虚血再灌流障害の予防または治療剤、 臓器保存剤およびスクリーニング方法 技術分野
本発明は^血再灌流障害の予防または治療剤、 臓器保存剤およぴ虚血再灌流障 害の予防または治療剤のスクリーニング方法に関する。
背景技術
臓器移植手術において、 移植臓器の虚血後の再灌流により生じる虚血再灌流障 害を克服することが重要な課題となっている。 肺移植手術では、 一般的に、 移植 後の肺虚血再灌流障害に影響を与える因子として、 虚血時間、 S市保存液組成、 保 存温度、 保存肺の換気条件等が重要とされている。
ヒトの肺移植における移植臓器の安全な虚血時間、 すなわち移植臓器を保存液 へ浸漬して保存可能な時間は、 4〜 5時間位とされている。 現実には、 虚血時間 を 1〜 2時間以内に短縮した条件下で肺移植が行われているが、 1 0〜 3 0 %の 患者に生死に瀕する重篤な急性肺傷害が発生する。
移植肺保存液について改良が進められているが、 m a r g i n a l g r a f t (ドナーから摘出した g r a f t肺のうち、 遠隔輸送が必要で、 虚血時間が長 くなり、 移植に耐えうるかどうかぎりぎりの肺) の救済という観点で最適化され たものはない。
移植後の肺虚血再灌流障害は、 移植臓器の保存状態 (虚血時間) により影響を 受ける。 移植後の肺虚血再灌流による急性肺傷害が軽減されれば、 移植患者が長 期生存する確率を高めることが可能となる。
そこで、 移植後の虚血再灌流障害を効果的 予防または治療することができる 薬剤および方法、 ならびに移植後の虚血再灌流障害を予防することができる臓器 保存液および方法が求められている。
さらに、 虚血再灌流障害の予防または治療剤を探索するためのスクリーニング 方法が確立されれば、 虚血再灌流障害を予防もしくは治療することができる新規 な薬剤または方法の提供に極めて有用である。
これまで肺移植後の虚血再灌流障害の評価方法としては、 主に肺の酸素化能 (P a 02) や血行動態 (肺動脈圧 (PA圧) の変化) 、 肺コンプライアンスの 変化、 肺湿乾重量比、 肺病理組織学的検討が行われている。
従来報告されている実験系では、 肺移植後、 閉胸せず麻酔を続け、 30分ある- いは 1時間再灌流した後に、 移植後の虚血再灌流障害を評価しているが
(Mediators of ischemia-reperrusion injury of rat lung, Micnael J.
Eppinger; Am. J. Pathol. , 150:5, 1773 - 1784, 1997参照) 、 虚血再灌流障害にお ける肺損傷を評価するには、 この再灌流時間は不十分である。
従って、 臓器移植 (特に肺移植) 後の虚血再灌流障害を評価することのできる 評価系の提供は重要な意義がある。
一方、 ある種のヒドロキサム酸誘導体が TACE (腫瘍壊死因子 α変換酵素: tumor necrosis factor converting enzyme) /MMP 、マトリックスメタ口 プロティナーゼ: matrix metalloproteinase) 阻害剤として知られている (WO 99/4006 3、 WO 9 9/6 141 2、 WO 02/06 2 14参照) 。 しか しながら、 T AC E/MMP阻害剤を虚血再灌流障害の予防もしくは治療、 また は臓器保存に使用することはこれまで報告されていない。
本発明の目的は、 虚血再灌流障害の予防もしくは治療に有用な薬剤または方法 を提供することである。 また、 本発明の目的は、 移植後の虚血再灌流障害を効果 的に予防することができる臓器保存剤または方法を提供することである。 さらに 本発明の目的は、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法を提 供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 後記式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 虚血再灌流障害の予防または治療、 および臓器保存に有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわ ち、 本発明者らは、 動物臓器移植モデルにおいて、 血中または移植臓器中の TN F a量は虚血再灌流障害の傷害度を示す指標と相関性があり、 TNF α抑制作用
を有する薬剤が虚血再灌流傷害を効果的に予防または治療しうることを見出した。 さらに、 動物臓器移植モデルにぉレ、て、' T N F α量を指標とすることにより、 虚血再灌流障害の評価が可能であり、 この評価系が虚血再灌流障害の予防または 治療剤のスクリーエングに有用であることを見出した。 特に、 動物肺移植モデル において、 血中または肺胞洗浄液 (B A L) 中の T N F o;量を指標として肺損傷 を評価することにより、 肺虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリ一二ング が可能である。
本発明は、 以下のとおりである。
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキノレ、 ヘテロ ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (C H2) j -A 〔 1は 1〜4のいずれかの整数であり、 Aは、 (a ) 窒素原子 によって結合し、 (b ) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 (c ) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および (d ) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されているカヽ およ び または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R 2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 (I I) 〜 (V) 力 ら選ばれる基を示す。
〔式 (I I) において、
Yは O、 NR7 (R7は R2と同義) または Sを示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 永酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 力ルバ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R4は OR8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ) または NR^R11 (R1Dおよ び R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R 10および R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ) で表される基を示す。
式 (I I I) において、
R 12は天然または天然以外の a—了ミノ mの特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R 6は水素、 '低級アルキル、 了リール、 へテロアリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Zは炭素数 1〜6のアルキレン、 フエ-レンまたはナフタレンを示す。
式 ( I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
(CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ノレを示し、
Yaは一CO2Ra 12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または Ra 12および R a 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい) 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す) で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 へテ 'ァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 —SO2R a 12、 -CO 一 (CH2) q l-NR a 12Ra 12' { q 1は 1または 2を示し、 R a 12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a -Ra 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一 NR a 12R a 12' (R a 12およ ぴ R a 12'は前記と同義) を示す } または
Ra11
— (CONH)m1— (CH)n1— Ya
(式中、 Ra'11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義) で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 (V) において、
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 -COOR a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
(CH2)n2- 0—— (CH2)q2-^- b17 力 選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは力ルポキシを示 す) 〕 、
で表される基を示す
〔式中、 Qb 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 アシノレオキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一 COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ュルォキシ、 スルホ、 了リールアルキルォキシアルキルまたは
O (CH2)s2 Rb 21
(CH2)s2— tO および
22
(CH2)s2—†°一 (CH2)t2- Rb
u2 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb19および Rb2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホエルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは力ルポキシを示 す) 〕 。
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13はグァ-ジノ、 ヒドロキシスルホ -ルォキシ、 スルホまたは
—— 0—— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ
環を形成してもよく、
Rb
16はヒドロキシスルホ-ルォキシまたはスルホを示す) ) で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 (B)
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
— 0—— (CH2)s2 ~~ Rb 21
(式中、 s 2は 1〜 5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2。は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す) 力 ら選ばれる基を示すカ または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまナこは
および
(CH2) s2 •0 (CH2)t2" u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) から選ばれる基を示す) で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい] 〕 で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩を有効成分として含有する虚血再灌流障害の予防または治療剤。
〔2〕 式 (I) で表されるヒドロキサム酸裔導体が、 式 (V I)
[式中、 R
1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ"ルアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 Ύリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 (CH
2)
L-A (1および Aは 〔1〕 と同 義) を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔1〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸誘 導体である、 〔1〕 に記載の予防または治療剤。
〔3〕 R1がフタルイミドメチルである、 〔2〕 に記載の予防または治療剤。 〔4〕 R2がイソブチルである、 〔2〕 または 〔3〕 に記載の予防または治療剤。 〔5〕 R3が水素である、 〔2〕 〜 〔4〕 のいずれかに記載の予防または治療剤。 〔6〕 R4が NHCH3または NHC6H5である、 〔2〕 〜 〔5〕 のいずれかに 記載の予防または治療剤。
〔7〕 肺虚血再灌流障害の予防または治療剤である、 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれ かに記載の予防または治療剤。
〔8〕 〔1〕 に記載の式 (I) (式中の各記号は 〔1〕 と同義) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩を含有する臓器保存剤。
〔9〕 式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 (V I)
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは一 (CH2) !-A (1および Aは請求項 1と同 義) を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔1〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸誘 導体である、 〔8〕 に記載の臓器保存剤。 '
〔10〕 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 瞎臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 〔8〕 または 〔9〕 に記載の臓器保存剤。
〔11〕 臓器が肺である 〔10〕 に記載の臓器、 保存剤。
〔12〕 保存液の形態である、 〔8〕 〜 〔11〕 のいずれかに記載の臓器保存 剤。
〔13〕 被験物質の T N F α遊離阻害活性を測定することを含む、 虚血再灌流 障害の予防または治療剤のスクリ一二ング方法。
〔14〕 動物臓器移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後、
( 1 ) 被験物質を投与したレシピエント動物の血中 TNFa量を測定する工程と
(2) 被験物質を投与しないレシピエント動物の血中 TNF α量を測定する工程 と、
