkyloxyalkyl are the same as described above.
  • R a 17 is hydrogen, lower alkyl (as above) or arylalkyl
  • R a 18 and R a 18 ' may be the same or different, each represents hydrogen or lower alkyl (same as above), or
  • R a 18 and R a 18 may form a heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom,
  • r 1 represents an integer of 1 to 6
  • s 1 represents an integer of 0 to 6
  • t 1 represents an integer of 1 to 6.
  • Ra 12 and Ra 12 ′ or R 18 and R 18 ′ together with an adjacent nitrogen atom form an ⁇ optionally substituted heterocycle '' Is the same as the “ optionally substituted heterocycle” in R 1Q and R 11 described above.
  • Ra 3 and Ra 4 When they are groups represented by, they may be the same or different groups, The R a 12 in R a 12 and R a 4 in R a 3, which may be different even in the same, 'R 12 in R a 4 and' Ra 12 in Ra 3 is different even in the same You may use it.
  • alkylene having 2 to 4 carbon atoms in Za is a linear or branched alkylene having 2 to 4 carbon atoms, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, 1,1-dimethylethylene and the like. No.
  • the “aromatic hydrocarbon ring” in Qb 1 and Qb 2 is a benzene ring, a naphthalene ring, or an ortho-fused bicyclic hydrocarbon ring having from 8 to 10 ring atoms and at least one ring having at least one ring.
  • aromatic rings for example, indene and the like
  • Preferred is a benzene ring.
  • Aromatic hetero ring in Qb 1 and Qb 2, is a 5-6 membered ring or either et al, inducing carbon atoms and 1-4 pieces heteroatom (oxygen, sulfur or nitrogen) 8 Ortho-fused bicyclic aromatic heterocyclic rings having up to 10 ring atoms, especially benzo derivatives fused to a benzene ring.
  • aromatic hetero ring examples include pyrrole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, imidazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4_triazole, tetrazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-triazine, 1 , 2,3-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,5 oxathiazine, 1,2,6-oxthiazine, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazo ⁇ ⁇ Tianaphthene, Isothianaphthene, Benzofuran , Isobenzofuran, Chromene, Isoindole,
  • Halogen “lower alkyl”, “alkoxy” in Rb 13 and Rb 18 “C”, “alkylthio”, “acyloxy”, “arylalkyl” and “arylalkyloxyalkyl” are as defined above.
  • the ⁇ optionally substituted heterocycle '' formed by R b 14 and R b 15 or R b 19 and R b 2 ° together with an adjacent nitrogen atom is the aforementioned R 1 () and R 1 Same as “optionally substituted heterocycle” in 11 .
  • heterocyclic ring optionally substituted as Rb 14 and Rb 15 or Rb 19 and Rb 2 °, it is formed together with the adjacent nitrogen atom, 1 one Pirorijuru, peak piperidylpiperidine And morpholino and 1-piperazinyl in which the nitrogen atom at the 4-position may be substituted by lower alkyl.
  • Rb 3 is the formula (A)
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 is guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or formula
  • — 0— represents the group represented by (CH 2 ) n2 ⁇ Rb 16
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and are each hydrogen, alkyl, Represents arylalkyl, heteroarylalkyl or aryl, or Rb 14 and Rb 15 may form a heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom,
  • Rb 16 is a group represented by hydroxysulfo-loxy or sulfo))), and Yb is furyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, phenyl, alkoxyphenyl, or —NRb 19 Rb 2 . (Wherein the lengths 13 19 and 131 20 may be the same or different, and each represents an alkyl).
  • Rb 3 is alkyl
  • Q b 1 represents a benzene ring
  • n 2 represents an integer of 0 to 3
  • Rb 13 represents hydrogen
  • Yb is a group represented by the formula (B)
  • R b 18 is
  • s 2 represents an integer of 1 to 5
  • u 2 represents an integer of 1 or 2
  • Rb 19 and Rb 2 ° may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively; or
  • Rb 19 and Rb 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 21 represents a group selected from aryl, heteroaryl, hydroxysulfonyloxy, sulfo or carboxy), or Qb 2 represents a furan ring, and R b 18 represents arylalkyloxyalkyl or
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2Q may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroaryl or aryl, respectively; or
  • Rb 19 and Rb 2 ° together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted heterocyclic ring
  • Rb 22 represents a group selected from the group consisting of hydroxyl, hydroxysulfonyloxy, sulfo and carboxy).
  • Rb 13 is guadino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or formula
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • r 2 represents an integer of 1 or 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and each represent hydrogen or alkynole, or
  • Rb 14 and Rb 15 is a group represented by may form a heterocyclic ring which may be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom)), and Yb is furyl, Choi - Le, pin hole Lil, pyridyl, thiazolyl, Fuweniru, alkoxy phenylalanine or a NR b 19 Rb 2 °, (wherein, Rb 19 and Rb 20 may be the same or different, showing the their respective alkyl) substituted with It is phenyl.
  • Rb 13 is guanidino, hydroxysulfonyloxy, sulfo or formula Represents a group represented by
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl)), and Y is furyl, phenyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, phenyl, or alkoxyphenyl. , Or one NRb 19 Rb 20
  • Rb 19 and Rb 2D may be the same or different and each represents an alkyl.
  • Rb 3 is alkyl or benzyl, and Yb is of the formula
  • s 2 represents an integer of 1 to 5
  • u 2 represents an integer of 1 or 2
  • R b 19 and R b 2 ° may be the same or different and each represents hydrogen or Indicates a kill, or
  • Rb 19 and Rb 2Q may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle
  • Rb 21 is a group selected from the group consisting of phenyl and pyridyl).
  • Rb 3 is alkyl or benzyl, and Yb is of the formula
  • s 2 represents an integer of 1 to 5
  • R b 19 and R b 2 ° may be the same or different and each represents hydrogen or anoalkyl, or
  • Rb 19 and Rb 2Q are taken together with the adjacent nitrogen atom to form a heteropyrrolidyl, piperidino, morpholino heteroatom selected from 1-piperazinyl, in which the nitrogen atom at the 4-position may be substituted by lower alkyl. May form a ring,
  • Rb 21 is a group selected from the group consisting of phenyl and pyridyl).
  • Rb 3 is alkyl or benzyl, and Yb is of the formula
  • Rb 18 is phenylalkyloxyalkyl
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • R b 19 and R b 2 ° may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl; or
  • Rb 19 and Rb 2G may be taken together with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted heterocycle
  • Rb 22 is a group represented by the following formula:
  • Rb 3 is alkyl or benzyl
  • Yb is
  • s 2 and t 2 may be the same or different and each represent any integer of 1 to 5,
  • u 2 represents an integer of either 0 or 1
  • Rb 19 and Rb 2 ° may be the same or different and represent hydrogen or alkynole, respectively;
  • Rb 22 is a group represented by the following formula:
  • Another preferred embodiment of the present invention includes the following.
  • Preferred examples of the group represented by are those in which Qb 1 is a benzene ring, Rb 13 is hydrogen, guanidino, hydroxysulfonyloxy, or a group represented by the formula
  • n 2 represents an integer of 1 to 5
  • r 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 14 and Rb 15 may be the same or different and each represents alkyl, or
  • Rb 14 and Rb 15 may form a heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom).
  • More preferable examples include a group in which Qb 1 is a benzene ring and Rb 13 is a water content.
  • Qb 2 is a benzene ring or a pyrrole, furans, Chiofen, be aromatic heterocycle selected from thiazole and pyridine.
  • Rb 18 are hydrogen or the formula
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • R b 19 and R b 2Q may be the same or different and each represents alkyl, or
  • R b 19 and R b 2 ° may together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted hetero ring
  • Rb 21 represents aryl or heteroaryl
  • R b 22 represents a hydroxyl group
  • Qb 2 is a benzene ring or a pyrrole, furan,
  • Ji Ofen is aromatic heterocycle selected from thiazole Contact Yopi pyridine
  • Rb 1 8 is hydrogen or the formula
  • s 2 represents an integer of 1 to 5
  • u 2 represents an integer from 0 to 2
  • Rb 19 and Rb 2D may be the same or different and each represents alkyl, or
  • Rb 19 and Rb 2 ° can be mentioned to form a heterocyclic ring which may optionally be connexion substitutions together with the adjacent nitrogen atom also may) group.
  • Hydroxamic acid derivatives represented by the formulas (I), (VI), (VI I), (VI II) and (IX) or pharmacologically acceptable salts thereof may have an asymmetric carbon. Therefore, it can exist as an optically active form or a racemic form, and the racemic form can be separated into each optically active form by a method known per se. Also, If the hydroxamic acid derivative or its pharmacologically acceptable salt further has an additional asymmetric carbon, the compound can exist as a mixture of diastereomers or as a single diastereomer. These can also be separated from each other by a method known per se.
  • hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof can exhibit a polymorphism (pol ymorrphism) and can exist as more than one tautomer, Further, it can be present as a solvate.
  • the present invention encompasses any of the above-mentioned stereoisomers, biological isomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates (including hydrates), and arbitrary mixtures thereof. Things. Optical isomers, racemates and diastereomers are also included in the scope of the present invention.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salts of the hydroxamic acid derivatives represented by formulas (I), (VI), (VI I), (VI I I) and (IX) include, for example, alkali metal salts
  • salts with lithium, sodium, potassium, etc. alkaline earth metal salts (salts with calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, organic bases (triethylamine, morpholine, piperidine, triethanolamine) And salts with tris-hydroxyl-methylmethylaminomethane, medalmine, etc., and salts with natural a-amino acids (such as aranine, pheninolealanine, histidine, lysine, and arginine).
  • a-amino acids such as aranine, pheninolealanine, histidine, lysine, and arginine.
  • salts include, for example, inorganic acid addition salts (salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acid addition salts (methanesulfone Acid, benzenesulfonic acid, p-toluesulphonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid And the like, and salts with amino acids (such as glutamic acid and aspartic acid). Furthermore, salts can be formed by using oxalic acid for crystallization.
  • Preferred embodiments of the droxamic acid derivative include a free acid or a pharmacologically acceptable salt, which can be crystallized in both forms, and which can produce any derivative and its isomer with high purity and in large quantities. it can.
  • Preferred embodiments of the hydroxamic acid derivatives represented by formulas (I), (VI), (VII), (VIII) and (IX) or pharmacologically acceptable salts thereof include formulas (I), (VI) ), (VII), (VIII) and (IX), wherein R or R 1 is phthalimidomethyl, a hydroxamic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, of the formula (I), (VI) or (VI) VII), (VIII) and (IX), a hydroxamic acid derivative wherein R 2 is isobutyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a hydroxamic acid derivative wherein R 3 is hydrogen in the formula (VI); acceptable salts pharmacologically, in formula (VI), salts R 4 is acceptable NHCH 3 or NHC 6 H 5 in which the hydroxamic acid derivative or its pharmacologically, Oite the formula (VII), is R 12 A hydroxamic acid derivative which is benzyl or a pharmacological
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention can be collected in any purity by appropriately performing known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization.
  • pharmacologically acceptable salts and solvates (including hydrates) of the hydroxamic acid derivative can be produced by known methods. Further, various isomers of the hydroxamic acid derivative can also be produced by a known method.
  • hydroxamic acid derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are provided.
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are useful as an agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury and as an organ preservative.
  • the hydroxamic acid derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as pharmaceuticals, granules, tablets, capsules, injections, ointments, eye drops, and pharmacologically acceptable carriers are used. It can be administered as a pharmaceutical composition in the form of nasal drops, creams, aerosols, etc., and administered orally or parenterally.
  • the oxalic acid derivative of the present invention is a pharmacologically acceptable salt having excellent water solubility, and is therefore a water-soluble pharmaceutical composition such as an injection, an eye drop, a nasal drop, or an infusion. It is suitable for the preparation of
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion, and the like.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a pharmaceutically acceptable parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a water solution.
  • Acceptable diluents or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils may conventionally be employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil and fatty acid can be used without departing from the spirit of the present invention, for example, natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono- or Di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and a suitable hypoallergenic excipient, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature and melt in the rectum. Can be produced by mixing with a substance that emits a compound.
  • a suitable hypoallergenic excipient such as cocoa butter and polyethylene glycols
  • solid dosage forms for oral administration include the above-mentioned powders, granules, tablets, pills, capsules and the like.
  • the active ingredient compound may comprise at least three additives, such as bran, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans , Pectin, tragacanth gum, gum arabic, gelatin, kora It can be mixed with carbohydrates, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms may also comprise conventional further additives.
  • additives include, for example, inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbic acid, antioxidants such as ascorbic acid, ⁇ -tocopherol, cysteine, disintegrants, binding agents, thickening agents, buffering agents, sweetening imparting agents, flavoring agents, c tablets and pills etc. perfumes agents can be further enteric coated.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions and the like. These may include inert diluents commonly used in the art, such as water.
  • the dose of the hydroxamic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's condition, body weight, age, and the like, and can be appropriately set depending on the purpose of administration. Normally, for intravenous administration to adults, 0.001 to: 1.00 mg / kg body weight Z days, preferably 0.005 to 25 Omg Zk g body weight Z days, daily Administer in 1 to several divided doses.
  • the agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury of the present invention can be administered to a donor, a recipient, or both a donor and a recipient in transplantation surgery.
  • it can be administered to a donor before or during an organ removal procedure.
  • the administration method include a method of injecting or continuously administering into a vein or an artery, a method of injecting into an organ to be removed, and the like.
  • the agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury of the present invention can be administered to a recipient before, during, or after an organ transplant operation. When administered to a recipient after transplantation surgery, it can be administered before, simultaneously with, or after reperfusion of the transplanted organ.
  • Examples of the administration method include a method of injecting or continuously administering into a vein or an artery, and a method of injecting into a transplanted organ.
  • a method of injecting or continuously administering into a vein or an artery For example, when administered to recipients after lung transplant surgery, From the start of reperfusion, at a rate of 10 Omg / kg body weight, 0.5 to: Continuous intravenous administration for 150 hours may be mentioned.
  • ischemia-reperfusion injury includes an organ injury caused by reperfusion after ischemia of a transplanted organ in an organ transplant operation. It also includes organ damage caused by reperfusion after ischemia other than organ transplant surgery.
  • the transferred organ is not particularly limited, and examples thereof include a heart, a lung, a liver, a knee, a kidney, a small intestine, and an eyeball.
  • the present invention can be preferably applied to the prevention or treatment of lung ischemia-reperfusion injury after lung transplantation.
  • the organ preservative of the present invention may be in the form of a preservative solution or in the form of a solid preparation such as a powder, tablet or granule, which may be used by dissolving in an appropriate solution.
  • Organ preservatives in the form of a preservative solution are prepared by converting the hydroxamic acid derivative (I) into a physiologically acceptable buffer such as physiological saline, phosphate buffered saline, or citrate buffer, or an isotonic solution. It can be prepared by dissolving.
  • the organ preservative of the present invention can be prepared by dissolving the hydroxamic acid derivative (I) in a preservation solution clinically used as an organ preservation solution.
  • Organ preservation solutions used clinically include Eu ro—Col 1 ins solution, UW solution (trade name Via Span), Histidine—Tryptophane—Ketog 1 utarate (HTK) solution, and Low Potassium dextran (LPD) solution, EP-4 solution, St.Thomas solution, Co11 ins solution, Sachs solution, Ce1sior solution, Be1zer solution, etc. can be used. .
  • the concentration of the hydroxamic acid derivative (I) in the organ preservative of the present invention, when in the form of a preservative solution, is usually 0.001 to: lOOmg / m1, preferably 0.02 to 20mg1, more preferably Is 0.1 to: 10 mg / m1.
  • the pH of the organ preservative of the present invention may be adjusted to a physiologically acceptable range, and is usually pH 2 to 8, preferably pH 3 to 7.
  • the organ preservative of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable additive, diluent, excipient, It may contain stabilizers, isotonic agents, buffers and the like.
  • the organ preservative of the present invention may contain other active ingredients.
  • Other medicinal ingredients include heparin, anticoagulants, protease inhibitors, immunosuppressants, antioxidants, anti-inflammatory agents, antibiotics and the like.
  • the organ preservative of the present invention can be used as a preservative for organs extracted from a donor.
  • a method for using the preservative solution include a method of immersing the removed organ in the preservative solution and a method of perfusing the removed organ with the preservative solution.
  • the organ preservative of the present invention can also be used as a washing solution for transplanted organs during transplant surgery. Transplantation procedures include surgery to remove the organ from a donor and transplant the organ to a recipient.
  • the organ in which the organ preservative of the present invention is used is not particularly limited, and includes, for example, heart, lung, liver, knee, kidney, small intestine, blood vessel, skin, cornea, eyeball, and the like. It is preferably used as a preservation solution or a washing solution for transplanted lungs.
  • the TNF ⁇ release inhibitory activity ( ⁇ ) is the TNF ⁇ release inhibitory activity ( ⁇ ).
  • the amount of free TNF ⁇ in the presence and absence of a test substance is measured using a TN Fa release inhibitory activity assay system. Compare the amount of free TNF in the absence of the test substance with the amount of free TNF in the presence of the test substance.
  • a test substance with a TNF alpha release inhibitory activity it is possible to Stary-learning a preventive or therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury.
  • the method for measuring the TN Fa release inhibitory activity is not particularly limited, and an in vivo or in vitro method can be used.
  • the in vitro method include a method for measuring the inhibitory activity on TNF ⁇ release from THP-1 cells, which are monocyte-cultured cells described in W099 40063 or WO99 / 61412 [Reference: Nature 370,218- 220 (1994)], LPS processing And a method of measuring the inhibitory activity of human whole blood on TNF ⁇ release [Reference: Lymphokine Res 8, 141-146 (1989)].
  • a preventive or therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury can be screened by using the blood TNF level as an index in an animal organ transplant model.
  • the measurement in animal organ transplantation model, the transplanted blood TNF alpha of Reshipie cement animals after reperfusion of an organ, the recipient animals not administered the recipient animal Contact Yopi test substance was administered test substance I do.
  • Prevention of ischemia-reperfusion injury by selecting a test substance in which the amount of TNF ⁇ in the recipient animal treated with the test substance is suppressed compared to the amount of TNF in the recipient animal not administered the test substance Alternatively, the therapeutic agent can be screened.
  • the test substance When screening for a prophylactic or therapeutic agent for pulmonary ischemia-reperfusion injury, the test substance was administered in the animal lung transplantation model using the amount of NFNF ⁇ in the blood or alveolar lavage fluid (BAL) of the recipient animal. The measurement is performed on the recipient animal and the recipient animal to which the test substance is not administered.
  • Pulmonary ischemia-reperfusion injury can be achieved by selecting a test substance in which the TNF ⁇ level in the recipient animal to which the test substance is administered is suppressed as compared to the TNF ⁇ level in the recipient animal to which the test substance is not administered.
  • the prophylactic or therapeutic agent can be screened.
  • the animal organ transplant model used in the screening method of the present invention is not particularly limited as long as it is an animal model used in the field of organ transplant.
  • animal models for transplantation of various organs such as heart, lung, liver, knee, kidney, small intestine, and eyeball can be used.
  • an animal lung transplant Dell can be used.
  • the animals used in the animal organ transplantation model are not particularly limited, and include dogs, rats, mice, guinea pigs, porcupines, pigs, monkeys, goats, higgins, porcupines, puppies, hamsters, gerbils, ferrets, Cats and the like can be used.
  • the timing of administration of the test substance to the recipient animal is not particularly limited, and the test substance is administered at any time, such as before, simultaneously with, or after reperfusion of the transplanted organ. be able to.
  • the test substance is administered to the recipient animal simultaneously with or immediately after reperfusion.
  • the administration time of the test substance is not particularly limited, but continuous administration for 0.5 to 24 hours from the start of reperfusion is preferable.
  • As a method of administering the test substance there is a method of injecting or continuously administering into a vein or an artery.
  • the method for measuring the amount of TNF ⁇ in blood or BAL is not particularly limited, and a known method can be used. For example, the Imnoassy method using an anti-TNFa antibody as described in the experimental examples described later can be mentioned.
  • TNF measurement samples such as plasma and transplanted organs from the recipient animal in order to evaluate the degree of ischemia-reperfusion injury.
  • Alveolar lavage fluid (BAL) from the transplanted lung can be collected according to standard methods. For example, as described in an experimental example described later, a method in which a trachea is inserted into a trachea and the trachea and alveoli are washed with physiological saline may be used.
  • pulmonary ischemia-reperfusion injury after lung transplantation can be performed by using a leukocyte count in BAL, an index of lung microvascular permeability, and an index of alveolar epithelial permeability in addition to the amount of TNFa. Can be evaluated.
  • the index of pulmonary microvascular permeability and the index of alveolar epithelial permeability should be calculated by administering a tracer labeled with a labeling substance to a recipient animal and measuring the amount of tracer in plasma, lung tissue or BAL.
  • a labeled tracer for example, 125 I-labeled human serum albumin, 51 Cr-labeled autologous erythrocytes and the like can be used.
  • Orthotopic left lung transplantation was performed using inbred Lewis rats (10 weeks old, weighing 300 to 350 g) as both donors and recipients.
  • donor animals were anesthetized by intraperitoneal administration of Nembutanore (40 mg / kg). Then, artificial ventilation (o a l i n t ub a t i o n, r e sp i r a t o r y r a t e 60 / m i nu t e.t i d a l v o l ume 10ml / kg. PEEP 2 cm H 2 O. F i O 20.
  • the transplanted lung was removed by the following procedure. That is, a median sternotomy was performed, and heparin (l-000U / kg) was intravenously administered.
  • a 14G catheter was introduced into the main pulmonary artery from the right ventricle, the left atrial appendage was opened for left atrial bleeding, and an organ preservation solution (10 Om1 / kg) at 0 ° C was pressured at 18 cm H 2 O was injected through the main pulmonary artery.
  • the trachea was ligated and dissected in the inflate state, and the cardiopulmonary was removed en-b1oc.
  • the right lower lobe and the tail lobe of the lung were lungs before storage.
  • the right upper lobe, middle lobe and left lobe of the lung were simply immersed in a cooled organ preservation solution (50 ml) at 4 ° C for 6 hours until anastomosis.
  • the upper right lobe and middle lobe of the lung were used as preserved lungs, and the left lobe was used as a transplant lung.
  • an organ preservation solution including an organ preservation solution to be injected into a donor
  • EuRoCo 11 ins solution was used in the lung transplantation control group, and a compound A group containing Eu (Co) containing compound A (lmg m 1) was used.
  • ro—Co 11 ins solution was used.
  • the recipient was anesthetized by intraperitoneal administration of Nembutal (40 mg Zkg).
  • lung transplantation was performed using the following procedure. That is, the left lobe of the lung was excised by a left incision (recipient excised lung). After anastomosis of the above-mentioned transplanted lung, pulmonary artery, S ⁇ vein, and left main bronchus using CU ffingtec hniqué, blood flow was resumed and the chest was closed. Animals awakened from anesthesia were kept in room air until dissection.
  • the evaluation items are as follows.
  • Dry Tissue-Plasma ratio (Dry T / P ratio)
  • the anti-TNFa polyclonal antibody diluted 100000-fold with 1% skim milk in PBS was added. Incubate for 1 hour at 37 ° C with the addition of 100 ⁇ 1 Zwe 11.
  • the anti-IgG—HRP (horseradishperoxidase) conjugate diluted 1000-fold with 1% skim milk in PBS was added to ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ / we 11 Incubate for 1 hour at 7 ° C.
  • the animals are exsanguinated and a tracheal force is inserted into the trachea.
  • 5 mL of physiological saline containing 0.1% serum albumin (BSA) heated to 37 ° C was injected into the airway through the attached tracheal force and then aspirated. Wash 4 times. Perform this washing twice, and bring the total volume to 10 mL. For samples less than 1 OmL, further inject the shortage into the respiratory tract and add the result of one aspiration operation to make the total volume 1 OmL, and use this as the BAL.
  • BSA serum albumin
  • the collected BAL is immediately centrifuged at 150 xg for 10 minutes at 4 ° C, and the precipitated cells are suspended in 1 mL of physiological saline.
  • the cell suspension I O I L is stained with 140 ⁇ ⁇ of a Turk solution, and the total number of leukocytes in BAL is measured under a microscope using a hemocytometer. Next, centrifuge for 4 minutes at room temperature using 3% cytospin to prepare a smear.
  • the specimen is stained with Diff-Quick and the number of neutrophils and other cells are counted under a microscope by 100 to 300 cells. The results obtained are expressed as the total number of cells present in the BAL.
  • the index of pulmonary microvascular permeability (DryT / Pratio) that most closely reflects the severity of lung injury was markedly increased.
  • the increase in DryT / Pratio was significantly suppressed (FIG. 5).
  • Lung injury in ischemia-reperfusion injury after lung transplantation is biphasic; neutrophil-independent small lung injury occurs 30 minutes after reperfusion and large neutrophil-dependent lungs 4 hours after reperfusion Damage occurs.
  • the method for evaluating acute lung injury of ischemia-reperfusion after lung transplantation can be evaluated at the time of neutrophil-dependent lung injury peak 4 hours after reperfusion.
  • the use of a tracer labeled with abisotope enables a sensitive evaluation of pulmonary microvascular permeability and alveolar epithelial permeability, which are indicators that most accurately reflect the severity of lung injury.
  • the organ preservation solution containing Compound A may reduce the damage after reperfusion even in a long-time ischemic state, and is of great significance clinically from the viewpoint of salvage of magina1graft.
  • Tablets containing the following components were produced by a conventional method.
  • An injection containing the following components was produced by a conventional method.
  • An eye drop containing the following components was produced by a conventional method.
  • a compound preservation solution is prepared by adding Compound A to a solution of Eu-Co-Lin ins to a concentration of 1 mg / m1.
  • the agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury and the method for preventing or treating ischemia-reperfusion injury according to the present invention can be applied to a donor, a recipient, or both a donor and a recipient. It is possible to effectively prevent or reduce organ damage caused by reperfusion after ischemia. By practicing the present invention, ischemia-reperfusion injury in the acute phase is reduced, and the survival of patients after transplantation can be expected.
  • the organ preservative and the organ preservation method of the present invention can effectively prevent or reduce ischemia-reperfusion injury after transplantation by applying to preservation of a transplanted organ.
  • margina1graft grafft lung extracted from a donor, which requires remote transport, prolongs ischemia time, and is the only lung that can withstand transplantation.
  • preventive or therapeutic agent and method for preventing or treating ischemia-reperfusion injury of the present invention in combination with an organ preservative and an organ preservation method, more improved effects can be obtained than when each is applied alone.
  • the screening method of the present invention is useful for providing a novel agent for preventing or treating ischemia-reperfusion injury.
  • This application is based on a patent application No. 2003-866482 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

虚血再灌流障害の予防または治療剤、 臓器保存剤およびスクリーニング方法 技術分野
本発明は^血再灌流障害の予防または治療剤、 臓器保存剤およぴ虚血再灌流障 害の予防または治療剤のスクリーニング方法に関する。
背景技術
臓器移植手術において、 移植臓器の虚血後の再灌流により生じる虚血再灌流障 害を克服することが重要な課題となっている。 肺移植手術では、 一般的に、 移植 後の肺虚血再灌流障害に影響を与える因子として、 虚血時間、 S市保存液組成、 保 存温度、 保存肺の換気条件等が重要とされている。
ヒトの肺移植における移植臓器の安全な虚血時間、 すなわち移植臓器を保存液 へ浸漬して保存可能な時間は、 4〜 5時間位とされている。 現実には、 虚血時間 を 1〜 2時間以内に短縮した条件下で肺移植が行われているが、 1 0〜 3 0 %の 患者に生死に瀕する重篤な急性肺傷害が発生する。
移植肺保存液について改良が進められているが、 m a r g i n a l g r a f t (ドナーから摘出した g r a f t肺のうち、 遠隔輸送が必要で、 虚血時間が長 くなり、 移植に耐えうるかどうかぎりぎりの肺） の救済という観点で最適化され たものはない。
移植後の肺虚血再灌流障害は、 移植臓器の保存状態 （虚血時間） により影響を 受ける。 移植後の肺虚血再灌流による急性肺傷害が軽減されれば、 移植患者が長 期生存する確率を高めることが可能となる。
そこで、 移植後の虚血再灌流障害を効果的 予防または治療することができる 薬剤および方法、 ならびに移植後の虚血再灌流障害を予防することができる臓器 保存液および方法が求められている。
さらに、 虚血再灌流障害の予防または治療剤を探索するためのスクリーニング 方法が確立されれば、 虚血再灌流障害を予防もしくは治療することができる新規 な薬剤または方法の提供に極めて有用である。 これまで肺移植後の虚血再灌流障害の評価方法としては、 主に肺の酸素化能 (P a 02) や血行動態 （肺動脈圧 （PA圧） の変化） 、 肺コンプライアンスの 変化、 肺湿乾重量比、 肺病理組織学的検討が行われている。
従来報告されている実験系では、 肺移植後、 閉胸せず麻酔を続け、 30分ある- いは 1時間再灌流した後に、 移植後の虚血再灌流障害を評価しているが
(Mediators of ischemia-reperrusion injury of rat lung, Micnael J.