(3) 工程 (1) および (2) で得られた TNF α量を比較する工程と を含む、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
〔15〕 動物肺移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後、
( 1 ) 被験物質を投与したレシピエント動物の血中または肺胞洗浄液中の T N F ひ量を測定する工程と、
( 2 ) 被験物質を投与しないレシピエント動物の血中または肺胞洗浄液中の Τ Ν Fa量を測定する工程と、
(3) 工程 (1) および (2) で得られた TNF a量を比較する工程と を含む、 虚血再灌流障害の予防または治療剤のスクリーニング方法。
〔16〕 有効量の式 (I)
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロ ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァルケエル、 ァリールまたは - (C H 2) j - A 〔1は:!〜 4のいずれかの整数であり、 Aは、 (a ) 窒素原子 によって結合し、 (b ) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 (c ) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および (d ) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されている力、、 およ ぴ または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R 2は水素、 アルキル、 了リールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 (I I ) 〜 (V) から選ばれる基を示す。
Ra
〔式 (I I) において、
Yは O、 NR7 (R7は R2と同義) または Sを示し、
nは 1〜 6の 、ずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 カルパ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ) または NR^R11 (R10およ び R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または R1。および R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ) で表される基を示す。
式 (I I I) において、
R 12は天然または天然以外の a—アミノ酸の特性基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリ一ノレアルキルを示し、
Ζは炭素数 1〜 6のアルキレン、 フエ-レンまたはナフタレンを示す。
式 ( I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
Ra11
(CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ルを示し、
Yaは一 C02Ra 12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および R a 12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または Ra 12および Ra 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す) で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 一 SO2Ra12、 一CO 一 (CH2) ql-NR a 12R a 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra 12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a-Ra 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一NRa 12Ra 12' (R a 12およ ぴ R a 12'は前記と同義) を示す } または
(CONH)m1— (CH)n1 - Ya
(式中、 Ra 11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義) で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ V、へテ口環を形成してもよい。
式 (V) において、
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13は水素、 ノヽロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチノレ、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 了 リールアルキル、 力ルポキシ、 — COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
O— (CH2)n2— Rb 16
(CH2)n2-†0—— (CH2)q2- r2 Rb 17 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホ を示し、
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) 〕 、
で表される ¾を示す
〔式中、 Qb 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 — COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 力ルバモイル、 グァ-ジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 スルホ、 了リールアルキルォキシアルキルまたは
—— (CH2)s2 ~ Rb: 21
(CH2) s2 および
(CH2) s2 Ό (CH2)t2_ u2 Rb 22 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2Gは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) 〕 。
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァ-ジノ、 ヒ ドロキシスルホエルォキシ、 スルホまたは
0 および
― 0—— (CH2)n2— Rb16 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2の 、ずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ
環を形成してもよく、
Rb
16はヒ ドロキシスルホニルォキシまたはスルホを示す) ) で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 (B)
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
—— 0—— (CH2)s2 ~ Rb21
(式中、 s 2は:!〜 5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb
21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す) から選ばれる基を示すか、 または Qb
2はフラン環を示し、 R b
18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
(CH
2)
s2— O および
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールまたはァリ一ルを示し、 または
Rb 19および Rb 2。は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、 ·
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) 力 ら選ばれる基を示す) で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい〕 ] で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩をドナーまたはレシピエントに投与することを含む、 虚血再灌流障 害の予防または治療方法。
〔17〕 式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 (V I)
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 アルケニルまたは— (CH2) !-A ( 1および Aは請求項 1と同 義) を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R 3および R 4は請求項 1と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 請求項 16に記載の方法。
〔18〕 R1がフタルイミドメチルである、 請求項 17に記載の方法。
〔19〕 R 2がイソプチルである、 請求項 17または 18に記載の方法。
〔20〕 R 3が水素である、 請求項 1 7〜19のいずれかに記載の方法。
〔21〕 R4が NHCH3または NHC6H5である、 請求項 17〜20のいずれ かに記載の方法。
〔22〕 虚血再灌流障害が月市虚血再灌流障害である、 請求項 16〜21のいず れかに記載の方法。
〔23〕 〔16〕 に記載の式 (I) (式中の各記号は 〔16〕 と同義) で表さ れるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩を、 それを必要とす る対象に適用することを含む臓器の保存方法
〔24〕 式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 (V I)
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロアリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミドアルキル、 ァルケ-ルまたは一 (CH2) !-A (1および Aは 〔23〕 と同 義) を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔23〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 〔23〕 に記載の方法。
〔25〕 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 〔2 3〕 または 〔24〕 に記載の方法。
〔26〕 臓器が肺である、 〔25〕 に記載の方法。
〔27〕 適用が式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の投与である、 〔23〕 〜 〔26〕 のいずれかに記載の方法。
〔28〕 適用が式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩を含む溶液への臓器の浸漬である、 〔23〕 〜 〔26〕 のいずれか に記載の方法。
〔29〕 虚血再灌流障害の予防または治療用の医薬製造における、 式 (I)
[式中、 Xは水素または水酸基の保護基を示し、
Rは水素、 水酸基、 ァミノ、 メルカプト、 アルコキシ、 アルキル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロ
ァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリー ルアルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アルケニル、 ァリールまたは 一 (CH2) !-A 〔 1は:!〜 4のいずれかの整数であり、 Aは、 (a) 窒素原子 によって結^し、 (b) 該結合窒素原子に隣接しない位置にさらなるヘテロ原子 として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種の原子を含有してい てもよく、 (c) 該結合窒素原子に隣接する一方または両方の炭素原子に関し、 ォキソによって置換され、 および (d) ベンゾ縮合するか、 または 1以上の他の 炭素原子に関し、 低級アルキルもしくはォキソによって置換されている力、 およ び/または別の窒素原子に関し、 低級アルキルもしくはフエニルによって置換さ れていてもよい 5または 6員環含窒素へテロ環を表す。 〕 を示し、
R2は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキルまたはァリールを示し、
Qは次の式 (I I) 〜 (V) 力、ら選ばれる基を示す。
(IV)
Ra
Yは 0、 NR7 (R7は R2と同義) または Sを示し、
nは 1〜 6のいずれかの整数を示し、
R3は水素、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ュトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 カルパ モイル、 低級アルキルァミノまたはジ低級アルキルァミノ基を示し、
R 4は OR 8 (R8は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール アルキルまたはへテロアリールアルキルを表す。 ) または NR^R11 (R1。およ ぴ R 11は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 低級アルキル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 へテロアリールアルキルまたはァリ一ルを示し、 または R1Qおよび R 11は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよい。 ) で表される基を示す。
式 (I I I) において、
R 12は天然または天然以外の α—ァミノ酸の特 I1生基であり、 ここで存在する官能 基は保護されていてもよく、
R6は水素、 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキルまたは へテロアリールアルキルを示し、
Ζは炭素数:!〜 6のアルキレン、 フエ二レンまたはナフタレンを示す。
式 ( I V) において、
R a 3は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは
— (CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 R a 11は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはアルキルチオアルキ ルを示し、
Yaは一 CO2Ra12、 -CONR a 12R a 12'または一 COR a 12を示し
{R a 12および Ra12'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アル キル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキルまたはァリ ールを示し、 または R a 12および R a 12'は隣接する窒素原子と一緒になつて置 換されていてもよいへテロ環を形成してもよい } 、