Eppinger; Am. J. Pathol. , 150:5, 1773 - 1784， 1997参照） 、 虚血再灌流障害にお ける肺損傷を評価するには、 この再灌流時間は不十分である。
従って、 臓器移植 （特に肺移植） 後の虚血再灌流障害を評価することのできる 評価系の提供は重要な意義がある。
一方、 ある種のヒドロキサム酸誘導体が TACE (腫瘍壊死因子 α変換酵素： tumor necrosis factor converting enzyme) /MMP 、マトリックスメタ口 プロティナーゼ： matrix metalloproteinase) 阻害剤として知られている （WO 99/4006 3、 WO 9 9/6 141 2、 WO 02/06 2 14参照） 。 しか しながら、 T AC E/MMP阻害剤を虚血再灌流障害の予防もしくは治療、 また は臓器保存に使用することはこれまで報告されていない。
本発明の目的は、 虚血再灌流障害の予防もしくは治療に有用な薬剤または方法 を提供することである。 また、 本発明の目的は、 移植後の虚血再灌流障害を効果 的に予防することができる臓器保存剤または方法を提供することである。 さらに 本発明の目的は、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法を提 供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 後記式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 虚血再灌流障害の予防または治療、 および臓器保存に有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわ ち、 本発明者らは、 動物臓器移植モデルにおいて、 血中または移植臓器中の TN F a量は虚血再灌流障害の傷害度を示す指標と相関性があり、 TNF α抑制作用 を有する薬剤が虚血再灌流傷害を効果的に予防または治療しうることを見出した。 さらに、 動物臓器移植モデルにぉレ、て、' T N F α量を指標とすることにより、 虚血再灌流障害の評価が可能であり、 この評価系が虚血再灌流障害の予防または 治療剤のスクリーエングに有用であることを見出した。 特に、 動物肺移植モデル において、 血中または肺胞洗浄液 (B A L) 中の T N F o;量を指標として肺損傷 を評価することにより、 肺虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリ一二ング が可能である。
本発明は、 以下のとおりである。
〔1〕 式 （I )
Figure imgf000005_0001
ひ）
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキノレ、 ヘテロ ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (C H2) j -A 〔 1は 1〜4のいずれかの整数であり、 Aは、 （a ) 窒素原子 によって結合し、 （b ) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 （c ) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d ) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されているカヽ およ び または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R 2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、 Qは次の式 （I I) 〜 （V) 力 ら選ばれる基を示す。
Figure imgf000006_0001
〔式 （I I) において、
Yは O、 NR7 (R7は R2と同義） または Sを示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 永酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 力ルバ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R4は OR8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ) または NR^R11 (R1Dおよ び R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 10および R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ) で表される基を示す。 式 （I I I) において、
R 12は天然または天然以外の a—了ミノ mの特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R 6は水素、 '低級アルキル、 了リール、 へテロアリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Zは炭素数 1〜6のアルキレン、 フエ-レンまたはナフタレンを示す。
式 （ I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
(CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ノレを示し、
Yaは一CO2Ra 12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または Ra 12および R a 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい） 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す） で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 へテ 'ァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 —SO2R a 12、 -CO 一 (CH2) q l-NR a 12Ra 12' { q 1は 1または 2を示し、 R a 12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a -Ra 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一 NR a 12R a 12' (R a 12およ ぴ R a 12'は前記と同義） を示す } または Ra11
— (CONH)m1— (CH)n1— Ya
(式中、 Ra'11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義） で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 （V) において、
Rb3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000008_0001
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 -COOR a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000009_0001
—— (CH2)n2— Rb16
(CH2)n および
Figure imgf000009_0002
(CH2)n2- 0—— (CH2)q2-^- b17 力 選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは力ルポキシを示 す） 〕 、
Ybは式
Figure imgf000010_0001
で表される基を示す
〔式中、 Qb 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 アシノレオキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一 COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ュルォキシ、 スルホ、 了リールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000010_0002
O (CH2)s2 Rb 21
(CH2)s2— tO および
Figure imgf000010_0003
22
(CH2)s2—†°一 (CH2)t2- Rb
u2 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb19および Rb2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホエルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは力ルポキシを示 す） 〕 。
但し、 （i) Rb3が式 （A)
Figure imgf000011_0001
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13はグァ-ジノ、 ヒドロキシスルホ -ルォキシ、 スルホまたは
— ("° および
Figure imgf000011_0002
—— 0—— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒドロキシスルホ-ルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 （B)
Figure imgf000012_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
0 および
Figure imgf000012_0002
— 0—— (CH2)s2 ~~ Rb 21
(式中、 s 2は 1〜 5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2。は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す） 力 ら選ばれる基を示すカ または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまナこは および
Figure imgf000013_0001
(CH2) s2 •0 (CH2)t2" u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） から選ばれる基を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい] 〕 で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩を有効成分として含有する虚血再灌流障害の予防または治療剤。
〔2〕 式 （I) で表されるヒドロキサム酸裔導体が、 式 （V I)
Figure imgf000013_0002
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ"ルアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 Ύリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) L-A (1および Aは 〔1〕 と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔1〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸誘 導体である、 〔1〕 に記載の予防または治療剤。
〔3〕 R1がフタルイミドメチルである、 〔2〕 に記載の予防または治療剤。 〔4〕 R2がイソブチルである、 〔2〕 または 〔3〕 に記載の予防または治療剤。 〔5〕 R3が水素である、 〔2〕 〜 〔4〕 のいずれかに記載の予防または治療剤。 〔6〕 R4が NHCH3または NHC6H5である、 〔2〕 〜 〔5〕 のいずれかに 記載の予防または治療剤。
〔7〕 肺虚血再灌流障害の予防または治療剤である、 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれ かに記載の予防または治療剤。
〔8〕 〔1〕 に記載の式 （I) (式中の各記号は 〔1〕 と同義） で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩を含有する臓器保存剤。
〔9〕 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000014_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) !-A (1および Aは請求項 1と同 義） を示し、 X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔1〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸誘 導体である、 〔8〕 に記載の臓器保存剤。 '
〔10〕 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 瞎臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 〔8〕 または 〔9〕 に記載の臓器保存剤。
〔11〕 臓器が肺である 〔10〕 に記載の臓器、 保存剤。
〔12〕 保存液の形態である、 〔8〕 〜 〔11〕 のいずれかに記載の臓器保存 剤。
〔13〕 被験物質の T N F α遊離阻害活性を測定することを含む、 虚血再灌流 障害の予防または治療剤のスクリ一二ング方法。
〔14〕 動物臓器移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後、
( 1 ) 被験物質を投与したレシピエント動物の血中 TNFa量を測定する工程と
(2) 被験物質を投与しないレシピエント動物の血中 TNF α量を測定する工程 と、
(3) 工程 （1) および （2) で得られた TNF α量を比較する工程と を含む、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
〔15〕 動物肺移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後、
( 1 ) 被験物質を投与したレシピエント動物の血中または肺胞洗浄液中の T N F ひ量を測定する工程と、
( 2 ) 被験物質を投与しないレシピエント動物の血中または肺胞洗浄液中の Τ Ν Fa量を測定する工程と、
(3) 工程 (1) および （2) で得られた TNF a量を比較する工程と を含む、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
〔16〕 有効量の式 （I)
Figure imgf000015_0001
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、 Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロ ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァルケエル、 ァリールまたは - (C H 2) j - A 〔1は：！〜 4のいずれかの整数であり、 Aは、 （a ) 窒素原子 によって結合し、 （b ) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 （c ) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d ) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されている力、、 およ ぴ または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R 2は水素、 アルキル、 了リールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 （I I ) 〜 （V) から選ばれる基を示す。
Figure imgf000017_0001
ヽ lvTRa (IV)
Ra
Figure imgf000017_0002
〔式 （I I) において、
Yは O、 NR7 (R7は R2と同義） または Sを示し、
nは 1〜 6の 、ずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 カルパ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ） または NR^R11 (R10およ び R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R1。および R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ） で表される基を示す。
式 （I I I) において、 R 12は天然または天然以外の a—アミノ酸の特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリ一ノレアルキルを示し、
Ζは炭素数 1〜 6のアルキレン、 フエ-レンまたはナフタレンを示す。
式 （ I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
(CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ルを示し、
Yaは一 C02Ra 12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または Ra 12および Ra 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す） で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 一 SO2Ra12、 一CO 一 (CH2) ql-NR a 12R a 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra 12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a-Ra 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一NRa 12Ra 12' (R a 12およ ぴ R a 12'は前記と同義） を示す } または (CONH)m1— (CH)n1 - Ya
(式中、 Ra 11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義） で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ V、へテ口環を形成してもよい。
式 （V) において、
Rb3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000019_0001
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13は水素、 ノヽロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチノレ、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 了 リールアルキル、 力ルポキシ、 — COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000020_0001
O— (CH2)n2— Rb 16
(CH2)n2—†0 および
Figure imgf000020_0002
(CH2)n2-†0—— (CH2)q2- r2 Rb 17 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 、
Ybは式
Figure imgf000021_0001
で表される ¾を示す
〔式中、 Qb 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 — COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 力ルバモイル、 グァ-ジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 了リールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000021_0002
—— (CH2)s2 ~ Rb: 21
(CH2) s2 および
Figure imgf000021_0003
(CH2) s2 Ό (CH2)t2_ u2 Rb 22 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2Gは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 。
但し、 （i) Rb3が式 （A) '
Figure imgf000022_0001
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァ-ジノ、 ヒ ドロキシスルホエルォキシ、 スルホまたは
0 および
Figure imgf000022_0002
― 0—— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2の 、ずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒ ドロキシスルホニルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 (B)
Figure imgf000023_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
0 および
Figure imgf000023_0002
—— 0—— (CH2)s2 ~ Rb21
(式中、 s 2は：！〜 5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは (CH2)s2— O および
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールまたはァリ一ルを示し、 または
Rb 19および Rb 2。は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、 ·
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 力 ら選ばれる基を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい〕 ] で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩をドナーまたはレシピエントに投与することを含む、 虚血再灌流障 害の予防または治療方法。
〔17〕 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000025_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは— （CH2) !-A ( 1および Aは請求項 1と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R 3および R 4は請求項 1と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 請求項 16に記載の方法。
〔18〕 R1がフタルイミドメチルである、 請求項 17に記載の方法。
〔19〕 R 2がイソプチルである、 請求項 17または 18に記載の方法。
〔20〕 R 3が水素である、 請求項 1 7〜19のいずれかに記載の方法。
〔21〕 R4が NHCH3または NHC6H5である、 請求項 17〜20のいずれ かに記載の方法。
〔22〕 虚血再灌流障害が月市虚血再灌流障害である、 請求項 16〜21のいず れかに記載の方法。
〔23〕 〔16〕 に記載の式 （I) (式中の各記号は 〔16〕 と同義） で表さ れるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩を、 それを必要とす る対象に適用することを含む臓器の保存方法
〔24〕 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000026_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロアリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 ァルケ-ルまたは一 （CH2) !-A (1および Aは 〔23〕 と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔23〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 〔23〕 に記載の方法。
〔25〕 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 〔2 3〕 または 〔24〕 に記載の方法。
〔26〕 臓器が肺である、 〔25〕 に記載の方法。
〔27〕 適用が式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の投与である、 〔23〕 〜 〔26〕 のいずれかに記載の方法。
〔28〕 適用が式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩を含む溶液への臓器の浸漬である、 〔23〕 〜 〔26〕 のいずれか に記載の方法。
〔29〕 虚血再灌流障害の予防または治療用の医薬製造における、 式 （I)
Figure imgf000026_0002
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロ ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (CH2) !-A 〔 1は:！〜 4のいずれかの整数であり、 Aは、 （a) 窒素原子 によって結^し、 （b) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 （c) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されている力、 およ び/または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 （I I) 〜 （V) 力、ら選ばれる基を示す。