mlは 0または 1を示し、
n 1は 0〜4のいずれかの整数を示す) で表される基を示し、
R a 4はアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 一 S02Ra 12、 -CO 一 (CH2) ql— NR a 12R a 12' { q 1は 1または 2を示し、 Ra12および R a 12'は前記と同義 } 、 -CONH-Z a-Ra 13 { Z aは炭素数 2〜 4のアル キレンを示し、 R a 13は水酸基、 ァミノまたは一 NRa 12Ra 12' (R a 12およ ぴ Ra 12'は前記と同義) を示す } または
Ra11
I
— (CONH)m1— (CH)n1-Ya
(式中、 Ra 11 Ya、 mlおよび n 1は前記と同義) で表される基を示し、 または R a 3および R a 4は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよ いへテロ環を形成してもよい。
式 (V) において、
で表される基を示し
〔式中、 Qb 1は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb13は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級
アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 フエニル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一 COOR'a (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 力ルバモイル、 グァニジノ、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ、 'スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
0
Ο—— (CH2)n2 ~~ Rb16
(CH2)n2— f0—— (CH2)q2- - rr2— Rb17 から選ばれる基を示す
(式中、 n 2および q 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜 5のい ずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb16はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシまたはスルホ を示し、 '
Rb 17は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) 〕 、
で表される基を示す
〔式中、 Q b 2は芳香族炭化水素環または芳香族へテロ環を示し、
Rb18は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、'ァシルォキシ、 フエ-ル、 ァ リールアルキル、 カルボキシ、 一 COORa (R aは低級アルキル、 ァリールァ ルキルまたはァリールを示す) 、 カルパモイル、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホ ニノレオキシ、 スルホ、 ァリールアルキルォキシアルキルまたは
Ό
0 (CH2)s2 ~~ Rb 21
(CH2) s2 •0 および
(CH2)s2~t0― (CH2)t2— u2 Rb 22 から選ばれる基を示す
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示し、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) 〕 。
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは
Ό (CH2) 6
π2 Rb 1 力 ら選ばれる基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb
16はヒドロキシスルホエルォキシまたはスルホを示す) ) で表される基以外 の基のとき、 Ybは式 (B)
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
― 0— (CH2)s2 ~~ Rb21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2(3は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す) から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
(CH2)s2— 1° および
(CH2)s2— 1°― (CH2)t2_ u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2。は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb 2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) 力 ら選ばれる基を示す) で表される基を示す。
前記のァリールアルキル、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールアルキルチ ォアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールァ ' ルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 了リール、 ヘテロァリールは置換 基を有していてもよい〕 ] で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の使用。
〔30〕 式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体が、 式 (V I)
[式中、 R
1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリ一ルチオアルキル、 ァリールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリ"ルアルキルチオアルキル、 フタルイ ミ ドアルキル、 アルケニルまたは一 (CH
2) !-A (1および Aは 〔29〕 と同 義) を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔29〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 〔29〕 に記載の使用。
〔31〕 R1がフタルイミ ドメチルである、 〔30〕 に記載の使用。
〔32〕 R 2がイソブチルである、 〔30〕 または 〔31〕 に記載の使用。 〔33〕 R3が水素である、 〔30〕 〜 〔32〕 のいずれかに記載の使用。 〔34〕 R4が NHCH3または NHC6H5である、 〔30〕 〜 〔33〕 のいず れかに記載の使用。
〔35〕 虚血再灌流障害が肺虚血再灌流障害である、 〔29〕 〜 〔34〕 のい ずれかに記載の使用。
〔36〕 臓器保存用の医薬製造における、 〔29〕 に記載の式 (I) (式中の 各記号は 〔29〕 と同義) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上 許容される塩の使用。
〔37〕 式 (I) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体が、 式 (VI)
[式中、 R1は水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 へ テロァリールアルキルチオアルキル、 へテロアリ一ルチオアルキル、 了リールチ ォアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 フタルイ ミ ドアルキル、 アルケニルまたは一 (CH2) X-A (1および Aは 〔36〕 と同
義) を示し、
X、 R2、 Y、 n、 R3および R4は 〔36〕 と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体である、 〔36〕 に記載の使用。 ·
〔38〕 臓器が心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸または眼球である、 〔3 6〕 または 〔37〕 に記載の使用。
〔3 9〕 臓器が肺である、 〔38〕 に記載の使用。
〔40〕 医薬が保存液の形態である、 〔36〕 〜 〔3 9〕 のいずれかに記載の 使用。
〔4 1〕 〔1〕 に記載の虚血再灌流障害の予防または治療剤と該剤を虚血再灌 流障害の予防または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した 書類とを含む商業的パッケージ。
〔42〕 〔8〕 に記載の臓器保存剤と該剤を臓器の保存に使用し得るかまたは 使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
図面の簡単な説明
図 1は、 実験例 1における血中 TNFひ量の測定結果を示すグラフである。 図 2は、 実験例 1における BAL液中 TNF 量の測定結果を示すグラフであ る。
図 3は、 実験例 1における再灌流後の移植肺の B A L液中白血球分画 (細胞 数) の測定結果を示すグラフである。
図 4は、 実験例 1における肺内水分量 W/Ό r a t i o) の結果を示すグ ラフである。
図 5は、 実験例 1における肺微小血管透過 1生の指標 (D r y T/P r a t i o) の結果を示すグラフである。
図 6は、 実験例 1における肺胞上皮透過性の指標 (BZP r a t i o) の結 果を示すグラフである。
図 7は、 実験例 1における移植肺の病理組織学的検討 (H. E. 染色) の結果 を示す顕微鏡写真である。
発明の詳細な説明
本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤および臓器保存剤の有効成分とし て用いられる式 (I) で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学的に許 容される塩 〔以下、 ヒドロキサム酸誘導体 (I) ともいう〕 は、 WO99Z40 063、 WO 99/61412, WOO 2/06214に記載された化合物であ り、 これらの刊行物に記載された方法またはそれに類似する方法によつて製造す ることができる。
本発明で用いられるヒドロキサム酸誘導体 (I) の好適な例としては、 以下の 誘導体が挙げられる。
A. WO 02/06214に記載の式 (V I)
[式中、 X、 R1, R2、 Y、 n、 R3および R4は前記と同義。 ] で表されるヒ ド ロキサム酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
B . WO 02/06214に記載の式 (V I I)
、S03H (VII)
[式中、 X、 R R R12、 R6および Zは前記と同義] で表されるヒドロキ サム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩。
C. WO 99/40063に記載の式 (V I I I)
(VIII)
[式中、 X、 R、 R2、 R a 3、 Ra 4は前記と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
D. WO 9 9/6 1 4 1 2に記載の式 ( I X)
(式中、 X、 R R2、 Rb 3、 Ybは前記と同義] で表されるヒドロキサム酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
本発明で用いられるヒドロキサム酸誘導体の特に好適な例としては、 以下の誘 導体が挙げられる :
5—メチルー 3 (R) 一 [1 (S) —メチルカルバモイル _ 2— (4ースルホメ トキシフエニル) ェチルカルバモイル] ー2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチ ルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 { 1 (S) —メチルカルバモイルー 2— [4— (2—ス ルホエトキシ) フエニル] ェチルカルバモイル} — 2 (Rまたは S) —フタルイ ミ ドメチノレへキサノヒ ドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) - { 1 (S) ーメチルカルバモイル一 2— [4一 (3—ス ルホプロポキシ) フエ-ル] ェチルカルパモイル} 一 2 (Rまたは S) —フタル ィミドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) 一 { 1 (S) ーメチルカルパモイルー 2— [4— (4—ス
ノレホブトキシ) フエ二ノレ] ェチルカルバモイル} - 2 (Rまたは S) —フタ ィ ミ ドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) - { 1 (S) ーメチルカルバモイルー 2— [4— (5—ス ノレホペントキシ) フエ二ノレ] ェチルカルパモイル} —2 (Rまたは S) —フタノレ ィミドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 [1 (S) —メチルカルバモイルー 2— (4ースルホメ トキシフエエル) ェチルカルバモイル] 一 2 (Rまたは S) — (2—ナフチルメ チル) へキサノヒ ドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) - { 1 (S) —メチノレ力ルバモイノレ一 2— [4— (2—ス ルホエトキシ) フエニル] ェチルカルバモイル} 一 2 (Rまたは S) - (2—ナ フチルメチル) へキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) - { 1 (S) —メチルカルバモイル一 2— [4— (3—ス ルホプロポキシ) フエニル] ェチルカルバモイル} ― 2 (Rまたは S) ― (2— ナフチルメチル) へキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) - { 1 (S) —メチルカルバモイルー 2— [4— (4—ス ルホブトキシ) フエ-ル] ェチルカルバモイル} 一 2 (Rまたは S) - (2—ナ フチルメチル) へキサノヒドロキサム酸、
5—メチル _ 3 (R) - { 1 (S) —メチルカルバモイル一 2 _ [4— (5—ス ルホペントキシ) フエニル] ェチルカルパモイル} - 2 (Rまたは S) _ (2— ナフチルメチル) へキサノヒドロキサム酸、
5—メチル _3 (R) - { 1 (S) —フヱ二ルカルバモイルー 2— [4— (3— スルホプロポキシ) フエニル] ェチルカルパ ィル} —2 (Rまたは S) —フタ ルイミ ドメチルへキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 [2—フエニル一 1 (S) — (スルホメチルカルパモイ ル) ェチルカルバモイル] —2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサノヒ ドロキサム酸、