Figure imgf000027_0001
ヽ N Ra
(IV)
Ra
Figure imgf000027_0002
〔式 （I I) において、
Yは 0、 NR7 (R7は R2と同義） または Sを示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ュトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 カルパ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ） または NR^R11 (R1。およ ぴ R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 へテロアリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または R1Qおよび R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ） で表される基を示す。
式 （I I I) において、
R 12は天然または天然以外の α—ァミノ酸の特 I1生基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Ζは炭素数：！〜 6のアルキレン、 フエ二レンまたはナフタレンを示す。
式 （ I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
— (CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ルを示し、
Yaは一 CO2Ra12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し {R a 12および Ra12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または R a 12および R a 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す） で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 一 S02Ra 12、 -CO 一 (CH2) ql— NR a 12R a 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a-Ra 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一 NRa 12Ra 12' (R a 12およ ぴ Ra 12'は前記と同義） を示す } または
Ra11
I
— (CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 Ra 11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義） で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 （V) において、
Rb3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000029_0001
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一 COOR'a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 'スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
0
Figure imgf000030_0001
Ο—— (CH2)n2 ~~ Rb16
(CH2)n2— 1° および
Figure imgf000030_0002
(CH2)n2— f0—— (CH2)q2- - rr2— Rb17 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホ を示し、 ' Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 、
Ybは式
Figure imgf000031_0001
で表される基を示す
〔式中、 Q b 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、'ァシルォキシ、 フエ-ル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一 COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホ ニノレオキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Ό
Figure imgf000031_0002
0 (CH2)s2 ~~ Rb 21
(CH2) s2 •0 および
Figure imgf000031_0003
(CH2)s2~t0― (CH2)t2— u2 Rb 22 から選ばれる基を示す (式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 。
但し、 （i) Rb3が式 （A)
Figure imgf000032_0001
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
0 および
Figure imgf000032_0002
Ό (CH2) 6
π2 Rb 1 力 ら選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒドロキシスルホエルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 （B)
Figure imgf000033_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
■0 および
Figure imgf000033_0002
― 0— (CH2)s2 ~~ Rb21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2(3は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは (CH2)s2— 1° および
Figure imgf000034_0001
(CH2)s2— 1°― (CH2)t2_ u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 力 ら選ばれる基を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ' ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 了リール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい〕 ] で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の使用。
〔30〕 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000034_0002
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリ"ルアルキルチオアルキル、 フタルイ ミ ドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) !-A (1および Aは 〔29〕 と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔29〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 〔29〕 に記載の使用。
〔31〕 R1がフタルイミ ドメチルである、 〔30〕 に記載の使用。
〔32〕 R 2がイソブチルである、 〔30〕 または 〔31〕 に記載の使用。 〔33〕 R3が水素である、 〔30〕 〜 〔32〕 のいずれかに記載の使用。 〔34〕 R4が NHCH3または NHC6H5である、 〔30〕 〜 〔33〕 のいず れかに記載の使用。
〔35〕 虚血再灌流障害が肺虚血再灌流障害である、 〔29〕 〜 〔34〕 のい ずれかに記載の使用。
〔36〕 臓器保存用の医薬製造における、 〔29〕 に記載の式 （I) (式中の 各記号は 〔29〕 と同義） で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の使用。
〔37〕 式 （I) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体が、 式 （VI)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 了リールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミ ドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) X-A (1および Aは 〔36〕 と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔36〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 〔36〕 に記載の使用。 ·
〔38〕 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 〔3 6〕 または 〔37〕 に記載の使用。
〔3 9〕 臓器が肺である、 〔38〕 に記載の使用。
〔40〕 医薬が保存液の形態である、 〔36〕 〜 〔3 9〕 のいずれかに記載の 使用。
〔4 1〕 〔1〕 に記載の虚血再灌流障害の予防または治療剤と該剤を虚血再灌 流障害の予防または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した 書類とを含む商業的パッケージ。
〔42〕 〔8〕 に記載の臓器保存剤と該剤を臓器の保存に使用し得るかまたは 使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
図面の簡単な説明
図 1は、 実験例 1における血中 TNFひ量の測定結果を示すグラフである。 図 2は、 実験例 1における BAL液中 TNF 量の測定結果を示すグラフであ る。
図 3は、 実験例 1における再灌流後の移植肺の B A L液中白血球分画 （細胞 数） の測定結果を示すグラフである。
図 4は、 実験例 1における肺内水分量 W/Ό r a t i o) の結果を示すグ ラフである。
図 5は、 実験例 1における肺微小血管透過 1生の指標 （D r y T/P r a t i o) の結果を示すグラフである。
図 6は、 実験例 1における肺胞上皮透過性の指標 （BZP r a t i o) の結 果を示すグラフである。
図 7は、 実験例 1における移植肺の病理組織学的検討 (H. E. 染色） の結果 を示す顕微鏡写真である。 発明の詳細な説明
本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤および臓器保存剤の有効成分とし て用いられる式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学的に許 容される塩 〔以下、 ヒドロキサム酸誘導体 （I) ともいう〕 は、 WO99Z40 063、 WO 99/61412, WOO 2/06214に記載された化合物であ り、 これらの刊行物に記載された方法またはそれに類似する方法によつて製造す ることができる。
本発明で用いられるヒドロキサム酸誘導体 （I) の好適な例としては、 以下の 誘導体が挙げられる。
A. WO 02/06214に記載の式 （V I)
Figure imgf000037_0001
[式中、 X、 R1, R2、 Y、 n、 R3および R4は前記と同義。 ] で表されるヒ ド ロキサム酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
B . WO 02/06214に記載の式 （V I I)
、S03H (VII)
Figure imgf000037_0002
[式中、 X、 R R R12、 R6および Zは前記と同義] で表されるヒドロキ サム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩。
C. WO 99/40063に記載の式 （V I I I) (VIII)
Figure imgf000038_0001
[式中、 X、 R、 R2、 R a 3、 Ra 4は前記と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
D. WO 9 9/6 1 4 1 2に記載の式 （ I X)
Figure imgf000038_0002
(式中、 X、 R R2、 Rb 3、 Ybは前記と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
本発明で用いられるヒドロキサム酸誘導体の特に好適な例としては、 以下の誘 導体が挙げられる ：
5—メチルー 3 (R) 一 [1 (S) —メチルカルバモイル _ 2— （4ースルホメ トキシフエニル） ェチルカルバモイル] ー2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチ ルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 { 1 (S) —メチルカルバモイルー 2— [4— (2—ス ルホエトキシ） フエニル] ェチルカルバモイル} — 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチノレへキサノヒ ドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) - { 1 (S) ーメチルカルバモイル一 2— [4一 （3—ス ルホプロポキシ） フエ-ル] ェチルカルパモイル} 一 2 (Rまたは S) —フタル ィミドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) 一 { 1 (S) ーメチルカルパモイルー 2— [4— (4—ス ノレホブトキシ） フエ二ノレ] ェチルカルバモイル} - 2 (Rまたは S) —フタ ィ ミ ドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) - { 1 (S) ーメチルカルバモイルー 2— [4— （5—ス ノレホペントキシ） フエ二ノレ] ェチルカルパモイル} —2 (Rまたは S) —フタノレ ィミドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 [1 (S) —メチルカルバモイルー 2— （4ースルホメ トキシフエエル） ェチルカルバモイル] 一 2 (Rまたは S) — （2—ナフチルメ チル） へキサノヒ ドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) - { 1 (S) —メチノレ力ルバモイノレ一 2— [4— （2—ス ルホエトキシ） フエニル] ェチルカルバモイル} 一 2 (Rまたは S) - (2—ナ フチルメチル） へキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) - { 1 (S) —メチルカルバモイル一 2— [4— （3—ス ルホプロポキシ） フエニル] ェチルカルバモイル} ― 2 (Rまたは S) ― (2— ナフチルメチル） へキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) - { 1 (S) —メチルカルバモイルー 2— [4— (4—ス ルホブトキシ） フエ-ル] ェチルカルバモイル} 一 2 (Rまたは S) - (2—ナ フチルメチル） へキサノヒドロキサム酸、
5—メチル _ 3 (R) - { 1 (S) —メチルカルバモイル一 2 _ [4— (5—ス ルホペントキシ） フエニル] ェチルカルパモイル} - 2 (Rまたは S) _ (2— ナフチルメチル） へキサノヒドロキサム酸、
5—メチル _3 (R) - { 1 (S) —フヱ二ルカルバモイルー 2— [4— (3— スルホプロポキシ） フエニル] ェチルカルパ ィル} —2 (Rまたは S) —フタ ルイミ ドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 [2—フエニル一 1 (S) — （スルホメチルカルパモイ ル） ェチルカルバモイル] —2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 [2—フエ二ルー 1 (S) 一 (2—スルホェチルカルパ モイル） ェチルカルパモイル] 一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサ ノヒドロキサム酸、 '
5—メチルー 3 (R) - [2—フエ二ルー 1 (S) — （3—スルホプロピルカル バモイル） ェチルカルバモイル] —2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) ― [2—フヱ-ルー 1 (S) — (4一スルホプチルカルバ モイル） ェチルカルパモイル] - 2 (Rまたは S) ーフタルイミ ドメチルへキサ ノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) 一 [2—フエ-ルー 1 (S) — （5—スルホペンチルカル バモイル） ェチルカルバモイル] ー2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒドロキサム酸、
5—メチル一2 (Rまたは S) — （2—ナフチルメチル） 一 3 (R) - [2—フ ェ-ル一 1 (S) ― (スルホメチルカルバモイル） ェチルカルバモイル] へキサ ノヒドロキサム酸、
5—メチルー 2 (Rまたは S) 一 (2—ナフチノレメチノレ) - 3 (R) ― [2—フ ェニノレ一 1 (S) ― ( 2ースルホェチルカノレパモイル) ェチルカノレバモイル] へ キサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル） 一 3 (R) 一 [2—フ ェニル一 1 (S) ― (3—スルホプロピルカルパモイル） ェチルカルバモイル] へキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 2 (Rまたは S) — （2—ナフチルメチル） 一3 (R) — [2—フ ェニル一 1 (S) 一 （4一スルホプチルカルパモイル） ェチルカルパモイル] へ キサノヒドロキサム酸、
5—メチル一2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル） 一3 (R) 一 [2—フ ェニル一 1 (S) ― (5—スルホペンチルカルバモイル） ェチルカルバモイル] へキサノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) - [2—フエ二ルー 1 (S) — （4ースルホフヱニルカル バモイル） ェチルカルバモイル] 一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒドロキサム酸、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
本明細書中で使用されている記号について以下に説明する。
R、 R R2、 R3、 R7、 Ra 3、 Ra Ra "、 Ra 12、 Ra 12'、 Rb3, Rb14、 Rb 15、 Rb 19および Rb 20における 「アルキル」 とは、 素数：！〜 10の直鎖状または分岐状のアルキルであり、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロ ピノレ、 イソプロピル、 n—プチノレ、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブ チノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—ォクチノレ、 n—デシノレ 等が挙げられる。
R3、 R6、 R8、 R1。および R11における 「低級アルキル」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐状のアルキルであり、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピ ノレ、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 イソブチノレ、 s e c_プチノレ、 t e r t—ブチ ノレ、 n—ペンチル、 ィソペンチル、 n一へキシル等が挙げられる。
R、 R2、 R6、 R7、 R8、 R10、 Rl R a 3、 R a 4、 Ra 12、 Ra 12'、 Rb14、 Rb15、 Rb16、 Rb19、 R b 20および R b 21における 「ァリール」 とは、 炭素数 6〜10個のァリールであり、 例えばフエュル、 ナフチル、 または オルト融合した二環式の基で 8〜10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳 香環であるァリール （例えばインデュル等） 等が挙げられ、 好ましくはフヱニル である。
R6、 R8、 R10、 R"、 Ra3、 R a 4、 R b 16および R b 21における 「へテ ロアリール」 とは、 炭素原子おょぴ 1〜 4個のへテロ原子 （酸素、 硫黄または窒 素） を有する 5〜 6員環基、 またはそれから誘導される 8〜10個の環原子を有 するオルト融合した二環式へテロァリール、 特にベンゼン環と縮合したベンゾ誘 導体、 もしくはプロぺニレン、 トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに 融合して導かれるもの、 ならびにその安定な N—ォキシド等であり、 例えば、 ピ 口リル、 ピロリニル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ィ ミダゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 1, 2， 3—トリァゾ リル、 1, 2， 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 1， 3, 4—ォキサジァゾリ ル、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1， 2, 4 ーチアジアゾリル、 ピリジル、 ピラニル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジ エル、 1， 2， 4—トリアジ二ノレ、 1， 2, 3—トリアジニル、 1, 3， 5—ト リアジ-ル、 1, 2， 5—ォキサチアジニル、 1， 2, 6—ォキサチアジニル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾイミダゾリル、 チアナフテュル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフラ二ル、 ベンゾチェ二ノレ、 イソベンゾフラ二ノレ、 クロメニル、 ィソインドリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソキノリル、 キノ リル、 フタラジュル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 ベンゾォ キサジニル等が挙げられ、 好ましくはピリジルである。
R2、 R7、 Ra3、 Ra4、 R a 12および R a 12'における 「シクロアルキル」 は、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルであり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル等が挙げられる。
R2、 R7、 R a 3および R a 4における 「シク口アルキルアルキル」 のシクロア ルキル部は上記 「シクロアルキノレ」 と同様であり、 アルキル部は上記 「低級アル キル」 と同様である。 このようなシクロアルキルアルキルとしては、 例えば、 シ クロプロピルメチル、 2—シクロブチノレエチノレ、 シク口ペンチルメチル、 3—シ ク口ペンチノレプ口ピノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 2—シク口へキシルェチノレ、 シ ク口へプチル チル等が挙げられる。
Rおよび R1における 「ァルケニル」 は、 炭素数 2〜 6のアルケニルであり、 例えば、 ビエル、 ァリル、 3—プテュル、 5—へキセニル等が挙げられる。
R、 R\ R2、 R6、 R7、 R8、 R10、 Rf\ Ra3、 R a 4、 R a R a 1 2、 Ra 12'、 Rb 14、 Rb15、 Rb 19および Rb 20における 「ァリールアルキ ル」 のァリール部は上記 「ァリール」 と同様であり、 アルキル部は上記 「低級ァ ルキル」 と同様である。 このようなァリールアルキルとしては、 例えば、 ベンジ ノレ、 フエネチノレ、 3—フエエルプロピノレ、 1—ナフチルメチノレ、 2—ナフチノレメ チル、 2— （1一ナフチル） ェチル、 2— （2—ナフチル） ェチル、 3— (1— ナフチル） プロピル、 3— (2—ナフチル） プロピル等が挙げられる。
R、 R R2、 R6、 R7、 R8、 R10、 R11, Ra 3、 R a 4、 R a 12、 R a 1 2'、 Rb 14、 Rb 15、 Rb 19および Rb 20における 「ヘテロァリールアルキ ル j のへテロァリール部は上記 「ヘテロァリール」 と同様であり、 アルキル部は 上記 「低級アルキル」 と同様である。 このようなヘテロァリールアルキルとして は、 例えば、 2—ピロリルメチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 2—チェ-ルメチル、 2— （2—ピリジル） ェチル、 2— (3—ピリジル） ェチル、 2 - (4一ピリジル） ェチル、 3— （2—ピロリル） プロピル等が挙げられる。
R、 R1および R a 11における 「アルキルチオアルキル」 のアルキルチオ部に おけるアルキル部は上記 「アルキル」 と同様であり、 残りのアルキル部は上記