5—メチルー 3 (R) 一 [2—フエ二ルー 1 (S) 一 (2—スルホェチルカルパ
モイル) ェチルカルパモイル] 一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキサ ノヒドロキサム酸、 '
5—メチルー 3 (R) - [2—フエ二ルー 1 (S) — (3—スルホプロピルカル バモイル) ェチルカルバモイル] —2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) ― [2—フヱ-ルー 1 (S) — (4一スルホプチルカルバ モイル) ェチルカルパモイル] - 2 (Rまたは S) ーフタルイミ ドメチルへキサ ノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) 一 [2—フエ-ルー 1 (S) — (5—スルホペンチルカル バモイル) ェチルカルバモイル] ー2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒドロキサム酸、
5—メチル一2 (Rまたは S) — (2—ナフチルメチル) 一 3 (R) - [2—フ ェ-ル一 1 (S) ― (スルホメチルカルバモイル) ェチルカルバモイル] へキサ ノヒドロキサム酸、
5—メチルー 2 (Rまたは S) 一 (2—ナフチノレメチノレ) - 3 (R) ― [2—フ ェニノレ一 1 (S) ― ( 2ースルホェチルカノレパモイル) ェチルカノレバモイル] へ キサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル) 一 3 (R) 一 [2—フ ェニル一 1 (S) ― (3—スルホプロピルカルパモイル) ェチルカルバモイル] へキサノヒドロキサム酸、
5—メチルー 2 (Rまたは S) — (2—ナフチルメチル) 一3 (R) — [2—フ ェニル一 1 (S) 一 (4一スルホプチルカルパモイル) ェチルカルパモイル] へ キサノヒドロキサム酸、
5—メチル一2 (Rまたは S) ― (2—ナフチルメチル) 一3 (R) 一 [2—フ ェニル一 1 (S) ― (5—スルホペンチルカルバモイル) ェチルカルバモイル] へキサノヒドロキサム酸、
5—メチル一3 (R) - [2—フエ二ルー 1 (S) — (4ースルホフヱニルカル
バモイル) ェチルカルバモイル] 一 2 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルへキ サノヒドロキサム酸、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
本明細書中で使用されている記号について以下に説明する。
R、 R R2、 R3、 R7、 Ra 3、 Ra Ra "、 Ra 12、 Ra 12'、 Rb3, Rb14、 Rb 15、 Rb 19および Rb 20における 「アルキル」 とは、 素数:!〜 10の直鎖状または分岐状のアルキルであり、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロ ピノレ、 イソプロピル、 n—プチノレ、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブ チノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—ォクチノレ、 n—デシノレ 等が挙げられる。
R3、 R6、 R8、 R1。および R11における 「低級アルキル」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐状のアルキルであり、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピ ノレ、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 イソブチノレ、 s e c_プチノレ、 t e r t—ブチ ノレ、 n—ペンチル、 ィソペンチル、 n一へキシル等が挙げられる。
R、 R2、 R6、 R7、 R8、 R10、 Rl R a 3、 R a 4、 Ra 12、 Ra 12'、 Rb14、 Rb15、 Rb16、 Rb19、 R b 20および R b 21における 「ァリール」 とは、 炭素数 6〜10個のァリールであり、 例えばフエュル、 ナフチル、 または オルト融合した二環式の基で 8〜10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳 香環であるァリール (例えばインデュル等) 等が挙げられ、 好ましくはフヱニル である。
R6、 R8、 R10、 R"、 Ra3、 R a 4、 R b 16および R b 21における 「へテ ロアリール」 とは、 炭素原子おょぴ 1〜 4個のへテロ原子 (酸素、 硫黄または窒 素) を有する 5〜 6員環基、 またはそれから誘導される 8〜10個の環原子を有 するオルト融合した二環式へテロァリール、 特にベンゼン環と縮合したベンゾ誘 導体、 もしくはプロぺニレン、 トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに 融合して導かれるもの、 ならびにその安定な N—ォキシド等であり、 例えば、 ピ 口リル、 ピロリニル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ィ ミダゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—トリァゾ
リル、 1, 2, 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリ ル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 4 ーチアジアゾリル、 ピリジル、 ピラニル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジ エル、 1, 2, 4—トリアジ二ノレ、 1, 2, 3—トリアジニル、 1, 3, 5—ト リアジ-ル、 1, 2, 5—ォキサチアジニル、 1, 2, 6—ォキサチアジニル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾイミダゾリル、 チアナフテュル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフラ二ル、 ベンゾチェ二ノレ、 イソベンゾフラ二ノレ、 クロメニル、 ィソインドリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソキノリル、 キノ リル、 フタラジュル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 ベンゾォ キサジニル等が挙げられ、 好ましくはピリジルである。
R2、 R7、 Ra3、 Ra4、 R a 12および R a 12'における 「シクロアルキル」 は、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルであり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル等が挙げられる。
R2、 R7、 R a 3および R a 4における 「シク口アルキルアルキル」 のシクロア ルキル部は上記 「シクロアルキノレ」 と同様であり、 アルキル部は上記 「低級アル キル」 と同様である。 このようなシクロアルキルアルキルとしては、 例えば、 シ クロプロピルメチル、 2—シクロブチノレエチノレ、 シク口ペンチルメチル、 3—シ ク口ペンチノレプ口ピノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 2—シク口へキシルェチノレ、 シ ク口へプチル チル等が挙げられる。
Rおよび R1における 「ァルケニル」 は、 炭素数 2〜 6のアルケニルであり、 例えば、 ビエル、 ァリル、 3—プテュル、 5—へキセニル等が挙げられる。
R、 R\ R2、 R6、 R7、 R8、 R10、 Rf\ Ra3、 R a 4、 R a R a 1 2、 Ra 12'、 Rb 14、 Rb15、 Rb 19および Rb 20における 「ァリールアルキ ル」 のァリール部は上記 「ァリール」 と同様であり、 アルキル部は上記 「低級ァ ルキル」 と同様である。 このようなァリールアルキルとしては、 例えば、 ベンジ ノレ、 フエネチノレ、 3—フエエルプロピノレ、 1—ナフチルメチノレ、 2—ナフチノレメ チル、 2— (1一ナフチル) ェチル、 2— (2—ナフチル) ェチル、 3— (1—
ナフチル) プロピル、 3— (2—ナフチル) プロピル等が挙げられる。
R、 R R2、 R6、 R7、 R8、 R10、 R11, Ra 3、 R a 4、 R a 12、 R a 1 2'、 Rb 14、 Rb 15、 Rb 19および Rb 20における 「ヘテロァリールアルキ ル j のへテロァリール部は上記 「ヘテロァリール」 と同様であり、 アルキル部は 上記 「低級アルキル」 と同様である。 このようなヘテロァリールアルキルとして は、 例えば、 2—ピロリルメチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 2—チェ-ルメチル、 2— (2—ピリジル) ェチル、 2— (3—ピリジル) ェチル、 2 - (4一ピリジル) ェチル、 3— (2—ピロリル) プロピル等が挙げられる。
R、 R1および R a 11における 「アルキルチオアルキル」 のアルキルチオ部に おけるアルキル部は上記 「アルキル」 と同様であり、 残りのアルキル部は上記
「低級アルキル」 と同様である。 このようなアルキルチオアルキルとしては、 例 えば、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 n—プロピルチオメチル、 イソプ 口ピノレチオメチノレ、 nーブチルチオメチル、 ィソブチノレチオメチル、 s e c—ブ チルチオメチル、 t e r tーブチルチオメチル等が挙げられる。
Rおよび R1における 「ァリールチオアルキル」 のァリール部は上記 「ァリー ル J と同様であり、 アルキル部は上記 「低級アルキル」 と同様である。 このよう なァリ一ルチオアルキルとしては、 例えば、 フヱニルチオメチル、 1—ナフチル チオメチル、 2—ナフチルチオメチル、 3—フエ二ルチオプロピル、 2— (1一 ナフチル) チォェチル、 2— (2—ナフチル) チォェチル、 3— (1—ナフチ ル) チォプロピル、 3— (2—ナフチル) チォプロピル等が挙げられる。
Rおよび R1における 「ヘテロァリールチオアルキル」 のへテロァリール部は 上記 「ヘテロァリール」 と同様であり、 アルキル部は上記 「低級アルキル」 と同 様である。 このようなヘテロァリールチオアルキルとしては、 例えば、 2—ピロ リルチオメチル、 2—ピリジルチオメチル、 3—ピリジルチオメチル、 4—ピリ ジルチオメチル、 2—チェ二ルチオメチル、 2— (2—ピリジル) チォェチル、 2- (3—ピリジル) チォェチル、 2— (4—ピリジル) チォェチル、 3— (2
—ピロリル) チォプロピル等が挙げられる。
Rおよび R 1における 「ァリールアルキルチオアルキル」 のァリールアルキル 部は上記 「ァリールアルキル」 と同様であり、 残りのアルキル部は上記 「低級ァ ルキル」 と同様である。 このようなァリールアルキルチオアルキルとしては、 例 えば、 ベンジルチオメチル、 フエネチルチオメチル等が挙げられる。
Rおよび R 1における 「ヘテロァリールアルキルチオアルキル」 のへテロァリ ールアルキル部は上記 「ヘテロァリールアルキル」 と同様であり、 残りのアルキ ル部は上記 「低級アルキル」 と同様である。 このようなヘテロァリールアルキル チォアルキルとしては、 例えば、 2—ピロリルメチルチオメチル、 2 _ピリジル メチルチオメチル、 3—ピリジルメチルチオメチル、 4一ピリジルメチルチオメ チル、 2—チェニルメチルチオメチル等が挙げられる。
Rおよび R 1における 「フタルイミ ドアルキル」 のアルキル部は上記 「低級ァ ルキル」 と同様である。 このようなフタルイミ ドアルキルとしては、 例えば、 フ タルイミ ドメチル、 2—フタルイミドエチル等が挙げられる。
Rおよび R 1における一 (C H 2) ,—Aにおける Aは、 窒素原子で結合してい る含窒素へテロ環であり、 例えば、 次のような基が挙げられる。
(i)
( ϋ) (viii)
[式中、 は R' および R' ' がそれぞれ水素である場合は単結合であり R' および R' , が一緒になつて環を形成する場合は二重結合であり、
R, , , は水素、 低級アルキルまたはフエニルを表し、
Q, は _CO—、 — CH2—、 -CH (低級アルキル) —、 一 C (低級アルキル) 2—、 一 NH—、 -N (低級アルキル) 一または一 O—を表し、 および
T, は一 Ο—、 一 ΝΗ—または一 Ν (低級アルキル) 一を表す。 ]
当該含窒素へテロ環としては、 例えば、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル、 2, 5—ジォキソ一 1一ピロリジニル、 1, 2 _ジメチルー 3, 5—ジォキソ一 1, 2, 4—トリァゾリジン一 4一ィル、 3—メチルー 2, 5—ジォキソ _1—イミ ダゾリジニル、 3, 4, 4一トリメチルー 2, 5—ジォキソ一 1一^ f ミダゾリジ ニル、 2—メチル一3, 5—ジォキソー 1, 2, 4—ォキサジァゾリジン一 4— ィル、 3—メチルー 2, 4, 5—トリオキソ一 1—イミダゾリジニル、 2, 5— ジォキソ一 3—フエ二ルー 1一イミダゾリジニルおょぴ 2, 6 -ジォキソピぺリ ジノ等が好ましく、 式 (i i) および (i i i) の環、 特に 1, 2—ジメチルー
3, 5—ジォキソー 1 , 2, 4ートリアゾリジン _ 4一ィル、 3—メチルー 2, 5—ジォキソ一 1一イミダゾリジニルまたは 3, 4, 4一.トリメチルー 2 , 5— ジォキソ— 1 _イミダゾリジ-ルが特に好ましい。
前記のァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールチオアル キル、 ァリールチオアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 ヘテロァリール アルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 ァリールおよびへテロアリール は、 例えば、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 水酸基、 ニトロ、 シァ ノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル (但し、 ァリールアルキル、 へテロアリ ールアルキル、 ヘテロァリールチオアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリール アルキルチオアルキル、 フタルイミ ドアルキルのアルキル部に置換することはな い) 、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシル、 —C O O R a 〔R aは低級アルキル、 ァリー ルアルキルまたはァリールを示す。 〕 で表される基、 カルパモイル、 ァミノ、 低 級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホニル ォキシ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個以上の置換基によ り置換されていてもよい。 ここで、 「低級アルキル」 、 「ァリールアルキル」 お よび 「ァリール」 は前記と同様である。
「ハロゲン」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
「アルコキシ」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖状または分岐状のアルコキシであり、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 t e r t一ブトキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」 におけるアルキル部は上記 「低級アルキル」 と同様であり、 このようなアルキルチオとしては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロ ピルチオ、 イソプロピルチォ等が挙げられる。
「ァシルォキシ」 とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状または分岐状のアルカノィルォ キシであり、 例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ピパロィルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。
「ァリールアルキルォキシアルキル」 のァリールアルキル部は上記 「ァリール アルキル」 と同様であり、 残りのアルキル部は上記 「低級アルキル」 と同様であ る。 このようなァリールアルキルォキシアルキルとしては、 例えば、 ベンジルォ キシメチル、 フエネチルォキシメチル等が挙げられる。
R 1 °および R 1 1が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する 「置換されていて もよいへテロ環」 は、 炭素原子および少なくとも 1個の窒素原子を有し、 環内に さらなるヘテロ原子として、 窒素、 酸素および硫黄から選ばれる少なくとも 1種 の原子を含有していてもよく、 環を構成する炭素原子に関し、 ォキソによって置 換されていてもよい 4〜 7員環基であり、 さらにはこれらへテロ環を構成する隣 接する 2つの炭素原子を利用してベンゼン環等の芳香環が縮環してもよい。 この ようなへテロ環には、 例えばァゼチジノ、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 1— ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリノ、 ジォキソ チオモルホリノ、 2 _ォキソ一 1ーキナゾリニル等が挙げられる。
なお、 当該へテロ環が 1—ピペラジエルの如く、 環内にさらなるヘテロ原子と して窒素原子を含有する場合、 当該窒素原子上には低級アルキル (前記と同様) . ァリールアルキル (前記と同様) 、 ヘテロァリールアルキル (前記と同様) 、 ァ リール (前記と同様) 、 ヘテロァリール (前記と同様) 、 一C O O R a (R aは 前記と同様) で表される基またはァシルが置換していてもよい。 ここで、 ァシル とは一 C O R aで表される基であり、 R aは前記と同様である。
R 1 2における天然または天然以外の α—アミノ酸の特性基とは、 H 2 N— C H (R 3 0) 一 C O O Hで示される天然または天然以外のひ一アミノ酸中の基 R 3 °で ある。 天然の 一アミノ酸から誘導される特性基の例は以下の通りであり、 括弧 内に対応するアミノ酸を示す:水素 (グリシン) 、 メチル (ァラニン) 、 イソプ 口ピル (パリン) 、 イソプチル (ロイシン) 、 ベンジル (フエ二ルァラニン) 、 p—ヒドロキシベンジル (チロシン) 、 ヒドロキシメチル (セリン) 、 メルカプ トメチル (システィン) 、 1—ヒドロキシェチル (スレオニン) 、 2—メチルチ ォェチル (メチォニン) 、 カルボキシメチル (ァスパラギン酸) 、 2—カルボキ
シェチル (グルタミン酸) 、 2—インドリルメチル (トリプトファン) 、 4—ィ ミダゾリルメチル (ヒスチジン) 、 4一アミノブチル (リジン) 、 3—グァニジ ノプロピル (アルギニン) 。 天然以外の a—アミノ酸から誘導される特性基の例 は以下の通りであり、 括弧内に対応する天然以外のアミノ酸を示す:ェチル (a 一アミノー n—酪酸) 、 n—プロピル (CK—ァミノ一 n—ペンタン酸) 、 n—プ . チル (a—アミノー n—ヘプタン酸) 、 n —へプチル ( a—アミノー n—ノナン 酸) 、 シクロへキシルメチル (シクロへキシルァラユン) 、 フエニル (ひ一アミ ノーフエ-ノレ酢酸) 、 2—フエ-ルェチル (ホモフエ二ルァラニン) 、 1—ナフ チル (a—アミノー 1 _ナフチル酢酸) 、 2—ナフチル (a—ァミノ _ 2—ナフ チル酢酸) 、 フエネチル ( a—アミノー 3—フエニルブタン酸) 、 a—メチルベ ンジル (j3—メチノレフエニノレアラニン) 、 a , a—ジメチノレべンジル ( j3 , β— ジメチルフェニルァラニン) 等が挙げられる。
R 1 2に存在する任意の (反応性) 官能基は、 ペプチド化学において知られてい る方法で保護することができる。 例えば、 アミノ基は t e r t—ブトキシカルボ -ル、 ベンジルォキシカルボニルまたはィソボルニルォキシカルボニル基、 ある いはフタルイミ ド基の形態で保護することができる。 カルボキシル基はメチル、 ェチル、 t e r t—ブチル、 ベンジル等の形態で保護することができる。 ヒドロ キシ基は t e r t—プチル、 ベンジル、 またはテトラヒ ドロビラ-ルエーテルの 形態で、 またはアセテートの形態で保護することができる。 メルカプト基は、 t e r t一プチル、 ベンジル、 または同様な基により保護することができる。
Xにおける 「水酸基の保護基」 としては、 例えば、 ァリールアルキル、 ァリー ル、 へテロアリール、 シリル (例えば、 トリヌチルシリル、 t e r t—プチルジ メチルシリル、 t e r t—プチルジフエニルシリル等) 、 2—テトラヒドロビラ ニル等が挙げられる。 当該ァリールアルキル、 ァリールおょぴヘテロァリールは、 例えば、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アルキル (伹し、 ァリールアルキルのアルキル部に置 換することはない) 、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォ
キソ、 フエ-ル、 ァリールアルキル、 カルボキシル、 一 COORa 〔Raは低級 アルキル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す。 〕 で表される基、 カルバモ ィル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒ ド 口キシスルホニルォキシ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個 以上の置換基を有していてもよい。 本発明の化合物における水酸基の保護基とし ては、 シリル、 2—テトラヒドロビラ-ル、 ベンジル等が好ましい。
Zにおける 「アルキレン」 とは、 炭素数 1〜6のメチレン鎖を示し、 例えばメ チレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレンあるいはペンチレン等が挙げられる。
Zにおける 「フエ二レン」 とは、 一 C6H4—で表される 2価の芳香族炭化水素 基を表し、 例えば 1, 2—、 1, 3_あるいは 1, 4—フエ二レンが挙げられる (
Zにおける 「ナフタレン」 とは、 一 C10H6—で表される 2価の芳香族炭化水 素基を表し、 例えば 1, 2_、 1, 4一、 1, 5—、 2, 5—、 あるいは 2, 8 —ナフタレン等が挙げられる。
前記 Zにおけるフエ-レンおよびナフタレンは、 例えば、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級ァ ルキル、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 ヒ ドロキシスルホニル、 ヒ ドロキシスルホ ニルォキシ等から選ばれる 1個以上の置換基により置換されていてもよい。 ここ で 「低級アルキル」 、 「アルコキシ」 および 「ァシルォキシ」 は前記と同様であ る。
Ra 3、 Ra4、 Ra 11 R a 12および R a 12'における 「アルキル」 、 「シク 口アルキル」 、 「シクロアルキルアルキル」 は、 例えば、 ハロゲン (フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素) 、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 低級アル キル (但し、 アルキル、 およぴシクロアルキルアルキルのアルキル部に置換する ことはない) 、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 カルボキシノレ、 -COORa 〔R aは低級アルキ ル、 ァリールアルキルまたはァリールを示す。 〕 で表される基、 力ルバモイル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 グァニジノ、 ヒ ドロキシ
スルホニルォキシ、 ァリールアルキルォキシアルキル等から選ばれる 1個以上の 置換基により置換されていてもよい。 ここで、 「低級アルキル」 、 「アルコキ シ」 、 「アルキルチオ」 、 「ァシルォキシ」 、 「ァリールアルキル」 、 「ァリー ル J および '「ァリールアルキルォキシアルキル」 は前記と同様である。
また Ra 12および Ra 12'における 「ァリール」 は、
— 0-(CH2) -COORa17
— (CH2)s1-NRa18Ra18' および
— 0— (CH2)t1—NRa18Ra18'
[式中、 R a 17は水素、 低級アルキル (上記と同様) またはァリールアルキル
(上記と同様) を示し、
R a 18および R a18'は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素または低 級アルキル (上記と同様) を示し、 または
R a 18および R a 18は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
r 1は 1〜6の整数を示し、
s 1は 0〜 6の整数を示し、
t 1は 1〜6の整数を示す] からなる群より選ばれる置換基により置換されてい てもよい。
1 &3ぉょぴ1 &4、 R a 12および R a 12'、 または R 18および R 18'が隣接す る窒素原子と一緒になつて形成する 「置換されていてもよいへテロ環」 とは、 前 記 R1Qおよび R11における 「置換されていてもよいへテロ環」 と同様である。
R a
3および R a
4が
で表される基である場合、 それらは同一の基であっても異なる基であってもよい ,
また R a
3における R a
12と R a
4における R a
12は、 同一であっても異なってい てもよく、 Ra
3における Ra
12' と R a
4における R
12'は同一であっても異な つていてもよい。
Z aにおける 「炭素数 2〜4のアルキレン」 は、 炭素数 2〜4の直鎖状または 分岐状のアルキレンであり、 例えば、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 プロピレン、 1, 1ージメチルエチレン等が挙げられる。
Qb 1および Qb2における 「芳香族炭化水素環」 としては、 ベンゼン環、 ナフ タレン環、 またはオルト融合した二環式の炭化水素環で 8〜10個の環原子を有 し少なくとも一つの環が芳香環であるもの (例えばインデン等) 等が挙げられる。 好ましくはベンゼン環である。
Qb 1および Qb 2における 「芳香族へテロ環」 としては、 炭素原子および 1〜 4個のへテロ原子 (酸素、 硫黄または窒素) を有する 5〜6員環、 またはそれか ら誘導される 8〜 10個の環原子を有するオルト融合した二環式芳香族へテ口環、 特にベンゼン環と縮合したベンゾ誘導体が挙げられる。 芳香族へテロ環としては、 例えば、 ピロール、 フラン、 チオフヱン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ィ ミダゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ピラゾール、 1, 2, 3—トリァゾ ール、 1, 2, 4_トリァゾール、 テトラゾール、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一 ル、 1, 2, 4一ォキサジァゾール、 1, 3, 4—チアジアゾール、 1, 2, 4 ーチアジアゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1, 2, 4 ートリアジン、 1, 2, 3—トリアジン、 1, 3, 5—トリアジン、 1, 2, 5 一ォキサチアジン、 1, 2, 6—ォキサチアジン、 ベンズォキサゾール、 ベンゾ チアゾール、 ベンズイミダゾー Λ\ チアナフテン、 イソチアナフテン、 ベンゾフ ラン、 イソべンゾフラン、 クロメン、 イソインドール、 インドール、 インダゾー ル、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサジン等が挙げられる。 好ましくは、 ピロール、 フラン、 チォ フェン、 チアゾール、 ピリジンである。
Rb 13および Rb 18における 「ハロゲン」 、 「低級アルキル」 、 「アルコキ
シ」 、 「アルキルチオ」 、 「ァシルォキシ」 、 「ァリールアルキル」 および 「ァ リールアルキルォキシアルキル」 は前記と同様である。
R b 14および R b 15、 または R b 19および R b 2°が隣接する窒素原子と一緒 になって形成する 「置換されていてもよいへテロ環」 とは、 前記 R1()および R11 における 「置換されていてもよいへテロ環」 と同様である。
Rb 14および Rb 15、 または Rb 19および Rb 2°が隣接する窒素原子と一緒 になって形成する 「置換されていてもよいへテロ環」 の好適な例としては、 1一 ピロリジュル、 ピぺリジノ、 モルホリノおよび 4位の窒素原子が低級アルキルで 置換されていてもよい 1ーピペラジニルが挙げられる。
本発明の式 (I X) において、 より好ましい態様は次の通りである。
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb 13はグァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
0 および
— 0— (CH2)n2 ~ Rb16 で表される基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、
ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルまたはァリールを示し、 または Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 16はヒ ドロキシスルホ-ルォキシまたはスルホを示す) ) で表される基であ り、 かつ Y bがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 チアゾリル、 フエニル、 アルコキシフエニル、 または—NRb 19Rb 2。 (式中、 尺1319ぉょぴ131 20は 同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示す) で置換されたフエ二 ルであるか、 または