「低級アルキル」 と同様である。 このようなアルキルチオアルキルとしては、 例 えば、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 n—プロピルチオメチル、 イソプ 口ピノレチオメチノレ、 nーブチルチオメチル、 ィソブチノレチオメチル、 s e c—ブ チルチオメチル、 t e r tーブチルチオメチル等が挙げられる。
Rおよび R1における 「ァリールチオアルキル」 のァリール部は上記 「ァリー ル J と同様であり、 アルキル部は上記 「低級アルキル」 と同様である。 このよう なァリ一ルチオアルキルとしては、 例えば、 フヱニルチオメチル、 1—ナフチル チオメチル、 2—ナフチルチオメチル、 3—フエ二ルチオプロピル、 2— （1一 ナフチル） チォェチル、 2— （2—ナフチル） チォェチル、 3— (1—ナフチ ル） チォプロピル、 3— （2—ナフチル） チォプロピル等が挙げられる。
Rおよび R1における 「ヘテロァリールチオアルキル」 のへテロァリール部は 上記 「ヘテロァリール」 と同様であり、 アルキル部は上記 「低級アルキル」 と同 様である。 このようなヘテロァリールチオアルキルとしては、 例えば、 2—ピロ リルチオメチル、 2—ピリジルチオメチル、 3—ピリジルチオメチル、 4—ピリ ジルチオメチル、 2—チェ二ルチオメチル、 2— (2—ピリジル） チォェチル、 2- (3—ピリジル） チォェチル、 2— (4—ピリジル） チォェチル、 3— (2 —ピロリル） チォプロピル等が挙げられる。
Rおよび R 1における 「ァリールアルキルチオアルキル」 のァリールアルキル 部は上記 「ァリールアルキル」 と同様であり、 残りのアルキル部は上記 「低級ァ ルキル」 と同様である。 このようなァリールアルキルチオアルキルとしては、 例 えば、 ベンジルチオメチル、 フエネチルチオメチル等が挙げられる。
Rおよび R 1における 「ヘテロァリールアルキルチオアルキル」 のへテロァリ ールアルキル部は上記 「ヘテロァリールアルキル」 と同様であり、 残りのアルキ ル部は上記 「低級アルキル」 と同様である。 このようなヘテロァリールアルキル チォアルキルとしては、 例えば、 2—ピロリルメチルチオメチル、 2 _ピリジル メチルチオメチル、 3—ピリジルメチルチオメチル、 4一ピリジルメチルチオメ チル、 2—チェニルメチルチオメチル等が挙げられる。
Rおよび R 1における 「フタルイミ ドアルキル」 のアルキル部は上記 「低級ァ ルキル」 と同様である。 このようなフタルイミ ドアルキルとしては、 例えば、 フ タルイミ ドメチル、 2—フタルイミドエチル等が挙げられる。
Rおよび R 1における一 （C H 2) ,—Aにおける Aは、 窒素原子で結合してい る含窒素へテロ環であり、 例えば、 次のような基が挙げられる。
Figure imgf000045_0001
(i)
Figure imgf000045_0002
(iv) (v) (vi)
Figure imgf000045_0003
( ϋ) (viii)
[式中、 は R' および R' ' がそれぞれ水素である場合は単結合であり R' および R' ， が一緒になつて環を形成する場合は二重結合であり、
R， ， ， は水素、 低級アルキルまたはフエニルを表し、
Q， は _CO—、 — CH2—、 -CH (低級アルキル） —、 一 C (低級アルキル） 2—、 一 NH—、 -N (低級アルキル） 一または一 O—を表し、 および
T， は一 Ο—、 一 ΝΗ—または一 Ν (低級アルキル） 一を表す。 ]
当該含窒素へテロ環としては、 例えば、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル、 2， 5—ジォキソ一 1一ピロリジニル、 1， 2 _ジメチルー 3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4—トリァゾリジン一 4一ィル、 3—メチルー 2, 5—ジォキソ _1—イミ ダゾリジニル、 3， 4， 4一トリメチルー 2， 5—ジォキソ一 1一^ f ミダゾリジ ニル、 2—メチル一3, 5—ジォキソー 1， 2, 4—ォキサジァゾリジン一 4— ィル、 3—メチルー 2, 4， 5—トリオキソ一 1—イミダゾリジニル、 2， 5— ジォキソ一 3—フエ二ルー 1一イミダゾリジニルおょぴ 2， 6 -ジォキソピぺリ ジノ等が好ましく、 式 （i i) および （i i i) の環、 特に 1， 2—ジメチルー 3， 5—ジォキソー 1 , 2， 4ートリアゾリジン _ 4一ィル、 3—メチルー 2， 5—ジォキソ一 1一イミダゾリジニルまたは 3， 4， 4一.トリメチルー 2 , 5— ジォキソ— 1 _イミダゾリジ-ルが特に好ましい。
前記のァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールチオアル キル、 ァリールチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリール アルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリールおよびへテロアリール は、 例えば、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 ニトロ、 シァ ノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル (但し、 ァリールアルキル、 へテロアリ ールアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリール アルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキルのアルキル部に置換することはな い） 、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシル、 —C O O R a 〔R aは低級アルキル、 ァリー ルアルキルまたはァリールを示す。 〕 で表される基、 カルパモイル、 ァミノ、 低 級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホニル ォキシ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個以上の置換基によ り置換されていてもよい。 ここで、 「低級アルキル」 、 「ァリールアルキル」 お よび 「ァリール」 は前記と同様である。
「ハロゲン」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
「アルコキシ」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖状または分岐状のアルコキシであり、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 t e r t一ブトキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」 におけるアルキル部は上記 「低級アルキル」 と同様であり、 このようなアルキルチオとしては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロ ピルチオ、 イソプロピルチォ等が挙げられる。
「ァシルォキシ」 とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状または分岐状のアルカノィルォ キシであり、 例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ピパロィルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。 「ァリールアルキルォキシアルキル」 のァリールアルキル部は上記 「ァリール アルキル」 と同様であり、 残りのアルキル部は上記 「低級アルキル」 と同様であ る。 このようなァリールアルキルォキシアルキルとしては、 例えば、 ベンジルォ キシメチル、 フエネチルォキシメチル等が挙げられる。
R 1 °および R 1 1が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する 「置換されていて もよいへテロ環」 は、 炭素原子および少なくとも 1個の窒素原子を有し、 環内に さらなるヘテロ原子として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種 の原子を含有していてもよく、 環を構成する炭素原子に関し、 ォキソによって置 換されていてもよい 4〜 7員環基であり、 さらにはこれらへテロ環を構成する隣 接する 2つの炭素原子を利用してベンゼン環等の芳香環が縮環してもよい。 この ようなへテロ環には、 例えばァゼチジノ、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 1— ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリノ、 ジォキソ チオモルホリノ、 2 _ォキソ一 1ーキナゾリニル等が挙げられる。
なお、 当該へテロ環が 1—ピペラジエルの如く、 環内にさらなるヘテロ原子と して窒素原子を含有する場合、 当該窒素原子上には低級アルキル （前記と同様） . ァリールアルキル （前記と同様） 、 ヘテロァリールアルキル （前記と同様） 、 ァ リール （前記と同様） 、 ヘテロァリール （前記と同様） 、 一C O O R a (R aは 前記と同様） で表される基またはァシルが置換していてもよい。 ここで、 ァシル とは一 C O R aで表される基であり、 R aは前記と同様である。
R 1 2における天然または天然以外の α—アミノ酸の特性基とは、 H 2 N— C H (R 3 0) 一 C O O Hで示される天然または天然以外のひ一アミノ酸中の基 R 3 °で ある。 天然の 一アミノ酸から誘導される特性基の例は以下の通りであり、 括弧 内に対応するアミノ酸を示す：水素 （グリシン） 、 メチル （ァラニン） 、 イソプ 口ピル （パリン） 、 イソプチル （ロイシン） 、 ベンジル （フエ二ルァラニン） 、 p—ヒドロキシベンジル （チロシン） 、 ヒドロキシメチル （セリン） 、 メルカプ トメチル （システィン） 、 1—ヒドロキシェチル （スレオニン） 、 2—メチルチ ォェチル （メチォニン） 、 カルボキシメチル （ァスパラギン酸） 、 2—カルボキ シェチル （グルタミン酸） 、 2—インドリルメチル （トリプトファン） 、 4—ィ ミダゾリルメチル （ヒスチジン） 、 4一アミノブチル （リジン） 、 3—グァニジ ノプロピル （アルギニン） 。 天然以外の a—アミノ酸から誘導される特性基の例 は以下の通りであり、 括弧内に対応する天然以外のアミノ酸を示す：ェチル （a 一アミノー n—酪酸） 、 n—プロピル （CK—ァミノ一 n—ペンタン酸） 、 n—プ . チル （a—アミノー n—ヘプタン酸） 、 n —へプチル （ a—アミノー n—ノナン 酸） 、 シクロへキシルメチル （シクロへキシルァラユン） 、 フエニル （ひ一アミ ノーフエ-ノレ酢酸） 、 2—フエ-ルェチル （ホモフエ二ルァラニン） 、 1—ナフ チル （a—アミノー 1 _ナフチル酢酸） 、 2—ナフチル （a—ァミノ _ 2—ナフ チル酢酸） 、 フエネチル ( a—アミノー 3—フエニルブタン酸） 、 a—メチルベ ンジル （j3—メチノレフエニノレアラニン） 、 a ， a—ジメチノレべンジル ( j3 , β— ジメチルフェニルァラニン) 等が挙げられる。
R 1 2に存在する任意の （反応性） 官能基は、 ペプチド化学において知られてい る方法で保護することができる。 例えば、 アミノ基は t e r t—ブトキシカルボ -ル、 ベンジルォキシカルボニルまたはィソボルニルォキシカルボニル基、 ある いはフタルイミ ド基の形態で保護することができる。 カルボキシル基はメチル、 ェチル、 t e r t—ブチル、 ベンジル等の形態で保護することができる。 ヒドロ キシ基は t e r t—プチル、 ベンジル、 またはテトラヒ ドロビラ-ルエーテルの 形態で、 またはアセテートの形態で保護することができる。 メルカプト基は、 t e r t一プチル、 ベンジル、 または同様な基により保護することができる。
Xにおける 「水酸基の保護基」 としては、 例えば、 ァリールアルキル、 ァリー ル、 へテロアリール、 シリル （例えば、 トリヌチルシリル、 t e r t—プチルジ メチルシリル、 t e r t—プチルジフエニルシリル等） 、 2—テトラヒドロビラ ニル等が挙げられる。 当該ァリールアルキル、 ァリールおょぴヘテロァリールは、 例えば、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル （伹し、 ァリールアルキルのアルキル部に置 換することはない） 、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォ キソ、 フエ-ル、 ァリールアルキル、 カルボキシル、 一 COORa 〔Raは低級 アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す。 〕 で表される基、 カルバモ ィル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒ ド 口キシスルホニルォキシ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個 以上の置換基を有していてもよい。 本発明の化合物における水酸基の保護基とし ては、 シリル、 2—テトラヒドロビラ-ル、 ベンジル等が好ましい。
Zにおける 「アルキレン」 とは、 炭素数 1〜6のメチレン鎖を示し、 例えばメ チレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレンあるいはペンチレン等が挙げられる。
Zにおける 「フエ二レン」 とは、 一 C6H4—で表される 2価の芳香族炭化水素 基を表し、 例えば 1， 2—、 1， 3_あるいは 1， 4—フエ二レンが挙げられる (
Zにおける 「ナフタレン」 とは、 一 C10H6—で表される 2価の芳香族炭化水 素基を表し、 例えば 1, 2_、 1， 4一、 1, 5—、 2， 5—、 あるいは 2， 8 —ナフタレン等が挙げられる。
前記 Zにおけるフエ-レンおよびナフタレンは、 例えば、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級ァ ルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 ヒ ドロキシスルホニル、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ等から選ばれる 1個以上の置換基により置換されていてもよい。 ここ で 「低級アルキル」 、 「アルコキシ」 および 「ァシルォキシ」 は前記と同様であ る。
Ra 3、 Ra4、 Ra 11 R a 12および R a 12'における 「アルキル」 、 「シク 口アルキル」 、 「シクロアルキルアルキル」 は、 例えば、 ハロゲン （フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アル キル （但し、 アルキル、 およぴシクロアルキルアルキルのアルキル部に置換する ことはない） 、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシノレ、 -COORa 〔R aは低級アルキ ル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す。 〕 で表される基、 力ルバモイル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシ スルホニルォキシ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個以上の 置換基により置換されていてもよい。 ここで、 「低級アルキル」 、 「アルコキ シ」 、 「アルキルチオ」 、 「ァシルォキシ」 、 「ァリールアルキル」 、 「ァリー ル J および '「ァリールアルキルォキシアルキル」 は前記と同様である。
また Ra 12および Ra 12'における 「ァリール」 は、
— 0-(CH2) -COORa17
— (CH2)s1-NRa18Ra18' および
— 0— (CH2)t1—NRa18Ra18'
[式中、 R a 17は水素、 低級アルキル （上記と同様） またはァリールアルキル
(上記と同様） を示し、
R a 18および R a18'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素または低 級アルキル （上記と同様） を示し、 または
R a 18および R a 18は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
r 1は 1〜6の整数を示し、
s 1は 0〜 6の整数を示し、
t 1は 1〜6の整数を示す] からなる群より選ばれる置換基により置換されてい てもよい。
1 &3ぉょぴ1 &4、 R a 12および R a 12'、 または R 18および R 18'が隣接す る窒素原子と一緒になつて形成する 「置換されていてもよいへテロ環」 とは、 前 記 R1Qおよび R11における 「置換されていてもよいへテロ環」 と同様である。
R a 3および R a 4が
Figure imgf000050_0001
で表される基である場合、 それらは同一の基であっても異なる基であってもよい , また R a 3における R a 12と R a 4における R a 12は、 同一であっても異なってい てもよく、 Ra 3における Ra 12' と R a 4における R12'は同一であっても異な つていてもよい。
Z aにおける 「炭素数 2〜4のアルキレン」 は、 炭素数 2〜4の直鎖状または 分岐状のアルキレンであり、 例えば、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 プロピレン、 1， 1ージメチルエチレン等が挙げられる。
Qb 1および Qb2における 「芳香族炭化水素環」 としては、 ベンゼン環、 ナフ タレン環、 またはオルト融合した二環式の炭化水素環で 8〜10個の環原子を有 し少なくとも一つの環が芳香環であるもの （例えばインデン等） 等が挙げられる。 好ましくはベンゼン環である。
Qb 1および Qb 2における 「芳香族へテロ環」 としては、 炭素原子および 1〜 4個のへテロ原子 （酸素、 硫黄または窒素） を有する 5〜6員環、 またはそれか ら誘導される 8〜 10個の環原子を有するオルト融合した二環式芳香族へテ口環、 特にベンゼン環と縮合したベンゾ誘導体が挙げられる。 芳香族へテロ環としては、 例えば、 ピロール、 フラン、 チオフヱン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ィ ミダゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ピラゾール、 1， 2, 3—トリァゾ ール、 1, 2， 4_トリァゾール、 テトラゾール、 1， 3， 4一ォキサジァゾ一 ル、 1， 2， 4一ォキサジァゾール、 1, 3, 4—チアジアゾール、 1， 2， 4 ーチアジアゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1, 2， 4 ートリアジン、 1， 2, 3—トリアジン、 1， 3， 5—トリアジン、 1, 2, 5 一ォキサチアジン、 1, 2， 6—ォキサチアジン、 ベンズォキサゾール、 ベンゾ チアゾール、 ベンズイミダゾー Λ\ チアナフテン、 イソチアナフテン、 ベンゾフ ラン、 イソべンゾフラン、 クロメン、 イソインドール、 インドール、 インダゾー ル、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサジン等が挙げられる。 好ましくは、 ピロール、 フラン、 チォ フェン、 チアゾール、 ピリジンである。
Rb 13および Rb 18における 「ハロゲン」 、 「低級アルキル」 、 「アルコキ シ」 、 「アルキルチオ」 、 「ァシルォキシ」 、 「ァリールアルキル」 および 「ァ リールアルキルォキシアルキル」 は前記と同様である。
R b 14および R b 15、 または R b 19および R b 2°が隣接する窒素原子と一緒 になって形成する 「置換されていてもよいへテロ環」 とは、 前記 R1()および R11 における 「置換されていてもよいへテロ環」 と同様である。
Rb 14および Rb 15、 または Rb 19および Rb 2°が隣接する窒素原子と一緒 になって形成する 「置換されていてもよいへテロ環」 の好適な例としては、 1一 ピロリジュル、 ピぺリジノ、 モルホリノおよび 4位の窒素原子が低級アルキルで 置換されていてもよい 1ーピペラジニルが挙げられる。
本発明の式 （I X) において、 より好ましい態様は次の通りである。
(i) Rb3が式 （A)
Figure imgf000052_0001
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
0 および
Figure imgf000052_0002
— 0— (CH2)n2 ~ Rb16 で表される基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒ ドロキシスルホ-ルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基であ り、 かつ Y bがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または—NRb 19Rb 2。 （式中、 尺1319ぉょぴ131 20は 同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示す） で置換されたフエ二 ルであるか、 または
(i i) Rb 3がアルキルまたは
Figure imgf000053_0001
(式中、 Q b 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13は水素を示す） で表される基であり、 かつ Ybが式 （B)
Figure imgf000053_0002
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、
R b 18は
および
Figure imgf000053_0003
— 0— (CH2)s2 ~ Rb 21
(式中、 s 2は 1〜 5のいずれかの整数を示し、 u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
(CH2)s2— to および
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） から選ばれる基を示す） で表される基である。
本発明の式 （I X) において、 特に好ましい態様は次の通りである。
(a) Rb3が
Figure imgf000055_0001
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m2は 1を示し、
Rb13はグァ-ジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
Figure imgf000055_0002
で表される基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キノレを示し、 または
Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよい） ） で表される基であり、 かつ Ybがフリル、 チェ-ル、 ピ 口リル、 ピリジル、 チアゾリル、 フヱニル、 アルコキシフエニル、 または一NR b19Rb2° (式中、 Rb 19および Rb 20は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれアルキルを示す） で置換されたフエニルである。
(b) Rb3が
( h2)m2
Figure imgf000055_0003
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
ηι2は 1を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
Figure imgf000056_0001
で表される基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 1を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キルを示す） ） で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピ リジル、 チアゾリル、 フヱニル、 アルコキシフエニル、 または一 NRb 19Rb 20
(式中、 Rb 19および Rb2Dは同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキ ルを示す） で置換されたフエ-ルである。
(c) Rb 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
Figure imgf000056_0002
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、
Rb 18は
■0 および
Figure imgf000056_0003
— 0— (CH2)s2 ~ Rb 21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キルを示し、 または
Rb 19および Rb2Qは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はフエニルまたはピリジルを示す） から選ばれる基を示す） で表される基 である。
(d) Rb 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
Figure imgf000057_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
0 および
Figure imgf000057_0002
O (CH2) s2 Rb 21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1を示し、
R b 19および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはァノレ キルを示し、 または