(式中、 Q b 1はベンゼン環を示し、
m 2は 0〜 3のいずれかの整数を示し、
Rb
13は水素を示す) で表される基であり、 かつ Ybが式 (B)
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、
R b 18は
および
— 0— (CH2)s2 ~ Rb 21
(式中、 s 2は 1〜 5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb21はァリール、 ヘテロァリール、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまた はカルボキシを示す) から選ばれる基を示すか、 または Qb 2はフラン環を示し、 R b 18はァリールアルキルォキシアルキルまたは
(CH2)s2— to および
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 アルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールまたはァリールを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたはカルボキシを示 す) から選ばれる基を示す) で表される基である。
本発明の式 (I X) において、 特に好ましい態様は次の通りである。
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
m2は 1を示し、
Rb13はグァ-ジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キノレを示し、 または
Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよい) ) で表される基であり、 かつ Ybがフリル、 チェ-ル、 ピ 口リル、 ピリジル、 チアゾリル、 フヱニル、 アルコキシフエニル、 または一NR b19Rb2° (式中、 Rb 19および Rb 20は同一または異なっていてもよく、 そ れぞれアルキルを示す) で置換されたフエニルである。
(b) Rb3が
( h2)m2
(式中、 Qb 1はベンゼン環を示し、
ηι2は 1を示し、
Rb
13はグァニジノ、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ、 スルホまたは式
で表される基を示す
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 1を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キルを示す) ) で表される基であり、 かつ Yがフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピ リジル、 チアゾリル、 フヱニル、 アルコキシフエニル、 または一 NRb 19Rb 20
(式中、 Rb 19および Rb2Dは同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキ ルを示す) で置換されたフエ-ルである。
(c) Rb
3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、
Rb 18は
— 0— (CH2)s2 ~ Rb 21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1または 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル
キルを示し、 または
Rb 19および Rb2Qは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はフエニルまたはピリジルを示す) から選ばれる基を示す) で表される基 である。
(d) Rb
3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
(式中、 Qb 2はベンゼン環を示し、 Rb18は
0 および
O (CH2) s2 Rb 21
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 1を示し、
R b 19および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはァノレ キルを示し、 または
Rb19および Rb2Qは隣接する窒素原子と一緒になつて、 1一ピロリジエル、 ピ ペリジノ、 モルホリノおょぴ 4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていても よい 1—ピペラジニルから選ばれるへテロ環を形成してもよく、
Rb 21はフエニルまたはピリジルを示す) から選ばれる基を示す) で表される基 である。
(e) Rb
3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
(式中、 Qb 2はフラン環を示し、
Rb 18はフエニルアルキルォキシアルキルまたは
(CH2)s2— 0— (CH2)t2-— u2 -Rb22 (式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および R b 2 °は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キルを示し、 または
Rb 19および Rb2Gは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよいへテロ 環を形成してもよく、
Rb 22は水酸基を示す) 力、ら選ばれる基を示す) で表される基である。
(f ) Rb
3がアルキルまたはべンジルであり、 かつ Ybが式
(式中、 Qb 2はフラン環を示し、 Rb 18はべンジルォキシメチルまたは
(CH2) s2 および
(CH2)s2—†0—— (CH2)t2- u2 Rb 22
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0または 1のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb 2°は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素またはアル キノレを示し、
Rb 22は水酸基を示す) 力 ら選ばれる基を示す) で表される基である。
本発明における、 別の好ましい態様としては、 次のものが挙げられる。
で表される基の好ましい例としては、 Qb 1がベンゼン環であり、 Rb13が水素、 グァニジノ、 ヒドロキシスルホニルォキシまたは式
(式中、 n 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
r 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 14および Rb 15は同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し, または
Rb 14および Rb 15は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよい) である基が挙げられる。
より好ましい例としては、 Qb 1がベンゼン環であり、 Rb 13が水率である基 が挙げられる。
で表される基の好ましい例としては、 Qb 2がベンゼン環、 またはピロール、 フラ ン、 チォフェン、 チアゾールおよびピリジンから選ばれる芳香族へテロ環であり. Rb 18が水素または式
(CH2)s2— tO および
(CH2) s2 .0 (CH2) \2 u2 Rb 22 から選ばれる基
(式中、 s 2および t 2は同一または異なっていてもよく、 それぞれ 1〜5のい ずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
R b 19および R b 2Qは同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し、 または
R b 19および R b 2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよく、
Rb 21はァリールまたはへテロアリールを示し、
R b 22は水酸基を示す) である基が挙げられる。
より好ましい例としては、 Qb 2がベンゼン環、 またはピロール、 フラン、 チ ォフェン、 チアゾールおよぴピリジンから選ばれる芳香族へテロ環であり、 Rb1 8が水素または式
0
(式中、 s 2は 1〜5のいずれかの整数を示し、
u 2は 0〜 2のいずれかの整数を示し、
Rb 19および Rb2Dは同一または異なっていてもよく、 それぞれアルキルを示し、 または
Rb 19および Rb2°は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されていてもよいへ テロ環を形成してもよい) である基が挙げられる。
式 (I) 、 (VI) 、 (VI I) , (VI I I) および (I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはそれらの薬理学上許容される塩は、 不斉炭素を有する 場合があるので、 光学活性体もしくはラセミ体として存在することができ、 当該 ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、
ヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩がさらに付加的な不斉炭 素を有している場合には、 その化合物はジァステレオマー混合物として、 もしく は単一のジァステレオマーとして存在することができ、 これらもまた自体公知の 手法により各々分離することができる。
また、 ヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩は、 多形 (p o l ymo r ph i sm) を示すことができ、 また、 一より多くの互変異性体とし て存在することができ、 さらに、 溶媒和物として存在することができる。
従って、 本発明は、 前記のようないかなる立体異 1·生体、 光学異性体、 多形体、 互変異性体、 溶媒和物 (水和物を含む) 、 およびそれらの任意の混合物等を包含 するものである。 光学活性体、 ラセミ体およびジァステレオマーも本発明の範囲 に包含される。
式 (I) 、 (VI) 、 (VI I) , (VI I I) および (I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩
(リチウム、 ナトリウム、 カリウム等との塩) 、 アルカリ土類金属塩 (カルシゥ ム、 マグネシウム等との塩) 、 アルミニウム塩、 アンモユウム塩、 有機塩基 (ト リエチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 トリエタノールァミン、 トリスヒド 口キシメチルァミノメタン、 メダルミン等) との塩、 天然 a—アミノ酸 (ァラ二 ン、 フエニノレアラニン、 ヒスチジン、 リジン、 アルギニン等) との塩等が挙げら れる。
また、 その他の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 無機酸付加塩 (塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等との塩) 、 有機酸付加塩 (メタンス ルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルェシスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフ ルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン 酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等との塩) 、 ァミノ 酸 (グルタミン酸、 ァスパラギン酸等) との塩等が挙げられる。 さらに、 結晶化 のためにシユウ酸を用いて塩とすることもできる。
式 (I) 、 (VI) 、 (VI I) , (VI I I) および (I X) で表されるヒ
ドロキサム酸誘導体の好ましい態様としては、 遊離酸あるいは薬理学上許容され る塩が挙げられ、 両形態において結晶化が可能であり、 任意の誘導体およびその 異性体を高純度かつ大量に製造することができる。
式 (I) 、 (V I) 、 (V I I) , (V I I I) および (I X) で表されるヒ ドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩の好ましい態様としては、 式 (I) 、 (V I) 、 (V I I) , (V I I I) および (I X) において、 Rま たは R1がフタルイミドメチルであるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許 容される塩、 式 (I) 、 (V I) 、 (V I I) , (V I I I) および (I X) に おいて、 R 2がイソプチルであるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容さ れる塩、 式 (V I) において、 R3が水素であるヒドロキサム酸誘導体またはその 薬理学上許容される塩、 式 (V I) において、 R4が NHCH3または NHC6H5 であるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容される塩、 式 (V I I) に おいて、 R 12がべンジルであるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学上許容さ れる塩、 式 (V I I) において、 R6が水素であるヒドロキサム酸誘導体またはそ の薬理学上許容される塩等が挙げられる。
本発明のヒドロキサム酸誘導体は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶等の手段を適宜施すことによって、 任意の 純度のものとして採取できる。
また、 当該ヒドロキサム酸誘導体の薬理学上許容される塩、 溶媒和物 (水和物 を含む) も、 公知の方法により製造できる。 さらに、 当該ヒドロキサム酸誘導体 の各種異性体等も、 公知の方法により製造できる。
本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩は、 哺乳動物
(例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ、 ラット、 マウス、 モルモット、 ゥサギ、 プタ、 サ ル等) に対して、 優れた虚血再灌流障害の予防または治療作用を有し、 かつ低毒 性である。
したがって、 本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩 は、 虚血再灌流障害の予防または治療剤および臓器保存剤として有用である。