Rb19および Rb2Qは隣接する窒素原子と一緒になつて、 1一ピロリジエル、 ピ ペリジノ、 モルホリノおょぴ 4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていても よい 1—ピペラジニルから選ばれるへテロ環を形成してもよく、
Rb 21はフエニルまたはピリジルを示す） から選ばれる基を示す） で表される基 である。
(e) Rb 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
Figure imgf000058_0001
(式中、 Qb 2はフラン環を示し、
Rb 18はフエニルアルキルォキシアルキルまたは
(CH2)s2-†0 および
Figure imgf000058_0002
(CH2)s2— 0— (CH2)t2-— u2 -Rb22 (式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キルを示し、 または
Rb 19および Rb2Gは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基を示す） 力、ら選ばれる基を示す） で表される基である。
(f ) Rb 3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
Figure imgf000058_0003
(式中、 Qb 2はフラン環を示し、 Rb 18はべンジルォキシメチルまたは (CH2) s2 および
Figure imgf000059_0001
(CH2)s2—†0—— (CH2)t2- u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0または 1のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キノレを示し、
Rb 22は水酸基を示す） 力 ら選ばれる基を示す） で表される基である。
本発明における、 別の好ましい態様としては、 次のものが挙げられる。
Rb 3における式
Figure imgf000059_0002
で表される基の好ましい例としては、 Qb 1がベンゼン環であり、 Rb13が水素、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシまたは式
Figure imgf000059_0003
で表される基
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し, または
Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよい） である基が挙げられる。
より好ましい例としては、 Qb 1がベンゼン環であり、 Rb 13が水率である基 が挙げられる。
Ybにおける式
Figure imgf000060_0001
で表される基の好ましい例としては、 Qb 2がベンゼン環、 またはピロール、 フラ ン、 チォフェン、 チアゾールおよびピリジンから選ばれる芳香族へテロ環であり. Rb 18が水素または式
Figure imgf000060_0002
—— (CH2)s2 ~~ Rb 21
(CH2)s2— tO および
Figure imgf000060_0003
(CH2) s2 .0 (CH2) \2 u2 Rb 22 から選ばれる基 (式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および R b 2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し、 または
R b 19および R b 2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリールまたはへテロアリールを示し、
R b 22は水酸基を示す） である基が挙げられる。
より好ましい例としては、 Qb 2がベンゼン環、 またはピロール、 フラン、 チ ォフェン、 チアゾールおよぴピリジンから選ばれる芳香族へテロ環であり、 Rb1 8が水素または式
0
Figure imgf000061_0001
で表される基
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2Dは同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよい） である基が挙げられる。
式 （I) 、 （VI) 、 (VI I) , (VI I I) および （I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはそれらの薬理学上許容される塩は、 不斉炭素を有する 場合があるので、 光学活性体もしくはラセミ体として存在することができ、 当該 ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 ヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩がさらに付加的な不斉炭 素を有している場合には、 その化合物はジァステレオマー混合物として、 もしく は単一のジァステレオマーとして存在することができ、 これらもまた自体公知の 手法により各々分離することができる。
また、 ヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩は、 多形 （p o l ymo r ph i sm) を示すことができ、 また、 一より多くの互変異性体とし て存在することができ、 さらに、 溶媒和物として存在することができる。
従って、 本発明は、 前記のようないかなる立体異 1·生体、 光学異性体、 多形体、 互変異性体、 溶媒和物 （水和物を含む） 、 およびそれらの任意の混合物等を包含 するものである。 光学活性体、 ラセミ体およびジァステレオマーも本発明の範囲 に包含される。
式 （I) 、 （VI) 、 (VI I) , (VI I I) および （I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩
(リチウム、 ナトリウム、 カリウム等との塩） 、 アルカリ土類金属塩 （カルシゥ ム、 マグネシウム等との塩） 、 アルミニウム塩、 アンモユウム塩、 有機塩基 （ト リエチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 トリエタノールァミン、 トリスヒド 口キシメチルァミノメタン、 メダルミン等） との塩、 天然 a—アミノ酸 （ァラ二 ン、 フエニノレアラニン、 ヒスチジン、 リジン、 アルギニン等) との塩等が挙げら れる。
また、 その他の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 無機酸付加塩 （塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等との塩） 、 有機酸付加塩 （メタンス ルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルェシスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフ ルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン 酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等との塩） 、 ァミノ 酸 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） との塩等が挙げられる。 さらに、 結晶化 のためにシユウ酸を用いて塩とすることもできる。
式 （I) 、 （VI) 、 (VI I) , (VI I I) および （I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体の好ましい態様としては、 遊離酸あるいは薬理学上許容され る塩が挙げられ、 両形態において結晶化が可能であり、 任意の誘導体およびその 異性体を高純度かつ大量に製造することができる。
式 （I) 、 （V I) 、 (V I I) , (V I I I) および （I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩の好ましい態様としては、 式 （I) 、 （V I) 、 (V I I) , (V I I I) および （I X) において、 Rま たは R1がフタルイミドメチルであるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許 容される塩、 式 （I) 、 （V I) 、 (V I I) , (V I I I) および （I X) に おいて、 R 2がイソプチルであるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容さ れる塩、 式 （V I) において、 R3が水素であるヒドロキサム酸誘導体またはその 薬理学上許容される塩、 式 （V I) において、 R4が NHCH3または NHC6H5 であるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩、 式 （V I I) に おいて、 R 12がべンジルであるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容さ れる塩、 式 （V I I) において、 R6が水素であるヒドロキサム酸誘導体またはそ の薬理学上許容される塩等が挙げられる。
本発明のヒドロキサム酸誘導体は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶等の手段を適宜施すことによって、 任意の 純度のものとして採取できる。
また、 当該ヒドロキサム酸誘導体の薬理学上許容される塩、 溶媒和物 （水和物 を含む） も、 公知の方法により製造できる。 さらに、 当該ヒドロキサム酸誘導体 の各種異性体等も、 公知の方法により製造できる。
本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩は、 哺乳動物
(例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ、 ラット、 マウス、 モルモット、 ゥサギ、 プタ、 サ ル等） に対して、 優れた虚血再灌流障害の予防または治療作用を有し、 かつ低毒 性である。
したがって、 本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩 は、 虚血再灌流障害の予防または治療剤および臓器保存剤として有用である。 本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩を医薬品とし て用いる場合、 薬理学上許容される担体等を用いて、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤 注射剤、 軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 クリーム剤、 エアロゾル剤等の形態で医薬組 成物とし、 ¾S口的または非経口的に投与することができる。 とりわけ、 当該ヒド 口キサム酸誘導体おょぴその薬理学上許容される塩は水溶性に優れてレ、るので、 注射剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点滴用剤等の水溶性医薬組成物を調製するのに好適で める。
本明細書において、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内 注射あるいは点滴などを含むものである。 注射用製剤、 例えば無菌注射用水性懸 濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿化剤及ぴ懸濁化剤を用レヽて 当該分野で公知の方法で調製されうる。 その無菌注射用製剤は、 また、 例えば水 溶液などの製剤上許容される非経口投与可能な希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注 射可能な溶液または懸濁液であってもよい。 使用可能な希釈剤あるいは溶剤とし て許容されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液などが挙げられる。 さ らに、 通常、 溶剤または懸濁化溶媒として、 無菌の不揮発性油も用いられうる。 このためには、 本発明の趣旨に反しない限り、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使 用でき、 例えば、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪油または脂肪酸、 そし て天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ ド類 が挙げられる。
直腸投与用の座剤は、 その薬物と適当な低刺激性の補形剤、 例えばココアバタ ーゃポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液 体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造できる。
経口投与用の固形投与剤形としては、 上記した粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤などが挙げられる。 そのような剤形において、 活性成分化合物は、 少 なくとも 3の添加物、 例えばショ糠、 乳糖、 セルロース糖、 マンニトール、 マ ルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キ トサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラ 一ゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマー類またはグリセ リ ド類と混合することができる。 そのような剤形は、 また慣用のさらに別の添加 物を含んでもよい。 別の添加物としては、 例えば不活性希釈剤、 マグネシウムス テアレートなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン酸などの保存剤、 ァスコルビン 酸、 α—トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合化剤、 増粘 剤、 緩衝化剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パフューム剤などが挙げられる c 錠剤およびピル剤は、 さらに腸溶性コーティングすることもできる。
経口投与用の液剤としては、 医薬として許容されるシロップ剤、 ェマルジョン 剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などが挙げられる。 これらは、 当該分野で通 常用いられる不活性希釈剤、 例えば水を含んでいてもよい。
上記製剤中には当該ヒドロキサム酸誘導体おょぴその薬理学上許容される塩を 有効量配合する。
当該ヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩の投与量は、 投与 ルート、 患者の症状、 体重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的に応じて 適宜設定することができる。 通常、 成人に静脈内投与する場合、 0 . 0 0 1〜： 1， 0 0 O m g / k g体重 Z日、 好ましくは 0. 0 0 5〜2 5 O m g Zk g体重 Z日 を、 一日 1〜数回に分けて投与する。
本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤は、 移植手術において、 ドナー、 レシピエント、 またはドナーとレシピエントの両方に投与することができる。 例 えば、 臓器摘出手術前または手術中にドナーに投与することができる。 投与方法 としては、 静脈内または動脈内に注射または持続投与する方法、 摘出する臓器に 注入する方法などが挙げられる。 本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤は、 臓器移植手術前、 手術中または手術後にレシピエントに投与することができる。 移植手術後にレシピエントに投与する場合、 移植臓器の再灌流前、 再灌流と同時 に、 または再灌流後に投与することができる。 投与方法としては、 静脈内または 動脈内に注射または持続投与する方法、 移植した臓器に注入する方法などが挙げ られる。 例えば、 肺移植手術後のレシピエントに投与する場合、 0. 0 0 0 1〜 10 Omg/k g体重ノ時の速度で、 再灌流の開始から 0. 5〜： 150時間にわ たって静脈内に持続投与する方法が挙げられる。
本発明において、 虚血再灌流障害には、 臓器移植手術において移植臓器の虚血 後の再灌流により生じる臓器の障害が含まれる。 さらに臓器移植手術以外の虚血 後の再灌流により生じる臓器の障害も含まれる。 本発明において、 移裤臓器は、 特に限定されないが、 例えば、 心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸、 眼球などが 挙げられる。 本発明は、 好ましくは、 肺移植後の肺虚血再灌流障害の予防または 治療に適用することができる。
本発明の臓器保存剤は、 保存液の形態であっても、 あるいは粉末、 錠剤または 顆粒などの固体製剤の形態であって適当な溶液に溶解して使用する態様であって もよいが、 好ましくは保存液の形態である。 保存液の形態の臓器保存剤は、 ヒド ロキサム酸誘導体 （I) を生理食塩水、 リン酸緩衝生理食塩水、 クェン酸緩衝液 などの生理的に許容される緩衝液や等張ィ匕液に溶解して調製することができる。 好ましくは、 本発明の臓器保存剤は、 臓器保存液として臨床的に使用されてい る保存液にヒドロキサム酸誘導体 （I) を溶解することにより調製することがで きる。 臨床的に使用されている臓器保存液としては、 Eu r o—Co l 1 i n s 液、 UW液 （商品名 V i a S p a n) 、 H i s t i d i n e— Tr y p t o p h a n e— Ke t o g 1 u t a r a t e (HTK) 液、 L ow p o t a s s s i um d e x t r a n (LPD) 液、 EP— 4液、 S t. Th oma s液、 Co 1 1 i n s液、 S a c h s液、 C e 1 s i o r液、 B e 1 z e r液などを使用す ることができる。
本発明の臓器保存剤中のヒドロキサム酸誘導体 （I) の濃度は、 保存液の形態 の場合、 通常、 0. 001〜： l O Omg /m 1、 好ましくは 0. 02〜20mg 1、 より好ましくは 0. 1〜： 10mg/m 1である。
本発明の臓器保存剤の P Hは生理的に許容される範囲に調整すればよく、 通常、 pH2〜8、 好ましくは pH3〜7である。
本発明の臓器保存剤は、 さらに、 製薬上許容される添加剤、 希釈剤、 賦形剤、 安定化剤、 等張化剤、 緩衝剤などを含有してもよい。
本発明の臓器保存剤は、 他の薬効成分を含有してもよい。 他の薬効成分として は、 へパリン、 抗凝固剤、 プロテアーゼ阻害剤、 免疫抑制剤、 抗酸化剤、 抗炎症 剤、 抗生物質などが挙げられる。
本発明の臓器保存剤は、 ドナーから摘出した臓器の保存液として使用すること ができる。 保存液として使用する方法としては、 摘出した臓器を保存液に浸漬す る方法、 摘出した臓器に保存液を灌流させる方法が挙げられる。 本発明の臓器保 存剤は、 移植手術時の移植臓器の洗浄液としても使用することができる。 移植手 術には、 ドナーからの臓器の摘出手術、 レシピエントへの臓器の移植手術が含ま れる。 臓器保存剤を保存液または洗浄液として使用する場合、 好ましくは o°c〜
25 °C、 より好ましくは 0 °C〜 10 °Cに冷却した状態で使用する。
本発明の臓器保存剤が使用される臓器は、 特に限定されず、 例えば、 心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸、 血管、 皮膚、 角膜、 眼球などが挙げられる。 好ましく は移植肺の保存液または洗浄液として使用される。
本発明のスクリーニング方法によれば、 被験物質の TNF α遊離阻害活性 (Τ
AC Ε阻害活性） を指標とすることにより、 虚血再灌流障害の予防または治療剤 をスクリーニングすることができる。
詳細には、 TN Fa遊離阻害活性の測定系で、 被験物質の存在下および非存在 下での遊離 TNF α量を測定する。 被験物質非存在下での遊離 TNFひ量と被験 物質の存在下での遊離 TNF ο;量を比較する。 TNF α遊離阻害活性を有する被 験物質を選択することにより、 虚血再灌流障害の予防または治療剤をスタリー二 ングすることができる。 ―
TN Fa遊離阻害活性の測定方法は、 特に限定されず、 i n v i v oまたは i n v i t r oの測定方法を用いることができる。 i n v i t r oの測定方 法としては、 例えば、 W099 40063または WO99/61412に記載 の mono c y t e系培養細胞である T H P— 1細胞からの T N F α遊離に対す る阻害活性を測定する方法 [参考： Nature 370,218-220(1994)] 、 LPS処理し たヒト全血の T N F α遊離に対する阻害活性を測定する方法 [参考： Lymphokine Res 8， 141 - 146 (1989) ] などが挙げられる。
本発明のスクリーニング方法では、 動物臓器移植モデルにおいて、 血中 T N F 量を指標とすることにより、 虚血再灌流障害の予防または治療剤をスクリ一二 ングすることができる。
詳細には、 動物臓器移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後のレシピエ ント動物の血中 T N F α量を、 被験物質を投与したレシピエント動物およぴ被験 物質を投与しないレシピエント動物について測定する。 被験物質を投与したレシ ピエント動物における T N F α量が、 被験物質を投与しないレシピエント動物に おける T N F ひ量と比較して抑制されている被験物質を選択することにより、 虚 血再灌流障害の予防または治療剤をスクリ一ユングすることができる。
肺虚血再灌流障害の予防または治療剤をスクリーニングする場合は、 動物肺移 植モデルにおいて、 レシピエント動物の血中または肺胞洗浄液 (B A L ) 中の Τ N F α量を、 被験物質を投与したレシピエント動物および被験物質を投与しない レシピエント動物について測定する。 被験物質を投与したレシピエント動物にお ける T N F α量が、 被験物質を投与しないレシピエント動物における T N F α量 と比較して抑制されている被験物質を選択することにより、 肺虚血再灌流障害の 予防または治療剤をスクリ一ユングすることができる。
本発明のスクリーニング方法において使用される動物臓器移植モデルは、 臓器 移植の分野で使用されている動物モデルであれば、 特に限定されない。 例えば、 心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸、 眼球などの各種臓器の移植動物モデルを使 用することができる。 好ましくは動物肺移植 デルを使用することができる。 動物臓器移植モデルに使用される動物は、 特に限定されず、 ィヌ、 ラット、 マ ウス、 モルモット、 ゥサギ、 ブタ、 サル、 ャギ、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ハムスタ 一、 スナネズミ、 フェレット、 ネコなどを使用することができる。
レシピエント動物に被験物質を投与する時期は、 特に限定されず、 移植臓器の 再灌流前、 再灌流と同時に、 または再灌流後等任意の時期に被験物質を投与する ことができる。 好ましくは、 再灌流と同時に、 または再灌流直後に被験物質をレ シピエント動物に投与する。 被験物質の投与時間は、 特に限定されないが、 再灌 流の開始から 0. 5〜24時間にわたる持続投与が好ましい。 被験物質の投与方 法としては、'静脈内または動脈内に注射または持続投与する方法が挙げられる。 血中または BAL中の TNF α量の測定方法は、 特に限定されず、 公知の方法 を用いることができる。 例えば、 後記実験例に記載するような抗 TNFa抗体を 用いるィムノアッセィ法などが挙げられる。
再灌流後 0. 5〜 24時間の時点で、 レシピエント動物から血漿、 移植臓器な どの TNF 測定用サンプルを採取することが、 虚血再灌流障害の程度を評価す る上で好ましい。
移植肺の肺胞洗浄液 （BAL) は常法に従って採取することができる。 例えば、 後記実験例に記載するような、 力ニューレを気管に挿入し、 生理食塩水で気管、 肺胞を洗浄する方法などが挙げられる。
本発明のスクリーニング方法では、 TNFa量の他にも、 BAL中の白血球数、 肺微小血管透過性の指標、 肺胞上皮透過性の指標を用いることにより、 肺移植後 の肺虚血再灌流障害を評価することができる。 肺微小血管透過性の指標および肺 胞上皮透過性の指標は、 レシピエント動物に標識物質で標識したトレーサーを投 与し、 血漿、 肺組織または BAL中のトレーサー量を測定することによって算出 することができる。 標識トレーサーとしては、 例えば、 125 I標識ヒ ト血清アル プミン、 51 C r標識自家赤血球などを使用することができる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的 ίこ説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
以下の実験例およぴ製剤例で使用した化合物 Αは次の化合物である。
化合物 A： 3— [4— ( (2 S) -2- [ (2R) — 2— [ (1 R) — 1ーヒ ド 口キシカルバモイルー 2—フタルイミ ドエチル] —4ーメチルペンタノィル] ァ ミノー 2—メチルカルバモイルェチル） フエノキシ] プロパンスルホネート ナ トリウム塩 1水和物
Figure imgf000070_0001
実験例 1
実験方法
近交系 L e w i sラット （10週齢. 体重 300〜350 g) をドナー、 レシ ピエント双方に使用し、 同所性左肺移植を行った。
ドナー肺の摘出のため、 ドナー動物は、 ネンブターノレ (40mg/k g) の腹 腔内投与により麻酔した。 その後、 人工換気 （o r a l i n t ub a t i o n, r e s p i r a t o r y r a t e 60/m i nu t e. t i d a l v o l ume 10ml /k g. PEEP 2 cm H 2 O. F i O 2 0.