本発明のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩を医薬品とし て用いる場合、 薬理学上許容される担体等を用いて、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤 注射剤、 軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 クリーム剤、 エアロゾル剤等の形態で医薬組 成物とし、 ¾S口的または非経口的に投与することができる。 とりわけ、 当該ヒド 口キサム酸誘導体おょぴその薬理学上許容される塩は水溶性に優れてレ、るので、 注射剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点滴用剤等の水溶性医薬組成物を調製するのに好適で める。
本明細書において、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内 注射あるいは点滴などを含むものである。 注射用製剤、 例えば無菌注射用水性懸 濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿化剤及ぴ懸濁化剤を用レヽて 当該分野で公知の方法で調製されうる。 その無菌注射用製剤は、 また、 例えば水 溶液などの製剤上許容される非経口投与可能な希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注 射可能な溶液または懸濁液であってもよい。 使用可能な希釈剤あるいは溶剤とし て許容されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液などが挙げられる。 さ らに、 通常、 溶剤または懸濁化溶媒として、 無菌の不揮発性油も用いられうる。 このためには、 本発明の趣旨に反しない限り、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使 用でき、 例えば、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪油または脂肪酸、 そし て天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ ド類 が挙げられる。
直腸投与用の座剤は、 その薬物と適当な低刺激性の補形剤、 例えばココアバタ ーゃポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液 体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造できる。
経口投与用の固形投与剤形としては、 上記した粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤などが挙げられる。 そのような剤形において、 活性成分化合物は、 少 なくとも 3の添加物、 例えばショ糠、 乳糖、 セルロース糖、 マンニトール、 マ ルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キ トサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラ
一ゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマー類またはグリセ リ ド類と混合することができる。 そのような剤形は、 また慣用のさらに別の添加 物を含んでもよい。 別の添加物としては、 例えば不活性希釈剤、 マグネシウムス テアレートなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン酸などの保存剤、 ァスコルビン 酸、 α—トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合化剤、 増粘 剤、 緩衝化剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パフューム剤などが挙げられる c 錠剤およびピル剤は、 さらに腸溶性コーティングすることもできる。
経口投与用の液剤としては、 医薬として許容されるシロップ剤、 ェマルジョン 剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などが挙げられる。 これらは、 当該分野で通 常用いられる不活性希釈剤、 例えば水を含んでいてもよい。
上記製剤中には当該ヒドロキサム酸誘導体おょぴその薬理学上許容される塩を 有効量配合する。
当該ヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学上許容される塩の投与量は、 投与 ルート、 患者の症状、 体重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的に応じて 適宜設定することができる。 通常、 成人に静脈内投与する場合、 0 . 0 0 1〜: 1, 0 0 O m g / k g体重 Z日、 好ましくは 0. 0 0 5〜2 5 O m g Zk g体重 Z日 を、 一日 1〜数回に分けて投与する。
本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤は、 移植手術において、 ドナー、 レシピエント、 またはドナーとレシピエントの両方に投与することができる。 例 えば、 臓器摘出手術前または手術中にドナーに投与することができる。 投与方法 としては、 静脈内または動脈内に注射または持続投与する方法、 摘出する臓器に 注入する方法などが挙げられる。 本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤は、 臓器移植手術前、 手術中または手術後にレシピエントに投与することができる。 移植手術後にレシピエントに投与する場合、 移植臓器の再灌流前、 再灌流と同時 に、 または再灌流後に投与することができる。 投与方法としては、 静脈内または 動脈内に注射または持続投与する方法、 移植した臓器に注入する方法などが挙げ られる。 例えば、 肺移植手術後のレシピエントに投与する場合、 0. 0 0 0 1〜
10 Omg/k g体重ノ時の速度で、 再灌流の開始から 0. 5〜: 150時間にわ たって静脈内に持続投与する方法が挙げられる。
本発明において、 虚血再灌流障害には、 臓器移植手術において移植臓器の虚血 後の再灌流により生じる臓器の障害が含まれる。 さらに臓器移植手術以外の虚血 後の再灌流により生じる臓器の障害も含まれる。 本発明において、 移裤臓器は、 特に限定されないが、 例えば、 心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸、 眼球などが 挙げられる。 本発明は、 好ましくは、 肺移植後の肺虚血再灌流障害の予防または 治療に適用することができる。
本発明の臓器保存剤は、 保存液の形態であっても、 あるいは粉末、 錠剤または 顆粒などの固体製剤の形態であって適当な溶液に溶解して使用する態様であって もよいが、 好ましくは保存液の形態である。 保存液の形態の臓器保存剤は、 ヒド ロキサム酸誘導体 (I) を生理食塩水、 リン酸緩衝生理食塩水、 クェン酸緩衝液 などの生理的に許容される緩衝液や等張ィ匕液に溶解して調製することができる。 好ましくは、 本発明の臓器保存剤は、 臓器保存液として臨床的に使用されてい る保存液にヒドロキサム酸誘導体 (I) を溶解することにより調製することがで きる。 臨床的に使用されている臓器保存液としては、 Eu r o—Co l 1 i n s 液、 UW液 (商品名 V i a S p a n) 、 H i s t i d i n e— Tr y p t o p h a n e— Ke t o g 1 u t a r a t e (HTK) 液、 L ow p o t a s s s i um d e x t r a n (LPD) 液、 EP— 4液、 S t. Th oma s液、 Co 1 1 i n s液、 S a c h s液、 C e 1 s i o r液、 B e 1 z e r液などを使用す ることができる。
本発明の臓器保存剤中のヒドロキサム酸誘導体 (I) の濃度は、 保存液の形態 の場合、 通常、 0. 001〜: l O Omg /m 1、 好ましくは 0. 02〜20mg 1、 より好ましくは 0. 1〜: 10mg/m 1である。
本発明の臓器保存剤の P Hは生理的に許容される範囲に調整すればよく、 通常、 pH2〜8、 好ましくは pH3〜7である。
本発明の臓器保存剤は、 さらに、 製薬上許容される添加剤、 希釈剤、 賦形剤、
安定化剤、 等張化剤、 緩衝剤などを含有してもよい。
本発明の臓器保存剤は、 他の薬効成分を含有してもよい。 他の薬効成分として は、 へパリン、 抗凝固剤、 プロテアーゼ阻害剤、 免疫抑制剤、 抗酸化剤、 抗炎症 剤、 抗生物質などが挙げられる。
本発明の臓器保存剤は、 ドナーから摘出した臓器の保存液として使用すること ができる。 保存液として使用する方法としては、 摘出した臓器を保存液に浸漬す る方法、 摘出した臓器に保存液を灌流させる方法が挙げられる。 本発明の臓器保 存剤は、 移植手術時の移植臓器の洗浄液としても使用することができる。 移植手 術には、 ドナーからの臓器の摘出手術、 レシピエントへの臓器の移植手術が含ま れる。 臓器保存剤を保存液または洗浄液として使用する場合、 好ましくは o°c〜
25 °C、 より好ましくは 0 °C〜 10 °Cに冷却した状態で使用する。
本発明の臓器保存剤が使用される臓器は、 特に限定されず、 例えば、 心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸、 血管、 皮膚、 角膜、 眼球などが挙げられる。 好ましく は移植肺の保存液または洗浄液として使用される。
本発明のスクリーニング方法によれば、 被験物質の TNF α遊離阻害活性 (Τ
AC Ε阻害活性) を指標とすることにより、 虚血再灌流障害の予防または治療剤 をスクリーニングすることができる。
詳細には、 TN Fa遊離阻害活性の測定系で、 被験物質の存在下および非存在 下での遊離 TNF α量を測定する。 被験物質非存在下での遊離 TNFひ量と被験 物質の存在下での遊離 TNF ο;量を比較する。 TNF α遊離阻害活性を有する被 験物質を選択することにより、 虚血再灌流障害の予防または治療剤をスタリー二 ングすることができる。 ―
TN Fa遊離阻害活性の測定方法は、 特に限定されず、 i n v i v oまたは i n v i t r oの測定方法を用いることができる。 i n v i t r oの測定方 法としては、 例えば、 W099 40063または WO99/61412に記載 の mono c y t e系培養細胞である T H P— 1細胞からの T N F α遊離に対す る阻害活性を測定する方法 [参考: Nature 370,218-220(1994)] 、 LPS処理し
たヒト全血の T N F α遊離に対する阻害活性を測定する方法 [参考: Lymphokine Res 8, 141 - 146 (1989) ] などが挙げられる。
本発明のスクリーニング方法では、 動物臓器移植モデルにおいて、 血中 T N F 量を指標とすることにより、 虚血再灌流障害の予防または治療剤をスクリ一二 ングすることができる。
詳細には、 動物臓器移植モデルにおいて、 移植した臓器の再灌流後のレシピエ ント動物の血中 T N F α量を、 被験物質を投与したレシピエント動物およぴ被験 物質を投与しないレシピエント動物について測定する。 被験物質を投与したレシ ピエント動物における T N F α量が、 被験物質を投与しないレシピエント動物に おける T N F ひ量と比較して抑制されている被験物質を選択することにより、 虚 血再灌流障害の予防または治療剤をスクリ一ユングすることができる。
肺虚血再灌流障害の予防または治療剤をスクリーニングする場合は、 動物肺移 植モデルにおいて、 レシピエント動物の血中または肺胞洗浄液 (B A L ) 中の Τ N F α量を、 被験物質を投与したレシピエント動物および被験物質を投与しない レシピエント動物について測定する。 被験物質を投与したレシピエント動物にお ける T N F α量が、 被験物質を投与しないレシピエント動物における T N F α量 と比較して抑制されている被験物質を選択することにより、 肺虚血再灌流障害の 予防または治療剤をスクリ一ユングすることができる。
本発明のスクリーニング方法において使用される動物臓器移植モデルは、 臓器 移植の分野で使用されている動物モデルであれば、 特に限定されない。 例えば、 心臓、 肺、 肝臓、 膝臓、 腎臓、 小腸、 眼球などの各種臓器の移植動物モデルを使 用することができる。 好ましくは動物肺移植 デルを使用することができる。 動物臓器移植モデルに使用される動物は、 特に限定されず、 ィヌ、 ラット、 マ ウス、 モルモット、 ゥサギ、 ブタ、 サル、 ャギ、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ハムスタ 一、 スナネズミ、 フェレット、 ネコなどを使用することができる。
レシピエント動物に被験物質を投与する時期は、 特に限定されず、 移植臓器の 再灌流前、 再灌流と同時に、 または再灌流後等任意の時期に被験物質を投与する
ことができる。 好ましくは、 再灌流と同時に、 または再灌流直後に被験物質をレ シピエント動物に投与する。 被験物質の投与時間は、 特に限定されないが、 再灌 流の開始から 0. 5〜24時間にわたる持続投与が好ましい。 被験物質の投与方 法としては、'静脈内または動脈内に注射または持続投与する方法が挙げられる。 血中または BAL中の TNF α量の測定方法は、 特に限定されず、 公知の方法 を用いることができる。 例えば、 後記実験例に記載するような抗 TNFa抗体を 用いるィムノアッセィ法などが挙げられる。
再灌流後 0. 5〜 24時間の時点で、 レシピエント動物から血漿、 移植臓器な どの TNF 測定用サンプルを採取することが、 虚血再灌流障害の程度を評価す る上で好ましい。
移植肺の肺胞洗浄液 (BAL) は常法に従って採取することができる。 例えば、 後記実験例に記載するような、 力ニューレを気管に挿入し、 生理食塩水で気管、 肺胞を洗浄する方法などが挙げられる。
本発明のスクリーニング方法では、 TNFa量の他にも、 BAL中の白血球数、 肺微小血管透過性の指標、 肺胞上皮透過性の指標を用いることにより、 肺移植後 の肺虚血再灌流障害を評価することができる。 肺微小血管透過性の指標および肺 胞上皮透過性の指標は、 レシピエント動物に標識物質で標識したトレーサーを投 与し、 血漿、 肺組織または BAL中のトレーサー量を測定することによって算出 することができる。 標識トレーサーとしては、 例えば、 125 I標識ヒ ト血清アル プミン、 51 C r標識自家赤血球などを使用することができる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的 ίこ説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
以下の実験例およぴ製剤例で使用した化合物 Αは次の化合物である。
化合物 A: 3— [4— ( (2 S) -2- [ (2R) — 2— [ (1 R) — 1ーヒ ド 口キシカルバモイルー 2—フタルイミ ドエチル] —4ーメチルペンタノィル] ァ ミノー 2—メチルカルバモイルェチル) フエノキシ] プロパンスルホネート ナ
トリウム塩 1水和物
実験方法
近交系 L e w i sラット (10週齢. 体重 300〜350 g) をドナー、 レシ ピエント双方に使用し、 同所性左肺移植を行った。
ドナー肺の摘出のため、 ドナー動物は、 ネンブターノレ (40mg/k g) の腹 腔内投与により麻酔した。 その後、 人工換気 (o r a l i n t ub a t i o n, r e s p i r a t o r y r a t e 60/m i nu t e. t i d a l v o l ume 10ml /k g. PEEP 2 cm H 2 O. F i O 2 0.