4) 下において、 以下のような術式で移植肺を摘出した。 すなわち、 胸骨正中切 開し、 へパリン （l-000U/k g) を心注した。 14 Gカテーテルを右心室か ら主肺動脈に揷入し、 左房脱血のため、 左心耳切開し、 0°Cの臓器保存液 （10 Om 1 /k g) を 18 cm H 2 Oの圧格差で主肺動脈から注入した。 i n f l a t eの状態で気管を結紮切離し、 心肺を e n— b 1 o cに摘出した。 摘出肺 5 葉のうち、 肺右下葉及び後尾葉は、 保存前肺 した。 肺右上葉、 中葉及び左葉は、 t r i m i n g後、 冷却した臓器保存液 (50ml) に、 吻合までの 6時間、 4°Cで単純浸漬保存した。 肺右上葉及び中葉は、 保存後肺とし、 左葉を移植肺と して用いた。 尚、 臓器保存液 （ドナーに注入する臓器保存液を含む） として、 肺 移植対照群では Eu r o-C o 1 1 i n s液を用い、 化合物 A群では、 化合物 A (lmg m 1 ) を含有する Eu r o— C o 1 1 i n s液を用いた。 レシピエント側も同様に、 ネンブタール （40mgZk g) の腹腔内投与によ り麻酔した。 人工換気下において、 以下のような術式で肺移植を実施した。 すな わち、 左側方切開により、 肺左葉を摘出した （レシピエント摘出肺） 。 C U f f i n g t e c hn i qu eを用いて、 上記の移植肺と肺動脈 · S巿静脈 ·左主気 管支を吻合した後、 血流を再開し閉胸した。 麻酔より覚醒した動物は、 室内気で 解剖時まで飼育した。 再灌流後 3時間目に透過性トレーサーとして125 I標識ヒ ト血清アルブミン 37 kB qを、 再灌流 3時間 50分後に肺血液トレーサーとし て51 C r標識自家赤血球 10 k B qを尾静脈より静注した。 再灌流 4時間後にラ ットを犠牲死させ、 血漿及び肺胞洗浄液 (BAL) の回収、 肺損傷の評価を行つ た。 化合物 A群には、 生理食塩水に溶解した化合物 Aの溶液を 3mg/k g/ h rの速度で尾静脈より持続投与した。 肺移植対照群および偽手術群には、 同容量 の生理食塩水を投与した。 化合物 Aの溶液または生理食塩水の投与は、 再灌流の 開始直後から 4時間にわたって、 SYR I NGE I NFUS I ON PUMP を用い、 尾静脈より 0. 75m 1 /h rの速度で持続投与した。
評価項目は、 以下のとおりである。
I. 血中及ぴ BAL中の TNF α量
I I. BAL中の細胞数おょぴ白血球像 （好中球、 単球、 リンパ球）
I I I. 肺内水分量の指標：
Wet to Dry ratio (W/D ratio) =肺湿重量 Z肺乾燥重量
I V. 肺微小血管透過性の指標：
Dry Tissue-Plasma ratio (Dry T/P ratio)
血液を除外した肺乾燥組織 lgあたりの125 Iカウント 血漿 lgあたりの125 Iカウント V. 肺胞上皮透過性の指標：
BAL-Plasma ratio (B/P ratio)
肺洗浄液（BAL) 1mlあたりの125 Iカウント 血漿 lmlあたりの125 Iカウント
V I . 肺病理組織像
血中おょぴ BAL中の TNF 量の測定
9 6穴マイクロプレートに、 0. 0 2% N a N 3 (リン酸緩衝食塩水 （P B S) 中） で 1 0 0倍希釈した抗 TNF αモノクローナル抗体を 1 0 0 μ 1 /w e 1 1加え、 4 °Cで一晩以上インキュベートを行う。 ブロッキング緩衝液 （PB S 中の S%スキムミルク） 4 0 0 μ 1で一回洗浄後、 プロッキング緩衝液 40 0 μ 1 /w e 1 1を加えて 4 °Cでー晚インキュベートを行う。 反応液を除き、 PB S 中の 1 %スキムミルクで 5倍希釈したサンプルもしくは標品 （ s t a n d a r d r TNF a) を 1 00 μ 1 /w e 1 1加え、 3 7 °Cで 2時間インキュベートを行 う。 次に洗浄緩衝液 （0. 0 1 % Tw e e n 2 0 / 0. 9% N a C l ) で 4回洗浄後、 P B S中の 1 %スキムミルクで 1 0 000倍希釈した抗 TNF a ポリクローナル抗体を 1 0 0 μ 1 Zw e 1 1加えて 3 7°Cで 1時間ィンキュベー トを行う。 次に洗浄緩衝液で 4回洗浄後、 P B S中の 1 %スキムミルクで 1 00 0 0倍希釈した抗 I g G— HRP (h o r s e r a d i s h p e r o x i d a s e) c o n j u g a t eを Ι Ο Ο μ Ι /w e 1 1カ卩え、 3 7 °Cで 1時間ィン キュベートを行う。 次に洗浄緩衝液で 4回洗浄後、 基質 （OPD) 溶液を 1 0 0 1 /w e 1 1加えて遮光下室温にて 3 0分聞放置する。 最後に反応停止液を 1 0 0 μ 1 /w e 1 1加え、 4 9 0 nmでの吸光度を、 プレートリーダーを用いて 測定する。 各サンプル中の TNF α;濃度は、 s t a n d a r d r TNF o;を用 いて作成した検量線より算定する。 BALの採取および白血球数の測定
動物を放血致死させ、 気管に力ニューレを挿入する。 次に、 装着した気管力二 ユーレを介して 37°Cに加温した 0. 1%ゥシ血清アルブミン （BSA) 含有生 理食塩液 5 m Lを気道内に注入し、 その後吸引する操作を 4回繰り返して洗浄す る。 この洗浄を 2回行い、 全量を l OmLにする。 1 OmLに満たなかったサン プルは、 さらに不足分を気道内に注入し、 吸引操作を 1回行ったものを加えて、 全量を 1 OmLにし、 これを BALとする。
採取した BALは直ちに 4°Cで 150 X g、 10分間遠心し、 沈殿した細胞を 1 m Lの生理食塩液に浮遊させる。 この細胞浮遊液 I O I Lに 140μ Ι^のチュ ルク液を加えて染色し、 血球計算盤を用いて、 BAL中の全白血球数を顕微鏡下 で測定する。 次に、 サイトスピン 3 ΤΜを用いて室温にて 4分間遠心し、 塗抹 標本を作製する。 この標本を D i f f -Qu i c k染色し、 好中球数およびその 他の細胞を顕微鏡下に 100〜 300個カウントする。 得られた成績は、 BAL 中に存在する総細胞数として表す。
表 1
実験群
Figure imgf000073_0001
統計学的処理
肺移植対照群と偽手術群との比較および肺移植対照群と化合物群との比較には、
S t u d e n t' s t一 t e s tを行い、 危険率 5%以下のものを有意と判断 した。 肺移植対照群において、 血中おょぴ移植肺 BAL中の TNF α量は増加した。 化合物 A群では、 TN Fa量が偽手術群レベルまで低下した （図 1および 2) 。 また、 移植肺における B A L中の白血球浸潤も化合物 A群では著明に抑制された (図 3) 。
肺移植対照群において、 肺内水分量の指標 (W/D r a t i o) は著明に増 加した。 化合物 A群では、 WZD r a t i oの増加は有意に抑制された （図 4) 。
肺移植対照群において、 肺損傷重傷度を最も忠実に反映する肺微小血管透過性 の指標 （Dr y T/P r a t i o) は著明に増加した。 化合物 A群では、 D r y T/P r a t i oの増加は有意に抑制された （図 5) 。
月巿移植対照群において、 肺損傷重傷度を最も忠実に反映する肺胞上皮透過性の 指標 （B/P r a t i o) は著明に增加した。 ィ匕合物 A群では、 B/P r a t i oの増加は有意に抑制された （図 6) 。
また、 病理組織学的にも、 化合物 A群では、 肺胞内への赤血球の流入が抑制さ れており、 肺損傷が軽減されていることが示された （図 7) 。
以上の結果より、 化合物 Aは、 移植肺の保存液への添加または再灌流後のレシ ピエントへの投与により、 肺移植後の虚血再灌流による急性肺障害を著明に軽減 することが示された。
肺移植後の虚血再灌流障害における肺損傷は二相性であり、 再灌流 30分後に 好中球非依存的な小さな肺損傷が起こり、 再灌流 4時間後に好中球依存性の大き な肺損傷が起こる。
本発明における肺移植後虚血再灌流の急性肺障害の評価方法は、 再灌流後 4時 間における好中球依存的な肺障害ピーク時に： ける評価が可能である。 また、 ァ ィソトープで標識されたトレーサーを用いることで、 肺損傷重症度を最も忠実に 反映する指標である肺微小血管透過性および肺胞上皮透過性の鋭敏な評価が可能 である。
肺移植後虚血再灌流の急性肺障害における TNFひの関与は、 これまで一定の 見解が得られていなかつたが、 肺損傷重症度を最も忠実に反映する上記評価方法 を用いた結果、 TN Fa抑制作用を有する薬剤は、 急性肺障害の軽減に繋がるこ とが示唆された。 すなわち、 TN Fa抑制作用を有する薬剤は、 急性期の再灌流 障害を軽減することにより、 移植後患者の救命が期待できる。
また、 移; fit保存液に関しては、 化合物 Aの添カ卩により、 6時間の保存下でも急 性肺障害が著明に軽減された。 すなわち、 化合物 Aを含有する臓器保存液は、 長 時間の虚血状態でも再灌流後の障害を軽減できる可能性があり、 臨床上、 ma r g i n a 1 g r a f tの救済という観点において大きな意義がある。
製剤例 1
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。
成分 錠剤あたり
化合物 A 1 0 m g
ラタ トース 2 5mg
コーンスターチ 7 o g
タルク 4 m g
ステアリン酸マグネシウム 1 m g
2 1 5 m g
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した c
成分 カプセルあたり
化合物 A 1 Omg
ラク トース 1 6 5 m g
コーンスターチ 2 Om g
タノレク 5m g
カプセル 1個分重量 20 Omg 製剤例 3
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した c
成分 用量
化合物 A 0. 2 g
白色ヮセリン 97. 8 g
流動パラフィン 2 g
100 g
製剤例 4
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分 用量
化合物 A 0. 2 g
塩ィ匕ナトリウム 0. 9 g
注射用蒸留水 適量
全重量 100 g
製剤例 5
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
化合物 A 0. 1 g
塩ィ匕ナトリウム 0. 3 g
滅菌精製水
100 g
製剤例 6
Eu r o-Co l 1 i n s液に化合物 Aを 1 m g /m 1の濃度となるように添 加して、 臓器保存液を調製する。
産業上の利用可能性
本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤およぴ予防または治療方法は、 ド ナー、 レシピエント、 またはドナーとレシピエントの両方に適用することにより 虚血後の再灌流により生じる臓器障害を効果的に予防または軽減することが可能 である。 本発明を実施することにより、 急性期の虚血再灌流障害が軽減され、 移 植後患者の救命が期待できる。
また、 本発明の臓器保存剤および臓器保存方法は、 移植臓器の保存に適用する ことにより、 移植後の虚血再灌流障害を効果的に予防または軽減することが可能 である。 本発明を実施することにより、 m a r g i n a 1 g r a f t (ドナー から摘出した g r a f t肺のうち、 遠隔輸送が必要で、 虚血時間が延長し、 移植 に耐えうるかどうかぎりぎりの肺） の救済が可能となる。
さらに、 本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤および予防または治療方 法と臓器保存剤および臓器保存方法とを併用することにより、 それぞれを単独で 適用するよりもより向上した効果が得られる。
本発明のスクリーニング方法は、 新規な虚血再灌流障害の予防または治療剤の 提供に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 3 - 8 6 4 8 2を基礎としておりその 内容は本明細書にすべて包含される。
刊行物、 特許文献等を含む、 本明細書に引用されたすベての参考文献は、 弓 I用 により、 それらが個々に具体的に参考として援用されかつその内容全体が具体的 に記載されているのと同程度まで、 本明細書に援用される。

Claims

請求の範囲 式 (I)
Figure imgf000078_0001
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 へテロアリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロ ァリ一ルチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (CH2) !-A 〔1は 1〜4のいずれかの整数であり、 Aは、 （a) 窒素原子 によって結合し、 （b) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 （c) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合するカ または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されている力、、 およ ぴ /または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフヱニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 ] を示し、
R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 （I I) 〜 （V) から選ばれる基を示す。
Figure imgf000079_0001
ヽ |sTRa
(IV)
Ra
Figure imgf000079_0002
〔式 （I I) において、
Yは 0、 NR7 (R7は R2と同義） または Sを示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 力ルバ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ） または NR R11 (R10およ ぴ R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R1Qおよび R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよレ、。 ) で表される基を示す。
式 （I I I) において、 R 12は天然または天然以外の α—アミノ酸の特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Ζは炭素数：！〜 6のアルキレン、 フエ二レンまたはナフタレンを示す。
式 （ I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シク口ァ ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
— (CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ルを示し、
Y aは一 CO2R a 12、 -CONR a 12R a 12'または一COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または Ra 12および Ra 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す） で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロ Tリール、 — SO2Ra12、 -CO ― (CH2) ql— NR a 12R a 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra 12および R a12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a -R a 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一NRa 12Ra 12' (R a 12およ ぴ Ra 12'は前記と同義） を示す } または Ra11
一 (CONH)m1— (CH)n1 - Ya
(式中、 Ra 11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義） で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 （V) において、
Rb3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000081_0001
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13は水素、 ノ、ロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 了 リールアルキル、 カルボキシ、 -COOR a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ^^キルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒドロキシスノレホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
0
Figure imgf000082_0001
16
0—— (CH2)n2 ~~ Rb
(CH2)n2— tO および
Figure imgf000082_0002
(CH2) n2 O— (CH2)q2- r2 Rb 17 から選ばれる基を示す
(式中、 112および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロ^シスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示. す） 〕 、
Ybは式
Figure imgf000083_0001
で表される基を示す
〔式中、 Q b 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
R b 1 8は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォ口メチル、 低級 ァノレキル、 ァノレコキシ、 アルキルチオ、 ホノレミノレ、 アシノレオキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 —C O O R a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ -ルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Ό
Figure imgf000083_0002
0— (CH2)s2 ~ Rb 21
(CH2) s2 Ό および
Figure imgf000083_0003
(CH2) s2 Ό (CH2)t2- u2 Rb 22 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R b 19および R b 2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホ -ルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 。
但し、 （i) Rb3が式 （A)
Figure imgf000084_0001
(式中、 Q b 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3の!/、ずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
0 および
Figure imgf000084_0002
— O— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になって置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒドロキシスルホ-ルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 （B)
Figure imgf000085_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
0 および
Figure imgf000085_0002
― 0—— (CH2)s2— Rb21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2(5は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す） 力 ら選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは (CH2) s2 および
Figure imgf000086_0001
(CH2) s2 ■0 (CH2) t2 u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2Qは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカノレポキシを示 す） 力 ら選ばれる基を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい] 〕 で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩を有効成分として含有する虚血再灌流障害の予防または治療剤。
2. 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000087_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ オアノレキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 ァルケ-ルまたは一 （CH2) 「A ( 1および Aは請求項 1と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は請求項 1と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 請求項 1に記載の予防または治療剤。
3. R1がフタルイミドメチルである、 請求項 2に記載の予防または治療剤。
4. R 2がイソブチルである、 請求項 2または 3に記載の予防または治療剤。
5. R3が水素である、 請求項 2〜4のいずれかに記載の予防または治療剤。
6. R4が NHCH3または NHC6H5である、 請求項 2 ~ 5のいずれかに記載 の予防または治療剤。
7. 肺虚血再灌流障害の予防または治療剤である、 請求項 1〜 6のいずれかに 記載の予防または治療剤。
8. 請求項 1に記載の式 （ I ) (式中の各記号は請求項 1と同義） で表される ヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩を含有する臓器保存剤。 -
9. 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000088_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロアリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは— （CH2) !-A ( 1および Aは請求項 1と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は請求項 1と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 請求項 8に記載の臓器保存剤。
10. 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 脾臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 請求項 8 または 9に記載の臓器保存剤。 11. 臓器が肺である、 請求項 10に記載の臓器保存剤。