4) 下において、 以下のような術式で移植肺を摘出した。 すなわち、 胸骨正中切 開し、 へパリン (l-000U/k g) を心注した。 14 Gカテーテルを右心室か ら主肺動脈に揷入し、 左房脱血のため、 左心耳切開し、 0°Cの臓器保存液 (10 Om 1 /k g) を 18 cm H 2 Oの圧格差で主肺動脈から注入した。 i n f l a t eの状態で気管を結紮切離し、 心肺を e n— b 1 o cに摘出した。 摘出肺 5 葉のうち、 肺右下葉及び後尾葉は、 保存前肺 した。 肺右上葉、 中葉及び左葉は、 t r i m i n g後、 冷却した臓器保存液 (50ml) に、 吻合までの 6時間、 4°Cで単純浸漬保存した。 肺右上葉及び中葉は、 保存後肺とし、 左葉を移植肺と して用いた。 尚、 臓器保存液 (ドナーに注入する臓器保存液を含む) として、 肺 移植対照群では Eu r o-C o 1 1 i n s液を用い、 化合物 A群では、 化合物 A (lmg m 1 ) を含有する Eu r o— C o 1 1 i n s液を用いた。
レシピエント側も同様に、 ネンブタール (40mgZk g) の腹腔内投与によ り麻酔した。 人工換気下において、 以下のような術式で肺移植を実施した。 すな わち、 左側方切開により、 肺左葉を摘出した (レシピエント摘出肺) 。 C U f f i n g t e c hn i qu eを用いて、 上記の移植肺と肺動脈 · S巿静脈 ·左主気 管支を吻合した後、 血流を再開し閉胸した。 麻酔より覚醒した動物は、 室内気で 解剖時まで飼育した。 再灌流後 3時間目に透過性トレーサーとして125 I標識ヒ ト血清アルブミン 37 kB qを、 再灌流 3時間 50分後に肺血液トレーサーとし て51 C r標識自家赤血球 10 k B qを尾静脈より静注した。 再灌流 4時間後にラ ットを犠牲死させ、 血漿及び肺胞洗浄液 (BAL) の回収、 肺損傷の評価を行つ た。 化合物 A群には、 生理食塩水に溶解した化合物 Aの溶液を 3mg/k g/ h rの速度で尾静脈より持続投与した。 肺移植対照群および偽手術群には、 同容量 の生理食塩水を投与した。 化合物 Aの溶液または生理食塩水の投与は、 再灌流の 開始直後から 4時間にわたって、 SYR I NGE I NFUS I ON PUMP を用い、 尾静脈より 0. 75m 1 /h rの速度で持続投与した。
評価項目は、 以下のとおりである。
I. 血中及ぴ BAL中の TNF α量
I I. BAL中の細胞数おょぴ白血球像 (好中球、 単球、 リンパ球)
I I I. 肺内水分量の指標:
Wet to Dry ratio (W/D ratio) =肺湿重量 Z肺乾燥重量
I V. 肺微小血管透過性の指標:
Dry Tissue-Plasma ratio (Dry T/P ratio)
血液を除外した肺乾燥組織 lgあたりの125 Iカウント 血漿 lgあたりの125 Iカウント
V. 肺胞上皮透過性の指標:
BAL-Plasma ratio (B/P ratio)
肺洗浄液(BAL) 1mlあたりの125 Iカウント 血漿 lmlあたりの125 Iカウント
V I . 肺病理組織像
血中おょぴ BAL中の TNF 量の測定
9 6穴マイクロプレートに、 0. 0 2% N a N 3 (リン酸緩衝食塩水 (P B S) 中) で 1 0 0倍希釈した抗 TNF αモノクローナル抗体を 1 0 0 μ 1 /w e 1 1加え、 4 °Cで一晩以上インキュベートを行う。 ブロッキング緩衝液 (PB S 中の S%スキムミルク) 4 0 0 μ 1で一回洗浄後、 プロッキング緩衝液 40 0 μ 1 /w e 1 1を加えて 4 °Cでー晚インキュベートを行う。 反応液を除き、 PB S 中の 1 %スキムミルクで 5倍希釈したサンプルもしくは標品 ( s t a n d a r d r TNF a) を 1 00 μ 1 /w e 1 1加え、 3 7 °Cで 2時間インキュベートを行 う。 次に洗浄緩衝液 (0. 0 1 % Tw e e n 2 0 / 0. 9% N a C l ) で 4回洗浄後、 P B S中の 1 %スキムミルクで 1 0 000倍希釈した抗 TNF a ポリクローナル抗体を 1 0 0 μ 1 Zw e 1 1加えて 3 7°Cで 1時間ィンキュベー トを行う。 次に洗浄緩衝液で 4回洗浄後、 P B S中の 1 %スキムミルクで 1 00 0 0倍希釈した抗 I g G— HRP (h o r s e r a d i s h p e r o x i d a s e) c o n j u g a t eを Ι Ο Ο μ Ι /w e 1 1カ卩え、 3 7 °Cで 1時間ィン キュベートを行う。 次に洗浄緩衝液で 4回洗浄後、 基質 (OPD) 溶液を 1 0 0 1 /w e 1 1加えて遮光下室温にて 3 0分聞放置する。 最後に反応停止液を 1 0 0 μ 1 /w e 1 1加え、 4 9 0 nmでの吸光度を、 プレートリーダーを用いて 測定する。 各サンプル中の TNF α;濃度は、 s t a n d a r d r TNF o;を用 いて作成した検量線より算定する。
BALの採取および白血球数の測定
動物を放血致死させ、 気管に力ニューレを挿入する。 次に、 装着した気管力二 ユーレを介して 37°Cに加温した 0. 1%ゥシ血清アルブミン (BSA) 含有生 理食塩液 5 m Lを気道内に注入し、 その後吸引する操作を 4回繰り返して洗浄す る。 この洗浄を 2回行い、 全量を l OmLにする。 1 OmLに満たなかったサン プルは、 さらに不足分を気道内に注入し、 吸引操作を 1回行ったものを加えて、 全量を 1 OmLにし、 これを BALとする。
採取した BALは直ちに 4°Cで 150 X g、 10分間遠心し、 沈殿した細胞を 1 m Lの生理食塩液に浮遊させる。 この細胞浮遊液 I O I Lに 140μ Ι^のチュ ルク液を加えて染色し、 血球計算盤を用いて、 BAL中の全白血球数を顕微鏡下 で測定する。 次に、 サイトスピン 3 ΤΜを用いて室温にて 4分間遠心し、 塗抹 標本を作製する。 この標本を D i f f -Qu i c k染色し、 好中球数およびその 他の細胞を顕微鏡下に 100〜 300個カウントする。 得られた成績は、 BAL 中に存在する総細胞数として表す。
表 1
実験群
統計学的処理
肺移植対照群と偽手術群との比較および肺移植対照群と化合物群との比較には、
S t u d e n t' s t一 t e s tを行い、 危険率 5%以下のものを有意と判断 した。 肺移植対照群において、 血中おょぴ移植肺 BAL中の TNF α量は増加した。
化合物 A群では、 TN Fa量が偽手術群レベルまで低下した (図 1および 2) 。 また、 移植肺における B A L中の白血球浸潤も化合物 A群では著明に抑制された (図 3) 。
肺移植対照群において、 肺内水分量の指標 (W/D r a t i o) は著明に増 加した。 化合物 A群では、 WZD r a t i oの増加は有意に抑制された (図 4) 。
肺移植対照群において、 肺損傷重傷度を最も忠実に反映する肺微小血管透過性 の指標 (Dr y T/P r a t i o) は著明に増加した。 化合物 A群では、 D r y T/P r a t i oの増加は有意に抑制された (図 5) 。
月巿移植対照群において、 肺損傷重傷度を最も忠実に反映する肺胞上皮透過性の 指標 (B/P r a t i o) は著明に增加した。 ィ匕合物 A群では、 B/P r a t i oの増加は有意に抑制された (図 6) 。
また、 病理組織学的にも、 化合物 A群では、 肺胞内への赤血球の流入が抑制さ れており、 肺損傷が軽減されていることが示された (図 7) 。
以上の結果より、 化合物 Aは、 移植肺の保存液への添加または再灌流後のレシ ピエントへの投与により、 肺移植後の虚血再灌流による急性肺障害を著明に軽減 することが示された。
肺移植後の虚血再灌流障害における肺損傷は二相性であり、 再灌流 30分後に 好中球非依存的な小さな肺損傷が起こり、 再灌流 4時間後に好中球依存性の大き な肺損傷が起こる。
本発明における肺移植後虚血再灌流の急性肺障害の評価方法は、 再灌流後 4時 間における好中球依存的な肺障害ピーク時に: ける評価が可能である。 また、 ァ ィソトープで標識されたトレーサーを用いることで、 肺損傷重症度を最も忠実に 反映する指標である肺微小血管透過性および肺胞上皮透過性の鋭敏な評価が可能 である。
肺移植後虚血再灌流の急性肺障害における TNFひの関与は、 これまで一定の 見解が得られていなかつたが、 肺損傷重症度を最も忠実に反映する上記評価方法
を用いた結果、 TN Fa抑制作用を有する薬剤は、 急性肺障害の軽減に繋がるこ とが示唆された。 すなわち、 TN Fa抑制作用を有する薬剤は、 急性期の再灌流 障害を軽減することにより、 移植後患者の救命が期待できる。
また、 移; fit保存液に関しては、 化合物 Aの添カ卩により、 6時間の保存下でも急 性肺障害が著明に軽減された。 すなわち、 化合物 Aを含有する臓器保存液は、 長 時間の虚血状態でも再灌流後の障害を軽減できる可能性があり、 臨床上、 ma r g i n a 1 g r a f tの救済という観点において大きな意義がある。
製剤例 1
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。
成分 錠剤あたり
化合物 A 1 0 m g
ラタ トース 2 5mg
コーンスターチ 7 o g
タルク 4 m g
ステアリン酸マグネシウム 1 m g
2 1 5 m g
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した c
成分 カプセルあたり
化合物 A 1 Omg
ラク トース 1 6 5 m g
コーンスターチ 2 Om g
タノレク 5m g
カプセル 1個分重量 20 Omg
製剤例 3
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した c
成分 用量
化合物 A 0. 2 g
白色ヮセリン 97. 8 g
流動パラフィン 2 g
100 g
製剤例 4
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分 用量
化合物 A 0. 2 g
塩ィ匕ナトリウム 0. 9 g
注射用蒸留水 適量
全重量 100 g
製剤例 5
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
化合物 A 0. 1 g
塩ィ匕ナトリウム 0. 3 g
滅菌精製水
100 g
製剤例 6
Eu r o-Co l 1 i n s液に化合物 Aを 1 m g /m 1の濃度となるように添 加して、 臓器保存液を調製する。
産業上の利用可能性
本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤およぴ予防または治療方法は、 ド ナー、 レシピエント、 またはドナーとレシピエントの両方に適用することにより
虚血後の再灌流により生じる臓器障害を効果的に予防または軽減することが可能 である。 本発明を実施することにより、 急性期の虚血再灌流障害が軽減され、 移 植後患者の救命が期待できる。
また、 本発明の臓器保存剤および臓器保存方法は、 移植臓器の保存に適用する ことにより、 移植後の虚血再灌流障害を効果的に予防または軽減することが可能 である。 本発明を実施することにより、 m a r g i n a 1 g r a f t (ドナー から摘出した g r a f t肺のうち、 遠隔輸送が必要で、 虚血時間が延長し、 移植 に耐えうるかどうかぎりぎりの肺) の救済が可能となる。
さらに、 本発明の虚血再灌流障害の予防または治療剤および予防または治療方 法と臓器保存剤および臓器保存方法とを併用することにより、 それぞれを単独で 適用するよりもより向上した効果が得られる。
本発明のスクリーニング方法は、 新規な虚血再灌流障害の予防または治療剤の 提供に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 3 - 8 6 4 8 2を基礎としておりその 内容は本明細書にすべて包含される。
刊行物、 特許文献等を含む、 本明細書に引用されたすベての参考文献は、 弓 I用 により、 それらが個々に具体的に参考として援用されかつその内容全体が具体的 に記載されているのと同程度まで、 本明細書に援用される。