12. 保存液の形態である、 請求項 8〜11のいずれかに記載の臓器保存剤。
13. 被験物質の T N Fひ遊離阻害活性を測定することを含む、 虚血再灌流障 害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
14. 動物臓器移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後、
(1) 被験物質を投与したレシピエント動物の血中 TNF a量を測定する工程と ( 2 ) 被験物質を投与しないレシピエント動物の血中 T N Fひ量を測定する工程 と、
(3) 工程 （1) および （2) で得られた TNF α量を比較する工程と を含む、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
15. 動物肺移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後、
(1) 被験物質を投与したレシピエント動物の血中または肺胞洗浄液中の TNF α量を測定する工程と、
(2) 被験物質を投与しないレシピエント動物の血中または肺胞洗浄液中の ΤΝ Fひ量を測定する工程と、
(3) 工程 (1) および （2) で得られた TNF α量を比較する工程と を含む、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
16. 有効量の式 （ I )
Figure imgf000089_0001
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロ ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (CH2) !-A 〔 1は：！〜 4のいずれかの整数であり、 Aは、 （a) 窒素原子 によって結合し、 （b) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 （c) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されている力、 およ び Zまたは別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエ-ルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シク口アルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 （I I) 〜 （V) から選ばれる基を示す。
Figure imgf000090_0001
ヽ N Ra
(IV)
Figure imgf000090_0002
〔式 （I I) において、
Yは O、 NR7 (R7は R2と同義） または Sを'示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 カルパ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ） または NR R11 (R10およ ぴ R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 1(3および R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ） で表される基を示す。
式 （I I I) において、
R 12は天然または天然以外のひ—アミノ酸の特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Zは炭素数 1〜6のアルキレン、 フエ-レンまたはナフタレンを示す。
式 （ I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
(CONH)m1— (CH)n1 - Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ノレを示し、
Yaは一 C〇2Ra 12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または R a 12および R a 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す） で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 一 SO2Ra12、 一 CO 一 (CH2) ql-NR a 12R a 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a -R a 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一 NR a 12R a 12' (R a 12およ ぴ Ra 12'は前記と同義） を示す } または f¾a11
— (CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 Ra 11, Ya、 mlおよび n 1は前記と同義） で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 （V) において、
Rb 3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000092_0001
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 — COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァ-ジノ、 ヒドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは 0
Figure imgf000093_0001
o (CH2) n2 ■Rb 16
(CH2)n2— 1° および
Figure imgf000093_0002
17
(CH2)n2— 1°一 (CH2)q2~^~Rb から選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1~ 5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロ^シスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 、
Ybは式
Figure imgf000094_0001
で表される基を示す
〔式中、 Qb 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 -COOR a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァ-ジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000094_0002
0 —— (CH2)s2 ~ Rb 21
(CH2) s2 o および
Figure imgf000094_0003
Figure imgf000094_0004
から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb 19および Rb 2t)は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリ ルを示し、 または Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 。
但し、 （i) Rb3が式 （A)
Figure imgf000095_0001
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
- o および
Figure imgf000095_0002
—— 0— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒドロキシスルホ-ルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 （B)
Figure imgf000096_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
0 および
Figure imgf000096_0002
—— 0— (CH2)s2 ~ Rb21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた は力ルポキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまこは および
Figure imgf000097_0001
(CH2)s2— tO (CH2) t2 Rb 22
u2
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2。は隣接する窒素原子と一緒になって置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） から選ばれる基を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい〕 ] で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩をドナーまたはレシピエントに投与することを含む、 虚血再灌流障 害の予防または治療方法。
17. 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （VI)
Figure imgf000098_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) !-A ( 1および Aは請求項 1と同 義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は請求項 1と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 請求項 16に記載の方法。
8. R 1がフタルイミドメチルである、 請求項 17に記載の方法。
19. R 2がイソブチルである、 請求項 17または 18に記載の方法。 20. R 3が水素である、 請求項 17〜19のいずれかに記載の方法。
21. R4が NHCH3または NHC6H5である、 請求項 17〜 20のいずれか に記載の方法。
22. 虚血再灌流障害が肺虚血再灌流障害である、 請求項 16〜 21のいずれ かに記載の方法。
23. 請求項 16に記載の式 （ I ) (式中の各記号は請求項 16と同義） で表 されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩を、 それを必要と する対象に適用することを含む臓器の保存方法。
24. 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000099_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) !-A ( 1および Aは請求項 23と 同義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は請求項 23と同義] で表されるヒドロキサム 酸誘導体である、 請求項 23に記載の方法。
25. 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 膊臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 請求項 2 3または 24に記載の方法。
26. 臓器が肺である、 請求項 25に記載の方法。
27. 適用が式 （I) で表されるヒドロキ^ム酸誘導体またはその薬理学上許 容される塩の投与である、 請求項 23〜26のいずれかに記載の方法。
28. 適用が式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許 容される塩を含む溶液への臓器の浸漬である、 請求項 23〜26のいずれかに記 載の方法。
2 9 . 虚血再灌流障害の予防または治療用の医薬製造における、 式 （I )
Figure imgf000100_0001
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアノレキル、 ヘテロ ァリ一ルチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (C H 2) ! -A 〔1は 1〜4のいずれかの整数であり、 Aは、 （a ) 窒素原子 によって結合し、 （b ) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 （c ) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および （d ) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されているか、 およ び Zまたは別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフヱニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R 2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 （I I ) 〜 （V) から選ばれる基を示す。
Figure imgf000101_0001
ヽ NTRa (IV)
Ra
Figure imgf000101_0002
〔式 （I I) において、
Yは 0、 NR7 (R7は R2と同義） または Sを示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 カルパ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表十。 ） または NR R11 (R10およ び R11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R1()および R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ） で表される基を示す。
式 （I I I) において、 R 12は天然または天然以外の α—アミノ酸の特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Ζは炭素数 1〜6のアルキレン、 フエ二レンまたはナフタレンを示す。.
式 （ I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
(CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ノレを示し、
Y aは一 CO2R a 12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または Ra 12および Ra 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す） で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 了リールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 — S02Ra12、 -CO - (CH2) ql-NRa12Ra 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra 12および R a 12'は前記と同義） 、 -CONH-Z a -R a 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一 NRa 12Ra 12' (R a 12およ び Ra 12'は前記と同義） を示す } または Ra11
I
一 (CONH)m1— (CH)n1 - Ya
(式中、 Ra 11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義） で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 （V) において、
Rb3は水素、 アルキルまたは式
Figure imgf000103_0001
で表される基を示し
〔式中、 Q b 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキノレ、 ァノレコキシ、 アルキノレチォ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエエノレ、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000104_0001
Ό—— (CH2)n2 ""- Rb16
(CH2)n2— tO および
Figure imgf000104_0002
17
(CH2)n2-t°一 (CH2)q2-)^— Rb から選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロ シスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒ ドロキシス/レホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 、
Ybは式
Figure imgf000105_0001
で表される基を示す
〔式中、 Qb 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb 18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホノレミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 —COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す） 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Figure imgf000105_0002
(CH2)s2 ~~ Rb' 21
および
Figure imgf000105_0003
(CH2)s2— tO—— (CH2)t2- Rb 22
u2 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、 Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2。は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 〕 。
伹し、 （i) Rb3が式 （A)
Figure imgf000106_0001
(式中、 Q b 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒドロキシスルホ -ルォキシ、 スルホまたは
0 および
Figure imgf000106_0002
—— 0— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
R b 14および R b 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもょレヽへテ口 環を形成してもよく、
Rb 16はヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホを示す） ） で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 (B)
Figure imgf000107_0001
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb 18は
0 および
Figure imgf000107_0002
一 O—— (CH2)s2 ~~ Rb21
(式中、 s 2 « 1 ~ 5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す） から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは (CH2)s2— (° および
Figure imgf000108_0001
—— (CH2)s2— 1°一 (CH2)t2- r'Rb22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を杀し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
R b 1 9および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
R b 1 9および R b 2 °は隣接する窒素原子と一緒になって置換されてもよ!/ヽへテ口 環を形成してもよく、
R b 2 2は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す） 力 ら選ばれる基を示す） で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい〕 ] で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の使用。
3 0 . 式 （I ) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I )
Figure imgf000109_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 テロアリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチ オアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) !-A ( 1および Aは請求項 29と 同義） を示し、
X R2 Y n R3および R4は請求項 29と同義] で表されるヒドロキサム 酸誘導体である、 請求項 29に記載の使用。
31. R1がフタルイミドメチルである、 請求項 30に記載の使用 c
32. R2がィソブチルである、 請求項 30または 31に記載の使用。 33. R3が水素である、 請求項 30 32のいずれかに記載の使用。
34. R4が NHCH3または NHC6H5である、 請求項 30 33のいずれか に記載の使用。
35. 虚血再灌流障害が肺虚血再灌流障害である、 請求項 29 34のいずれ かに記載の使用。
36. 臓器保存用の医薬製造における、 請求項 29に記載の式 （ I ) (式中の 各記号は請求項 29と同義） で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学 上許容される塩の使用。
37. 式 （I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 （V I)
Figure imgf000110_0001
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 （CH2) !-A ( 1および Aは請求項 36と 同義） を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は請求項 36と同義] で表されるヒドロキサム 酸誘導体である、 請求項 36に記載の使用。
38. 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 請求項 3 6または 37に記載の使用。
39. 臓器が肺である、 請求項 38に記載の使用。
40. 医薬が保存液の形態である、 請求項 6〜39のいずれかに記載の使用。 41. 請求項 1に記載の虚血再灌流障害の予防または治療剤と該剤を虚血再灌 流障害の予防または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した 書類とを含む商業的パッケージ。
4 2 . 請求項 8に記載の臓器保存剤と該剤を臓器の保存に使用し得るかまたは 使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
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